[go: up one dir, main page]

CN1835909A - 芳胺的制备方法 - Google Patents

芳胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1835909A
CN1835909A CNA2004800231778A CN200480023177A CN1835909A CN 1835909 A CN1835909 A CN 1835909A CN A2004800231778 A CNA2004800231778 A CN A2004800231778A CN 200480023177 A CN200480023177 A CN 200480023177A CN 1835909 A CN1835909 A CN 1835909A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
replaces
optional
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800231778A
Other languages
English (en)
Inventor
A·J·布拉克
J·马丁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Avecia Ltd
Original Assignee
Avecia Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Avecia Ltd filed Critical Avecia Ltd
Publication of CN1835909A publication Critical patent/CN1835909A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/86—Separation
    • C07C209/88—Separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了制备式(1)的芳胺的方法：其中Rx为任选取代的芳基，Ry为任选取代的烃基，所述方法包括：(a)将式(2)的化合物还原为式(3)的化合物；然后，(b)将式(3)的化合物与离去基团供体反应生成式(4)的化合物；并且，(c)将式(4)的化合物与氨反应生成式(1)的化合物。

Description

芳胺的制备方法
本发明涉及制备手性芳胺与新型取代的手性芳胺的方法。
芳胺的对映体，如1-萘基乙胺在药物及农用化学活性物质的制备中是有价值的构件。它们也用作酸类物质(acidic species)结晶/拆分用的拆分溶剂及手性助剂。
本发明的第一方面内容提出了一种制备式(1)的化合物的方法：
式(1)
其中：
Rx为任选取代的芳基；并且
Ry为任选取代的烃基；
所述方法包括如下步骤：
(a)将式(2)的化合物：
Figure A20048002317700092
式(2)
还原为式(3)的化合物：
Figure A20048002317700093
式(3)
其中Rx和Ry如式(1)所定义；
(b)将式(3)的化合物与离去基团供体反应生成式(4)的化合物；
式(4)
其中：
Rx和Ry如式(1)所定义；并且
OL为离去基团：
(c)将式(4)的化合物与氨反应生成式(1)的化合物。
优选地Ry为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或它们的任何组合。
当Ry包含任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基时，它可为直链、支链或环状分子。
特别优选的是，Ry为任选取代的烷基，尤其是任选取代的C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基。
优选地Rx为任选取代的苯基或任选取代的萘基，更优选地RX为任选取代的萘基。
在许多实施方案中，Rx和Ry不同。
因而，优选地提供了一种制备式(5)的化合物的方法：
式(5)
其中：
R1为取代基；
R2为任选取代的烃基；并且
n在0到4取值；
所述方法包括如下步骤：
(a)将式(6)的化合物：
式(6)
还原为式(7)的化合物：
Figure A20048002317700112
式(7)
其中R1、R2与n如式(5)所定义；
(b)将式(7)的化合物与离去基团供体反应生成式(8)的化合物；
Figure A20048002317700113
式(8)
其中：
R1、R2与n如式(5)所定义；并且
OL为离去基团：
(c)将式(8)的化合物与氨反应生成式(5)的化合物。
优选地R2为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或它们的任何组合。
当R2包含任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，它可为直链、支链或环状分子。
特别优选的是，R2为任选取代的烷基，尤其是任选取代的C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基。
在式(1)至式(8)的化合物中，Ry和R2上的任选的取代基优选地独立选自：任选取代的烷氧基(优选C1-4-烷氧基)、任选取代的芳基(优选苯基)、任选取代的芳氧基(优选苯氧基)、任选取代的杂环基、聚环氧烷(优选聚环氧乙烷或聚环氧丙烷)、羧基、磷酸酯基(phosphato)、磺基、硝基、氰基、卤素、脲基、-SO2F、羟基、酯、-NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NHCORa、羧酸酯、砜与-SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为H或任选取代的烷基(特别是C1-4烷基)。任何所述的Ry和R2的取代基的任选取代基可从相同的取代基列表中选取。
在式(1)至式(8)的化合物中Rx上的任选的取代基与取代基R1优选地独立选自：任选取代的烷基(优选C1-4-烷基)、任选取代的烯基(优选C1-4-烯基)、任选取代的炔基(优选C1-4-炔基)、任选取代的烷氧基(优选C1-4-烷氧基)、任选取代的芳基(优选苯基)、任选取代的芳氧基(优选苯氧基)、任选取代的杂环基、聚环氧烷(优选聚环氧乙烷或聚环氧丙烷)、羧基、磷酸酯基(phosphato)、磺基、硝基、氰基、卤素、脲基、-SO2F、羟基、酯、-NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NHCORa、羧酸酯、砜与-SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为H或任选取代的烷基(特别是C1-4-烷基)。任何上述取代基的任选取代基可从Ry与R2的优选取代基列表中选取。
n优选0。
步骤(a)中式(2)或式(5)的化合物的酮基的还原反应可采用任何合适的本领域已知的方法进行。这些方法总结在Larock R.C.，Comprehensive Organic Transformation，VCH，第527到548页，它们通过引用包括于本文，且这些方法包括用如下物质还原：LiALH4、氢化二异丁基铝(DIBAL)、NaBH4或BH3；用生物学系统如酶、微生物细胞或细胞制剂还原；或者在氢存在下用贵金属或Raney催化剂如Pt还原。
步骤(a)优选在催化剂存在下进行。
催化剂包括转移氢化催化剂如：(a)在Chem.Rev.，1998，98，2607表2中公开的为酮还原反应开发的手性钌(II)催化剂；(b)在J.Am.Chem.Soc.，1998，120，3817、Tet.Let.，1997，38(37)，6565及WO99/24410中公开的Zhang氏三齿配位的(tridentate)双(噁唑啉基甲基)胺催化剂与相关催化剂(特别是其中讨论的双(苯基噁唑啉-2-基)胺与相关催化剂)；(c)过渡金属元素，特别是第八族金属，与下式的手性配基形成的配位化合物：
如在US 5,767,276中公开的，其中AR为任何芳香族化合物或环状结构，R′、R″与R各自独立选自芳基、烷基、芳烷基、环取代芳烷基、取代芳基与它们的组合，(a)、(b)与(c)中所述的催化剂通过引用结合到本文中。
然而，在一个优选的实施方案中，步骤(a)是使用氢供体与国际专利申请WO 98/42643、WO 00/18708和WO 01/12594中所述的催化剂进行转移氢化，这些参考专利通过引用整体结合到本文。
用于本发明的方法中的优选的转移氢化催化剂具有通式(A)的结构：
Figure A20048002317700132
式(A)
其中：
R3代表中性的任选取代的烃基、中性的任选取代的全卤代烃基或任选取代的环戊二烯基配基；
A代表-NR4、-NR5、-NHR4、-NR4R5或-NR5R6，其中R4为H、C(O)R6、SO2R6、C(O)NR6R10、C(S)NR6R10、C(＝NR10)SR11或C(＝NR10)OR11，R5与R6各自独立代表任选取代的烃基、全卤代烃基或任选取代的杂环基团，R10与R11各自独立为氢或R6所定义的基团；
B代表-O-、-OH、OR7、-S-、-SH、SR7、-NR7、-NR8、-NHR8、-NR7R8、-NR7R9、-PR7-或-PR7R9，其中R8为H、C(O)R9、SO2R9、C(O)NR9R12、C(S)NR9R12、C(＝NR12)SR13或C(＝NR12)OR13，R7与R9各自独立代表任选取代的烃基、全卤代烃基或任选取代的杂环基团，R12与R13各自独立为氢或R9所定义的基团；
E代表连接基；
M代表能催化转移氢化的金属；
Y代表阴离子基团，碱性配基或一个空位；
如果Y不是一个空位时，A或B中至少有一个带有氢原子。
催化种类被认为基本上如上式所表示。它可引入到固体载体上。
R5-7或R9-11表示的任选取代的烃基团包括烷基、烯基、炔基与芳基及它们的任何组合如芳烷基与烷芳基，例如苯甲基。
可由R5-7或R9-11表示的烷基包括含有1至20个碳原子的直链与支链烷基，特别是1至7个碳原子，优选1到5个碳原子。在某些实施方案中，烷基可为环状，通常包含3至最大的环中包含10个碳原子并且任选地特有一个或多个桥环。可由R5-7或R9-11表示的烷基实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基与环己基。
可由一个或多个R5-7或R9-11表示的烯基包括C2-20烯基，优选C2-6烯基。可存在一个或多个碳-碳双键。烯基可带有一个或多个取代基，特别是苯基取代基。
可由一个或多个R5-7或R9-11表示的炔基包括C2-20炔基，优选C2-10炔基。可存在一个或多个碳-碳三键。炔基可带有一个或多个取代基，特别是苯基取代基。炔基的实例包括乙炔基、丙基和苯基乙炔基团。
可由一个或多个R5-7或R9-11表示的芳基可包含1个环、或者2个或多个环的稠环或桥环，此稠环或桥环可包括环烷基、芳基或杂环。可由R5-7或R9-11表示的芳基实例包括苯基、甲苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、三氟甲苯基、茴香基、萘基与二茂铁基。
可由一个或多个R5-7或R9-11独立地表示的全卤代烃基包括全卤代烷基与芳基及它们的任何组合，如芳烷基与烷芳基。可由R5-7或R9-11表示的全卤代烷基的实例包括-CF3与-C2F5。
可由一个或多个R5-7或R9-11独立地表示的杂环基包括芳香族的、饱和的与部分不饱和的环体系，并可包含1个环、或者2个或多个环的稠环，此稠环可包括环烷基、芳基或杂环。杂环基团含有至少一个杂环，最大的杂环通常包含3至7个环原子，其中至少有一个碳原子并且至少有一个原子为N、O、S或P中的任何一个。可由R5-7或R9-11表示的杂环基团的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基与三唑基。
当R5-7或R9-11中任一个为取代的烃基或杂环基团，则此取代基应为对反应的速度与立体选择性无不利影响的基团。任选取代基包括卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、亚胺基、巯基、酰基、烃基、全卤代烃基、杂环基、烃基氧基、单或二烃基氨基、烃基硫基、酯、羧基、碳酸酯、酰胺、磺酰基与磺酰氨基(sulphonamido)，其中烃基如上述R5-7或R9-11所定义。可存在一个或多个取代基。R5-7或R9-11可各自含有一个或多个手性中心。
可由R3表示的中性的任选取代的烃基或全卤代烃基配基包括任选取代的芳基与烯基配基。
可由R3表示的任选取代的芳基配基可包含1个环，或者2个或多个环的稠环，此稠环包括环烷基、芳基或杂环。优选地，配基包含6元芳香环。芳基配基的环常常由烃基取代。取代方式与取代基的数量会变化，也可被存在的环的数量所影响，但是常常存在1至6个烃基取代基，优选2、3或6个烃基，更优选6个烃基。优选的烃基取代基包括甲基、乙基、异丙基、薄荷烷基、新薄荷烷基与苯基。特别是如芳基配基为单环，配基优选苯或取代苯。如配基为全卤代烃基时，优选为多卤代苯如六氯苯或六氟苯。如烃基取代基包含对映异构的和/或非对映异构中心，优选使用其对映异构和/或非对映异构纯化形式。苯、对甲基异丙苯基、1，3，5-三甲基苯与六甲基苯为特别优选的配基。
可由R3表示的任选取代的烯基配基包括C2-30，优选C6-12烯烃或环烯烃，优选具有两个或更多碳-碳双键，优选只有两个碳-碳双键。碳-碳双键可任选地与可能存在的其它不饱和系统共轭，但是优选互相共轭。所述烯烃或环烯烃可优选地被烃基取代基取代。如所述烯烃只有一个双键，则所述任选取代的烯基配基可包含两个单独的烯烃。优选的烃基取代基包括甲基、乙基、异丙基与苯基。任选取代的烯基配基的实例包括环辛-1，5-二烯与降冰片-2，5-二烯。特别优选环辛-1，5-二烯。
可由R3表示的任选取代的环戊二烯基团包括能够在η-5(eta-5)位发生键合的环戊二烯基团。环戊二烯基常常被1至5个烃基取代，优选被3至5个烃基，更优选被5个烃基取代。优选的烃基取代基包括甲基、乙基与苯基。如烃基取代基包含对映异构的和/或非对映异构中心，优选使用其对映异构和/或非对映异构纯化形式。任选取代的环戊二烯基团的实例包括环戊二烯基、五甲基-环戊二烯基、五苯基-环戊二烯基、四苯基环戊二烯基、乙基四甲基戊二烯基(pentadienyl)、薄荷烷基四苯基环戊二烯基、新薄荷烷基-四苯基环戊二烯基、薄荷烷基环戊二烯基、新薄荷烷基环戊二烯基、四氢茚基、薄荷烷基四氢茚基与新薄荷烷基四氢茚基。特别优选五甲基环戊二烯基。
如A或B任意一个为-NR4-、-NHR4、NR4R5、-NR8、-NHR8或NR7R8所表示的酰胺基，其中R5与R7如在上文中所定义，R4或R8为-C(O)R6或-C(O)R9表示的酰基，R6或R9通常独立地为直链或支链C1-7烷基、C1-8-环烷基或芳基，如苯基。可由R4或R9表示的酰基的实例包括苯甲酰基、乙酰基与卤代乙酰基，尤其是三氟乙酰基。
如A或B任意一个为-NR4、-NHR4、NR4R5、-NR8、-NHR8或NR7R8所表示的磺酰胺基团，其中R5与R7如在上文中所定义，R4或R8为-S(O)2R6或-S(O)2R9表示的磺酰基，R6或R9通常独立地为直链或支链的C1-8烷基、C1-8-环烷基或芳基，如苯基。优选的磺酰基包括甲磺酰基、三氟甲磺酰基并且特别是对甲苯磺酰基团与萘基磺酰基。
如A或B任意一个为-NR4、-NHR4、NR4R5、-NR8、-NHR8或NR7R8表示的基团，其中R5与R如在上文中所定义，R8或R6为C(O)NR6R10、C(S)NR6R10、C(＝NR10)SR11、C(＝NR10)OR11、C(O)NR9R12、C(S)NR9R12、C(＝NR12)SR13或C(＝NR12)OR13表示的基团，R6或R9通常独立地为直链或支链的C1-8烷基，如甲基、乙基、异丙基、C1-8-环烷基或芳基如苯基，R10-13常常各自独立地为氢或直链或支链的C1-8烷基，如甲基、乙基、异丙基、C1-8-环烷基或芳基，如苯基。
如B以-OR7、-SR7、-PR7-或-PR7R9表示的基团存在，R7与R9通常独立地为直链或支链的C1-8烷基，如甲基、乙基、异丙基、C1-8-环烷基或芳基，如苯基。
由A和/或B是否在形式上与金属键合或是否通过孤对电子与金属配位来确定A与B的精确的性质将是被认可的。
基团A与B通过连接基E连接。连接基E使A和B获得合适的的构象，以使A与B均与金属M键合或配位。A与B通常通过2、3或4个原子连接。E中与A和B连接的原子可带有一个或多个取代基。E中的原子，尤其是对于A或B为α位的原子可与A和B以形成杂环，优选饱和环，特别是5、6或7元环这类方式连接。这类环可与一个或多个其它的环稠合。常常与A和B连接的原子为碳原子。优选地，一个或多个与A和B连接的碳原子带有除A或B之外的取代基。取代基包括上述定义的可取代R5-7或R9-11的取代基。有利的是，所选的任何这种取代基均为不与金属M配位的基团。优选的取代基包括卤素、氰基、硝基、磺酰基、烃基、全卤代烃基与上述所定义的杂环基团。最优选的取代基为C1-6烷基与苯基。最优选地，A与B由两个碳原子相连，尤其是任选取代的乙基部分。如A与B由两个碳原子连接，连接A与B的两个碳原子可包含芳香族或脂肪族环基的一部分，特别是5、6或7元环。这类环可与一个或多个其它这类环稠合。特别优选的实施方案中，E代表两个碳原子的间隔结构(separation)，并且其中一个或两个碳原子均带有上述所定义的任选取代的芳基，或者E代表两个碳原子的间隔结构(separation)，其包含一个环戊烷或环己烷的环，任选地与一个苯环稠合。
E优选地包含至少有一个立体选择性中心的化合物的一部分。其中连接A与B的2、3或4个原子任一或全部被取代，以致在一个或多个这些原子上定义至少有一个立体选择性中心，优选至少有其中一个立体选择性中心位于与基团A或B任一个相邻的原子上。如存在至少一个这类立体选择性中心，则以对映异构纯状态存在较有利。
如B代表-O-或-OH，E中相邻的原子为碳原子，优选B不形成羧基的一部分。
可由A-E-B表示的化合物，或可通过脱质子化作用得到A-E-B的化合物常常为氨基醇，包括4-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-4-醇、3-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-3-醇、尤其是2-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-2-醇、3-氨基烷-2-醇与2-氨基烷-3-醇，特别是2-氨基乙醇或3-氨丙醇，或者为二胺，包括1，4-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃，尤其是1，2-或2，3-二氨基烷烃，特别是1，2-乙二胺。此外可由A-E-B表示的氨基醇为2-氨基环戊醇与2-氨基环己醇，优选与苯环稠合者。此外可由A-E-B表示的二胺为1，2-二氨基环戊烷与1，2-二氨基环己烷，优选与苯基环稠合者。氨基可方便地被N-甲苯磺酰化。如二胺由A-E-B表示，优选地至少有一个氨基被N-甲苯磺酰化。尤其是在连接基E上，氨基醇或二胺被至少一个烷基如C1-4-烷基，特别是甲基，或至少一个芳基，特别是苯基方便地取代。
可由A-E-B表示的化合物与可由其得到该化合物的质子化等价物的具体实例有：
Figure A20048002317700181
优选使用其对映异构和/或非对映异构纯化形式。实例包括(1S，2R)-(+)-降麻黄碱、(1R，2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、(1S，2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(1R，2S)-(-)-降麻黄碱、(S)-(+)-2-氨基-1-苯基乙醇、(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、N-甲苯磺酰基-(1R，2R)-1，2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺酰基-(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺、(1R，2S)-顺式-1，2-茚满二胺、(1S，2R)-顺式-1，2-茚满二胺、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇与(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。
可由M表示的金属包括能够催化转移氢化的金属。优选的金属包括过渡金属元素，更优选的是元素周期表第八族的金属，特别是钌、铑或铱。如金属为钌，优选以二价状态存在。如金属为铑或铱，当R3为中性任选取代的烃基或中性任选取代的全卤代烃基配基时，优选以一价状态存在，当R3为任选取代的环戊二烯基配基时，优选以三价状态存在。
优选金属M是三价的铑并且R3为任选取代的环戊二烯基配基。
可由Y表示的阴离子基团包括氢化物、羟基、烃氧基、烃氨基与卤素基团。如Y为卤素，优选氯。如Y代表烃氧基或烃氨基时，该基团可由反应中所用的氢供体的脱质子化作用得到。
可由Y表示的碱性配基包括水、C1-4醇、C1-8伯胺或仲胺，或在反应体系中存在的氢供体。优选的Y表示的碱性配基为水。
最优选的是，选择A-E-B、R3与Y以使催化剂为手性。如情况如此，优选使用对映异构和/或非对映异构纯化形式。这类催化剂的使用在不对称转移氢化过程中最有利。在许多实施方案中，催化剂的手性来自A-E-B的特性。
一种特别优选的式(A)的催化剂如下式所示：
Figure A20048002317700191
优选的催化剂可优选地通过将手性的氮二齿配位体与含有取代的环戊二烯基配基的铑(III)金属络合物结合在原位制备。优选此操作中存在溶剂。所用溶剂可为任何对催化剂生成无不利影响的溶剂。这些溶剂包括乙腈、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、四氢呋喃、乙基甲基酮。优选溶剂为甲醇。
在步骤(a)的优选实施方案中可使用任何合适的还原剂，能在本方法中使用的还原剂的实例包括氢供体，包括氢、伯醇与仲醇、伯胺与仲胺、羧酸及其酯与胺盐，易于脱氢的烃类化合物、精制的还原剂与它们的任何组合。
在步骤(a)的优选实施方案中可用作氢供体的伯醇与仲醇通常包含1至10个碳原子，优选2至7个碳原子，更优选3或4个碳原子。可作为氢供体的伯醇与仲醇实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇与薄荷醇，尤其是2-丙醇与2-丁醇。
在步骤(a)的优选实施方案中可用作氢供体的伯胺与仲胺通常含有1至20个碳原子，优选2至14个碳原子，更优选3或8个碳原子。可作为氢供体的伯胺与仲胺实例包括乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、己胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、二异丁胺、二己胺、苄胺、二苄胺与哌啶。如氢供体为胺，优选伯胺，尤其是包含仲烷基的伯胺，特别是异丙胺与异丁胺。
在步骤(a)的优选实施方案中可用作氢供体的羧酸及其酯通常包含1至10个碳原子，优选1至3个碳原子。在某些实施方案中，羧酸为β-羟基羧酸较有利。酯可由羧酸与C1-10醇得到。可用作氢供体的羧酸实例包括甲酸、乳酸、抗坏血酸与扁桃酸，特别是甲酸。
在某些优选的实施方案中，如羧酸用作氢供体，至少有一些羧酸优选以盐的形式存在，优选胺盐、铵盐或金属盐。优选的是，如以金属盐存在，此金属元素选自周期表中的碱金属或碱土金属，更优选地选自第一族元素，如锂、钠或钾。可用来生成盐的胺包括：包含1至20个碳原子的伯胺、仲胺与叔胺。芳香族的与非芳香族的环胺均可使用。优选叔胺，特别是三烷基胺。可用来生成盐的胺的实例包括：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺与吡啶。最优选三乙胺。
如至少有一些羧酸以胺盐形式存在，特别是如使用甲酸与三乙胺的混合物，酸与胺的摩尔比率在1∶1与50∶1之间，优选在1∶1与10∶1之间，最优选约5∶2。如至少有一些羧酸以金属盐形式存在，特别是如使用甲酸与第一族金属盐的混合物，酸与存在的金属离子的摩尔比率在1∶1与50∶1之间，优选在1∶1与10∶1之间，最优选约2∶1。通过添加任何一种成分，在反应过程中可维持酸与盐的比率，但是通常是添加羧酸。
在步骤(a)中可用作氢供体的易于脱氢的烃包含具有芳香化倾向的烃类化合物或具有形成高度共轭体系倾向的烃类化合物。可用作氢供体的易于脱氢的烃类化合物实例包括环己二烯、环己烯、1，2，3，4-四氢化萘、二氢呋喃与萜烯。
能用作氢供体的精制还原剂包含具高还原电位的还原剂，特别是那些相对于标准氢电极具大于约-0.1eV还原电位的还原剂，常常大于约-0.5eV，优选大于约-1eV。合适的精制还原剂实例包括联氨与羟胺。
步骤(a)中优选的实施方案最优选的氢供体为异丙醇、丁-2-醇、三乙胺甲酸盐与三乙胺甲酸盐与甲酸的混合物。
步骤(a)优选为立体选择性反应。主要产物可为式(3)或式(7)的化合物的R或S对映体的之一。步骤(a)的对映体产物优选地以至少60％的对映体过量百分率(e.e.)生成，更优选至少80％的e.e，尤其是至少90％的e.e.。
步骤(a)的优选产物为式(9)的化合物：
式(9)
其中R1、R2与n如式(5)所定义。
本方法的步骤(a)可在与所用试剂相容的有机溶剂或混合有机溶剂存在下进行。这些溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃与C1-4醇如甲醇。
本方法的步骤(a)在试剂与催化剂都充分稳定以使反应进行到很大程度的温度下进行。本方法的步骤(a)优选在35℃下，更优选在0℃至20℃的范围内进行。
最好使本方法的步骤(a)进行到至少90％的转化率，更优选至少95％的转化率。
本发明的方法的步骤(a)的反应时间取决于许多因素，例如试剂浓度、试剂的相对量、反应温度、特别是所用的任何催化剂的存在与特性。除试剂加入时间外，典型的反应时间在15分钟至20小时范围内，通常反应时间为30分钟至10小时。
优选步骤(a)基本上在惰性气体下进行，如氮或氩。
式(2)与式(6)的化合物可通过购买或采用本领域中熟知的方法用可购买到的起始原料制备而得到。例如，1-乙酰萘可从Aldrich购买。
步骤(b)中的离去基团供体可为任何本领域已知的能与式(3)与式(7)化合物中的羟基反应产生一类可被氨置换的化合物并继而生成式(1)与式(5)化合物的化合物。
离去基团供体优选与羟基形成酯或磺酸酯键，特别是磺酸酯键。
因而，优选的离去基团供体为式R14SO2X的化合物，其中R14为任选取代的烷基、任选取代的芳基如苯基或任选取代的杂芳基，X为卤素。
特别优选R14为任选取代的C1-4烷基，特别是甲基。
X优选氯。
优选离去基团供体为甲磺酰氯。
本方法的步骤(b)可在不与所用试剂发生反应的有机溶剂或混合有机溶剂存在下进行。合适的溶剂实例包括甲苯、四氢呋喃与乙腈。
本方法的步骤(b)优选在-50℃至50℃范围内的温度下进行，更优选在-20℃至20℃的范围内进行。特别优选步骤(b)在-5℃至5℃的范围内进行。
最好使本方法的步骤(b)进行到至少90％的转化率，更优选至少95％的转化率。
本发明的方法的步骤(b)的反应时间取决于许多因素，例如试剂浓度、试剂的相对量、特别是反应温度。除试剂加入时间外，典型的反应时间在15分钟至20小时范围内，通常反应时间为30分钟至10小时。
优选步骤(b)基本上在惰性气体下进行，如氮或氩。
如式(3)与式(7)的化合物为特定的对映体，步骤(b)优选在没有任何显著外消旋作用的情况下进行。
在本方法步骤(c)中，氨可为任何能与式(4)和式(8)的化合物反应产生相应胺的形式。优选氨以水溶液存在。
本方法的步骤(c)可在不与所用试剂发生反应的有机溶剂或混合有机溶剂存在下进行。合适的溶剂实例包括：四氢呋喃、甲苯、乙腈、液态氨与水。
本方法的步骤(c)优选在-50℃至200℃范围内的温度下进行，更优选在0℃至180℃的范围内进行。特别优选步骤(c)在40℃至140℃的范围内进行。
本方法的步骤(c)优选在1至100bar范围内的压力下进行，更优选在1至10bar的范围内。
最好使本方法的步骤(c)进行到至少90％的转化率，更优选至少95％的转化率。
本发明的方法的步骤(c)的反应时间取决于许多因素，例如试剂浓度、试剂的相对量、特别是压力与反应温度。除试剂加入时间外，典型的反应时间在15分钟至20小时范围内，通常反应时间为30分钟至10小时。
如式(4)或式(8)的化合物为特定的对映体，那么步骤(c)优选在没有任何显著外消旋作用的情况下进行。
如由步骤(c)生成的式(1)或式(5)的化合物为特定的对映体，那么优选以至少60％的对映体过量百分率(e.e.)生成，更优选至少80％的e.e.，尤其是至少90％的e.e。
如果式(1)或式(5)的化合物为立体异构体，如有必要可用任何本领域已知的方法如非对映异构盐拆分进一步纯化来对映异构化富集(enantioenrich)所需的胺。
用非对映异构盐拆分法纯化的式(1)或式(5)的化合物优选至少90％的对映体过量百分率(e.e.)，更优选至少95％的e.e.，尤其是大于99％的e.e.。
本发明第一方面内容的一个优选实施方案提出一种制备式(10)的化合物的方法：
Figure A20048002317700241
式(10)
所述方法包括如下步骤：
(a)将式(11)的化合物：
Figure A20048002317700242
式(11)
还原为式(12)的化合物：
Figure A20048002317700243
式(12)
(b)将式(12)的化合物在碱的存在下与式R3SO2X的化合物反应产生式(13)的化合物：
式(13)
其中：
R3为任选取代的C1-4烷基；
X为卤素；
(c)将式(13)的化合物与氨反应产生式(10)的化合物。
本发明第一方面内容的优选实施方案的结构与方法的选项(preferences)如上所述。
此优选实施方案的步骤(a)特别优选在以上所述与优选的式(A)的催化剂存在下进行。
如式(10)的化合物需进一步纯化，可通过任何本领域中已知的方法完成。这些方法包括非对映异构盐拆分来对映异构化富集(enantioenrich)所需的胺。优选地非对映异构盐拆分使用(L)-酒石酸或(L)-氯丙酸，更优选(L)-氯丙酸。
用非对映异构盐拆分纯化的式(10)的化合物优选至少90％的对映体过量百分率(e.e)，更优选至少95％的e.e，尤其是大于99％的e.e.。
本发明的第二方面内容证实一种制备式(14)的化合物的立体异构体的方法：
式(14)
其中R1、R2与n如本发明的第一方面内容中所述与优选的，所述方法包括在式(A)的催化剂存在下用氢供体使式(6)的化合物转移氢化：
Figure A20048002317700261
式(6)
式(A)
其中式(A)的催化剂与氢供体如本发明的第一方面内容中所述与优选。
本发明的第三方面内容提出一种包含将(S)-1-萘乙胺与(2R，3R)-酒石酸或(S)-氯丙酸混合，优选与(S)-氯丙酸混合以生成相应的非对映异构盐的(S)-1-萘乙胺非对映异构盐拆分的方法。所生成的非对映异构盐可用已有的技术如过滤从反应混合物中分离。一旦分离，所得非对映异构盐可通过重复本发明第三方面内容的方法进一步纯化。所分离的非对映异构盐也可用本领域中已知的已有技术如离子交换色谱法与透析法转化为其它盐形式。
本发明的第四方面内容提供(S)-1-萘乙胺与(2R，3R)-酒石酸或(S)-氯丙酸，优选与(S)-氯丙酸的非对映异构盐。
本发明的第五方面内容提供式(15)的化合物：
式(15)
其中R1、R2与n如本发明第一方面内容中所优选的。
优选式(15)的化合物如式(16)所示：
Figure A20048002317700271
式(16)
式(15)的化合物可用甲磺酰基供体，如甲磺酰氯，与式(7)的化合物在有机碱，特别是三乙胺存在下反应生成。
许多上述化合物可以盐的形式存在。这些盐包括于本发明的范围之内。
上述化合物可用已知的技术转化成盐。
本文所述化合物可以以除那些在本说明书中所示的形式的互变异构形式存在。这些互变异构形式也包括在本发明的范畴之内。
本发明通过下面的实施例说明，但不限于此。
实施例1
阶段1
阶段1
催化剂的选择
阶段1(a)
配基的选择
对十种单甲苯磺酰二胺配基进行筛选以确定哪种配基能够产生从1′-乙酰萘到(R)-1-萘乙醇的最佳立体选择性还原。
实验中[二氯五甲基环戊二烯基铑]2的等价物与不同的单甲苯磺酰二胺配基在室温下加入四氢呋喃(THF)中，并在通低压氮气保护下搅拌30分钟。将这些催化剂溶液以底物比催化剂200∶1的比率加入1′-乙酰萘中。接着以甲酸比1′-乙酰萘6∶1的比例将甲酸(氢供体)缓慢加入反应混合物中。所得反应混合物于室温氮气保护下放置16小时。这段时间结束时用高效液相色谱法分析产物。
HPLC条件如下：
柱子：Chiralcel OD(25cm×4.6mm)
洗脱剂：己烷/乙醇(无水)：92.5/7.5
流速：1mL/min
检测：UV，254nm
温度：30℃
所评价的配基与其(R)对映体产物的对映体过量百分率(e.e.)如表1所示：
                       表1
Figure A20048002317700281
Figure A20048002317700291
从上表可见，含有配基B((S，S，S)CS-DPEN，((S，S，S)-N-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-C-(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酰胺))(CS-DPEN)的催化剂是对(R)-1-萘乙醇最具选择性的。
阶段1(b)
筛选最适宜的溶剂
所有情况下均采用CS-DPEN配基(配基B)重复阶段1(a)的方案，但四氢呋喃由表2中所示溶剂代替。所得产物的光学纯度用阶段1(a)中所述高效液相色谱法测定。结果以1-萘乙醇的(R)对映体的对映体过量百分率(e.e.)示于表2。
          表2
  溶剂   e.e.(％)
  丙烯腈   76
  乙酸乙酯   84
  甲苯   84
  甲醇   95
  四氢呋喃   86
  乙基甲基酮   80
表2显示，在生成催化剂的反应中所用的溶剂对反应的立体选择性具有影响，采用甲醇获得最佳结果。
根据表1与表2的结果，选取(S，S，S)-CS-DPEN配基作为催化剂配基，选取甲醇作为生成催化剂的优选溶剂。
阶段2
Figure A20048002317700292
阶段2(a)催化剂溶液的制备
将[二氯五甲基环戊二烯基铑]2(60.5mg)，(S，S，S)-CS-DPEN(83.7mg)与甲醇(20ml)加入圆底烧瓶并在通低压氮气保护下搅拌30分钟生成催化剂。
阶段2(b)
将1′-乙酰萘(10g)加入一容积为100ml的夹套容器中并搅拌15分钟。反应器温度设置在20℃并向容器中连续通氮气，且在整个反应过程中不断搅拌。将阶段2(a)中制得的催化剂溶液的四分之一加入反应容器，接着以2.3ml/min的速度加入13.8ml三乙胺/甲酸(2∶5)的混合物。第一次加入催化剂溶液1.5小时后，再加入一等份四分之一的催化剂溶液到反应混合物中，并在3小时与4.5小时后重复此步操作。反应混合物在20℃搅拌12-18小时直到反应完成，然后分几部分加入水(20ml)，使反应温度在加入过程中升至20℃。室温下将此混合物转入一个分离容器并加入甲苯(40ml)。剧烈搅拌此混合物30分钟然后静置30分钟。分取有机层并加入盐水(10％，20ml)。再次剧烈搅拌混合物30分钟然后再静置30分钟。再重复用盐水提取两遍，然后将有机溶液旋转蒸发浓缩到20％体积。使反应进行到转化率大于99％，生成e.e.为94.5％的产物。
阶段3
Figure A20048002317700301
将阶段2的产物(60ml甲苯中10.1g)加入反应容器中在氮气保护下搅拌。所得反应混合物冷却至-5℃，逐滴加入三乙胺(16.41ml)。接着逐滴加入甲磺酰氯(9.28ml)并保持反应混合物的温度低于0℃。之后将此反应混合物升温至室温并再搅拌2.5小时。随后过滤反应混合物除去盐酸三乙胺，并将所得甲苯溶液直接用于阶段4。
阶段4
Figure A20048002317700311
将氨水(30％，27.7ml)加入帕尔反应器(Parr反应器)。加入阶段3产物的甲苯溶液，密封反应器并于3bar下加热至87℃反应5小时。这段时间结束时减压并分离甲苯溶液，然后蒸发至干产生e.e.为94％的标题产物(S)-1-萘乙胺。使用阶段1(a)中所述的高效液相色谱法方案测定(S)-1-萘乙胺，其中(S)-1-萘乙胺在12.0分钟洗脱，(R)-1-萘乙胺在5.9分钟洗脱。
阶段5
非对映异构盐拆分
阶段5a
成盐酸的选择
对酸进行筛选以了解哪种酸在非对映异构盐拆分中能够以最高的光学纯度产生(S)-1-萘乙胺。对下列酸进行评价：(L)-苹果酸、(L)-扁桃酸、(L)-酒石酸、(L)-氯丙酸(LCPA)、(L)-樟脑酸与(L)-樟脑磺酸。每种酸(除了LCPA)均在四种溶剂范围内筛选：乙醇/水、甲醇/水、异丙醇/水、乙酸乙酯。
阶段4所得的e.e.为94％的(S)-1-萘乙胺与上述各种酸分别混合，收集所产生的结晶并按照阶段1(a)与阶段4中所述进行分析。
  酸   溶剂   结晶   e.e.(％)
  (L)-苹果酸   乙醇/水甲醇/水异丙醇/水乙酸乙酯   YesNoYesNo   9494
  (L)-酒石酸   乙醇/水甲醇/水异丙醇/水乙酸乙酯   YesYesYesYes   97949594
  (L)-氯丙酸(LCPA)   乙醇/水   Yes   ＞99
  (L)-扁桃酸   乙醇/水甲醇/水异丙醇/水乙酸乙酯   YesYesYesYes   95949494
  (L)-樟脑酸   乙醇/水甲醇/水异丙醇/水乙酸乙酯   YesYesYesNo   949494
  (L)-樟脑磺酸   乙醇/水甲醇/水异丙醇/水乙酸乙酯   YesNoNoNo   94
仅在乙醇/水中选用(L)-酒石酸(97％)与LCPA(＞99％)时，观察到对映体过量百分率的显著提高。
阶段5(b)
盐的形成
将乙醇(1.68ml)与水(15.1ml)的混合物于搅拌下加入阶段4的产物中。接着将(L)-氯丙酸(6.38g，与步骤4产物等当量)逐滴加入搅拌下的混合物中。之后加热混合物至60℃并继续搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在旋转蒸发器中浓缩至50％体积，随后静置直至沉淀的盐完全形成。
步骤5(c)
游离胺的形成
将阶段5(b)所得的盐(4.53g)溶于25ml 5M NaOH中。将甲苯(25ml)加入此溶液中，并通过额外加入NaOH保持pH值大于10。静置所得混合物，浓缩干燥甲苯溶液以大于99％的e.e.产生黄色液状的标题产物。

Claims (22)

1.一种制备式(1)的化合物的方法：
Figure A2004800231770002C1
                式(1)
其中：
Rx为任选取代的芳基；并且
Ry为任选取代的烃基：
所述方法包括如下步骤：
(a)将式(2)的化合物：
Figure A2004800231770002C2
              式(2)
还原为式(3)的化合物：
Figure A2004800231770002C3
              式(3)
其中Rx与Ry如式(1)所定义：
(b)将式(3)的化合物与离去基团供体反应产生式(4)的化合物；
Figure A2004800231770002C4
             式(4)
其中：
Rx和Ry如式(1)所定义；并且
OL为离去基团：
(c)将式(4)的化合物与氨反应产生式(1)的化合物。
2.权利要求1的方法，该方法用于制备式(5)的化合物：
Figure A2004800231770003C1
               式(5)
其中：
R1为取代基；
R2为任选取代的烃基；并且
n在0至4取值：
所述方法包括如下步骤：
(a)将式(6)的化合物：
Figure A2004800231770003C2
             式(6)
还原为式(7)的化合物：
Figure A2004800231770003C3
             式(7)
其中R1、R2和n如式(5)所定义：
(b)将式(7)的化合物与离去基团供体反应产生式(8)的化合物；
Figure A2004800231770003C4
                  式(8)
其中：
R1、R2和n如式(5)所定义；
OL为离去基团：
(c)将式(8)的化合物与氨反应产生式(5)的化合物。
3.权利要求2的方法，其中R2为任选取代的C1-4烷基。
4.权利要求3的方法，其中R2为甲基。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中n为0。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(a)在催化剂存在下进行。
7.权利要求6的方法，其中所述催化剂如式(A)所示：
Figure A2004800231770004C1
                 式(A)
其中：
R3代表中性的任选取代的烃基、中性的任选取代的全卤代烃基或任选取代的环戊二烯基配基；
A代表-NR4-、-NR5、-NHR4、-NR4R5或-NR5R6，其中R4为H、C(O)R6、SO2R6、C(O)NR6R10、C(S)NR6R10、C(＝NR10)SR11或C(＝NR10)OR11，R5和R6各自独立代表任选取代的烃基、全卤代烃基或任选取代的杂环基团，R10和R11各自独立为氢或R6定义的基团；
B代表-O-、-OH、OR7、-S-、-SH、SR7、-NR7、-NR8、-NHR8、-NR7R8、-NR7R9、-PR7-或-PR7R9，其中R8为H、C(O)R9、SO2R9、C(O)NR9R12、C(S)NR9R12、C(＝NR12)SR13或C(＝NR12)OR13，R7和R9各自独立代表任选取代的烃基、全卤代烃基或任选取代的杂环基团，R12和R13各自独立为氢或R9定义的基团；
E代表连接基；
M代表能催化转移氢化的金属；且
Y代表阴离子基团、碱性配基或空位；
条件是当Y不是空位，A或B至少有一个带有氢原子。
8.权利要求7的方法，其中选择A-E-B、R3与Y以使催化剂为手性。
9.权利要求7或权利要求8的方法，其中金属M为三价的铑，R3为任选取代的环戊二烯基配基。
10.权利要求7至9中任一项的方法，其中式(A)的催化剂如下式所示：
11.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(a)为立体选择性反应。
12.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(a)的产物为式(9)的化合物：
Figure A2004800231770005C2
                     式(9)
其中：
R1为取代基；
R2为任选取代的烃基；并且
n在0至4取值。
13.权利要求1至5中任一项的方法，其中步骤(b)中的离去基团供体为式R14SO2X的化合物，其中R14为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，X为卤素。
14.权利要求13的方法，其中步骤(b)中的离去基团供体为甲磺酰氯。
15.权利要求1或权利要求2的方法，该方法用于制备式(10)的化合物：
                      式(10)
所述方法包括如下步骤：
(a)将式(11)的化合物：
Figure A2004800231770006C2
                      式(11)
还原为式(12)的化合物：
                       式(12)
(b)将式(12)的化合物在碱存在下与式R3SO2X的化合物反应产生式(13)的化合物：
                   式(13)
其中：
R3为任选取代的C1-4烷基；且
X为卤素；
(c)将式(13)的化合物与氨反应产生式(10)的化合物。
16.权利要求15的方法，其中步骤(a)在如权利要求7所述的式(A)的催化剂存在下进行。
17.权利要求15的方法，其中式(10)的化合物用(L)-酒石酸或(L)-氯丙酸通过非对映异构盐拆分法纯化。
18.一种制备式(14)的化合物的立体异构体的方法：
                      式(14)
其中：
R1为取代基；
R2为任选取代的烃基；并且
n在0至4取值：
所述方法包括在如权利要求7所述的式(A)的催化剂存在下用氢供体进行的式(6)的化合物的转移氢化：
Figure A2004800231770007C3
                      式(6)。
19.一种(S)-1-萘基乙胺的非对映异构盐拆分方法，所述方法包括将(S)-1-萘基乙胺与(2R，3R)-酒石酸或(S)-氯丙酸混合以生成相应的非对映异构盐。
20.一种(S)-1-萘乙胺与(2R，3R)-酒石酸或(S)-氯丙酸的非对映异构盐。
21.一种式(15)的化合物：
Figure A2004800231770008C1
                      式(15)
其中：
R1为取代基；
R2为任选取代的烃基；并且
n在0至4取值。
22.权利要求21的式(15)的化合物，所述化合物如式(16)所示：
Figure A2004800231770008C2
                      式(16)。
CNA2004800231778A 2003-06-13 2004-06-09 芳胺的制备方法 Pending CN1835909A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0313661.1 2003-06-13
GBGB0313661.1A GB0313661D0 (en) 2003-06-13 2003-06-13 Process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1835909A true CN1835909A (zh) 2006-09-20

Family

ID=27590008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800231778A Pending CN1835909A (zh) 2003-06-13 2004-06-09 芳胺的制备方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20060252964A1 (zh)
EP (1) EP1636165A2 (zh)
JP (1) JP2006527255A (zh)
CN (1) CN1835909A (zh)
CA (1) CA2529152A1 (zh)
GB (1) GB0313661D0 (zh)
WO (1) WO2004110976A2 (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102617500A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种新的利奈唑胺中间体、其制备方法和利奈唑胺的新制备方法
CN104151171A (zh) * 2014-08-14 2014-11-19 陈永军 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法
CN105061190A (zh) * 2015-09-02 2015-11-18 彭静 拆分制备s-五氟苦杏仁酸的方法
CN105085236A (zh) * 2015-09-02 2015-11-25 彭静 R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法
CN105085234A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 一种r-4-氯扁桃酸的制备方法
CN105085244A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 一种r-4-溴苦杏仁酸的制备方法
CN105085247A (zh) * 2015-09-02 2015-11-25 彭静 拆分制备r-4-甲氧基扁桃酸的方法
CN105085245A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 一种r-4-氟扁桃酸的制备方法
CN105085235A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 拆分制备s-4-氯扁桃酸的方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0428128D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Avecia Ltd Process
EP1888571A2 (en) * 2005-03-22 2008-02-20 F. Hoffmann-Roche AG New salt and polymorphs of a dpp-iv inhibitor
WO2008058235A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. Processes for the preparation of cinacalcet
CN101407465B (zh) * 2007-10-12 2013-06-05 天津药明康德新药开发有限公司 一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法
JP5727127B2 (ja) 2009-04-10 2015-06-03 関東化学株式会社 不斉触媒およびこれを用いた光学活性アルコール類の製造方法
WO2014178068A2 (en) * 2013-04-08 2014-11-06 Cadila Healthcare Limited An improved process for preparation of n-[1-(1-naphthyl)ethyl] -3- [3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-amine and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN103420845B (zh) * 2013-08-21 2015-09-02 中国药科大学 一种制备西那卡塞中间体r-(+)-1-(1-萘基)乙胺的方法
CN105294449B (zh) * 2014-06-16 2017-02-08 连云港手性化学有限公司 一种(r)‑(+)‑1‑(1‑萘基)乙胺及(s)‑(‑)‑1‑(1‑萘基)乙胺的制备方法
WO2017033134A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Lupin Limited Enzymatic process for the for preparation of (r)-1-(1-naphthyl) ethylamine, an intermediate of cinacalcet hydrochloride
TWI784593B (zh) 2021-06-22 2022-11-21 陳慶祥 刺青機

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3431591A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-13 Diamalt AG, 8000 München Verfahren zur herstellung von aminoverbindungen aus hydroxylverbindungen
US5767276A (en) * 1995-10-13 1998-06-16 The Penn State Research Foundation Asymmetric synthesis catalyzed by transition metal complexes with new chiral ligands
GB9706321D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Catalytic hydrogenation
CA2308415A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 The Penn State Research Foundation Transition metal-catalyzed reactions based on chiral amine oxazolinyl ligands
ATE299865T1 (de) * 1999-05-04 2005-08-15 Schering Corp Piperazinderivate verwendbar als ccr5 antagonisten
US6391865B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102617500A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种新的利奈唑胺中间体、其制备方法和利奈唑胺的新制备方法
CN102617500B (zh) * 2011-01-31 2016-07-13 山东信立泰药业有限公司 一种利奈唑胺中间体、其制备方法和利奈唑胺的制备方法
CN104151171A (zh) * 2014-08-14 2014-11-19 陈永军 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法
CN104151171B (zh) * 2014-08-14 2016-07-27 六安佳诺生化科技有限公司 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法
CN105085234A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 一种r-4-氯扁桃酸的制备方法
CN105085244A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 一种r-4-溴苦杏仁酸的制备方法
CN105085245A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 一种r-4-氟扁桃酸的制备方法
CN105085235A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 拆分制备s-4-氯扁桃酸的方法
CN105061190A (zh) * 2015-09-02 2015-11-18 彭静 拆分制备s-五氟苦杏仁酸的方法
CN105085236A (zh) * 2015-09-02 2015-11-25 彭静 R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法
CN105085247A (zh) * 2015-09-02 2015-11-25 彭静 拆分制备r-4-甲氧基扁桃酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004110976A3 (en) 2005-04-21
JP2006527255A (ja) 2006-11-30
GB0313661D0 (en) 2003-07-16
EP1636165A2 (en) 2006-03-22
CA2529152A1 (en) 2004-12-23
US20060252964A1 (en) 2006-11-09
WO2004110976A2 (en) 2004-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1835909A (zh) 芳胺的制备方法
CN1537088A (zh) 转移氢化方法和催化剂
CN1062273C (zh) 含有杂环碳烯的金属配合物
CN1291996C (zh) 作为复分解反应(予)催化剂的钌络合物
CN1130324C (zh) 转移氢化方法和催化剂
CN1212294C (zh) 改进的分离方法
CN1212293C (zh) 改进的分离方法
CN1231433C (zh) 转移氢化方法
CN1106389C (zh) 应用有机锌试剂的有效对映选择性加成反应
CN1610688A (zh) 邻位取代的手性膦和三价膦酸酯及其在不对称催化反应中的用途
CN1636004A (zh) HMG－CoA还原酶抑制剂甲羟戊酸衍生物的生产方法
CN1636955A (zh) Tcd－二醛的制备方法
CN88102150A (zh) 生产布洛芬的方法
CN1927830A (zh) 光学纯亚磺酰胺化合物及其应用
CN100344376C (zh) 可回收的手性易位反应催化剂
CN100337751C (zh) 应用锆催化剂羟基化β－二羰基化合物的方法
CN1950385A (zh) 用于均相、对映选择性氢化催化剂的二茂铁基配体
CN1368945A (zh) 转移氢化方法
CN1694878A (zh) 杂环羟基胺化合物的制备方法及其使用的中间体和催化剂
CN1269828C (zh) 一种氨基－酰胺－钌络合物
CN1315319A (zh) 乙磺酰哌啶衍生物的制备方法
CN1441771A (zh) 生产3,3－二芳基丙基胺的方法
CN1163472C (zh) 用于制备手性氨基酸的新方法
CN1390197A (zh) 制备酮亚胺的方法
CN1737005A (zh) 手性二磷化合物及其过渡金属配合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20060920