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CN102482021B - 具有完整性丧失指示器的袋子及其生产方法 - Google Patents

具有完整性丧失指示器的袋子及其生产方法 Download PDF

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CN102482021B CN201080036791.3A CN201080036791A CN102482021B CN 102482021 B CN102482021 B CN 102482021B CN 201080036791 A CN201080036791 A CN 201080036791A CN 102482021 B CN102482021 B CN 102482021B
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Abstract

一种袋子(2)，包括：内部封闭的第一封套(1)，用具有高的气体阻挡能力的无孔塑料制成，限定第一空间(6)，构成一个能够容纳生物药物产品或装置的狭义袋子(1)；外部封闭的第二封套(8)，由至少一种高气体阻挡能力无孔塑料制成，限定狭义的袋子(1)所处的第二空间(9)；间隔装置(11)；至少一种选定的示踪气体，位于第一空间(6)或者狭义袋子(1)外面的第二空间(9)，其分压高于狭义的袋子(1)外面的第二空间(9)或第一空间(6)；至少一个比色传感器(12)，响应至少一种示踪气体的浓度，从第一颜色转变为不同于第一颜色的第二颜色；所述至少一个比色传感器(12)分别位于狭义袋子(1)外面的第二空间(9)或第一空间(6)。

Description

具有完整性丧失指示器的袋子及其生产方法
技术领域
本发明涉及封闭的用无孔（non-porous）塑料制成的柔软袋子（诸如用来容纳生物药物产品或装置等的无菌袋）的可能的完整性丧失的检测。
更具体地说，本发明旨在提出一种在袋子制造之后和至少在其中装入生物药物装产品或装置的时刻之前，带有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子，这样的结合有完整性丧失指示器的袋子用来获得具有其完全完整性的狭义袋子并包含生物药物产品或装置，这些狭义袋子具有完全的完整性保证，专门用来容纳生物药物产品或装置，带有结合的和本身有效的完整性丧失指示器袋子的生产方法，最后，旨在提出一种涉及专门用来容纳生物药物产品或装置并必须呈现完全的完整性保证的狭义袋子的方法/工艺。
背景技术
在这里生物药物产品，指的是来自生物技术的产品:培养介质、细胞培养、缓冲液、人造营养液、血液制品、血液制品衍生物或医药产品或更通常地说在医学范围内使用的产品。所谓生物药物装置，指的是用来在生物或医药领域过程中使用的装置-测量或检查装置或者生物药物产品的处理装置、容器或者容器部分、转移装置或关闭装置。这样的生物药物的产品或装置具有高的附加值，而且它包含其完整性的保证，特别是完全没有污染。
为了储存或运输，通常把这样的生物药物产品或装置放置在只用无孔塑料（诸如聚乙烯或包括聚乙烯的络合物)制成，柔性的、封闭和无菌的袋子中，包括至少一个端口，期望时可以打开。
人们知道这样的袋子，其中两个主壁彼此直接接合。一旦膨胀，这样的袋子便具有有限的容积，而且仍旧相对较薄，它往往被称为“枕头”袋或“2D”（D意即维）袋。人们同样知道3D袋，它有两个端壁和侧壁，可以叠平或者展开折叠，彼此之间焊接，其容积这时可以是至少50立升，到3,000立升，甚至更大。这样的3D袋在文献WO00/04131中有所描述，由Sartorius公司以
Figure GDA0000464173590000021
3D的商标商售。
重要的是，这样的袋子一旦制成，并当接收先前提到的生物药物产品或装置时，必须密封；至少具有令人满意的密封程度。因而，重要的是能够检测这样的袋子所有可能的完整性的丧失。
人们知道当其制造时对所有袋子联机进行这样的袋子完整性检查的方法和装置。于是，国际ASTM标准F2095-01题为“带或不带抑制板的无孔柔性包装的压力降落泄漏测试的标准测试方法”对所谓压力降落方法有更准确的描述。这方法规定根据两个可能的执行方式，就是说，带或不带膨胀限制板。
在带有膨胀限制板中的实施模式中，采用下列步骤：
●在制备阶段上：
●配备一个待检查的袋子，它具有至少一个能够密封地和可拆除地封闭或连接的端口；
●配备一个在压力下的气体源，用来通过该端口引入袋子；
●通过该端口配备袋子中气体压力的测量装置；
●配备两个张开和彼此相对的膨胀限制固定板，它们能够不遮盖顶着它们设置的主壁上可能的渗漏；
●在两个膨胀限制板之间把该袋子放平；
●把该袋子至少一个端口连接气体源和压力测量装置，以便能够把压缩空气送入袋子并测量该袋子中的气体压力；
●在其后的测试阶段：
●把压缩空气送入该袋子，当其主壁顶住膨胀限制板时袋子的膨胀受到限制；
●接着，在其后的阶段上，借助于压力测量装置把该袋子中压力降落与被认为完整的袋子预定的压力降落阈值加以比较。
若该袋子中的压力降落小于阈值，则认为该袋子满足完整性检查，但若该袋子压力降落超过阈值，则认为袋子不满足完整性检查。
人们知道一些不用膨胀限制板通过压力降落技术检查过滤器和薄膜的方法用的装置，例如，SARTORIUS公司的
Figure GDA0000464173590000031
4装置。人们知道其他供应方的带有限制板的装置。在所有这些情况下，这样的装置都是复杂的、体积庞大，难以运输或在袋子最终利用的位置上使用。
另一方面，袋子完整性偶然破坏可能在其制造之后和其最终利用之前，例如，在储存、运输、分配、交货阶段上，或者还有在该袋子马上运行之前发生。这个危险一样大，因为这些阶段时间长（例如，储存阶段可达几年）或者意味着袋子的处理或者它与杂物接触促使其损坏。然而，袋子完整性的这种破坏不可能在完整性破坏发生之前通过实施的完整性检查方法发现。
文献US6892567和US6196056描述根据测试气体通过包装或隔室壁部的传递确定包装或者隔室完整性的方法和仪器。与形成复杂的和体积庞大的整套设备相结合的设备和测量仪表存在上述限制。
文献US2007/0220956描述一种检测袋子渗漏用来生产生物过程并包含导电流体的方法和设备，它设置在一个刚性的外部容器中，包括电运行的渗漏传感器。一个这样的方法和设备具有与上述相同的限制，只能用于填充的袋子、导电流体和最后刚性的外部容器存在的情况。
文献US4098577描述一种检测包含封装在透明包装内的产品包装完整性的丧失的方法和指示器。包装充满诸如二氧化碳或氮等人造的气氛。把对pH敏感的传感器放置在该包装中并通过包装可见。在人造的气氛由于包装完整性的丧失而丧失的情况下该传感器改变颜色。在文献US4098577设想的实施例中，包装是刚性的，产品是一个固体目标，而该传感器离开固体目标。根据文献US4098577的方法不适宜于用来容纳流体产品的包装的情况，因为流体要接触传感器。另外，文献US4098577既没有描述，也没有暗示，正好相反，检测要在产品不放在包装中之前进行。
文献US4813541描述防窃启的方法和包装。该包装包括内部刚性的密闭地封闭的装满第一气氛并含有一种物质的第一内部容器;和第二外部、刚性的密闭地封闭的第二外部容器，由于横梁第一容器位于空间位置、第二外部容器的内部空洞到第一容器在一个不同于第一气氛的压力下充满第二气氛；和该检测装置，设置在孔穴内并对第二气氛由于第一容器或第二容器完整性破坏而使第二气氛发生的变化敏感。文献US4813541描述一种非常独特的结构，没有暗示该检测要在该物质装入第一容器之前进行。
文献WO01/04624描述一种比色法系统，包括一个对二氧化碳敏感的传感器。
文献WO96/12659描述所谓不可破坏的包装，包括一个内部薄膜，限定一个内部隔室，其中包含第一空气化合物介质;以及外部薄膜，限定一个外部隔室，包围内部隔室并包含第二二氧化碳化合物介质。一个指针滑片，对环境介质敏感，安排在外部隔室内部，而且它可以给出一种涉及第一和第二介质中的改变的迹象。
文献US4,434,893描述一种包装，用以容纳产品，包括内套和外套。在一个实施模式中，内套和外套分别只有一个柔性的壁部，而这些内套和外套是在压力下借助于其压力超过大气压的气体使其柔性的壁部鼓起来。在另一个实施模式中，每一个内套和外套的两个壁部都是柔性的。要保护的产品-胶囊剂、胶囊等包括在内套内，而内套本身位于外套中，以便形成一种阻止触及产品的保护。
文献US4,436,203描述一种包装，包括一个预定尺寸的内部容器，装满产品，并从外部容器放入内部之前使之处于压力下。在其内部压力尚未降低到大气压以下之后，封闭所述外部容器。于是，当包装壁部被穿孔时，由于产品可能被触及而向用户报警。
文献FR2252619描述一种装置，用来与通常封闭使之密封的包装一起使用。它包括一个传感器，配备得与包装内部通信，但从外部同样可见。该传感器包含对pH值敏感的着色剂，在正常气氛的pH下呈现第一颜色，而pH略微超过或低于正常气氛的pH时呈现第二颜色。
发明内容
因而，本发明的目的是消除先前提到的问题，在袋子制造之后的任何期望的时刻，和刚好在使用该袋子在该袋子中放置可以是流体的并与该袋子的内表面相接触的内装物之前的任何情况下，提供对袋子完整性破坏的安全、容易、快速的检测，而不需要专用笨重的或复杂的装置，或者困难的或精密的操作，不需要求助于特别专业尤其是专门从事完整性检查的个人，不需要正式地测试袋子来保证其完整性，完整性的丧失会自动表现出来，并因而当该袋子是多个袋子的一部分时不需要正式地测试每个袋子。
为此，根据第一方面，本发明旨在提出一种在袋子制造之后和至少在把生物药物产品或装置装入其中的时刻之前带有结合的、本身有效的完整性丧失指示器的袋子，包括：
●内部、封闭的、柔性的第一封套，由至少一种气体阻挡能力强（high-capacity gas barrier）的无孔塑料制成，限定第一空间，构成狭义袋子，当期望时能够容纳生物药物产品或装置但未容纳生物药物产品或装置，一方面包括第一引入装置，用以当期望时随后把生物药物产品或装置引入狭义袋子，另一方面包括第一排出装置，用以当期望时随后从狭义袋子排出生物药物产品或装置，该第一引入装置和该第一排出装置处于无效的封闭状态；
●外部、封闭的第二封套，由气体阻挡能力强的至少一种无孔塑料制成，限定该狭义袋子处于其中的第二空间，用以检测其完整性可能的丧失，一方面包括第二引入装置，允许预先把狭义袋子引入第二空间，另一方面包括第二排出装置，用以从第二空间排出该狭义袋子，该第二引入装置和该第二排出装置处于无效的封闭状态；
●间隔装置（11），置于该狭义袋子和该第二封套之间，能确保该第二封套的内表面不遮盖该狭义袋子外表面可能丧失完整性的任意一个区域，
●至少一种选定的示踪气体，分别位于第一空间或第二空间中，其分压大于第二空间或第一空间的分压；
●至少一种示踪气体的至少一个比色传感器，响应它所处的环境中至少一种示踪气体的浓度，从第一颜色转变为不同于第一颜色的第二颜色，所述至少一个比色传感器分别位于第二空间或第一空间中，
●使之能够在袋子制造之后和至少刚好在从第二封套排出该狭义袋子并把生物药物产品或装置装入该狭义袋子的时刻之前的任何期望的时刻，通过视觉观察解释：所述至少一个比色传感器是第一颜色，则表明狭义袋子保持了其完整性，或者是第二颜色，则表明该狭义袋子已丧失其完整性。
根据第一个可能的实施例，至少一个比色传感器装在构成该狭义袋子的第一空间中，该狭义袋子外面的第二空间具有包括示踪气体的环境，其分压高于第一空间的环境。在这种情况下，根据一个变化实施例，装在构成该狭义袋子的第一空间中的至少一个比色传感器和用来填充该狭义袋子的生物药物产品或装置具有能够相互接触而不影响最后放置在那儿的产品或装置的生物药物质量的性质。根据另一个变化实施例，带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子包括至少一个分隔壁，分隔壁位于构成该狭义袋子的第一空间中，具有选择性透过性，就是说，让示踪气体通过，而不让生物药物产品或装置通过，这个至少一个分隔壁自身限定或与第一封套一起限定至少一个第一隔室，其中装有所述至少一个比色传感器。
根据第二个可能实施例，在该狭义袋子外面的第二空间中装有至少一个比色传感器，构成该狭义袋子的第一空间具有包括示踪气体的环境，其分压高于该狭义袋子外面的第二空间的环境。根据一个变化实施例，该袋子包括至少一个分隔壁，其位于该狭义袋子外面的第二空间内，自身限定或与第一或第二封套一起限定至少一个第二隔室，其中装有至少一个比色传感器。
根据该实施例，该狭义袋子是2D袋或者包括至少一个角撑的3D袋。
根据一个实施例，该间隔装置（11）是或包含多孔材料。例如，它以至少一个多孔层或至少一种多孔材料的形式呈现。根据一个变化实施例，它以至少一个多孔层或至少一种多孔材料的形式出现，在结构上或在功能上完整地覆盖该狭义袋子的外表面，引入该狭义袋子的第一引入装置和排出该狭义袋子的第一排出装置处于无效的封闭状态，且当指的是3D袋时在结构上或在功能上完整地覆盖该狭义袋子的角撑内部的外表面。
根据这些实施例，所述至少一个比色传感器以不固定或固定方式布置在空间——它所处的第一或者第二空间中，然后，在一个变化实施例中，固定或结合在该第一封套的内表面中、该第二封套的内表面中或间隔装置（11）的内表面中。
根据这些实施例，一方面第一封套，另一方面第二封套包括一个或更多个一体的重迭层并结合有至少一种气体阻挡能力强的塑料。
根据这些实施例，示踪气体在由氧、二氧化碳、氦等构成的组中选定。
根据一个实施例，所述至少一个比色传感器是一种自主式机构，没有内部能源和外部连接。
根据一个实施例，所述至少一个比色传感器具有大的表面，同时确保其响应它所处的环境中示踪气体的浓度，并能够使观察者通过视觉查明它呈现第一颜色还是第二颜色。
根据一个实施例，所述至少一个比色传感器处于袋子的局部位置上。
根据一个实施例，带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子在该袋子的若干个位置上包括若干个比色传感器。在一个变化实施例中，这些比色传感器至少基本上分布在该袋子中。根据第一实施例，在第一空间或狭义袋子外面的第二空间的同一空间中，该袋子具有若干个类似的比色传感器。根据第二个实施例，带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子首先一方面包括至少一个第一比色传感器，响应第一示踪气体的浓度，另一方面包括至少一个第二比色传感器，响应不同于第一示踪气体的第二示踪气体的浓度，其次，一方面第二空间中的第一示踪气体的分压高于第一空间，另一方面，第一空间中的第二示踪气体的分压高于该狭义袋子外面第二空间内的分压。
根据一个实施例，一个空间——第一空间或狭义袋子外面的第二空间包含示踪气体，而另一个空间——狭义袋子外面的第二空间或者第一空间不包括或者基本上不包括示踪气体。
根据一个实施例，比色传感器呈大致平坦的、平的或弯曲的，诸如片式或者伪片式，或呈大致线状或带状，同时是刚性的、柔性的或者半柔半刚的。
根据一个实施例，带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子是平坦化的或者基本上本身是平坦的，这样便于储存、运输及处理。
根据一个特征，该外部第二封套能够允许外部观察者从封套外部识别至少一个比色传感器的颜色。根据一个变化实施例，该外部第二封套是透明或半透明的，或者包括透明或者半透明的窗，以便观察位于对面或者附近的至少一个比色传感器的颜色。
根据一个实施例，该第二封套是柔性的。
根据一个实施例，该带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子还包括一个保护外包装，其中装有第二封套，该狭义袋子处于其中。
根据第二方面，本发明旨在提出带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子的应用，正如刚才描述的，刚好在从第二封套排出该狭义袋子和把生物药物产品或装置装入该狭义袋子的时刻之前，所述至少一个比色传感器是第一颜色，包括打开该第二封套的第二排出装置，以便从第二空间排出、取出、移出该狭义袋子，打开引入该狭义袋子的第一引入装置并把生物药物产品或装置装入该第一空间，以便提供具有完全完整性的包含生物药物产品或装置的狭义袋子，然后该狭义袋子和它包含的生物药物产品或装置适于使用。
根据第三方面，本发明旨在提出一种专门用来容纳生物药物产品或装置的完整性完全有保证的狭义袋子，由上述带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子获得，其中所述至少一个比色传感器是第一颜色，该狭义袋子从该第二封套排出、取出、移出，然后该狭义袋子适于使用。
根据一个可能的变化实施例，至少一个比色传感器装在该狭义袋子的第一空间中。
根据第四方面，本发明旨在提出一种前面描述的结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子的生产方法，其中：
●提供柔性的第一封套，由气体阻挡能力强的至少一种无孔塑料制成，限定第一空间，构成当期望时能够容纳生物药物产品或装置但未容纳生物药物产品或装置的狭义袋子，一方面包括第一引入装置，用以当期望时随后把生物药物产品或装置引入该狭义袋子，另一方面包括第一排出装置，用以当期望时随后从该狭义袋子排出生物药物产品或装置；
●提供第二封套，由气体阻挡能力强的至少一种无孔塑料制成，一方面包括第二引入装置，用以把该狭义袋子引入第二空间，另一方面包括第二排出装置，用以从第二空间排出狭义袋子；
●提供间隔装置（11）；
●提供至少一种选定的示踪气体；
●提供至少一种示踪气体的至少一个比色传感器，响应它所处的环境中至少一种示踪气体的浓度，从第一颜色转变为不同于第一颜色的第二颜色；
●把该狭义袋子引入第二封套，并将间隔装置（11）置于它们之间，使该第二封套的内表面不遮盖该狭义袋子外表面完整性可能丧失的任意一个区域，
●所述至少一种选定的示踪气体被分别引入第一空间或该狭义袋子外面的第二空间中，其分压高于该狭义袋子外面的第二空间或第一空间的分压，所述至少一种示踪气体的所述至少一个比色传感器分别放置在该狭义袋子外面的第二空间中或第一空间中；
●最后，封闭该狭义袋子和该第二封套。
根据这些实施例，所述至少一个比色传感器设置在该狭义袋子中，并且所述至少一种示踪气体被引入该狭义袋子外面的第二空间中，其分压高于第一空间的环境，或者所述至少一个比色传感器设置在该狭义袋子外面的第二封套中，在该狭义袋子中引入至少一种示踪气体，其分压高于第一空间的环境。
根据一个实施例，所述至少一个示踪气体被引入一个空间——第一空间或该狭义袋子外面的第二空间中；所述至少一种示踪气体不被引入另一个空间——该狭义袋子外面的第二空间或第一空间中。
根据一个实施例，从包含更低分压的示踪气体或没有示踪气体的空间排出空气。
根据这些实施例，所述至少一个比色传感器被以非固定方式设置在它应该处的第一或第二空间中，或者相反，以固定方式设置在它应该处的第一或第二空间中，通过将其固定或结合在第一封套的内表面中、第二封套的内表面中或间隔装置中；
根据一个实施例，在该袋子的若干个位置上放置若干个比色传感器。根据一个变化实施例，在同一空间中，第一空间或该狭义袋子外面的第二空间中放置若干个类似的比色传感器。根据另一个变化实施例，在第一空间中放置至少一个比色传感器和在该狭义袋子外面的第二空间中放置至少一个比色传感器。
根据一个实施例，该狭义袋子所处于其中的第二封套放置在保护外包装中。
根据第五和最后方面，本发明旨在提出一个涉及狭义袋子的工艺/过程，该狭义袋子专门用来容纳生物药物产品或装置并必须具有完全的完整性保证，该工艺/过程包括：在制造地点上的初始操作，在于制造该狭义袋子；在使用地点上的最终操作，在于通过当期望时在该狭义袋子装入生物药物产品或装置并保证期望的处理来利用该狭义袋子，和储存、运输、处理等中间操作，其特征在于：
●在制造地点上生产带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子，包括上述狭义袋子；
●把该带有结合的和有效的完整性丧失指示器的包括该狭义袋子的袋子从制造地点运输到使用地点，必要时借助于储存和处理操作；
●至少在使用地点上和刚好在从第二封套排出该狭义袋子和把生物药物产品或装置装入该狭义袋子的时刻之前，视觉检验所述至少一个比色传感器的颜色，以便查明所述至少一个比色传感器是第一颜色还是第二颜色，只有所述至少一个比色传感器是第一颜色，该狭义袋子才可以用于生物药物产品或装置，若所述至少一个比色传感器是第二颜色，则狭义袋子不能用于该生物药物产品或装置。
根据该工艺/过程的一个特征，存在一个步骤，其中该比色传感器保持第一颜色或在储存、运输、处理中间操作过程中的时间里从第一颜色转变为第二颜色。
附图说明
现将参照附图描述本发明的几个实施方式，其中：
●图1A，1B和1C是3D类型狭义袋子的三个视图，就是说，分别是生产之前袋子的分解示意图、叠平的袋子的正视图和袋子撑起后的透视图；
●图2和3是带有内装本身有效的完整性丧失指示器的袋子的第一实施例的两个视图，在袋子制造之后和至少在把产品或生物药物装置装入其中的时刻之前，包括狭义袋子、第二封套、间隔装置、示踪气体和示踪气体比色传感器（colorimetric detector），就是说，正视图和沿着图2的线III-III的穿过横向平面的剖面图；在这个第一实施例中，比色传感器位于该狭义袋子中；
●图4和5是带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子第二实施例的两个类似于图2和3的视图；在该第二实施例中比色传感器位于第二封套所限定的第二空间，在狭义袋子外面；
●图6和7是带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子另外两个实施例两个类似于图2和4的视图，包括若干个比色传感器，分别在该狭义袋子外的第二封套所限定的第二空间中，和同时在第二封套所限定的第二空间中，在该狭义袋子外和在该狭义袋子内。
具体实施方式
在生物药物领域里，人们知道柔性3D袋1，专门用来容纳诸如先前定义的生物药物流体。
这样的袋子1在这里称为“狭义袋子”，这个术语表示，准确地指用来容纳生物药物流体的袋子，当这个狭义袋子装入比较复杂的装配件中时称为“带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子”2。
这些狭义袋子1的容积可以具有至少50立升到1,000立升或甚至更大的体积，这称为3D袋。例如，在国际专利申请书WO00/04131中描述了这样的袋子，这个实施例不是排他的。Sartorius公司也以商标为
Figure GDA0000464173590000111
3D商售这种袋子。
这种狭义袋子1特别包括主壁部3和两个侧角撑4，这些不同的构成部件彼此之间沿着接缝5焊接，使之形成一个封套，称为“第一封套”，同样用附图标记1标示。
狭义袋子1是封闭的、柔性的并用气体阻挡能力强的无孔塑料制造，包括一个或更多个一体的重叠层，重叠层包括至少一种气体阻挡能力强的塑料，诸如EVOH。
狭义袋子1限定适当容积的第一空间6，当期望时，能够容纳生物药物产品。
狭义袋子1包括第一引入装置7，用于当期望时把生物药物产品引入第一空间6。
狭义袋子1还包括第一排出装置，当期望时，用来从第一空间6排出生物药物产品。
这样的第一引入装置和第一排出装置可以以端口的形式呈现，为了根据要求打开或封闭而安排。
这种狭义袋子1通常处于两种极端状态：叠平的状态和非折叠的展开状态。它可以变形以便在这些状态之间彼此切换，或者处于任意中间状态。
这种狭义袋子1通常与从外面包含所述袋子的刚性容器结合。在文献EP-A-1012073中的一个可变化的实施例中，描述了这种容器，Sartorius公司以商标为
Figure GDA0000464173590000121
商售。
这种狭义袋子1通常用来与刚性容器相结合。
这些狭义袋子的操作过程包括在给定的制造地点上实现初始操作，主要为制造狭义袋子1，以及在使用地点上（往往不同于并远离制造地点）实现若干所谓最终操作，主要为使用狭义袋子1，就是说在期望的时刻放入生物药物产品，接着保证进行期望的处理。该处理是储存、运输或其他所有功能处理，诸如混合、气化等。
在初始操作和最终操作之间具有一些中间操作，典型地诸如储存、运输或处理。这些中间操作可能延续足够长的时间，例如，若干个月，甚至几年，例如，储存。
尽管该狭义袋子1是用气体阻挡能力强的无孔塑料制成的，而且接缝5是先前密封的，但重要的是，保证每个袋子呈现期望的密封性，不仅当其制造时，而且在制造之后，至少刚好在把生物药物产品装入其中的时刻之前。如果不是这样，生物药物产品的质量可能受影响，该生物药物产品变得无用或者该狭义袋子可能损坏以致于不能够完成其功能。当放置在该狭义袋子中的生物药物产品数量大、成本高、稀缺时，这样的情况特别严重和麻烦。
具有经过验证的期望的密封性的狭义袋子1称为具有完全的完整性保证的狭义袋子1。不具有所期望的密封性的袋子称为丧失其完整性的狭义袋子1。
该狭义袋子1的完整性是必不可少的，因为要完成其密封、无菌容器的功能，保持无菌性在生物药物过程中是一个关键的因素。
制造缺陷（例如，在该袋子中存在一个或更多个小孔或者接缝5有缺陷）或者在储存、运输或处理等中间操作过程中可能会影响狭义袋子1的完整性，这些中间操作的危险更大，因为延续时间长。
为了能够至少在使用地点上和刚好在规定的时刻之前把生物药物产品装进该狭义袋子1，根据本发明，涉及狭义袋子的过程改变。
该过程首先包括在制造地点上生产狭义袋子，并由该狭义袋子开始制造带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2。
接着，该过程包括把这个带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2从制造地点运输到使用地点，必要时借助于储存和处理的操作，所有这些操作组成所谓中间操作。
最后，该过程包括在使用地点上和刚好在把生物药物产品装进该狭义袋子1的时刻之前，检查狭义袋子1的完整性，只有完整性得到保证，它才能用于生物药物产品，若完整性得不到保证，则该狭义袋子1不能用于生物药物产品。
根据本发明，该狭义袋子1的完整性检查是可靠、容易、快速地实现的，不必使用笨重的或者复杂的专用装置或困难的精密的操作，不必求助于专门的而且仅仅专门从事完整性检查的个人，不必正式地（positively）测试该袋子以保证其完整性，完整性的丧失会自动表现出来，并当该袋子是多个袋子的一部分时，不需要正式地测试每个袋子。
另外，该检查在储存、运输、处理等中间操作过程为背景发生的操作阶段之后实现，而不需要中间干预。
本发明不仅适用于该狭义袋子1是3D袋的情况，但同样适用于2D袋的情况。
本发明不仅适用于生物药物产品的情况，而且适用于诸如先前定义的生物药物装置的情况。
具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子2，在袋子制造之后和至少在把生物药物产品或装置装入其中的时刻之前，在制成后和所有使用之前，首先包括狭义袋子1。
这时狭义袋子1是封闭的，内无生物药物产品或装置。其第一引入装置7及其第一排出装置处于无效封闭状态。
带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2接着包括第二外部封套8，狭义袋子1在其内部。
该第二封套8是封闭的，由气体阻挡能力强的至少一种无孔塑料生产，并在所示实施例中呈现柔性。例如，该第二封套8包括一个或更多个一体的重迭层，带有至少一种气体阻挡能力强的塑料，诸如ΕVOH。
该第二封套8限定第二空间9，该狭义袋子1处于其中。
通过这种布置袋子2允许检测狭义袋子1可能的完整性的丧失。
该第二封套8还包括第二引入装置10，例如开孔，允许预先把狭义袋子1引入第二空间9，接着通过接缝封闭该开孔。
该第二封套8还包括第二排出装置（抽出或移出），以便从第二空间9取出该狭义袋子（抽出或移出），诸如撕裂第二封套8。
在带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2中，该第二引入装置10和该第二排出装置处于无效的封闭状态。
带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2接着包括间隔装置11，它处于狭义袋子1和该第二封套8之间。
这些间隔装置11能够使第二封套8的内表面不遮盖狭义袋子1外表面可能丧失完整性的任意一个区域。
接着，带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2包括至少一种选定的示踪气体和该示踪气体的比色传感器12。
该比色传感器12响应它所处的环境中示踪气体的浓度，从第一颜色变为不同于第一颜色的第二颜色。
例如，该示踪气体在氧、二氧化碳、氦一组中选定。该比色传感器12适应这样的示踪气体，是本领域技术人员能够获知的。该比色传感器12是自主式机构，没有内部能源和外部连接。
该比色传感器12具有大的表面以便同时确保有效地响应它所处的环境中示踪气体的浓度，并允许观察者能够通过视觉查明它呈现第一颜色或者第二颜色。
根据该实施例，该比色传感器12呈大致平坦的、平的或者弯曲的，诸如片式或伪片式，或者呈大致线状或带状，同时是刚性的、柔性的或者半柔半刚性的。
带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2接着包括间隔装置，它被平整化或者本身基本上平整化，于是便于储存、运输、处理，特别是上文称为中间操作中。
通常，示踪气体分别处于第一空间6或者狭义袋子1外面的第二空间9，其分压高于狭义袋子1外面的第二空间9或者第一空间6。在一个变化方案中，一个空间——第一空间或者狭义袋子外面的第二空间6，9包含示踪气体，和另一个空间——狭义袋子外面的第二空间或者第一空间9，6基本上不包括示踪气体。
当示踪气体分别处于第一空间6或狭义袋子1外面的第二空间9时，该比色传感器12分别位于狭义袋子1外面的第二空间9或第一空间6。
于是，在带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2制造之后的任何期望的时刻，至少刚好在使用狭义袋子1（在该狭义袋子1中装入产品或生物药物装置）的时刻之前，外部观察者可以通过视觉查明比色传感器1的颜色。
该观察者用以下方法解释视觉观察结果：若比色传感器12呈现第一颜色，则狭义袋子1具有完全完整性。若比色传感器12呈现第二颜色，则狭义袋子1丧失其完整性。
所谓“解释”是指由比色传感器12颜色的评估产生的相对于该狭义袋子1在其完整性方面的含义。比色传感器12的颜色<=>狭义袋子1的完整性的对应是一一对应的，仅从比色传感器12颜色的观察就能毫无疑问地确定狭义袋子1是否具有完整性，而不需要操作、处理、计算、推算等等。
该第二封套8设计得允许外部观察者从这个封套8外部识别处于内部的比色传感器12的颜色。为此，根据这些实施例，第二封套8是透明或半透明的，或者它包括一个透明或半透明的窗，用以观察位于这个窗对面或其附近的比色传感器12的颜色。
根据一个可能的实施例，提供保护外包装，内装带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2，应该明白第二封套8本身能够是该包装的一部分并保护狭义袋子1。
在图2和3所示的第一实施例中，该比色传感器12位于构成该狭义袋子1的第一空间6中，然而狭义袋子1外面的第二空间9具有包括示踪气体的环境，其分压高于第一空间6的环境。
根据这个第一实施例的第一变化方案，比色传感器12和生物药物产品或装置处于这样的状态，即，能够相互接触而不影响产品或装置的生物药物质量。
根据同一第一实施例的第一变化方案，该袋子2包括分隔壁，位于构成狭义袋子1的第一空间6中。这个分隔壁呈现选择性的透过性，就是说，让示踪气体通过，而不让生物药物产品或装置通过。该分隔壁单独或与第一封套1结合，限定比色传感器12装于其间的第一隔室。
在图4和5所示的第二实施例中，比色传感器12位于狭义袋子1外面的第二空间9中，这时第一空间6具有包括示踪气体的环境，其分压高于狭义袋子1的外面的第二空间9的环境。
根据这个第二实施例的一个变化方案，该袋子2在狭义袋子1的外面包括位于狭义袋子1外面、第二空间9中的分隔壁。这个分隔壁单独地或与第一封套1或与第二封套8结合，限定其中装有比色传感器12的第二隔室。
根据一个实施例，该间隔装置11是或包括多孔的材料。例如，它以至少一个多孔层或至少一个多孔材料的形式呈现，在结构上或在功能上完整覆盖狭义袋子1的外表面。根据该实施例，这种多孔层或至少一个多孔材料由织物、无纺织物、PE、PP、PTFE生产，这个清单不是限制性的。所指示的结构布置的目标是：第二封套8的内表面即便顶着第一封套1的外表面也不遮盖狭义袋子1可能丧失完整性的任意一个区域，间隔装置11的多孔层或至少一个多孔材料被夹在这两个面之间。
另外，这样生产的间隔装置11在结构上或在功能上完整地覆盖该狭义袋子1的处于无效封闭的状态的第一引入装置7和第一排出装置。
而且，当这是3D袋时，这样生产的间隔装置11在结构上或在功能上完整地覆盖狭义袋子1的侧角撑4的内部的外表面。
所谓结构上完整地覆盖，是指间隔装置11结构上完整地覆盖狭义袋子1这一事实。所谓功能上完整地覆盖，是指间隔装置11不是必须完整地和在结构上覆盖狭义袋子1，保证狭义袋子1整个表面上的间隔功能。
带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2可以是各种变化实施例的对象。
根据这些实施例，比色传感器12非固定地或相反固定地配备在它所处的空间——第一空间6或第二空间9中。在第二种情况下，比色传感器12例如固定或结合在第一封套1的内表面中，或在第二封套8的内表面中，或者在间隔装置11中。
根据这些实施例，比色传感器12处于袋子2的带有结合的和有效的完整性丧失指示器的位置处，或者在袋子2的若干个位置处设置若干个比色传感器12，特别是至少基本上分布在该袋子中使之足够靠近所有可能丧失完整性的位置，这种结构带来最大安全和效率。
例如，可以在同一空间（即第一空间1或狭义袋子1外面的第二空间9）中配备若干个类似的比色传感器12，如图6所示。
或者，可以在第一空间1中配置一个（或更多个）第一比色传感器12a和在狭义袋子1外面的第二空间9中配置一个（或者更多个）第二比色传感器12b，如图7所示。在该实施例中，第一传感器12a响应第一示踪气体，而第二传感器12b响应第二示踪气体，这两个气体示踪器显然是不同的。
带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2用以下方法实现：刚好在从第二封套8排出、取出、移出狭义袋子1并把生物药物产品或装置装入狭义袋子1的时刻之前，该比色传感器12是第一颜色，这意味着该狭义袋子1具有完全完整性，打开第二封套8的第二排出装置，从第二空间9抽出、取出、移出狭义袋子1，打开狭义袋子1的第一引入装置7，并且把生物药物产品或装置装入第一空间1。这样，就提供了具有完全完整性并包含生物药物产品或装置的狭义袋子1。于是，这个狭义袋子1和它所包含的生物药物产品或装置适于用于期望的使用。
在比色传感器1装在狭义袋子1中的情况下，作为带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2的实现的结果的这个狭义袋子1，包括所考虑的呈现第一颜色的比色传感器12。如上所述，狭义袋子1已经从第二封套8排出、取出、移出，且然后适于使用。
带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2的生产方法如下：
首先，配备内无生物药物产品或装置的第一封套1、第二封套8、间隔装置11、示踪气体和对应于示踪气体的比色传感器12。
接着，把狭义袋子1装入第二封套8，在彼此之间装入间隔装置11，如图所示。
而且，把示踪气体引入空间6或容纳它的狭义袋子1外面的空间9，并把该比色传感器12置于狭义袋子1外面的另一个空间9或空间6。
最后，封闭狭义袋子1和第二封套8。
这方法可以是对应于袋子2的变化方案的不同的变化实施例的对象。
这样，根据这些实施例，比色传感器12置于狭义袋子1中，并把示踪气体引入狭义袋子1外面的第二空间9，其分压高于第一空间1的环境，或者相反，比色传感器12置于狭义袋子1外面的第二封套8中，并把示踪气体引入狭义袋子1，使其分压高于狭义袋子1外面的第二空间9的环境。
根据一个实施例，把示踪气体引入一个空间——第一空间6或狭义袋子1外面的第二空间9，而示踪气体不被引入另一个空间——狭义袋子1外面的第二空间9或第一空间6。
根据一个实施例，从包含更低分压的示踪气体或没有示踪气体的空间6，9清除空气。
根据这些实施例，比色传感器12设置在空间——它应该处的第一空间6或狭义袋子外面的第二空间9中，使之不固定或反之固定，例如，固定或结合在第一封套1的内表面中、第二封套8的内表面中或间隔装置11中。
根据一个实施例，在袋子2的若干个位置上放置若干个比色传感器12，就是说，在同一空间中，第一空间6或狭义袋子1外面的第二空间9中设置若干个类似的比色传感器，或者在第一空间6中设置第一比色传感器12a，而在狭义袋子1外面的第二空间9中设置第二比色传感器12b。
另外，根据一个实施例，该方法包括如下步骤，其中在保护外包装中设置狭义袋子1处于其中的第二封套8。
因而，该操作过程包括下列步骤：
●在制造地点生产包括该狭义袋子1的带有结合的和有效的完整性丧失指示器的袋子2；
●把该袋子2从制造地点运输到使用地点，必要时借助于储存和处理操作；
●和至少在使用地点和刚好在从第二封套8排出、取出、移出狭义袋子1和把生物药物产品或装置装入该狭义袋子1的时刻之前，外部观察者通过视觉检验比色传感器12的颜色，以便查明它是第一颜色还是第二颜色。只有比色传感器12是第一颜色，该狭义袋子1才能用于生物药物产品或装置，但若该比色传感器12是第二颜色，则该狭义袋子1不能用于生物药物产品或装置。
在储存、运输、处理等中间操作过程中的时间里，比色传感器12保持第一颜色或者从第一颜色变为第二颜色。

Claims (31)

1.具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），在袋子制造之后和至少在把生物药物产品或装置装入其中的时刻之前，包括：
●内部的、封闭的、柔性的第一封套（1），由气体阻挡能力强的至少一种无孔塑料制成，限定第一空间（6），构成狭义袋子（1），当期望时能够容纳生物药物产品或装置但未容纳生物药物产品或装置，一方面包括第一引入装置（7），用以当期望时随后把生物药物产品或装置引入狭义袋子（1），另一方面包括第一排出装置，用以当期望时随后从该狭义袋子（1）排出生物药物产品或装置，该第一引入装置（7）和该第一排出装置处于无效的封闭状态，
●外部的、封闭的第二封套（8），由气体阻挡能力强的至少一种无孔塑料制成，限定该狭义袋子（1）处于其中的第二空间（9），用以检测该狭义袋子（1）的完整性可能的丧失，一方面包括第二引入装置，允许预先把该狭义袋子（1）引入第二空间（9），另一方面包括第二排出装置，用以从第二空间（9）排出该狭义袋子（1），该第二引入装置和该第二排出装置处于无效的封闭状态；
●间隔装置（11），介于该狭义袋子（1）和该第二封套（8）之间，能够保证第二封套（8）的内表面不遮盖该狭义袋子（1）外表面完整性可能丧失的任意一个区域，所述间隔装置（11）包括多孔材料；
●至少一种选定的示踪气体，分别位于第一空间（6）中或狭义袋子（1）外面的第二空间（9）中，其分压大于狭义袋子（1）外面的第二空间（9）或第一空间（6）中的分压；
●至少一种示踪气体的至少一个比色传感器（12），响应所述比色传感器（12）所处的环境中至少一种示踪气体的浓度，从第一颜色转变为不同于第一颜色的第二颜色，所述至少一个比色传感器（12）分别位于狭义袋子（1）外面的第二空间（9）中或第一空间（6）中；
使之能够在袋子（2）制造之后且至少刚好在从第二封套（8）排出、取出、移出狭义袋子（1）和把生物药物产品或装置装入狭义袋子（1）的时刻之前的任何期望的时刻，通过视觉估计解释至少一个比色传感器（12)是第一颜色，表示狭义袋子（1）保持其完整性，或者是第二颜色，表示该狭义袋子（1）丧失其完整性。
2.根据权利要求1的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，至少一个比色传感器（12）装在构成该狭义袋子（1）的第一空间（6）中，狭义袋子（1）外面的第二空间（9）具有包含示踪气体的环境，其分压高于第一空间（6）的环境中的分压。
3.根据权利要求2的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于包括至少一个分隔壁，位于构成狭义袋子（1）的第一空间（6）中，具有选择性透过性，即，让示踪气体通过，而不让生物药物产品或装置通过，所述至少一个分隔壁自身限定或与第一封套（1）一起限定至少第一隔室，其中装有所述至少一个比色传感器（12）。
4.根据权利要求1的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，至少一个比色传感器（12）装在狭义袋子（1）外面的第二空间（9）中，构成狭义袋子（1）的第一空间（6）具有包含示踪气体的环境，其分压高于狭义袋子（1）外面的第二空间（9）的环境中的分压。
5.根据权利要求4的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于包括至少一个分隔壁，位于狭义袋子（1）外面的第二空间（9）中，自身限定或与第一封套(1)或第二封套(8)一起限定至少一个第二隔室，其中装有所述至少一个比色传感器(12)。
6.根据权利要求1或2的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，该间隔装置（11）以至少一个多孔层的形式呈现。
7.根据权利要求6的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，所述至少一个多孔层是由织物、PE、PP或PTFE制成。
8.根据权利要求1至5中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，所述至少一个比色传感器（12）以非固定方式设置在所述比色传感器（12）所处的第一空间或狭义袋子（1）外面的第二空间中。
9.根据权利要求1至5中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，所述至少一个比色传感器（12）以固定方式设置在所述比色传感器（12）所处的第一空间或狭义袋子（1）外面的第二空间中。
10.根据权利要求9的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，所述至少一个比色传感器（12）固定或结合在第一封套（1）的内表面中、该第二封套（8）的下内表面中或间隔装置（11）中。
11.根据权利要求1至5中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，该示踪气体选自于由氧、二氧化碳、氦构成的组。
12.根据权利要求1至5中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，所述至少一个比色传感器（12）是一种自主式机构，没有内部能源和外部连接。
13.根据权利要求1至5中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，所述至少一个比色传感器（12）具有大的表面，同时确保响应所述比色传感器（12）所处的环境中示踪气体的浓度，并且观察者能够通过视觉查明所述比色传感器（12）是第一颜色还是第二颜色。
14.根据权利要求1的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，所述至少一个比色传感器（12）处于该具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子的局部位置上，和/或其中，在该具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子中的若干个位置上设有比色传感器（12），这些比色传感器（12）分布在该具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子中。
15.根据权利要求14的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于在同一空间——第一空间（6）或该狭义袋子(1)外面的第二空间（9）中包括若干个比色传感器（12）。
16.根据权利要求14和15中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，首先，一方面包括至少一个第一比色传感器（12），响应第一示踪气体的浓度，和另一方面包括至少一个第二比色传感器（12），响应不同于第一示踪气体的第二示踪气体的浓度，其次，一方面在狭义袋子（1）外面的第二空间（9）中第一示踪气体以高于第一空间（6）中的分压存在，另一方面第一空间（6）中第二示踪气体的分压高于该狭义袋子（1）外面第二空间（9）中的分压。
17.根据权利要求1至5中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，一个空间——第一空间或狭义袋子（1）外面的第二空间（9）包含示踪气体，而另一个空间——狭义袋子（1）外面第二空间（9）或第一空间（6）不包含示踪气体。
18.根据权利要求1至5中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，比色传感器（12）是大致平的、扁平的或者弯曲的，或者是大致线状或带状，且是刚性的、柔性的或半柔半刚性的。
19.根据权利要求1至5中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于所述具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2）本身是平坦化的或基本平坦化的，从而便于储存、运输、处理。
20.根据权利要求1至5中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，外部的第二封套（8）能够允许外部观察者从封套外部识别至少一个比色传感器（12）的颜色。
21.根据权利要求5的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于，该外部的第二封套（8）是透明的或半透明的或者包括透明或半透明的窗，用以观察位于对面或者附近的所述至少一个比色传感器的颜色。
22.根据权利要求1至5中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于还包括保护外包装，其中装有该狭义袋子（1）处于其中的第二封套（8）。
23.根据权利要求7所述的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2），其特征在于所述织物是无纺织物。
24.具有全部完整性保证的狭义袋子（1），专门用来容纳生物药物产品或装置，其特征在于所述狭义袋子（1）是由根据权利要求1至23中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子获得的，其中在所述至少一个比色传感器（12）是第一颜色的情况下，该狭义袋子（1）从第二封套（8）移出，然后该狭义袋子（1）适于使用。
25.根据权利要求1至23中任何一项的具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的袋子（2）的生产方法，其中：
●提供柔性的第一封套（1），由气体阻挡能力强的至少一种无孔塑料制成，限定第一空间（6），构成狭义袋子，当期望时能够容纳生物药物产品或装置但未容纳生物药物产品或装置，一方面包括第一引入装置（7），用以当期望时随后把生物药物产品或装置引入狭义袋子（1），另一方面包括第一排出装置，用以当期望时随后从狭义袋子（1）排出产品或生物药物装置，
●提供第二封套（8），由气体阻挡能力强的至少一种无孔塑料制成，一方面包括第二引入装置，用以把狭义袋子（1）引入该第二空间（9），另一方面包括第二排出装置，用以从第二空间（9）排出该狭义袋子（1）；
●提供间隔装置（11）；
●提供至少一种选定的示踪气体；
●提供至少一种示踪气体的至少一个比色传感器（12），响应所述比色传感器（12）所处的环境中的至少一种示踪气体的浓度，从第一颜色转变为不同于第一颜色的第二颜色；
●把该狭义袋子（1）引入所述第二封套（8），在该狭义袋子（1）和所述第二封套（8）之间介入间隔装置（11），以便使第二封套（8）的内表面不遮盖狭义袋子（1）的外表面的完整性可能丧失的任意一个区域；
●所述至少一种选定的示踪气体被分别引入第一空间（6）中或者引入在该狭义袋子（1）外面的第二空间（9）中，其分压高于狭义袋子（1）外面的第二空间（9）或第一空间（6），在狭义袋子（1）外面第二空间（9）中或在第一空间（6）中分别设置所述至少一种示踪气体的所述至少一个比色传感器（12）；
●最后，封闭狭义袋子（1）和第二封套（8）。
26.根据权利要求25的方法，其特征在于，所述至少一个比色传感器（12）设置在所述狭义袋子（1）中，所述至少一种示踪气体被引入所述狭义袋子（1）外面的第二空间（9）中，其分压高于第一空间（6）的环境。
27.根据权利要求26的方法，其特征在于，所述至少一个比色传感器（12）设置在狭义袋子（1）外面的第二封套（8）中，所述至少一种示踪气体被引入狭义袋子（1）中，其分压高于第二空间（9）的环境。
28.根据权利要求25至27中任何一项的方法，其特征在于，所述至少一个比色传感器（12）以非固定方式设置在第一空间或第二空间中。
29.根据权利要求25至27中任何一项的方法，其特征在于，所述至少一个比色传感器（12）以固定方式设置在第一空间或第二空间中，将所述比色传感器（12）固定或结合在第一封套（1）的内表面中、第二封套（8）的内表面中、或者间隔装置（11）中。
30.根据权利要求25至27中任何一项的方法，其特征在于，该狭义袋子（1）所处的第二封套（8）设置在保护外包装中。
31.涉及专门用来容纳生物药物产品或装置和必须呈现完全完整性保证的狭义袋子（1）的方法，该方法包括：在制造地点上的初始操作，在于制造狭义袋子（1）；在使用地点上的最终操作，在于通过当期望时在该狭义袋子（1）中放置生物药物产品或装置，并保证所期望的处理来利用该狭义袋子（1）；和储存、运输、处理的中间操作，其特征在于：
●根据权利要求25至30中任何一项的方法在制造地点上生产具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的包括该狭义袋子（1）的袋子，
●把具有结合的本身有效的完整性丧失指示器的包括狭义袋子（1）的袋子从制造地点运输至使用地点，借助于储存和处理操作，
●至少在使用地点上和刚好在从第二封套（8）排出、取出、移出狭义袋子（1）和把生物药物产品或装置装入该狭义袋子（1）的时刻之前，视觉检验至少一个比色传感器（12）的颜色，以便查明至少一个比色传感器（12）是第一颜色还是第二颜色，只有在所述至少一个比色传感器（12）是第一颜色的情况下，该狭义袋子（1）可以用于生物药物产品或装置，若所述至少一个比色传感器（12）是第二颜色，则该狭义袋子（1）不能用于生物药物产品或装置。
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