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CN102491974A - 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 - Google Patents

1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学合成领域，具体涉及合成抗血栓栓塞性疾病药物Riociguat的重要中间体1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法。其特征是：本发明以3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶为原料；与邻氟溴苄反应得到化合物(10)；与氰基锌反应得到化合物(6)；与甲醇钠，氯化铵，醋酸，甲醇反应得到化合物(8)；与氯化氢气体反应即得。本方法具有原料便宜，易得，总收率高，反应条件温和等特点，是一种具备大规模制备价值的合成方法。

Description

1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及合成抗血栓栓塞性疾病药物Riociguat的重要中间体1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法。 
背景技术
Riociguat可用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)或肺动脉高压，其结构式如下： 
Figure BDA0000118829170000011
Chem.Med.Chem.2009，4，853-865报道相关化合物方法如下： 
Figure BDA0000118829170000012
1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐是合成Riociguat的重要中间体。 对于1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒(以下简称化合物8)盐酸盐(以下简称化合物11)制备，US20020173514报道相关化合物方法如下： 
各步反应试剂与产率：(I)三氟乙酸(TFA)，1，4-二氧六环；(II)3-二甲氨基丙烯醛，TFA，两步49.9％；(III)氨气(NH3)，甲醇，100％；(IV)三氟乙酸酐，吡啶，四氢呋喃(THF)，100％；(V)甲醇钠，甲醇(MeOH)，100％；(VI)氯化铵，醋酸(CH3COOH)，甲醇，76.4％。 
该报道的合成方法存在以下不足：原料(1)和原料(2)国内市场很难买到，并且价格高；前两步收率也比较低；(II)后处理需要柱层析；无法大规模生产的技术问题。 
发明内容
本发明公开了一种制备1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐(化合物11)的方法。主要解决现有1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐制备收率低，无法大规模生产的技术问题。 
本发明的制备方法如下： 
本发明以3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶为原料；与邻氟溴苄反应得到化合物(10)；与氰基锌反应得到化合物(6)；与甲醇钠，氯化铵，醋酸，甲醇反应得到化合物(8)；与氯化氢气体反应得到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐。 
反应式如下： 
Figure BDA0000118829170000031
其中VII步骤反应条件：加入碳酸钾； 
VIII步骤反应条件：加入锌粉、氰基锌、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)和四三苯基磷钯(Pd(PPh3)4)； 
V步骤反应条件：加入甲醇和甲醇钠； 
VI步骤反应条件：加入氯化铵和醋酸； 
IX步骤反应条件：加入盐酸或通入氯化氢。 
其中化合物(9)与邻氟溴苄和碳酸钾三者的摩尔比优选：1∶1.0～1.5∶1.5～3.0。 
VII步骤中反应溶剂优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜。进一步优选N，N-二甲基甲酰胺。 
VIII步骤中反应温度优选100～150℃，反应溶剂优选N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)。 
VIII步骤中化合物(10)与氰基锌的摩尔比优选：1∶0.7～1∶1.2。 
IX步骤中反应溶剂优选甲基叔丁基醚。 
本发明制备方法创新点在于：以3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶为原料，原料便宜，易得。第一步在碳酸钾(K2CO3)作用下，与邻氟溴苄在室温下即可反应得到化合物(10)，收率：71.16％；第二步与氰基锌等反应得到化合物(6)，收率：63.7％；第三步与甲醇钠，氯化铵，醋酸，甲醇反应得到化合物(8)；第四步与氯化氢气体反应得到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐，后两步总收率99％。本方法具有原料便宜，易得，总收率提高了很多，反应条件温和，是一种具备大规模制备价值的合成方法。 
具体实施方式
实施例1 
化合物(10)的合成 
Figure BDA0000118829170000041
5L四口瓶中，加入DMF 4L溶解的3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶400g  (1.63mol，1.0eq)，邻氟溴苄369g(1.96mol，1.2eq)，K2CO3450g(3.27mol，1.5eq)，室温反应10h。TLC监测反应完全，反应液倒入水中，搅拌析出大量会色固体，过滤，重结晶PE∶EA＝5∶1得淡黄色固体411g，收率：71.16％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.62(d，1H)，7.85(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.11(dd，1H)；6.96-7.08(m，3H)，5.82(s，2H)。 
化合物(6)的合成 
Figure BDA0000118829170000042
10L四口瓶中依次加入化合物(10)625g(1.77mol，1.0eq)，锌粉11.8g(0.18mol，0.1eq)，dppf49.1g(0.0885mol，0.05eq)，Zn(CN)2145.6g(1.24mol，0.7eq)，Pd(PPh3)4 208g(0.18mol，0.1eq)，DMAC 7.5L，加热至120℃，反应13h。TLC监测反应完全，加入12LDCM，大量水洗涤。水层DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去一半的溶剂，通过适量的硅胶层，过滤，二氯甲烷洗涤，浓缩得淡黄色固体272g，收率63.7％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.73(d，1H)；8.23(dd，1H)；7.39(dd，1H)；7.26-7.33(m，2H)；7.03-7.19(m，2H)；5.83(s，2H)。 
化合物(8)的合成 
Figure BDA0000118829170000051
10L四口瓶中，加入化合物(6)919.7g(3.646mol，1.0eq)，MeOH 7L，搅拌下加入MeONa 295g(5.469mol，1.5eq)，室温下搅拌2h，TLC监测显示原料已经消失，完全转变为中间体(7)，加入CH3CO2H 329g(5.469mol，1.5eq)，NH4Cl 293g(5.469mol，1.5eq)，加热回流反应过夜，TLC监测反应完全，降温，析出大量固体，过滤，DCM洗涤，得到白色固体981g，为化合物(8)，直接用于下一步。 
化合物(11)的合成 
Figure BDA0000118829170000052
将化合物(8)981.0g(3.646mol，1.0eq)加入5L甲基叔丁基醚中，搅拌，呈悬浊液，通入HCl气体约2.5h，过滤，DCM洗涤，过滤烘干，得到1103.7g白色固体。两步的总收率：99.0％。纯度：99％。 
1H NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)：9.58(d，4H)；8.77(t，1H)；8.65(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.41(m，1H)；7.30(m，2H)，7.16(t，1H)5.90(s，2H)。 
实施例2 
化合物(10)的合成 
Figure BDA0000118829170000053
1L四口瓶中，加入DMSO 500mL溶解的3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶40g(0.163mol， 1.0eq)，邻氟溴苄86.25g(0.245mol，1.5eq)，K2CO3 45g(0.327mol，1.5eq)，室温反应10h。TLC监测反应完全，浓缩干后，倒入水中，搅拌析出大量灰色固体，过滤，重结晶PE∶EA＝5∶1得淡黄色固体404g，收率：69.5％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.62(d，1H)，7.85(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.11(dd，1H)；6.96-7.08(m，3H)，5.82(s，2H)。 
化合物(6)的合成 
Figure BDA0000118829170000061
10L四口瓶中依次加入化合物(10)62.5g(0.177mol，1.0eq)，锌粉1.18g(0.018mol，0.1eq)，dppf 4.91g(0.00885mol，0.05eq)，Zn(CN)2 2.50g(0.212mol，1.2eq)，Pd(PPh3)420.8g(0.018mol，0.1eq)，DMAC 750mL，加热至150℃，反应10h。TLC监测反应完全，加入1LDCM，大量水洗涤。水层DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去一半的溶剂，通过适量的硅胶层，过滤，二氯甲烷洗涤，浓缩得淡黄色固体27.2g，收率63.7％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.73(d，1H)；8.23(dd，1H)；7.39(dd，1H)；7.26-7.33(m，2H)；7.03-7.19(m，2H)；5.83(s，2H)。 

Claims (6)

1.一种化合物(11)的制备方法，包括：
其中VII步骤反应条件：加入碳酸钾；
VIII步骤反应条件：加入锌粉、氰基锌、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁和四三苯基磷钯；
V步骤反应条件：加入甲醇和甲醇钠；
VI步骤反应条件：加入氯化铵和醋酸；
IX步骤反应条件：加入盐酸或通入氯化氢。
2.权利要求1的制备方法，其中化合物(9)∶邻氟溴苄∶碳酸钾的摩尔比为：1∶1.0～1.5∶1.5～3.0。
3.权利要求1的制备方法，其中VII步骤中反应溶剂是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
4.权利要求1的制备方法，其中VIII步骤中反应温度为100～150℃，反应溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
5.权利要求1的制备方法，其中VIII步骤中化合物(10)与氰基锌的摩尔比为：1∶0.7～1∶1.2。
6.权利要求1的制备方法，其中IX步骤中反应溶剂为甲基叔丁基醚。
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