CN102382159B - 一种替米考星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替米考星的制备方法，以磷酸泰乐菌素为原料，醇为溶剂，在65-97℃下以无水甲酸为催化剂与3，5-二甲基哌啶反应，反应完全后得到中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素，浓缩溶剂，残余物加入0.1N硫酸溶液水解得到替米考星，磷酸泰乐菌素与醇的质量体积比为1：2-10，磷酸泰乐菌素与3，5-二甲基哌啶与无水甲酸的质量比为1：0.11-0.17：5.6-8，磷酸泰乐菌素与0.1N硫酸溶液的质量体积比为1：2-6,反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及兽药的制备方法，是一种替米考星的制备方法。
背景技术
替米考星是一种畜禽专用抗生素药。主要用于防治家畜肺炎、禽支原体病及泌乳动物的乳腺炎等。目前，制备替米考星的方法，是以泰乐菌素的磷酸盐或酒石酸为原料，经水溶酸性条件下水解，再利用非水溶性有机溶剂醋酸戊酯、乙酸乙酯或二氯甲烷等调碱萃取，萃取有机层加入甲酸，3，5-二甲基哌啶反应生成替米考星。这种制备方法的不足在于：需要经过多次酸碱转相萃取，使替米考星的收率损失较大，一般收率在65%-80%之间，副产品较多，并且操作复杂，使生产成本相对较高等，工业化生产难度较大，导致该药的应用范围受限。
发明内容
本发明的目的是，提供一种替米考星的制备方法，它能够解决现有技术的不足，提供一种生产方法易于控制、收率高、生产成本低廉的方法。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种替米考星的制备方法，以磷酸泰乐菌素为原料，醇为溶剂，在65-97℃下以无水甲酸为催化剂与3，5-二甲基哌啶反应，反应完全后得到中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素，浓缩溶剂，残余物加入0.1N硫酸溶液水解得到替米考星，磷酸泰乐菌素与醇的质量体积比为1：2-10，磷酸泰乐菌素与3，5-二甲基哌啶与无水甲酸的质量比为1：0.11-0.17：5.6-8，磷酸泰乐菌素与0.1N硫酸溶液的质量体积比为1：2-6，反应式如下：
所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇的任一种。
所述的一种替米考星的制备方法具体步骤如下：
①取磷酸泰乐菌素100kg，置入反应釜中，加入600L甲醇，升温至回流搅拌溶解，得到溶解液；
②取无水甲酸8kg加入50L甲醇溶解，溶解后得到混合溶液备用；
③在步骤①的溶解液中加入3，5-二甲基哌啶17kg，再滴加步骤②的混合溶液，在甲醇回流温度下反应4-5小时至完全，真空浓缩甲醇，得到中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物；
④在中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物中加入0.1N硫酸溶液400L，在50℃下反应1小时，然后再滴加2N氢氧化钠50L，调碱析出替米考星，过滤后，真空干燥得到替米考星86.9 kg。
本发明所述的替米考星的制备工艺简洁，采用磷酸泰乐菌素直接与3，5-二甲基哌啶反应生成中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素，再水解即可得到替米考星，并对反应溶剂进行了改变，避免了多次酸碱转相萃取造成的收率损失，可使收率达到87%左右，并减少了副产物的析出，使产品纯度达到90%左右。由于整个反应是在一个反应罐内完成，彻底解决了现有技术中需要多个反应罐生产，易于污染环境等问题，并使生产周期缩短50%左右，大幅提高了生产效率，并且生产工艺易于控制，生产安全性高，特别适于工业化生产，生产成本大幅降低。
具体实施方式
本发明所述的一种替米考星的制备方法，以磷酸泰乐菌素为原料，醇为溶剂，在65-97℃下以无水甲酸为催化剂与3，5-二甲基哌啶反应，反应完全后得到中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素，浓缩溶剂，残余物加入0.1N硫酸溶液水解得到替米考星，磷酸泰乐菌素与醇的质量体积比为1：2-10，磷酸泰乐菌素与3，5-二甲基哌啶与无水甲酸的质量比为1：0.11-0.17：5.6-8，磷酸泰乐菌素与0.1N硫酸溶液的质量体积比为1：2-6，反应式如下：
本发明所述的替米考星的制备方法，可以有下述多种实施例。
实施例1
本发明所述替米考星的制备方法具体步骤如下：
①取磷酸泰乐菌素100kg，置入反应釜中，加入600L甲醇，升温至回流搅拌溶解，得到溶解液；
②取无水甲酸8kg加入50L甲醇溶解，溶解后得到混合溶液备用；
③在步骤①的溶解液中加入3，5-二甲基哌啶17kg，再滴加步骤②的混合溶液，在甲醇回流温度下反应4-5小时至完全，真空浓缩甲醇，得到中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物；
④在中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物中加入0.1N硫酸溶液400L，在50℃下反应1小时，然后再滴加2N氢氧化钠50L，调碱析出替米考星，过滤后，真空干燥得到替米考星86.9 kg，收率为86.9%，HPLC含量为89.9%。
实施例2
本发明所述替米考星的制备方法具体步骤为：
①取磷酸泰乐菌素100kg，置入反应釜中，加入200L甲醇，升温至回流搅拌溶解，得到溶解液；
②取无水甲酸6.8kg加入50L甲醇溶解，溶解后得到混合溶液备用；
③在步骤①的溶解液中加入3，5-二甲基哌啶14kg，再滴加步骤②的混合溶液，在甲醇回流温度下反应5-5.5小时至完全，真空浓缩甲醇，得到中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物；
④在中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物中加入0.1N硫酸溶液400L，在50℃下反应1小时，然后再滴加2N氢氧化钠50L，调碱析出替米考星，过滤后，真空干燥得到替米考星86.2 kg，收率为86.2%，HPLC含量为89.3%。
实施例3
本发明所述替米考星的制备方法具体步骤为：
①取磷酸泰乐菌素100kg，置入反应釜中，加入500L乙醇，升温至回流搅拌溶解，得到溶解液；
②取无水甲酸6.8kg加入50L乙醇溶解，溶解后得到混合溶液备用；
③在步骤①的溶解液中加入3，5-二甲基哌啶14kg，再滴加步骤②的混合溶液，在甲醇回流温度下反应4-4.3小时至完全，真空浓缩乙醇，得到中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物；
④在中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物中加入0.1N硫酸溶液400L，在50℃下反应1小时，然后再滴加2N氢氧化钠50L，调碱析出替米考星，过滤后，真空干燥得到替米考星84.3 kg，收率为86.3%，HPLC含量为89.7%。
实施例4
本发明所述替米考星的制备方法具体步骤为：
①取磷酸泰乐菌素100kg，置入反应釜中，加入1000L异丙醇，升温至回流搅拌溶解，得到溶解液；
②取无水甲酸6.8kg加入50L异丙醇溶解，溶解后得到混合溶液备用；
③在步骤①的溶解液中加入3，5-二甲基哌啶14kg，再滴加步骤②的混合溶液，在甲醇回流温度下反应4-4.5小时至完全，真空浓缩异丙醇，得到中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物；
④在中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物中加入0.1N硫酸溶液400L，在50℃下反应1小时，然后再滴加2N氢氧化钠50L，调碱析出替米考星，过滤后，真空干燥得到替米考星84.1 kg，收率为87%，HPLC含量为90%。
实施例5
本发明所述替米考星的制备方法具体步骤为：
①取磷酸泰乐菌素100kg，置入反应釜中，加入700L甲醇，升温至回流搅拌溶解，得到溶解液；
②取无水甲酸5.6kg加入50L甲醇溶解，溶解后得到混合溶液备用；
③在步骤①的溶解液中加入3，5-二甲基哌啶11kg，再滴加步骤②的混合溶液，在甲醇回流温度下反应4-4.5小时至完全，真空浓缩甲醇，得到中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物；
④在中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物中加入0.1N硫酸溶液400L，在50℃下反应1小时，然后再滴加2N氢氧化钠50L，调碱析出替米考星，过滤后，真空干燥得到替米考星81.2 kg，收率为86.8%，HPLC含量为90%。
实施例6
本发明所述替米考星的制备方法具体步骤为：
①取磷酸泰乐菌素100kg，置入反应釜中，加入900L甲醇，升温至回流搅拌溶解，得到溶解液；
②取无水甲酸5.6kg加入50L甲醇溶解，溶解后得到混合溶液备用；
③在步骤①的溶解液中加入3，5-二甲基哌啶14kg，再滴加步骤②的混合溶液，在甲醇回流温度下反应5.2-5.3小时至完全，真空浓缩甲醇，得到中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物；
④在中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物中加入0.1N硫酸溶液200L，在50℃下反应1小时，然后再滴加2N氢氧化钠50L，调碱析出替米考星，过滤后，真空干燥得到替米考星85.5 kg，收率为86.9%，HPLC含量为89.7%。
实施例7
本发明替米考星的制备方法具体步骤为：
①取磷酸泰乐菌素100kg，置入反应釜中，加入600L异丙醇，升温至回流搅拌溶解，得到溶解液；
②取无水甲酸5.6kg加入50L异丙醇溶解，溶解后得到混合溶液备用；
③在步骤①的溶解液中加入3，5-二甲基哌啶14kg，再滴加步骤②的混合溶液，在甲醇回流温度下反应4-4.8小时至完全，真空浓缩异丙醇，得到中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物；
④在中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物中加入0.1N硫酸溶液600L，在50℃下反应1小时，然后再滴加2N氢氧化钠50L，调碱析出替米考星，过滤后，真空干燥得到替米考星85.1kg，收率为87%，HPLC含量为90.2%。
Claims (1)
1.一种替米考星的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
①取磷酸泰乐菌素100kg，置入反应釜中，加入600L甲醇，升温至回流搅拌溶解，得到溶解液；
②取无水甲酸8kg加入50L甲醇溶解，溶解后得到混合溶液备用；
③在步骤①的溶解液中加入3，5-二甲基哌啶17kg，再滴加步骤②的混合溶液，在甲醇回流温度下反应4-5小时至完全，真空浓缩甲醇，得到中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物；
④在中间体20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素液态物中加入0.1N硫酸溶液400L，在50℃下反应1小时，然后再滴加2N氢氧化钠50L，调碱析出替米考星，过滤后，真空干燥得到替米考星86.9 kg。
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