CN102617606B - 一种头孢替唑钠化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗菌化合物的制备方法，特别涉及一种制备头孢替唑钠化合物的方法，包括以下步骤：步骤1、TZT II的合成，去甲噻二唑和7-ACA反应得到TZT，其中使用碳酸二甲酯作为反应溶剂，三氟化硼碳酸二甲酯络合物作为催化剂；反应结束后，调反应液pH所用试剂为碳酸钠；三氟化硼和7-ACA重量比范围0.7-1.3。步骤2，酸酐I的合成：四氮唑乙酸和特戊酰氯反应得到酸酐；步骤3，头孢替唑III的合成：TZT II和酸酐I反应得到头孢替唑。步骤4，头孢替唑钠IV的合成：头孢替唑和钠盐反应得到头孢替唑钠IV，其中盐剂为氢氧化钠。
Description
技术领域：
本发明涉及一种抗菌化合物的制备方法，特别涉及一种制备头孢替唑钠化合物的方法。
背景技术：
头孢替唑，其化学名称为：(6R，7R)-3-[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸。为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。
头孢替唑钠对下列细菌有抗菌活性：
1、需氧革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌。
2、需氧革兰氏阴性菌：大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌。有关头孢替唑的制备方法有许多，如中国专利：
头孢替唑钠的制备方法，申请号：201110252673
一种头孢替唑钠的制备方法，申请号：201110214204
一种头孢替唑钠化合物及其新方法，申请号：201010568885
一种头孢替唑钠合成工艺，申请号：200910144827
一种头孢替唑的合成工艺，申请号：200910144826
一种头孢替唑钠化合物的合成方法，申请号：200910231305
一种头孢替唑及其中间体的制备方法，申请号：200810102656
但现有技术中的方法，多使用具有一定毒性的有机溶剂和试剂，处理起来比较困难，对环境有一定的污染，另外，为得到纯度高的产品和收率高的路线同时消除污染，需要在合成过程中使用合适的溶剂和试剂，本发明经过筛选，找到了一种合成方法，解决了上述问题。
发明内容：
本发明公开了一种制备头孢替唑钠化合物的制备方法。
本发明的制备方法包括以下步骤：
步骤1、TZT II的合成，去甲噻二唑和7-ACA反应得到TZT，其中使用碳酸二甲酯作为反应溶剂，三氟化硼碳酸二甲酯络合物作为催化剂；反应结束后，调反应液PH所用试剂为碳酸钠；三氟化硼和7-ACA重量比范围0.7-1.3。
步骤2，酸酐I的合成：四氮唑乙酸和特戊酰氯反应得到酸酐；
步骤3，头孢替唑III的合成：TZTII和酸酐I反应得到头孢替唑。其中，头孢替唑酸合成过程使用三氧化二铝柱脱色，使用的乙酸乙酯和乙醇混合溶媒重量比＝0.5-1.5，优选为1.0，
步骤4，头孢替唑钠IV的合成：头孢替唑和盐剂反应得到头孢替唑钠IV，其中盐剂为氢氧化钠。
有关的结构式如下
新方法较原有技术相比对比如下(头孢替唑钠指标对比)
| 批次 | 含量 | 收率(总) | 色级 | 浊度 |
| 1(旧) | 91.2％ | 93％ | 4 | 0.5 |
| 2(旧) | 91.5％ | 92.5 | 4.5 | 0.5 |
| 3(旧) | 92％ | 92.4％ | 4 | 0.5 |
| 4(新) | 95.8％ | 94.5％ | 2 | ＜0.5 |
| 5(新) | 96％ | 95％ | 2 | ＜0.5 |
| 6(新) | 96.1％ | 95％ | 2 | ＜0.5 |
本发明在现有工艺基础上进行了改进，步骤1中使用碳酸二甲酯绿色溶媒及无机碱碳酸钠，降低了对环境的污染。步骤3中使用三氧化二铝脱色柱脱色、结晶使用混合溶媒后，收率与质量大幅提高，降低了成本，适合工业化大生产，步骤4，头孢替唑钠的合成IV：该步在原有基础上改变成盐剂，使工艺生产的头孢替唑钠总收率高、纯度高。
和现有技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明在头孢替唑酸三位合成过程中使用络合物量与7ACA的重量比范围在0.7～1.3之间。该工艺具有收率高、纯度高、成本低的特点。同时合成过程中使用碳酸二甲酯绿色溶媒及无机碱碳酸钠，降低对环境的污染。
2、头孢替唑酸合成过程的使用的乙酸乙酯和乙醇混合溶媒重量比＝0.5-1.5，混合溶媒使用提高了头孢替唑酸产品纯度和比容，产品收率为116％，头孢替唑酸收率计算方法＝头孢替唑酸/7-ACA。
3、头孢替唑酸合成过程使用三氧化二铝柱脱色，易于控制产品浊度、提高产品纯度、降低产品色级。
4、使用氢氧化钠成盐，保证成盐完全，同时结晶使用的混合溶媒无水乙醇与甲醇体积比范围在2.5-4之间，该工艺生产的头孢替唑钠总收率高、纯度高。
具体实施方式：
以下通过实施例，进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
步骤1.头孢替唑三位中间体TZT(II)合成
向反应釜内加碳酸二甲酯480g，三氟化硼碳酸二甲酯络合物500g，搅拌条件下加入去甲噻二唑80g，7-ACA170g，于40℃±5℃反应60分钟，测7-ACA残留小于1.0％。将1000ml水加入到缩合液中，搅拌60分钟，滴加Na2CO3溶液至pH＝3.5，抽滤，洗涤干燥得II，纯度大于98.9％，收率106％。
步骤2.酸酐制备(I)
向反应釜中加入二氯甲烷500ml，加入四氮唑乙酸78.5g，用液氮冷却到-10℃，搅拌状态下在10分钟内滴加三乙胺120ml，搅拌至四氮唑乙酸全部溶解，降温到-35±5℃，加入吡啶5.4ml和特戊酰氯71.5ml，在-20±2℃温度下反应50分钟，然后降温至-30℃备用。步骤3.头孢替唑酸(III)合成
向反应釜中加入二氯甲烷240g，TZT(II)21g，降温到-20±2℃，加入三乙胺109g，反应80分钟，将反应液移入酸酐(I)反应釜中，在-22±5℃反应40分钟。加入去离子水200ml，萃取分层，水相使用碳酸钠调节pH到5.5-7.0，碳脱，过滤，将过滤液加入到三氧化二铝脱色柱脱色，将脱色液加入乙酸乙酯与药用乙醇混合液50g的结晶反应釜中。用盐酸滴酸至出现结晶后，停止滴酸，搅拌养晶，然后缓慢滴加至pH＝2.0±0.5，养晶1小时。离心，除去所有母液，用去离子水和乙酸乙酯与药用乙醇混合液30g洗涤，干燥。其中乙酸乙酯和乙醇的混合溶媒重量比0.5-1.5。
步骤4.头孢替唑钠(IV)合成
向反应釜内加入水60g，在25±2℃条件下加入头孢替唑酸15g，并滴加氢氧化钠溶液，控制滴碱pH值在5.9±0.5之间，加入活性炭脱色，过滤，洗涤。碳脱液移入反应釜中，滴加用无水乙醇和甲醇混合液450ml，控制在2.5-3小时，温度保持在0-5℃，过滤，洗涤、干燥。
Claims (1)
1.一种头孢替唑钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.头孢替唑三位中间体TZT（Ⅱ）合成
向反应釜内加碳酸二甲酯480g，三氟化硼碳酸二甲酯络合物500g，搅拌条件下加入去甲噻二唑80g，7-ACA170g，于40℃±5℃反应60分钟，测7-ACA残留小于1.0％，将1000ml水加入到缩合液中，搅拌60分钟，滴加Na2CO3溶液至pH=3.5，抽滤，洗涤干燥得Ⅱ，纯度大于98.9%，收率106%；
步骤2.酸酐制备（Ⅰ）
向反应釜中加入二氯甲烷500ml，加入四氮唑乙酸78.5g，用液氮冷却到-10℃,搅拌状态下在10分钟内滴加三乙胺120ml，搅拌至四氮唑乙酸全部溶解，降温到-35±5℃，加入吡啶5.4ml和特戊酰氯71.5ml，在-20±2℃温度下反应50分钟，然后降温至-30℃备用；
步骤3.头孢替唑酸（Ⅲ）合成
向反应釜中加入二氯甲烷240g，TZT（Ⅱ）21g，降温到-20±2℃,加入三乙胺109g,反应80分钟，将反应液移入酸酐（Ⅰ）反应釜中,在-22±5℃反应40分钟，加入去离子水200ml，萃取分层，水相使用碳酸钠调节pH到5.5-7.0,碳脱，过滤，将过滤液加入到三氧化二铝脱色柱脱色，将脱色液加入乙酸乙酯与药用乙醇混合液50g的结晶反应釜中，用盐酸滴酸至出现结晶后,停止滴酸,搅拌养晶,然后缓慢滴加至pH=2.0±0.5,养晶1小时，离心,除去所有母液,用去离子水和乙酸乙酯与药用乙醇混合液30g洗涤,干燥，其中乙酸乙酯和乙醇的混合溶媒重量比0.5-1.5；
步骤4.头孢替唑钠（Ⅳ）合成
向反应釜内加入水60g，在25±2℃条件下加入头孢替唑酸15g,并滴加氢氧化钠溶液，控制滴碱pH值在5.9±0.5之间，加入活性炭脱色，过滤，洗涤，碳脱液移入反应釜中，滴加用无水乙醇和甲醇混合液450ml，控制在2.5-3小时，温度保持在0-5℃，过滤，洗涤、干燥。
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