CN102260213A - 一种托伐普坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托伐普坦的制备方法，其以7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体的说，涉及一种托伐普坦的制备方法。
背景技术
托伐普坦是由日本大冢公司开发的一种口服选择性非肽类新型精氨酸加压素V2受体拮抗剂。2009年FDA批准上市，用于治疗循环系统血容量正常或者高血容量的低钠血症(血钠＜125mg/L，或者症状轻微)，包括心衰、肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征的患者。其化学名为N-[4-[(7-氯-2，3，4，5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂
-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，如结构式1所示：
结构式1
目前，托伐普坦的制备工艺有如下几种：
Kazumi Kondo等在Bioorg Med Chem 1999，7：1743-1754中报道了一种托伐普坦的制备工艺，其以7-氯-1，2，3，4-四氢苯并氮杂
-5-酮为起始原料，经与2-甲基-4-硝基苯甲酰氯酰化、硝基还原、与2-甲基苯甲酰氯酰化，再还原羰基成羟基得到目标产物。路线如下所示：
该路线以二氧化铂催化还原羰基成本过高，并且多步涉及柱层析纯化，不适于工业化生产。另外，由于起始原料7-氯-1，2，3，4-四氢苯并氮杂
-5-酮价格相对较高，将其与价廉易得的2-甲基-4-硝基苯甲酰氯缩合经过四步收率较低(30％～50％)的反应制备终产物，导致托伐普坦成本增加。
Alejandro Cordero-Vargas等在Bioorg Med Chem，2006，14(18)：6165-6173中公开了另一种托伐普坦的合成方法，以4-氯代苯乙酮基黄原酸酯为起始原料，先与乙烯基特戊酰氯加成后，经环合、肟化、重排、两步还原得到5-特戊酰氧基-7-氯-1，2，3，4-四氢苯并氮杂
再经与2-甲基-4-硝基苯甲酰氯酰化、还原、与2-甲基苯甲酰氯酰化、水解得到目标产物。路线如下所示：
该路线起始原料市场供应极小，且工艺繁琐，生产周期长，收率低，不适于工业化生产。
Yasuhiro Torisawa等在Bioorg Med Chem，2007，17(23)：6455-6458中报道了在醋酸钯催化下合成托伐普坦的方法，路线如下所示：
该路线原料易得，步骤短，虽然收率可达到75％，但是反应中涉及的醋酸钯及三苯基膦难以除去，导致产品需柱层析纯化，并且以一氧化碳引入羧基，虽然操作上存在可行性，但是实施困难，生产中通常并不采纳。
因此，开发一种真正适应工业化生产的托伐普坦的新工艺极其重要。
发明内容
本发明提供了一种托伐普坦的新制备方法，具有操作简单、收率高、产品纯度高且成本低等优势，是一种适于工业化的生产工艺。
本发明的目的在于提供一种托伐普坦的新制备方法。
在本发明提供的实施方案中，本发明提供了一种制备托伐普坦的新方法，包括如下步骤：
a)：将7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-酮以还原剂还原，得7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-醇；
b)：以三甲基硅烷化保护剂保护7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-醇，得中间体I；
c)：将4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基-苯甲酸与R-C(O)-R’反应，得中间体II，其中，R-C(O)-R’为酰氯或酸酐，即R’为氯或R-C(O)-O-，而R选自叔丁基、三氟甲基、4-三氟甲基苯磺酰基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基；中间体II中的R选自叔丁基、三氟甲基、4-三氟甲基苯磺酰基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基；
d)：将步骤b)得到的中间体I与步骤c)得到的中间体II在碱性条件下反应，得中间体III，其中，中间体II中R的定义如步骤c)；
e)：将中间体III水解，得托伐普坦。
在本发明的一种实施方案中，步骤b)得到的中间体I以及步骤c)得到的中间体II不需要纯化，直接用于步骤d)。
在本发明的一种实施方案中，步骤d)得到的中间体III无需纯化，直接用于步骤e)。
在本发明的一种实施方案中，优选地，步骤a)所述的还原剂选自NaBH4、KBH4、LiBH4或LiAlH4，反应溶剂为甲醇。
在本发明的一种实施方案中，优选地，步骤b)所述三甲基硅烷化保护剂选自三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺或者N，N-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺；所述的三甲基硅烷化保护剂与7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-醇的摩尔比为1∶1～5，优选地，为1∶1～2.5，反应温度为-10～0℃。
在本发明的一种实施方案中，优选地，步骤c)所述R-C(O)-R’选自异丁酰氯、特戊酰氯、三氟乙酸酐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸特戊酯或4-三氟甲基苯磺酸酐，最优选地，选自特戊酰氯、三氟乙酸酐；反应温度为-15～0℃，优选地为-10～-5℃。
在本发明的一种实施方案中，优选地，步骤d)所述的碱性条件是指在三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾或1，8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，最优选地，在三乙胺或甲醇钠存在条件下反应。
在本发明的一种实施方案中，优选地，步骤e)在硫酸、盐酸、硝酸、或磷酸存在条件下反应，反应温度为-5～0℃。
在本发明的一种实施方案中，优选地，步骤b)、c)或步骤d)的反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或其中任意二种的混合物。
在本发明一种优选实施方案中，本发明提供了一种制备托伐普坦的新方法，包括如下步骤：
a)：将7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮经硼氢化钠还原，得7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-醇；
b)：以三甲基氯硅烷或六甲基二硅胺烷保护7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-醇，得中间体I；
c)：在-10～-5℃条件下，将4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基-苯甲酸与特戊酰氯或三氟乙酸酐反应，得中间体II，这里中间体II中R为叔丁基或三氟甲基；
d)：将步骤b)所得的中间体I和步骤c)所得的中间体II在三乙胺或甲醇钠催化下，反应得中间体III，这里，中间体II中R的定义为叔丁基或三氟甲基；
e)：将中间体III在盐酸或硫酸存在下水解，得托伐普坦。
在本发明的一种优选的实施方案中，步骤b)得到的中间体I以及步骤c)得到的中间体II无需纯化，直接用于步骤d)。
在本发明的一种优选的实施方案中，步骤d)得到的中间体III无需纯化，直接用于步骤e)。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：①收率高：本发明提供的托伐普坦的制备工艺，以起始原料7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-酮计，收率可达到78％，较现有技术有较大提高；②产品纯度高：以硅烷化试剂保护后，有效避免了7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-醇直接酰化导致羟基酰化产物的生成，所得托伐普坦成品的纯度可达99.5％以上；
③成本低：起始原料经定量还原后，各步中间体均无需纯化即可直接用于下步反应，使得生产周期大大缩短，生产成本比市售品低～40％。
具体实施方式
通过以下实施例具体地说明本发明的实施方案，但是本发明不受以下实施例的限制：
实施例1：
于干燥反应瓶中加入7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-酮(由金坛市熹琳医药原料有限公司提供)195g，甲醇1000ml。搅拌溶清，于20℃加入硼氢化钠14g，搅拌反应30min，减压浓缩干。加入二氯甲烷500ml，用水洗(2×200ml)，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-醇粗品189.6g。收率96％，纯度＞98％，直接进行下一步。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.76-2.05(m，4H)，2.97-3.09(m，3H)，3.60(s，1H)，4.71-4.72(s，1H)，6.65-6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02-7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.29(s，1H)。
硅醚化：于干燥反应瓶中加入7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-醇43g，二氯甲烷200ml，叔丁醇钾25g。搅拌并降温到-5℃，滴加三甲基氯硅烷46g的二氯甲烷溶液100ml，于0℃搅拌反应3小时。加入水洗(2×50ml)。后干燥、过滤，减压浓缩得7-氯-1-(三甲基硅基)-5-(三甲基硅氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
粗品69.2g，收率93％，直接进行下一步。
混酐的制备：于干燥反应瓶中加入4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基-苯甲酸65g，二氯甲烷350ml，N，N-二甲基甲酰胺10ml，吡啶1ml。搅拌并冷却到-10℃，滴加特戊酰氯35.3g的二氯甲烷液50ml。于-10℃反应2小时，得到4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸特戊酸酐的二氯甲烷溶液，低温(-5℃)保存待用。
偶联反应及脱保护：于干燥反应瓶中加入7-氯-1-(三甲基硅基)-5-(三甲基硅氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
68.4g，二氯甲烷50ml，三乙胺30g。搅拌并冷却到-5℃，滴加上步所得到的4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基-苯甲酸特戊酸酐二氯甲烷溶液400ml，滴毕搅拌反应4小时。加入水洗(2×200ml)，后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到N-(4-(7-氯-5-(三甲基硅烷氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺粗品。加入甲醇300ml加热搅拌打浆，冷却室温过滤。烘干得到N-(4-(7-氯-5-(三甲基硅烷氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺固体83.5g，直接用于下步反应。
于干燥反应瓶中加入N-(4-(7-氯-5-(三甲基硅烷氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺固体52.5g，-5～0℃下加入0.2N的盐酸500ml，升温至40℃搅拌2小时，过滤，得到托伐普坦粗品。用甲醇∶水＝4∶1的混合液重结晶，得到托伐普坦40g，收率89％，纯度99.9％。mp：219.5-221.5℃(lit：220-221℃)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-3.20(4H，m)，2.36(6H，m)，4.46-5.04(2H，m)，5.55-5.78(1H，m)，6.55-7.85(10H，m)，10.12-10.45(1H，m)；MS(ES)m/z 448.2。
托伐普坦的测定条件与方法如下：
色谱条件及系统适用性：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.03Mol/L磷酸盐缓冲盐(0.03mol磷酸二氢钾溶于1000ml水中，磷酸调pH值至4.0)-乙腈(50∶50)为流动相，检测波长为230nm，流速为1.0ml/min，主峰与相邻杂质峰之间的分离度符合要求。
测定法：取本品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈5ml超声使溶解，用流动相稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；按面积归一化法计算主峰纯度。
实施例2：
于干燥反应瓶中加入7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-酮195g，甲醇1000ml。搅拌溶清，于20℃加入硼氢化钠18g，搅拌反应30min，减压浓缩干。加入二氯甲烷500ml，水洗(2×200ml)，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-醇粗品190.2g。收率96.3％，纯度98.6％，直接进行下一步。
硅醚化：于干燥反应瓶中加入7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-醇43g，二氯甲烷200ml，叔丁醇钾25g。搅拌并降温到-5℃，滴加六甲基二硅胺烷32g的二氯甲烷溶液100ml，于0℃搅拌反应3小时。加入水洗(2×50ml)。后干燥、过滤，减压浓缩得7-氯-1-(三甲基硅基)-5-(三甲基硅氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
粗品70g，收率94％，直接进行下一步。
混酐的制备：于干燥反应瓶中加入4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基-苯甲酸65g，二氯甲烷350ml，N，N-二甲基甲酰胺10ml，吡啶1ml。搅拌并冷却到-10℃，滴加三氟乙酸酐35.3g的二氯甲烷液50ml。于-10℃反应2小时，得到4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液，低温(-5℃)保存待用。
偶联反应及脱保护：于干燥反应瓶中加入7-氯-1-(三甲基硅基)-5-(三甲基硅氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
68.4g，二氯甲烷50ml，三乙胺30g。搅拌并冷却到-5℃，滴加上步所得到的4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸三氟乙酸酐二氯甲烷液400ml，滴毕搅拌反应4小时。加入水洗(2×200ml)，后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到N-(4-(7-氯-5-(三甲基硅烷氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺粗品。加入甲醇300ml加热搅拌打浆，冷却室温过滤。烘干得到N-(4-(7-氯-5-(三甲基硅烷氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
-1-羰基)-3-甲苯基)-2-甲基苯酰胺固体83.5g，直接用于下步反应。
于干燥反应瓶中加入N-(4-(7-氯-5-(三甲基硅烷氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺固体52.5g，-5～0℃下加入0.2N的盐酸500ml，升温至40℃搅拌2小时，过滤，得到托伐普坦粗品。用甲醇∶水＝4∶1的混合液重结晶，得到托伐普坦41g，收率91.2％，纯度99.6％。(纯度测定方法及条件如实施例1)。
Claims (10)
1.一种制备托伐普坦的方法，包括如下步骤：
a)：将7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-酮以还原剂还原，得7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-醇；
b)：以三甲基硅烷化保护剂保护7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-醇，得中间体I；
c)：将4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基-苯甲酸与R-C(O)-R’反应，得中间体II，其中，R-C(O)-R’为酰氯或酸酐，即R’为氯或R-C(O)-O-，而R选自叔丁基、三氟甲基、4-三氟甲基苯磺酰基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基；中间体II中的R选自叔丁基、三氟甲基、4-三氟甲基苯磺酰基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基；
d)：将步骤b)得到的中间体I与步骤c)得到的中间体II在碱性条件下反应，得中间体III，其中，中间体II中R的定义如步骤c)；
e)：将中间体III水解，得托伐普坦。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)所述的还原剂选自NaBH4、KBH4、LiBH4或LiAlH4，反应溶剂为甲醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤b)所述三甲基硅烷化保护剂选自三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺或者N，N-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺；所述的三甲基硅烷化保护剂与7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-醇的摩尔比为1∶1～5，反应温度为-10～0℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤b)所述的三甲基硅烷化保护剂与7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-醇的摩尔比为1∶1～2.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤c)所述R-C(O)-R’选自异丁酰氯、特戊酰氯、三氟乙酸酐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸特戊酯或4-三氟甲基苯磺酸酐；反应温度为-15～0℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤c)所述R-C(O)-R’选自特戊酰氯或三氟乙酸酐；反应温度为-10～-5℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤d)所述的碱性条件是指在三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾或1，8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，最优选地，在三乙胺或甲醇钠存在条件下反应。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤e)在硫酸、盐酸、硝酸、或磷酸存在条件下反应，反应温度为-5～0℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤b)、c)或步骤d)的反应是在有机溶剂中进行的，所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或其中任意二种的混合物。
10.一种制备托伐普坦的新方法，包括如下步骤：
a)：将7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-酮经硼氢化钠还原，得7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-醇；
b)：以三甲基氯硅烷或六甲基二硅胺烷保护7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-5-醇，得中间体I；
c)：在-10～-5℃条件下，将4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基-苯甲酸与特戊酰氯或三氟乙酸酐反应，得中间体II，这里中间体II中R为叔丁基或三氟甲基；
d)：将步骤b)所得的中间体I和步骤c)所得的中间体II在三乙胺或甲醇钠催化下，反应得中间体III；
e)：将中间体III在盐酸或硫酸存在下水解，得托伐普坦
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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Address after: 401254 No. 1 Hua Nan Road, chemical industrial park, Changshou District, Chongqing Co-patentee after: Fu'an Pharmaceutical (Group) Limited by Share Ltd Patentee after: Fu'an Pharmaceutical Group Pharmaceutical Co., Ltd. Chongqing Bosheng Address before: No. 2, Huang Yang Road, Yubei District, Chongqing Co-patentee before: Fu'an Pharmaceutical Group Pharmaceutical Co., Ltd. Chongqing Bosheng Patentee before: Fu'an Pharmaceutical (Group) Limited by Share Ltd |
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| CP03 | Change of name, title or address |