CN102617500B - 一种利奈唑胺中间体、其制备方法和利奈唑胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利奈唑胺中间体、其制备方法和利奈唑胺的制备方法，所述利奈唑胺关键中间体的结构如式(I)所示，式(I)中，X为氟、氯、溴或碘。本发明提供的利奈唑胺中间体解决了现有技术中利奈唑胺中间体溶解度不好、其合成利奈唑胺产率低、纯度不高的问题。本发明的制备方法工艺简单，原料易得，成本较低，中间产物和终产物易于纯化，收率及纯度均较高，十分适宜大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种利奈唑胺关键中间体(结构如式I所示)、其制备方法和利奈唑胺的制备方法。
背景技术
利奈唑胺(Linezolid)，化学名为(S)-N-[(3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺。它是第一个应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，2000年首次在美国上市。其化学结构式(II)如下：
利奈唑胺对各类革兰阳性球菌均具高度抗菌活性，其抗菌作用与细菌耐药性无关。有关利奈唑胺治疗社区获得性肺炎、院内获得性肺炎、皮肤和软组织感染等疾病的一系列Ⅲ期临床实验资料表明，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物方案，对甲氧西林耐药葡萄球菌、糖肽类耐药肠球菌、青霉素奈药肺炎链球菌等引起的感染也高度有效，而且毒性很小。
文献J.Med.Chem.1996,39,673-679报导了Brickner等使用取代芳伯胺与氯甲酸苄酯反应，生成酰胺化合物N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺，然后分别在正丁基锂和(R)-丁酸缩水甘油酯的作用下，得到关键中间体(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基醇。关键中间体经甲磺酰化、Gabriel反应、氨解、乙酰化等步骤，得到最终产物利奈唑胺。此方法在进行Gabriel反应时，由于邻苯二甲酰亚胺的钾盐碱性较强，很容易使噁唑烷酮开环而产生杂质。
美国专利US6362189在Brickner的基础上，以间硝基苯磺酰氯代替甲磺酰氯与合成中间体(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基醇反应，再经浓氨水取代、乙酰化，得到利奈唑胺。该方法用浓氨水取代，易引入羟基，生成水解产物，使反应产率降低。
文献Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2002,12(6),857-859报导了杜宇等在Brickner的基础上，以对硝基苯磺酰氯代替甲磺酰氯与(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基醇反应合成得到中间体(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对硝基苯磺酸酯，再经氨气-甲醇氨解、乙酰化得到利奈唑胺。该方法的缺点是该中间体在甲醇中溶解度不高，不利于反应的进行。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的利奈唑胺中间体在制备利奈唑胺过程中存在的产率低、反应条件苛刻及成本较高的问题，提供了一种利奈唑胺中间体。使用该中间体制备利奈唑胺收率高、光学纯度好、易于实现工业化生产。
本发明的另一目的在于提供所述利奈唑胺中间体的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种由所述利奈唑胺中间体制备利奈唑胺的方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种利奈唑胺中间体，其结构式如式(I)所示：
其中X为卤素。
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
一种所述的利奈唑胺中间体的制备方法，其特征在于所述制备方法为：在有机溶剂中，将(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基醇(III)在对卤基苯磺酰氯的作用下发生磺酰化反应：所得反应液洗涤过滤，浓缩干燥，即得利奈唑胺中间体(I)。
所述的对卤基苯磺酰氯为对氟基苯磺酰氯、对溴基苯磺酰氯、对氯基苯磺酰氯或对碘基苯磺酰氯。
所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿或其任意两种或两种以上的混合物等。
一种利奈唑胺(II)的制备方法，其特征在于所述制备方法包含下列步骤：
(1)将利奈唑胺中间体(I)在氨气-甲醇体系中氨解，在拆分试剂中进行拆分得到(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(IV)；
(2)将(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(IV)乙酰化即得利奈唑胺(II)。
上述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氨气-甲醇体系中氨的质量百分比浓度为0.1％至过饱和。
上述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氨气-甲醇体系中氨解温度范围为70-120℃。
上述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氨气-甲醇体系中氨解是在高压反应釜中进行，其压力范围为1.5kg/cm2～50kg/cm2。
上述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中拆分试剂选自酒石酸酯类、N-苄基氯化辛可宁、苯甲酰胺环己烷羧酸、樟脑酸、扁桃酸或其任意两种或两种以上的混合物等。
所述酒石酸酯类包括D-酒石酸、L-酒石酸、二苯甲酰酒石酸等。
和现有技术相比，本发明具有如下的优点及有益效果：
1、本发明提供了一种利奈唑胺中间体(I)，该中间体解决了现有技术中利奈唑胺中间体(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对硝基苯磺酰酯在甲醇中溶解度不好、其合成利奈唑胺产率低、纯度不高的问题。
2、本发明还提供了一种由利奈唑胺中间体(I)制备利奈唑胺的方法，该方法将氨解反应控制在氨气-甲醇体系中进行，避免了羟基的引入，降低水解产物的生成。
从化合物(III)到化合物(IV)两步合成实验表明，本发明通过合成利奈唑胺中间体(I)来实现反应时的收率比现有的利奈唑胺制备工艺(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2002,12(6),857-859)的收率提高约30％，在工业化大生产中极大地节约了成本。
3、本发明的制备方法工艺简单，原料易得，成本较低，中间产物和终产物易于纯化，收率及纯度均较高，十分适宜大规模工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例13-氟-4-吗啉基硝基苯的制备
三口瓶中加入吗啡啉(3.50g,40.1mmol)、三乙胺(4.05g,40.1mmol)和乙酸乙酯(30mL)搅拌。滴加3,4-二氟硝基苯(5.80g,36.5mmol)，室温反应17小时。TLC监测，反应完毕，过滤，滤饼水洗涤，得黄色晶体状产物3-氟-4-吗啉基硝基苯7.39g，收率：89.7％。1HNMR(CDCl3):δ3.27(4H,m),3.87(4H,m),6.92(1H,t,7.0),7.90(1H,m),7.98(1H,m)。
实施例23-氟-4-吗啉基苯胺的制备
三口瓶中加入3-氟-4-吗啉基硝基苯(5.14g,22.7mmol)、NH4Cl(6.22g,116.0mmol)的水溶液、乙醇和还原性铁粉(4.46g,79.5mmol)，搅拌，加热至回流反应，TLC监测，反应完毕，过滤，滤液浓缩，残余物冷却后过滤，滤饼水洗涤，干燥，得棕色粉末状固体产物3-氟-4-吗啉基苯胺4.12g，收率：92.6％。1HNMR(CDCl3):δ3.05(4H,m),3.61(4H,m),3.89(4H,m),6.43(2H,m),6.83(1H,m)。
实施例3N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的制备
三口瓶中加入3-氟-4-吗啉基苯胺(4.42g,22.4mmol)、NaHCO3(3.53g,42.0mmol)、丙酮和水，搅拌，冰盐浴中滴加氯甲酸苄酯(CBZ-Cl)(4.42g,25.8mmol)，滴加完毕。体系升温室温反应。TLC监测，反应完毕。反应液倒入水中搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得粗产物，重结晶得浅橙色产物N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺6.69g，收率：89.9％，化学纯度：99.8％。
实施例4(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基醇(Ⅲ)的制备
三口瓶中加入N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(2.0g,6.06mmol)和四氢呋喃，冷却至-85～-75℃，滴加正丁基锂溶液(2.80mL,7.03mmol)，滴加完毕继续反应2小时。然后滴加入(R)-丁酸缩水甘油酯(0.90g，6.06mmol)的四氢呋喃溶液，自然升温至反应过夜。TLC监测，反应完毕。往反应中加入饱和NH4Cl溶液和二氯甲烷各30mL，搅拌2分钟，分液，水相CH2Cl2萃取，合并有机相，用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，得粗产物。重结晶得淡紫色粉末状产物(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基醇1.39g，收率：77.7％，化学纯度：99.3％；光学纯度：98.68％。1HNMR(DMSO):δ7.52(1H,dd,2.5,15.1),7.20(1H,dd,2.0,8.8),7.05(t,1H,9.5),4.67(1H,m),4.02(1H,t,9.0),3.79(1H,dd,6.3,8.8),3.73(4H,t,4.4),3.66(1H,dd,3.3,12.2),3.55(1H,dd,3.3,12.2),2.96(4H,t,4.5)。
实施例5(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对氟代苯磺酸酯(Ⅰ)的制备
三口瓶中加入(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基醇(3.9g,13.16mmol)、CH2Cl2、三乙胺(3.67mL,26.13mmol)。滴加入对氟苯磺酰氯(15.8mmol)的CH2Cl2溶液，室温下反应18小时。TLC监测，反应完毕，反应液水洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩干燥得粗产物，重结晶得产物(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对氟代苯磺酸酯4.8g，收率：80.3％，化学纯度：96.7％，熔点：131.0-132.1℃。1HNMR(DMSO):δ8.00(2H,m),7.52(2H,m),7.43(1H,dd,2.5,15.0),7.14(1H,m),7.05(1H,m),4.91(1H,m),4.37(1H,m),4.09(1H,t,9.3),3.73(4H,t,4.6),3.68(1H,dd,6.0,9.3),3..09(1H,m),2.96(4H,t,4.6)。
实施例6(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对氯代苯磺酸酯(Ⅰ)的制备
三口瓶中加入(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基醇(3.9g,13.16mmol)和CH2Cl2，搅拌溶解，然后加入三乙胺(3.67mL,26.13mmol)。滴加入对氯苯磺酰氯(15.8mmol)的CH2Cl2溶液，室温下反应过夜。TLC监测，反应完毕，反应液水洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩干燥得粗产物，重结晶得淡黄色粉末状产物(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对氯代苯磺酸酯5.4g，收率：87.2％，化学纯度：98.7％，熔点：138.1-139.6℃。1HNMR(DMSO):δ8.00(2H,m),7.51(2H,m),7.50(1H,dd,2.5,15.0),7.22(1H,m),7.05(1H,m),4.91(1H,m),4.37(1H,m),4.09(1H,t,9.3),3.73(4H,t,4.6),3.68(1H,dd,6.0,9.3),3..09(1H,m),2.96(4H,t,4.6)。
实施例7(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对溴代苯磺酸酯(Ⅰ)的制备
三口瓶中加入(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基醇(3.9g,13.16mmol)、CH2Cl2、三乙胺(3.67mL,26.13mmol)。滴加入对溴苯磺酰氯(15.8mmol)的CH2Cl2溶液，室温下反应26小时。TLC监测，反应完毕，反应液水洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩干燥得粗产物，重结晶得产物5.5g，收率：81.5％，化学纯度：98.5％，熔点：145.1-146.6℃。1HNMR(DMSO):δ8.00(2H,m),7.45(2H,m),7.51(1H,dd,2.5,15.0),7.31(1H,m),7.05(1H,m),4.91(1H,m),4.37(1H,m),4.09(1H,t,9.3),3.73(4H,t,4.6),3.68(1H,dd,6.0,9.3),3..09(1H,m),2.96(4H,t,4.6)。
实施例8(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对碘代苯磺酸酯(Ⅰ)的制备
三口瓶中加入(R)-[3-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基醇(3.9g,13.16mmol)、CH2Cl2、三乙胺(3.67mL,26.13mmol)。滴加入对碘苯磺酰氯(15.8mmol)的CH2Cl2溶液，室温下反应18小时。TLC监测，反应完毕，反应液水洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩干燥得粗产物，重结晶得产物(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对碘代苯磺酸酯6.1g，收率：82.5％，化学纯度：98.9％，熔点：151.1-152.6℃。1HNMR(DMSO):δ8.00(2H,m),7.35(2H,m),7.58(1H,dd,2.5,15.0),7.36(1H,m),7.05(1H,m),4.91(1H,m),4.37(1H,m),4.09(1H,t,9.3),3.73(4H,t,4.6),3.68(1H,dd,6.0,9.3),3..09(1H,m),2.96(4H,t,4.6)。
实施例9利奈唑胺(II)的制备
(1)(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(Ⅳ)的制备
高压反应釜中加入(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对氟代苯磺酰酯(18g)和氨的甲醇溶液(质量百分比浓度18.6％)500mL，密闭加热至75℃(压力：7kg/cm2)反应20小时。停止加热，TLC监测，反应完毕后，反应液浓缩得浅紫色固体。加入甲醇150mL，搅拌，加入稀的NaOH水溶液调节pH≈8，过滤，滤液搅拌下加入D-酒石酸(0.70g)的甲醇(10ml)溶液，搅拌至有固体析出后继续搅拌1-3小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得乳白色固体。重结晶精制得黄色产物(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺7.7g，收率：65.8％，化学纯度：99.1％；光学纯度：99.90％。1HNMR(DMSO):δ7.50(1H,dd,2.5,15.1),7.21(1H,dd,2.0,8.8),7.05(t,1H,9.5),4.67(1H,m),4.02(1H,t,8.9),3.82(1H,dd,6.4,8.9),3.73(4H,t,4.6),2.96(4H,t,4.5)；2.82(2H,m)。
(2)利奈唑胺(II)的制备
将(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(7.2g,24.4mmol)的二氯甲烷溶液中，加入醋酐(3.0g,29.2mmol)、三乙胺(4.1mL,29.2mmol)，室温反应1小时，TLC监控。反应完全后，加水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到乳白色粗产物，粗品用乙酸乙酯重结晶，得利奈唑胺7.27g，收率：88.4％，化学纯度：99.9％；光学纯度：99.96％.。1HNMR(DMSO):δ8.20(1H,t,5.7),7.48(1H,dd,2.5,15.0),7.18(1H,dd,2.4,8.8),7.06(1H,t,9.2),4.69(1H,m),4.07(1H,t,9.0),3.72(4H,t,4.5),3.40(2H,t,5.5),2.96(4H,t,4.6),1.83(3H,s)。
实施例10利奈唑胺(II)的制备
(1)(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(Ⅳ)的制备
高压反应釜中加入(R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对氯代苯磺酰酯(1.8g)和氨的甲醇溶液(质量百分比浓度18.0％)550mL，密闭加热至90℃(压力：6kg/cm2)反应20小时。停止加热，TLC监测，反应完毕后，反应液浓缩得浅紫色固体。加入甲醇150mL，搅拌，加入稀的NaOH水溶液调节pH≈8，过滤，滤液搅拌下加入D-樟脑酸(0.80g)的甲醇(10ml)溶液，搅拌至有固体析出后继续搅拌1-3小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得乳白色固体。重结晶精制得黄色产物(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺0.74g，收率65.5％，化学纯度：98.9％；光学纯度：99.75％。
(2)利奈唑胺(II)的制备
将(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(7.2g,24.4mmol)的二氯甲烷溶液中，加入醋酐(3.0g,29.2mmol)、三乙胺(4.1mL,29.2mmol)，室温反应1小时，TLC监控。反应完全后，加水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到乳白色粗产物，粗品用乙酸乙酯重结晶，得利奈唑胺7.27g，收率：88.4％，化学纯度：99.9％；光学纯度：99.96％。
实施例11利奈唑胺(II)的制备
(1)(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(Ⅳ)的制备
高压反应釜中加入(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对溴代苯磺酰酯(18g)和氨的甲醇溶液(质量百分比浓度17.8％)5500mL，密闭加热至80℃(压力：6kg/cm2)反应20小时。停止加热，TLC监测，反应完毕后，反应液浓缩得浅紫色固体。加入甲醇150mL，搅拌，加入稀的NaOH水溶液调节pH≈8，过滤，滤液搅拌下加入顺-(1R,2S)-(+)-苯甲酰胺环己烷羧酸(0.70g)的甲醇(10ml)溶液，搅拌至有固体析出后继续搅拌1-3小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得乳白色固体。重结晶精制得黄色产物(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺7.0g，收率67.6％，化学纯度：99.0％；光学纯度：99.80％。
(2)利奈唑胺(II)的制备
将(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(7.2g,24.4mmol)的二氯甲烷溶液中，加入醋酐(3.0g,29.2mmol)、三乙胺(4.1mL,29.2mmol)，室温反应1小时，TLC监控。反应完全后，加水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到乳白色粗产物，粗品用乙酸乙酯重结晶，得利奈唑胺7.27g，收率：88.4％，化学纯度：99.9％；光学纯度：99.96％。
实施例12利奈唑胺(II)的制备
(1)(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(Ⅳ)的制备
高压反应釜中加入(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对碘代苯磺酰酯(18g)和氨的甲醇溶液(质量百分比浓度15.6％)5500mL，密闭加热至至70℃(压力：5kg/cm2)反应20小时。停止加热，TLC监测，反应完毕后，反应液浓缩得浅紫色固体。加入甲醇150mL，搅拌，加入稀的NaOH水溶液调节pH≈8，过滤，滤液搅拌下加入N-苄基氯化辛可宁(0.70g)的甲醇(10ml)溶液，搅拌至有固体析出后继续搅拌1-3小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得乳白色固体。重结晶精制得黄色产物(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺6.4g，收率67.7％，化学纯度：99.15％；光学纯度：99.96％。
(2)利奈唑胺(II)的制备
将(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(7.2g,24.4mmol)的二氯甲烷溶液中，加入醋酐(3.0g,29.2mmol)、三乙胺(4.1mL,29.2mmol)，室温反应1小时，TLC监控。反应完全后，加水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到乳白色粗产物，粗品用乙酸乙酯重结晶，得利奈唑胺7.27g，收率：88.4％，化学纯度：99.9％；光学纯度：99.96％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于所述制备方法包含下列步骤：
(1)将利奈唑胺中间体(I)在氨气-甲醇体系中氨解，在拆分试剂中进行拆分得到(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺；
所述X为氟、氯、溴或碘；
(2)将(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺乙酰化即得利奈唑胺。
2.如权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氨气-甲醇体系中氨的质量百分比浓度为0.1％至过饱和。
3.如权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氨气-甲醇体系中氨解是在高压反应釜中进行，其压力范围为1.5kg/cm2～50kg/cm2。
4.如权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氨气-甲醇体系中氨解是在高压反应釜中进行，其压力范围为1.5kg/cm2～50kg/cm2。
5.如权利要求1-4任一项所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氨气-甲醇体系中氨解温度范围为70-120℃。
6.如权利要求1-4任一项所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述的拆分试剂为酒石酸酯类、辛可宁盐、苯甲酰胺环己烷羧酸、樟脑酸或扁桃酸；所述酒石酸酯类为D-酒石酸、L-酒石酸或二苯甲酰酒石酸。
7.如权利要求5所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述的拆分试剂为酒石酸酯类、辛可宁盐、苯甲酰胺环己烷羧酸、樟脑酸或扁桃酸；所述酒石酸酯类为D-酒石酸、L-酒石酸或二苯甲酰酒石酸。
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