CN102365094A - 用于预防或者治疗肝炎感染的环孢菌素类似物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及到针对丙型肝炎病毒(HCV)具有抗病毒活性并且能够有效的用于对所述的丙型肝炎病毒(HCV)感染进行治疗的环孢菌素类似物。更为具体的，本发明涉及到新的环孢菌素类似物化合物，含有这种化合物的组合物以及使用所述的化合物和组合物的方法，以及用于制备这样的化合物的方法。

Description

用于预防或者治疗肝炎感染的环孢菌素类似物

发明人：柯日新，王国强，龙江，以及高旭日

相关申请

本申请要求享有申请日为2009年1月30日的美国临时申请No.61/148583所具有的权益。上述申请中的全部教导在本发明中被引入作为参考。

技术领域

本发明涉及到新的环孢菌素类似物，所述的环孢菌素类似物针对丙型肝炎病毒(HCV)具有抗病毒活性并且能够有效的用于对所述的丙型肝炎病毒(HCV)感染进行治疗。更为具体的，本发明涉及到新的环孢菌素类似物化合物，含有这种化合物的组合物以及使用所述的化合物和组合物的方法，以及用于制备这样的化合物的方法。

发明的背景

在世界范围内，发生丙型肝炎病毒(HCV)的感染成为人类肝脏疾病的一个主要的原因。在美国，大约有450万的美国人存在丙型肝炎病毒(HCV)的慢性感染。尽管只有30％的急性感染是存在症状的，超过85％的被感染个体形成了慢性的、持久性的感染。在1997年，美国针对丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗成本被评估为54.6亿美元。在世界范围内有超过2亿的人被评估为患有慢性的感染。丙型肝炎病毒(HCV)的感染被认为是构成全部慢性肝脏疾病中的40-60％以及全部肝脏移植中的30％的原因。在美国，慢性的丙型肝炎病毒(HCV)感染成为全部的肝硬化、末期阶段的肝脏疾病、以及肝癌中的30％的原因。据美国疾病防治中心(CDC)的评估，到2010年为止，由于丙型肝炎病毒(HCV)而导致的死亡数量将最低程度的增加至38000/年。

在研发抗丙型肝炎病毒(HCV)治疗剂的过程中存在相当多的障碍，所述的障碍包括，但不局限于，所述的病毒的持久性，在宿主体内的复制过程中所述的病毒所具有的遗传多样性，所述的病毒发展成为药物抗性突变体的高发生率，以及用于丙型肝炎病毒(HCV)的复制及发病机理的可再生性传染性培养系统以及小动物模型的缺乏。在大部分的情形中，假定所述的感染具有温和的过程以及所述的肝脏具有复杂的生物学性质，必需对抗病毒的药物进行仔细的考虑，其中所述的抗病毒药物可能具有显著的副作用。

由于所述的病毒表面抗原存在高度的可变性，多种病毒基因型的存在，以及免疫性所具有的已经证实的特异性，在不久的将来研发出一种成功的疫苗是不太可能的。只有两种已经被认可的用于丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗方法是目前可以利用的。所述的最初的治疗方案总的来说包括一个3-12个月的静脉内干扰素-α(IFN-α)的过程，而一种新近被批准的第二代治疗方法包括利用干扰素-α(IFN-α)以及通用型抗病毒核苷模拟物所进行的协同治疗，其中所述的通用型抗病毒核苷模拟物例如是利巴韦林(ribavirin)。上述两种治疗方法均需要遭受与干扰素相关的副作用以及抵抗丙型肝炎病毒(HCV)感染的低功效。由于已有的治疗所存在的差的耐受能力以及令人失望的功效，对有效的抗病毒试剂的研发存在需求，其中所述的抗病毒试剂用于进行丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗。

环孢菌素A(CsA)，是一种从真菌Tolypocladium injlaturn中分离出来的中性的环状的十一氨基酸多肽，并且目前已经作为Neoral以及新山地明(sandimmunem)(Novartis，巴塞尔，瑞士)在商场上被售卖，其已经被广泛的用于对器官移植的排异反应进行预防。环孢菌素A以及环孢菌素的类似物所具有的免疫抑制活性的分子基础是从所述的环孢菌素(Cs)分子向所述的细胞内的被动扩散开始的，在此之后与其细胞内受体进行结合，其中所述的细胞内受体是亲环素A(CypA)。亲环素A(CypA)属于一种蛋白质家族，所述的蛋白质家族能够催化顺式-反式肽基-脯氨酰基的异构化作用，即，肽基脯氨酰基顺反异构酶，其中所述的异构化作用是蛋白质折叠中的一种速度受限的步骤。环孢菌素A(CsA)以及其他的环孢菌素类似物能够与所述的亲环素A(CypA)的活性位点进行结合。然而，并不认为免疫抑制作用是由于亲环素A(CypA)的肽基脯氨酰基顺反异构酶活性的抑制作用而引发的。所述的环孢菌素A-亲环素A复合物所具有的靶向是一种钙离子-钙调素依赖性的丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白质磷酸酶，钙调磷酸酶。在应答抗原呈递的T细胞中，细胞内钙离子的增加能够激活钙调磷酸酶，所述的钙调磷酸酶随后对所述的转录因子进行脱磷酸化作用，其中所述的转录因子被称为活化T细胞的核因子(“NFAT”)。经过脱磷酸化作用的活化T细胞的核因子(NFAT)经受了一种分子变化，例如，允许其穿透进入到所述的核子之中的均二聚化作用，并且能够促进所述的T细胞活化基因的表达。环孢菌素A(CsA)以及其他的免疫抑制性环孢菌素衍生物能够抑制钙调磷酸酶，这导致了对细胞因子基因所具有的表达的抑制作用，能够促进T细胞的活化以及增殖作用，即，免疫抑制性活性，其中所述的细胞因子基因例如是白细胞介素-2(IL-2)。

已经报道了环孢菌素A以及某些衍生物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，参见Watashi等人于2003年在Hepatology《肝脏病学》，第38卷，第1282-1288页中发表的文章，Nakagawa等人于2004年在Biochem.Biophys.Res.Commun.《生物化学与生物物理学研究通讯》，第313卷，第42-7页中发表的文章，以及Shimotohno和K.Watashi于2004年在American Transplant Congress《美国移植大会》摘要No.648中发表的文章(American Journal ofTransplantation《美国移植杂志》2004年，第4卷，主题s8，第1-653页)。所述的Nakagawa等人的文章中的作者指出：某些伴随性的活性，例如亲环素所具有的那些活性，对于所述的病毒蛋白质的加工以及成熟而言并且对于病毒的复制作用而言可能是至关重要的。具有丙型肝炎病毒(HCV)活性的环孢菌素衍生物可以通过具有下述编号的国际公开文献中知晓：No.WO 2005021028，WO 2006-039668，WO 2006/038088，WO 2006/039688，WO2007/112352，WO 2007/112357，WO 2007/112345，以及WO2007/041631。

一种随后的控制性临床试验表明，环孢菌素A与干扰素α2b的组合与干扰素的单独治疗相比而言是更为有效的，特别是在具有高度的病毒负载的患者中(参见Inoue等人(于2003年)在J.Gastroenterol.《胃肠肝病学杂志》38：567-752中发表的文章“Combined Interferon α2b and Cyclosporin A in the Treatment ofChronic Hepatitis C：Controlled Trial《组合的干扰素α2b以及环孢菌素A在慢性丙型肝病中的治疗：控制性试验》”)。

PCT国际专利公开号No.WO 2006/005610中近来描述了环孢菌素A以及聚乙二醇化的干扰素的组合使用，用于对丙型肝炎病毒的感染进行治疗。除此之外，PCT国际专利公开号No.WO2005/021028中涉及到非免疫抑制性环孢菌素的用途，用以对丙型肝炎病毒(HCV)障碍进行治疗。同样的，Paeshuyse等人(于2005年)在Antiviral Research《抗病毒研究》65(3)：A41中发表的文章“Potent and Selective Inhibition of Hepatitis C Virus Replicationby the Non-Immunosuppressive Cyclosporin Analogue DEBIO-025《通过非免疫抑制性的环孢菌素类似物DEBIO-025所产生的对丙型肝炎病毒复制的有效的以及选择性的抑制作用》”近来公开了一种非免疫抑制性的环孢菌素类似物DEBIO-025的结论，所述的DEBIO-025表现出对丙型肝炎病毒的复制作用具有有效的以及选择性的抑制作用。Debio-025的确具有对亲环素A的有效的结合亲和性。

发明概述

本发明涉及到在本发明的下文中表示出来的环孢菌素类似物，包括这样的化合物的药物组合物，以及用于治疗宿主的病毒性(特别是丙型肝炎病毒)感染的方法，其中所述的宿主需要接受利用所述的化合物所进行的治疗。

在其最首要的实施方式中，本发明提供了一种由结构式(I)所示的化合物：

其中：

X是OH或者是OAc；

B是其中R₁选自：

b)R₁₁，其中R₁₁选自：

1)氢；

2)氘；

3)C₁-C₈烷基；

4)被取代的C₁-C₈烷基；

5)C₂-C₈烯基；

6)被取代的C₂-C₈烯基；

7)C₂-C₈炔基；

8)被取代的C₂-C₈炔基；

9)C₃-C₁₂环烷基；

10)被取代的C₃-C₁₂环烷基；

11)芳基；

12)被取代的芳基。

13)杂环烷基；

14)被取代的杂环烷基；

15)异芳基；以及

16)被取代的异芳基；

c)-C(O)OR₁₁，其中R₁₁是如先前所定义的；

d)-C(O)R₁₁，其中R₁₁是如先前所定义的；

e)-C(O)OCH₂-T-R₁₂，其中T是-O-或者是-S-并且R₁₂选自：

1)C₁-C₈烷基；

2)被取代的C₁-C₈烷基；

3)C₂-C₈烯基；

4)被取代的C₂-C₈烯基；

5)C₂-C₈炔基；

6)被取代的C₂-C₈炔基；

7)C₃-C₁₂环烷基；

8)被取代的C₃-C₁₂环烷基；

9)芳基；

10)被取代的芳基；

11)杂环烷基；

12)被取代的杂环烷基；

13)异芳基；或者

14)被取代的异芳基；

f)-C(O)N(R₁₃)(R₁₄)，其中R₁₃以及R₁₄各自独立的选自R₁并且R₁₁是如先前所定义的或者R₁₃以及R₁₄，与连接它们的氮原子一同，形成了一个被取代的或者未被取代的杂环烷基；

g)-C(O)SR₁₁，其中R₁₁是如先前所定义的；

h)-C(S)OR₁₁，其中R₁₁是如先前所定义的；

i)-C(O)OCH₂OC(O)R₁₂，其中R₁₂是如先前所定义的；

j)-C(S)SR₁₁，其中R₁₁是如先前所定义的；

k)R₁₅，其中R₁₅选自：

1)-M-R₁₁，其中R₁₁是如先前所定义的并且M选自：

i.C₁-C₈烷基；

ii.被取代的C₁-C₈烷基；

iii.C₂-C₈烯基；

iv.被取代的C₂-C₈烯基；

v.C₂-C₈炔基；

vi.被取代的C₂-C₈炔基；

vii.C₃-C₁₂环烷基；以及

viii.被取代的C₃-C₁₂环烷基；

2)-M-NR₁₆R₁₁，其中R₁₆是R₁₁或者R₁₆以及R₁₁与连接它们的氮原子一同形成了一个被取代的或者未被取代的杂环烷基，M是如先前所定义的；

3)-M-S(O)_mR₁₁，其中m＝0，1，或者2；M以及R₁₁是如先前所定义的；

4)-M-OR₁₁，其中M以及R₁₁是如先前所定义的；

5)-M-C(O)R₁₁，其中M以及R₁₁是如先前所定义的；

6)-M-OC(O)R₁₂，其中M以及R₁₂是如先前所定义的；

7)-M-OC(O)OR₁₂，其中M以及R₁₂是如先前所定义的；

8)-M-NR₁₇C(O)R₁₂，其中R₁₇是R₁₁，M以及R₁₂是如先前所定义的；

9)-MNR₁₇C(O)OR₁₂，其中R₁₇，M以及R₁₂是如先前所定义的；

10)-M-C(O)NR₁₆R₁₁，其中R₁₆，M以及R₁₁是如先前所定义的；

11)-M-C(O)N(R₁₆)-OR₁₁，其中R₁₆，M以及R₁₁是如先前所定义的；

12)-M-OC(O)NR₁₆R₁₁，其中R₁₆，M以及R₁₁是如先前所定义的；

13)-M-NR₁₇C(O)NR₁₆R₁₁，其中M，R₁₁，R₁₇以及R₁₆是如先前所定义的或者R₁₆以及R₁₁与连接它们的氮原子一同形成了一个被取代的或者未被取代的杂环烷基；

14)-M-C(S)SR₁₁，其中M以及R₁₁是如先前所定义的；

15)-M-OC(S)SR₁₂，其中M以及R₁₂是如先前所定义的；

16)-M-NR₁₇C(O)SR₁₂，其中M，R₁₇以及R₁₂是如先前所定义的；

17)-M-SC(O)NR₁₆R₁₁，其中M，R₁₁以及R₁₆是如先前所定义的或者R₁₆以及R₁₁与连接它们的氮原子一同形成了一个被取代的或者未被取代的杂环烷基；

18)-M-CH＝N-OR₁₁，其中M以及R₁₁是如先前所定义的；

19)-M-CH＝N-NR₁₆R₁₁，其中M，R₁₁以及R₁₆是如先前所定义的或者R₁₆以及R₁₁与连接它们的氮原子一同形成了一个被取代的或者未被取代的杂环烷基；

A是乙基，1-羟基乙基，异丙基或者正丙基；

W以及V分别各自独立的为空键，-O-，或者-S(O)_m-，其中m＝0，1，或者2；

R₂是R₁，其中R₁是如先前所定义的；

R₃选自甲基或者乙基或者烯丙基或者丙基；

R₄以及R₅各自独立的选自：氢或者甲基或者乙基或者烯丙基，或者是丙基，或者异丙基；

R₆是R₁，其中R₁是如先前所定义的；并且

n以及n’各自独立的分别为0，1，或者2。

在另外一种实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括一种治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合，或者是上述化合物的药物学可接受性盐的形式，前体药物，前体药物盐，立体异构体，互变异构体，溶剂化物，或者是上述形式的组合，与一种药物学药物学可接受性载体或者赋形剂所进行的组合。

在另外一种实施方式中，本发明提供了一种用以抑制一种含有RNA的病毒的复制作用的方法，所述的方法包括将所述的病毒与一种治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合物，或者是上述化合物的药物学可接受性盐，前体药物，前体药物盐，立体异构体，互变异构体，溶剂化物，或者是上述形式的组合进行接触。特别的，本发明涉及用以抑制所述的丙型肝炎病毒的复制作用的方法。

在另外一种实施方式中，本发明提供了一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是通过一种含有RNA的病毒导致的，所述的方法包括向需要接受这样的治疗的患者施用一种治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合物，或者是上述化合物的药物学可接受性盐，前体药物，前体药物盐，立体异构体，互变异构体，溶剂化物，或者是上述形式的组合。特别的，本发明涉及到一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是通过丙型肝炎病毒导致的。

在本发明中的另外一种实施方式中，提供了本发明中所述的化合物或者化合物的组合物，或者是上述化合物的药物学可接受性盐，前体药物，前体药物盐，立体异构体，互变异构体，溶剂化物，或者是上述形式的组合所具有的用途，正如在下文中所定义的，所述的用途指的是在制备一种药物制剂中的用途，其中所述的药物制剂被用来对由含有RNA的病毒而导致的感染进行治疗或者预防，其中所述的含有RNA的病毒具体是丙型肝炎病毒(HCV)。

发明的详细描述

本发明中的第一种实施方式，是如上文中所描述的结构式(I)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性盐，酯或者前体药物。

本发明中的代表性的亚属包括：

结构式(I)所示的化合物，其中所述的化合物是通过所述的结构式(IIa)或者(IIb)来进行表示的：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，V，以及W是如上文中所定义的并且

代表了一个单键或者一个双键；

结构式(I)所示的化合物，其中所述的化合物是通过所述的结构式(IIIa)或者(IIIb)来进行表示的：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，V，以及W是如上文中所定义的并且

代表了一个单键或者一个双键；

结构式(I)所示的化合物，其中所述的化合物是通过所述的结构式(IV)来进行表示的：

其中，R₃，R₄，R₅，R₆，以及W是如上文中所定义的。

结构式(I)所示的化合物，其中所述的化合物是通过所述的结构式(V)或者(VI)来进行表示的：

其中R₃，R₄，R₅以及R₆是如上文中所定义的。

本发明中的代表性的种类包括下述的由结构式(V)或者(VI)所示的化合物：

实施例1：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝Ac；

实施例2：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝烯丙基；

实施例3：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝苯甲基；

实施例4：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例5：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例6：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例7：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例8：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例9：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例10：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例11：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例12：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例13：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例14：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例15：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例16：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例17：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例18：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例19：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例20：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例21：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例22：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例23：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例24：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例25：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例26：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例27：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例28：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例29：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例30：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例31：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例32：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例33：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例34：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例35：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例36：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例37：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例38：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例39：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例40：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例41：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例42：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例43：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例44：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例45：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例46：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例47：结构式V所示的化合物：R₃＝烯丙基，R₄＝H，R₅＝CH3并且R₆＝

实施例48：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝CH₃，R₅＝H并且R₆＝烯丙基；

实施例49：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝H；

实施例50：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝烯丙基；

实施例51：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝苯甲基；

实施例52：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例53：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例54：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例55：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例56：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例57：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例58：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例59：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例60：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例61：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例62：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例63：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例64：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例65：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例66：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例67：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例68：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例69：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例70：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例71：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例72：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例73：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例74：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例75：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例76：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例77：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例78：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例79：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例80：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例81：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例82：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例83：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例84：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例85：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例86：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例87：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例88：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例89：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例90：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例91：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例92：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例93：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例94：结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例95：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例96：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例97：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例98：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例99：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例100：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例101：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例102：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例103：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例104：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例105：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例106：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例107：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例108：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例109：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例110：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例111：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例112：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例113：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例114：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例115：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例116：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例117：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例118：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例119：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例120：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例121：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例122：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例123：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例124：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例125：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例126：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例127：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例128：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例129：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例130：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝并且

实施例131：结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

本发明中的一个进一步的实施方式包括药物组合物，所述的药物组合物包括在本发明中所描绘的任意的单一化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性盐，酯，溶剂化物，或者前体药物，以及一种药物学可接受性载体或者赋形剂。

本发明中的另外一种实施方式是一种药物组合物，所述的药物组合物包括在本发明中所描绘的两种或者多种化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性盐，酯，溶剂化物，或者前体药物，以及一种药物学可接受性载体或者赋形剂。

本发明中的另外一种进一步的实施方式是一种药物组合物，所述的药物组合物包括在本发明中所描绘的任意的单一化合物与一种或者多种本领域中已知的丙型肝炎病毒(HCV)化合物的组合，或者是上述化合物的药物学可接受性盐，酯，溶剂化物，或者前体药物，以及一种药物学可接受性载体或者赋形剂。

应当被意识到的是，本发明中所提及的治疗和/或处理包括，但不局限于对所述疾病的防止，延迟，预防，治疗以及治愈。应当被进一步的意识到的是，本发明中所提及的对丙型肝炎病毒(HCV)感染所进行的治疗或者预防包括对与丙型肝炎病毒(HCV)相关的疾病所进行的治疗或者预防，其中所述的疾病例如是肝纤维症，肝硬化以及肝细胞癌。

应当被进一步的意识到的是，本发明中所述的化合物可以含有一个或者多个不对称的碳原子并且可以存在外消旋形式，非对映异构体形式，以及旋光形式。仍然应当被意识到的是，本发明中的某些化合物可能存在不同的互变异构形式。所有的互变异构体都被预期存在于本发明的范围之内。

应当进一步的被意识到的是，本发明中所述的化合物，或者是所述化合物的药物学可接受性盐，立体异构体，互变异构体，前体药物或者前体药物盐，可以以所述的单一的活性药物试剂的形式被进行施用，或者与一种或多种试剂进行组合使用，其中所述的试剂被用来对丙型肝炎病毒感染或者与丙型肝炎病毒(HCV)感染相关的所述症状进行治疗或者预防。可以与本发明中所述的化合物或者化合物的组合进行组合施用的其他的试剂包括用于对由丙型肝炎病毒(HCV)的感染而引发的疾病进行治疗的治疗方法，其中所述的治疗方法能够通过直接的机制或者间接的机制对丙型肝炎病毒(HCV)的病毒复制作用进行抑制。这包括下述的试剂，例如宿主免疫调节剂(例如，干扰素-α，聚乙二醇化的干扰素-α，干扰素-β，干扰素-γ，CpG寡核苷酸以及类似的免疫调节剂)，或者能够抑制宿主细胞功能的抗病毒化合物例如次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶(例如，利巴韦林以及类似的次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶)。同样被包括在内的是能够对免疫功能进行调节的细胞因子。同样被包括在内的是疫苗，其中所述的疫苗包括丙型肝炎病毒(HCV)抗原或者能够直接作用于丙型肝炎病毒(HCV)的抗原佐剂组合物。同样被包括在内的是能够与宿主的细胞组分发生相互作用的试剂，用以阻滞病毒蛋白质的合成，其中所述的阻滞是通过对丙型肝炎病毒(HCV)的病毒复制的翻译步骤进行抑制的方式来实现的，所述的翻译步骤是通过所述的内生性核糖体进入位点(IRES)来触发的，或者用以阻滞病毒颗粒的成熟并且释放出试剂，其中所述的试剂能够作用于所述的膜蛋白质的病毒离子孔道蛋白家族例如，丙型肝炎病毒(HCV)P7以及类似物。可以与本发明中所述的化合物进行组合施用的其他的试剂包括能够对所述的丙型肝炎病毒(HCV)的复制作用进行抑制的任何的试剂或者试剂的组合，其中所述的抑制是通过作用于所述的病毒基因组蛋白质的方式来实现的，其中所述的病毒基因组蛋白质是参与到所述的病毒复制中的。这样的试剂包括但不局限于其他的丙型肝炎病毒(HCV)RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，例如，在WO 01/90121(A2)，或者US 6348587B1或者WO 01/60315或者WO 01/32153中描述的核苷类型的聚合酶抑制剂或者非核苷抑制剂例如，在EP 1162196A1或者WO02/04425中描述的苯并咪唑聚合酶抑制剂。

因此，本发明中的一个方面涉及到一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是由一种含有RNA的病毒引起的，所述的方法包括向需要接受这种治疗的患者进行下述试剂的共同施用：一种或者多种选自由宿主免疫调节剂以及第二种抗病毒试剂或者两者的组合所组成的组之中的试剂，以及一种治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合，或者是所述化合物的药物学可接受性盐，立体异构体，互变异构体，前体药物，前体药物盐，或者是上述形式的组合。所述的宿主免疫调节剂的例子是，但不局限于，干扰素-α，聚乙二醇化的干扰素-α，干扰素-β，干扰素-γ，细胞因子，疫苗，以及一种包括抗原和佐剂的疫苗，并且所述的第二种抗病毒试剂能够对丙型肝炎病毒(HCV)的复制作用进行抑制，所述的抑制作用是通过下述方式之一进行实现的：对与病毒的复制作用有关的宿主细胞功能进行抑制的方式，或者对所述的病毒基因组蛋白质进行作用的方式。

本发明中的进一步的方法涉及到一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是由一种含有RNA的病毒引起的，所述的方法包括向需要接受这种治疗的患者进行下述试剂的共同施用：能够对丙型肝炎病毒(HCV)感染所具有的症状进行治疗或者减轻的试剂或者试剂的组合，以及一种治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合，或者是所述化合物的药物学可接受性盐，立体异构体，互变异构体，前体药物，前体药物盐，或者是上述形式的组合，其中所述的症状包括肝硬化以及肝炎。本发明中的另外一个方面提供了一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是由一种含有RNA的病毒引起的，所述的方法包括向需要接受这种治疗的患者进行下述试剂的共同施用：能够对患有由乙型肝炎病毒(HBV)感染所引发的疾病的患者进行治疗的一种或者多种试剂，以及一种治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合，或者是所述化合物的药物学可接受性盐，立体异构体，互变异构体，前体药物，前体药物盐，或者是上述形式的组合。能够对患有由乙型肝炎病毒(HBV)感染所引发的疾病的患者进行治疗的试剂可以是例如，但不局限于，L-脱氧胸腺嘧啶脱氧核苷，阿德福韦，拉米夫定或者替诺福韦，或者是上述试剂的任意组合。所述的含有RNA的病毒的例子包括，但不局限于，丙型肝炎病毒(HCV)。

本发明中的另外一个方面提供了一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是由一种含有RNA的病毒引起的，所述的方法包括向需要接受这种治疗的患者进行下述试剂的共同施用：能够对患有由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染所引发的疾病的患者进行治疗的一种或者多种试剂，以及一种治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合，或者是所述化合物的药物学可接受性盐，立体异构体，互变异构体，前体药物，前体药物盐，或者是上述形式的组合。能够对患有由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染所引发的疾病的患者进行治疗的试剂可以是例如，但不局限于，利托那韦，洛匹那韦，茚地那韦，奈非那韦，沙奎那韦，安瑞那韦，阿扎那韦，替拉那韦，TMC-114，福沙那韦，齐多夫定，拉米夫定，丹诺辛，司他夫定，替诺福韦，扎西他滨，阿巴卡韦，依非韦伦，奈韦拉平，地拉韦啶，TMC-125，L-870812，S-1360，恩夫韦地(T-20)或者T-1249，或者是上述试剂的任意组合。所述的含有RNA的病毒的例子包括，但不局限于，丙型肝炎病毒(HCV)。

除此之外，本发明提供了本发明中所述的化合物或者化合物的组合，或者是上述化合物的治疗学可接受性盐形式，立体异构体，或者互变异构体，前体药物，前体药物盐，或者是上述形式的组合，以及一种或者多种选自由宿主免疫调节剂以及第二种抗病毒试剂或者两者的组合所组成的组之中的试剂，在制备一种药物制剂中的用途，其中所述的药物制剂用来对一种感染进行治疗，所述的感染是由存在于患者体内的一种含有RNA的病毒引起的，其中所述的含有RNA的病毒具体是丙型肝炎病毒。所述的宿主免疫调节剂的例子是，但不局限于，干扰素-α，聚乙二醇化的干扰素-α，干扰素-β，干扰素-γ，细胞因子，疫苗，以及一种包括抗原和佐剂的疫苗，并且所述的第二种抗病毒试剂能够对丙型肝炎病毒(HCV)的复制作用进行抑制，所述的抑制作用是通过下述方式之一进行实现的：对与病毒的复制作用有关的宿主细胞功能进行抑制的方式，或者对所述的病毒基因组蛋白质进行作用的方式。

当被用于上述的治疗或者其他的治疗之中时，本发明中所述的化合物与上文中所定义的一种或者多种试剂的组合可以以纯化的形式被进行使用，或者，这样的形式可以存在于药物学可接受性盐的形式、前体药物、前体药物盐之中，或者是上述形式的组合。可供选择的，这样的治疗试剂的组合物可以以一种药物组合物的形式被进行施用，其中所述的药物组合物中含有一种治疗有效剂量的目标化合物或者化合物的组合，或者是它们的药物学可接受性盐的形式，前体药物，或者前体药物盐，与一种或者多种上文中所定义的试剂的组合，以及一种药物学可接受性的载体。这样的药物组合物可以被用来对一种含有RNA的病毒的复制作用进行抑制，特别是丙型肝炎病毒(HCV)，其中所述的抑制作用是通过将所述的病毒与所述的药物组合物进行接触的方式来实现的。除此之外，这样的组合物可以被有效的用于进行一种感染的治疗或者预防，其中所述的感染是通过一种含有RNA的病毒所引起的，所述的含有RNA的病毒具体是丙型肝炎病毒(HCV)。

因此，本发明中的进一步的方面涉及到一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是由一种含有RNA的病毒引起的，所述的含有RNA的病毒具体是丙型肝炎病毒(HCV)，所述的方法包括向需要接受这种治疗的患者施用一种药物组合物，所述的药物组合物中包括本发明中所述的化合物或者化合物的组合，或者是所述化合物的药物学可接受性盐，立体异构体，或者互变异构体，前体药物，前体药物盐，或者是上述形式的组合，一种或者多种如上文中所定义的试剂，以及一种药物学可接受性载体。

当以一种组合物的形式被进行施用时，所述的治疗试剂可以被配制成为单独的组分的形式，其中所述的组分可以在同一时间被进行给药或者在一个预先确定的时间阶段内被进行给药，或者所述的治疗试剂可以被作为一种单一的单元剂量的形式被进行给药。

可以预期被用于这样的组合治疗之中的抗病毒试剂包括这样的试剂(化合物或者生物学物质)，所述的试剂能够有效的抑制哺乳动物体内的一种病毒的形成和/或复制，包括但不局限于能够对宿主或者病毒的机制产生干扰的试剂，其中所述的机制对于在哺乳动物体内的一种病毒的形成和/或复制而言是必要的。这样的试剂可以选自另外一种抗丙型肝炎病毒(HCV)试剂；一种人类免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂；一种甲型肝炎病毒(HAV)抑制剂；以及一种乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂。

其他的抗丙型肝炎病毒(HCV)试剂包括那些试剂，所述的试剂能够有效的减小或者预防丙型肝炎相关性症状或者疾病的恶化。这样的试剂包括但不局限于免疫调节试剂，丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂，其他的丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂，存在于所述的丙型肝炎病毒(HCV)生命周期之中的另外一种靶向的抑制剂以及其他的抗丙型肝炎病毒(HCV)试剂，包括但不局限于利巴韦林，金刚烷胺，左旋韦林以及viramidine(利巴韦林的前体)。

免疫调节试剂包括那些能够有效的增强或者加强哺乳动物体内的所述的免疫系统应答的试剂(化合物或者生物学物质)。免疫调节试剂包括，但不局限于，次黄嘌呤核苷单磷酸盐脱氢酶抑制剂例如VX-497(merimepodib，Vertex制药公司)，I类干扰素，II类干扰素，复合干扰素，asialo-干扰素，聚乙二醇化的干扰素以及共轭干扰素，包括但不局限于与其他的蛋白质发生共轭的干扰素，其中所述的其他蛋白质包括但不局限于人类白蛋白。I类干扰素是一组全部能够与I类受体进行结合的干扰素，包括天然的以及通过合成的手段制造的I类干扰素，而II类干扰素全部能够与II类受体进行结合。I类干扰素的例子包，但不局限于，α-干扰素，β-干扰素，δ-干扰素，Ω-干扰素，以及σ-干扰素，而II类干扰素的例子包括，但不局限于，γ-干扰素。

丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂包括那些能够有效的用于对哺乳动物体内的丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶所具有的功能进行抑制的试剂(化合物或者生物学物质)。丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂包括，但不局限于，在下述文献中所描述的那些化合物：WO 99/07733，WO 99/07734，WO00/09558，WO 00/09543，WO 00/59929，WO 03/064416，WO03/064455，WO 03/064456，WO 2004/030670，WO 2004/037855，WO 2004/039833，WO 2004/101602，WO 2004/101605，WO2004/103996，WO 2005/028501，WO 2005/070955，WO2006/000085，WO 2006/007700以及WO 2006/007708(申请人均为Boehringer Ingelheim)，WO 02/060926，WO 03/053349，WO03/099274，WO 03/099316，WO 2004/032827，WO2004/043339，WO 2004/094452，WO 2005/046712，WO2005/051410，WO 2005/054430(申请人均为BMS)，WO2004/072243，WO 2004/093798，WO 2004/113365，WO2005/010029(申请人均为Enanta)，WO 2005/037214(Intermune)以及WO 2005/051980(Schering)，并且所述的备选物被认为是VX-950，ITMN-191以及SCH503034。

丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂包括那些能够有效的用于对丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶所具有的功能进行抑制的试剂(化合物或者生物学物质)。这样的抑制剂包括，但不局限于，非核苷类的以及核苷类的丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制剂。丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂的例子包括但不局限于在下述文献中所描述的那些化合物：WO 02/04425，WO03/007945，WO 03/010140，WO 03/010141，WO 2004/064925，WO2004/065367，WO 2005/080388以及WO 2006/007693(申请人均为Boehringer Ingelheim)，WO 2005/049622(Japan Tobacco日本烟草)，WO 2005/014543(Japan Tobacco日本烟草)，WO 2005/012288(Genelabs)，WO 2004/087714(IRBM)，WO 03/101993(Neogenesis)，WO 03/026587(BMS)，WO 03/000254(JapanTobacco日本烟草)，以及WO 01/47883(Japan Tobacco日本烟草)，并且所述的临床备选物为XTL-2125，丙型肝炎病毒(HCV)796，R-1626以及NM 283。

在所述的丙型肝炎病毒(HCV)生命周期中的另外一种靶向的抑制剂包括那些能够有效的用于对所述的丙型肝炎病毒(HCV)的形成和/或复制进行抑制的试剂(化合物或者生物学物质)，其中所述的抑制作用并不是通过对所述的丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白质所具有的功能进行抑制的方式来实现的。这样的试剂可以与宿主的病毒性机制或者丙型肝炎病毒(HCV)的病毒性机制产生相互作用，其中所述的宿主的病毒性机制或者丙型肝炎病毒(HCV)的病毒性机制对于所述的丙型肝炎病毒(HCV)的形成和/或复制而言是必要的。存在于所述的丙型肝炎病毒(HCV)的生命周期之中的另外一种靶向的抑制剂包括，但不局限于，进入抑制剂，一种能够对选自下述的靶向进行抑制的试剂，所述的靶向为：解螺旋酶，NS2/3蛋白酶以及一种内生性核糖体进入位点(IRES)，以及那些能够对其他的病毒性靶向产生相互作用的试剂，其中所述的病毒性靶向包括但不局限于NS5A蛋白质以及NS4B蛋白质。

可能发生的情形是，患者可能发生了丙型肝炎病毒以及一种或者多种其他病毒的共同感染，其中所述的其他病毒包括但不局限于人类免疫缺陷病毒(HIV)，甲型肝炎病毒(HAV)以及乙型肝炎病毒(HBV)。因此同样可以预期到的是用以对这样的共同感染进行治疗的组合治疗，所述的组合治疗是通过将依照本发明所述的一种化合物与人类免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂、甲型肝炎病毒(HAV)抑制剂以及乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂中的至少一种进行共同施用的方式来实现的。

定义

下文中所列出的是被用于对本发明进行描述的各种不同的术语所具有的定义。除非在具体的环境中进行另外的限定，无论是单独使用还是作为一个更大的集团中的一个部分来进行使用，这些定义都会被应用在贯穿说明书以及权利要求书的始终。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“芳基”指的是一种单环的或者多环的碳环体系，包括，但不局限于，苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，茚基。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“异芳基”指的是单环的或者多环的芳香族自由基，其中所述的芳香族自由基中含有一个或者多个选自S，O以及N的环原子；并且所述的其余的环原子是碳，其中被包含在所述的环内的任意的N或者S可以是任选被氧化的。异芳基包括，但不局限于，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，噻二唑基，恶二唑基，噻吩基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，喹恶啉基。

根据本发明，在本发明中所描述的任意的芳基，被取代的芳基，异芳基以及被取代的异芳基，可以是任意的芳香性基团。芳香性基团可以是被取代的或者是未被取代的。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“C₁-C₈烷基”，或者“C₁-C₁₂烷基”指的是饱和的，直链的或者支链的碳氢自由基，其中所述的碳氢自由基分别含有一个至八个碳原子，或者一个至十二个碳原子。C₁-C₈烷基自由基的例子包括，但不局限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，新戊基，正己基，庚基以及辛基自由基；并且C₁-C₁₂烷基自由基的例子包括，但不局限于，乙基，丙基，异丙基，正己基，辛基，十一烷基，十二烷基自由基。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“C₂-C₈烯基”指的是直链的或者支链的碳氢自由基，其中所述的碳氢自由基含有两个至八个具有至少一个碳-碳双键的碳原子，所述的碳-碳双键是通过一个单个的氢原子的去除而产生的。烯基基团包括，但不局限于，乙烯基，丙烯基，丁烯基，1-甲基-2-丁烯-1-基，庚烯基，辛烯基，以及类似的基团。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“C₂-C₈炔基”指的是直链的或者支链的碳氢自由基，其中所述的碳氢自由基含有两个至八个具有至少一个碳-碳三键的碳原子，所述的碳-碳三键是通过一个单个的氢原子的去除而产生的。代表性的炔基基团包括，但不局限于，例如，乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，庚炔基，辛炔基，以及类似的基团。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“C₃-C₈环烷基”，或者“C₃-C₁₂环烷基”指的是一种单环的或者多环的饱和的碳环化合物。C₃-C₈环烷基的例子包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环戊基以及环辛基；并且C₃-C₁₂环烷基的例子包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，双环[2.2.1]庚基，以及双环[2.2.2]辛基。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“C₃-C₈环烯基”，或者“C₃-C₁₂环烯基”指的是一种单环的或者多环的饱和的碳环化合物，其中所述的化合物具有至少一个碳-碳双键。C₃-C₈环烯基的例子包括，但不局限于，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，以及类似的基团；并且C₃-C₁₂环烯基的例子包括，但不局限于，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，以及类似的基团。

应当被理解的是，在本发明中所描述的任意的烷基，烯基，炔基以及环烷基半族同样可以是一个脂肪族基团，一个指环族基团或者是一个杂环基团。“脂肪族”基团指的是一种非芳香性的半族，所述的半族可以含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或者其他原子的任意的组合物，并且任选的含有一个或者多个不饱和的单元，例如，双键和/或三键。脂肪族基团可以是直链的，支链的或者是环状的并且优选的含有大约1个至大约24个碳原子，更为典型的存在大约1个至大约12个碳原子。除了脂肪族的碳氢基团之外，脂肪族基团包括，例如，聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基乙二醇，聚胺，以及聚亚胺，例如。这样的脂肪族基团可以是被进一步取代的。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“指环族”代表的是一个来自于单环的或者双环的饱和的碳环化合物的单价基团，其中所述的基团是通过一个单个的氢原子的去除而形成的。例子包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，双环[2.2.1]庚基，以及双环[2.2.2]辛基。这样的指环族基团可以是被进一步取代的。

所述的术语“杂环”或者“杂环烷基”可以相互交替使用并且指的是一种非芳香性的环或者双环或三环基团的稠合体系，其中(i)每一个环体系中含有至少一个各自独立的选自氧，硫以及氮的杂原子，(ii)每一个环体系可以是饱和的或者是不饱和的，(iii)所述的氮以及硫杂原子可以是任选被氧化的，(iv)所述的氮杂原子可以任选的是被季铵化的，(v)上述的环中的任意一个可以被稠合至一个芳香环之上，并且(vi)所述的其他环原子是碳原子，其中所述的碳原子可以是任选发生了氧代取代的。代表性的杂环基团包括，但不局限于，1，3-二氧戊环，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，恶唑烷基，异恶唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，喹喔啉基，哒嗪基，以及四氢呋喃基。这样的杂环基团可以是被进一步取代的。

所述的术语“被取代的”指的是通过利用取代基在一个、两个、或者三个或更多个所述的氢原子之上所发生的独立的替代方式而进行的取代，其中所述的取代基包括，但不局限于，氟，氯，溴，碘，羟基，被保护的羟基，-NO₂，-CN，-N₃，-NH₂，被保护的氨基，氧代，硫氧代，-NH-C₁-C₁₂-烷基，-NH-C₂-C₈-烯基，-NH-C₂-C₈-炔基，-NH-C₃-C₁₂-环烷基，-NH-芳基，-NH-异芳基，-NH-杂环烷基，-二烷基氨基，-二芳基氨基，-二异芳基氨基，-O-C₁-C₁₂-烷基，-O-C₂-C₈-烯基，-O-C₂-C₈-炔基，-O-C₃-C₁₂-环烷基，-O-芳基，-O-异芳基，-O-杂环烷基，-C(O)-C₁-C₁₂-烷基，-C(O)-C₂-C₈-烯基，-C(O)-C₂-C₈-炔基，-C(O)-C₃-C₁₂-环烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-异芳基，-C(O)-杂环烷基，-CONH₂，-CONH-C₁-C₁₂-烷基，-CONH-C₂-C₈-烯基，-CONH-C₂-C₈-炔基，-CONH-C₃-C₁₂-环烷基，-CONH-芳基，-CONH-异芳基，-CONH-杂环烷基，-OCO₂-C₁-C₁₂-烷基，-OCO₂-C₂-C₈-烯基，-OCO₂-C₂-C₈-炔基，-OCO₂-C₃-C₁₂-环烷基，-OCO₂-芳基，-OCO₂-异芳基，-OCO₂-杂环烷基，-OCONH₂，-OCONH-C₁-C₁₂-烷基，-OCONH-C₂-C₈-烯基，-OCONH-C₂-C₈-炔基，-OCONH-C₃-C₁₂-环烷基，-OCONH-芳基，-OCONH-异芳基，-OCONH-杂环烷基，-NHC(O)-C₁-C₁₂-烷基，-NHC(O)-C₂-C₈-烯基，-NHC(O)-C₂-C₈-炔基，-NHC(O)-C₃-C₁₂-环烷基，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-异芳基，-NHC(O)-杂环烷基，-NHCO₂-C₁-C₁₂-烷基，-NHCO₂-C₂-C₈-烯基，-NHCO₂-C₂-C₈-炔基，-NHCO₂-C₃-C₁₂-环烷基，-NHCO₂-芳基，-NHCO₂-异芳基，-NHCO₂-杂环烷基，-NHC(O)NH₂，-NHC(O)NH-C₁-C₁₂-烷基，-NHC(O)NH-C₂-C₈-烯基，-NHC(O)NH-C₂-C₈-炔基，-NHC(O)NH-C₃-C₁₂-环烷基，-NHC(O)NH-芳基，-NHC(O)NH-异芳基，-NHC(O)NH-杂环烷基，NHC(S)NH₂，-NHC(S)NH-C₁-C₁₂-烷基，-NHC(S)NH-C₂-C₈-烯基，-NHC(S)NH-C₂-C₈-炔基，-NHC(S)NH-C₃-C₁₂-环烷基，-NHC(S)NH-芳基，-NHC(S)NH-异芳基，-NHC(S)NH-杂环烷基，-NHC(NH)NH₂，-NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基，-NHC(NH)NH-C₂-C₈-烯基，-NHC(NH)NH-C₂-C₈-炔基，-NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-环烷基，-NHC(NH)NH-芳基，-NHC(NH)NH-异芳基，-NHC(NH)NH-杂环烷基，-NHC(NH)-C₁-C₁₂-烷基，-NHC(NH)-C₂-C₈-烯基，-NHC(NH)-C₂-C₈-炔基，-NHC(NH)-C₃-C₁₂-环烷基，-NHC(NH)-芳基，-NHC(NH)-异芳基，-NHC(NH)-杂环烷基，-C(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基，-C(NH)NH-C₂-C₈-烯基，-C(NH)NH-C₂-C₈-炔基，-C(NH)NH-C₃-C₁₂-环烷基，-C(NH)NH-芳基，-C(NH)NH-异芳基，-C(NH)NH-杂环烷基，-S(O)-C₁-C₁₂-烷基，-S(O)-C₂-C₈-烯基，-S(O)-C₂-C₈-炔基，-S(O)-C₃-C₁₂-环烷基，-S(O)-芳基，-S(O)-异芳基，-S(O)-杂环烷基，-SO₂NH₂，-SO₂NH-C₁-C₁₂-烷基，-SO₂NH-C₂-C₈-烯基，-SO₂NH-C₂-C₈-炔基，-SO₂NH-C₃-C₁₂-环烷基，-SO₂NH-芳基，-SO₂NH-异芳基，-SO₂NH-杂环烷基，-NHSO₂-C₁-C₁₂-烷基，-NHSO₂-C₂-C₈-烯基，-NHSO₂-C₂-C₈-炔基，-NHSO₂-C₃-C₁₂-环烷基，-NHSO₂-芳基，-NHSO₂-异芳基，-NHSO₂-杂环烷基，-CH₂NH₂，-CH₂SO₂CH₃，-芳基，-芳基烷基，-异芳基，-异芳基烷基，-杂环烷基，-C₃-C₁₂-环烷基，聚烷氧基烷基，聚烷氧基，-甲氧基甲氧基，-甲氧基乙氧基，-SH，-S-异芳基，-S-杂环烷基，或者是甲基硫代甲基。应当被理解的是，所述的芳基，异芳基，烷基，以及类似的基团可以是被进一步的取代的。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“卤素”指的是一种选自氟，氯，溴以及碘的原子。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“羟基活化基团”指的是一种不稳定的化学半族，所述的化学半族是本领域中已知的能够对一个羟基基团进行活化的半族，这样一来在合成性操作的过程中它将会发生分离，其中所述的合成性操作例如是一个取代反应或者是一个消去反应。羟基活化基团的例子包括，但不局限于，甲磺酸盐，甲苯磺酰基盐，三氟甲磺酸盐，对硝基苯甲酸盐，膦酸盐以及类似的基团。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“被活化的羟基”指的是一个被活化了的羟基基团，所述的活化是利用如上文中所定义的一种羟基活化基团来实现的，所述的羟基活化基团包括例如甲磺酸盐，甲苯磺酰基盐，三氟甲磺酸盐，对硝基苯甲酸盐，膦酸盐基团。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“羟基保护基团”指的是一种不稳定的化学半族，所述的化学半族是本领域中已知的能够对一个羟基基团进行保护的半族，使所述的羟基基团在合成性操作的过程中免于发生不期望的反应。经过所述的合成性的操作之后，在本发明中描述的所述的羟基保护基团可以被选择性的去除。本领域中已知的羟基保护基团通常而言指的是在下述的文献中进行描述的基团：T.H.Greene以及P.G.Wuts(于1999年)发表的Protective Groups in Organic Synthesis《有机合成中的保护 性基团》，第三版，John Wiley & Sons，纽约。羟基保护基团的例子包括苯甲酰氧基羰基，4-硝基苯甲酰氧基羰基，4-溴苯甲酰氧基羰基，4-甲氧基苯甲酰氧基羰基，甲氧基羰基，叔丁氧基羰基，异丙氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-(三甲基硅基)乙氧基羰基，2-呋喃氧基羰基，烯丙基氧基羰基，乙酰基，甲酸基，氯乙酰基，三氟乙酰基，甲氧基乙酰基，苯氧基乙酰基，苯甲酰基，甲基，叔丁基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基硅基乙基，1，1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯基，烯丙基，苯甲基，对甲氧基苯甲基二苯基甲基，三苯基甲基(三苯甲游基)，四氢呋喃基，甲氧基甲基，甲基硫代甲基，苯甲氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，甲烷磺酰基，对甲苯磺酰基，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，乙基类似的基团。对于本发明而言优选的羟基保护基团是乙酰基(Ac或者-C(O)CH₃)，苯甲酰基(Bz或者-C(O)C₆H₅)，以及三甲基硅基(TMS或者Si(CH₃)₃)。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“被保护的羟基”指的是一个被保护的羟基基团，所述的保护是利用如上文中所定义的一种羟基保护基团来实现的，所述的羟基保护基团包括例如苯甲酰基，乙酰基，三甲基硅基，三乙基硅基，甲氧基甲基基团。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“羟基前体药物基团”指的是一种引入基团(promoiety)，所述的引入基团是本领域中已知的可以对一种母本药物所具有的物理化学性质以及由此得到的生物学性质进行改变的基团，其中所述的改变是以一种瞬间的方式通过对所述的羟基基团进行覆盖或者掩蔽的方式来实现的。经过所述的合成性操作之后，在本发明中描述的所述的羟基前体药物基团必须能够在体内还原成为羟基基团。本领域中已知的羟基前体药物基团通常而言指的是在下述的文献中进行描述的基团：Kenneth B.Sloan(于1992年)发表的Prodrugs， Topical and Ocular Drug Delivery《前体药物，局部药物以及眼科 药物的递送》，(Drugs and the Pharmaceutical Sciences《药物与制药科学》；第53卷)，Marcel Dekker，Inc.，纽约。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“氨基保护基团”指的是一种不稳定的化学半族，所述的化学半族是本领域中已知的能够对一个氨基基团进行保护的半族，使所述的氨基基团在合成性操作的过程中免于发生不期望的反应。经过所述的合成性的操作之后，在本发明中描述的所述的氨基保护基团可以被选择性的去除。本领域中已知的氨基保护基团通常而言指的是在下述的文献中进行描述的基团：T.H.Greene以及P.G.Wuts(于1999年)发表的Protective Groups in Organic Synthesis《有机合成中的保护 性基团》，第三版，John Wiley & Sons，纽约。氨基保护基团的例子包括，但不局限于，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，苯甲氧基羰基，以及类似的基团。

所述的术语“离去基团”指的是一个官能团或者原子，所述的官能团或者原子可以以一种取代反应的方式被另外一种官能团或者原子进行替代，其中所述的取代反应例如是一个亲核性的取代反应。作为列举，代表性的离去基团包括氯，溴以及碘基团；磺酸酯基团，例如甲磺酸酯，甲苯磺酰基酯，对溴苯磺酸酯，硝基苯磺酸酯以及类似的基团；以及酰氧基基团，例如乙酰氧基，三氟乙酰氧基以及类似的基团。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“被保护的氨基”指的是一个被保护的氨基基团，其中所述的保护是利用如上文中所定义的一种氨基保护基团来实现的。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“非质子溶剂”指的是对质子的活性具有相对惰性的溶剂，即，没有作为质子的供体而发挥作用的溶剂。例子包括，但不局限于，烃，例如己烷以及甲苯，例如，卤代烃，例如，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，以及类似的卤代烃，杂环化合物，例如，四氢呋喃以及N-甲基吡咯啉酮，以及醚类例如二乙醚，二甲氧基甲醚。这样的化合物是本领域技术人员所熟知的，并且对于本领域技术人员而言将显而易见的是，对于具体的化合物以及反应条件而言，单独的溶剂或者所述溶剂的混合物可能是优选的，这取决于下列的因素，例如试剂所具有的溶解性，试剂所具有的反应性以及优选的温度范围。对于非质子溶剂的进一步探讨可以在有机化学教科书或者专题论著中找到，例如：由John A.Riddick等人于1986年编辑的Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification 《有机溶剂的物理性质以及纯化方法》，第四版，第II卷，Techniques of Chemistry Series《化学技术丛书》，John Wiley &Sons，纽约。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“给质子有机溶剂”或者“给质子溶剂”指的是趋向于提供质子的溶剂，例如一种醇，例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，以及类似的醇类。这样的溶剂是本领域技术人员所熟知的，并且对于本领域技术人员而言将显而易见的是，对于具体的化合物以及反应条件而言，单独的溶剂或者所述溶剂的混合物可能是优选的，这取决于下列的因素，例如试剂所具有的溶解性，试剂所具有的反应性以及优选的温度范围。对于给质子溶剂的进一步探讨可以在有机化学教科书或者专题论著中找到，例如：由John A.Riddick等人于1986年编辑的Organic Solvents Physical Properties and Methods  of Purification《有机溶剂的物理性质以及纯化方法》，第四版，第II卷，Techniques of Chemistry Series《化学技术丛书》，JohnWiley & Sons，纽约。

本发明所预想到的取代基以及变体的组合仅仅指那些能够导致稳定的化合物形成的组合。当在本发明中被进行使用时，所述的术语“稳定的”指的是具有足够的稳定性以允许被进行制造的化合物，并且所述的化合物能够在一段足够长的时间内保持其所具有的完整性，从而能够被有效的用于本发明中所详细描述的目的之中(例如，针对宿主的治疗性施用或者预防性施用)。

可以从反应混合物中分离出所述的合成化合物，并且通过例如柱层析、高压液相色谱、或者重结晶的方法进行进一步的纯化。正如本领域熟练技术人员所能够认识到的，用于合成具有本发明中所述结构式的化合物的进一步的方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。除此之外，可以以不同的次序或者顺序完成各种不同的合成步骤，从而得到所述的目标化合物。有效的用于合成本发明中所述的化合物的合成化学转化法以及保护基团方法学(保护以及去保护)是本领域内已知的，并且包括，例如，那些描述于R.Larock，Comprehensive Organic Transformations 《综合有机转化法》，第二版，Wiley-VCH(1999年)；T.W.Greene以及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis《有机合 成中的保护基团》，第二版，Johns Wiley & Sons(1991年)；L.Fieser以及M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis 《费舍尔以及用于有机合成中的费舍尔试剂》，Johns Wiley &Sons(1994年)；以及L.Paquette编辑的Encyclopedia of Reagents  for Organic Synthesis《有机合成试剂百科全书》，Johns Wiley &Sons(1995年)以及它们的后续版本中的方法。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“宿主”指的是一种动物。优选的所述的动物是一种哺乳动物。更为优选的所述的哺乳动物是人类。宿主同样指的是，例如，狗，猫，马，牛，猪，豚鼠，鱼，鸟以及类似的宿主。

可以通过添加适合的官能团的方式对本发明中所述的化合物进行修饰，从而增强其选择性的生物学性质。这样的修饰方法是本领域已知的并且可以包括那些增加其对于一个给定的生物学系统(例如，血液，淋巴系统，中枢神经系统)而言的生物学渗透性、增加口服利用率、增加溶解性以允许进行注射施用、改变代谢以及改变排泄速率的修饰方法。

在本发明中所描述的化合物含有一个或者多个对称中心并且因此形成了对映异构体、非对映异构体、以及其他的立体异构形式，依照绝对立体化学，可以使用(R)-或者(S)-、或者使用(D)-或者(L)-来对氨基酸进行定义。本发明意在包括所有这类可能的异构体，以及它们的外消旋形式以及光学纯化的形式。光学异构体可以通过它们各自的光学活性前体利用如上所述的步骤进行制备，或者通过解析所述外消旋混合物的步骤进行制备。所述的解析反应可以在解析制剂的存在下进行，通过色谱技术或者反复结晶的技术或者通过这些技术的某种组合，这些技术是本领域技术人员已知的。关于解析反应的进一步的细节可以在Jacques等人的Enantiomers，Racemates，and Resulutions《对映 异构体，外消旋体，以及解析反应》(John Wiley & Sons，1981年)中找到。当在本发明中所述的化合物含有烯族双键，其他的不饱和性，或者其他的几何对称中心时，并且除非特别指明，其意在表示所述的化合物同时包括E几何异构体以及Z几何异构体，或者顺式异构体以及反式异构体。同样的，所有的互变异构的形式也同样意在被包括在内。互变异构体可以是环状的或者是非环状的。对在本发明中所出现的任何碳-碳双键的构型的选择仅仅是为了方便，并且并不意在指定一种特定的构型，除非在所述文中是这样声明的；因此在本发明中被随意的描述为反式的碳-碳双键或者碳-杂原子双键可以是顺式的，反式的，或者是以任意比例存在的上述两种构型的混合物。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的盐”指的是由那样的盐类，所述的盐类在合理的医学判断(sound medical judgment)的范围之内，适合用于与人类以及低等动物的组织进行接触而不会产生不适当的毒性、刺激性、变态反应以及类似的情形，并且具有合理的利益/风险比。药物学可接受性的盐类是本领域所熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences《药物科学杂志》66：1-19(于1977年)中详细的描述了药物学可接受性的盐类。所述的盐类可以在本发明中所述的化合物的最终分离以及纯化过程中原地(in situ)进行制备，或者单独的通过将所述自由基官能团(free base function)与适当的有机酸进行反应的方式来进行制备。药物学可接受性的盐类的例子包括，但不局限于，非毒性的酸加成盐，其中所述的盐是由一个氨基基团与无机酸所形成的盐，所述的无机酸是例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸以及高氯酸，或者是一个氨基基团与有机酸所形成的盐，所述的有机酸是醋酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或者丙二酸，或者是通过使用本领域其他的方法例如离子交换法所得到的盐类。其他的药物学可接受性的盐类包括，但不局限于，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，门冬氨酸盐，苯磺酸盐，安息香酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基磺酸盐，乙烷基磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半磺酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙烷基磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂醇硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲烷基磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐(pamoate)，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，以及类似的盐类。代表性的碱金属盐或者碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，以及类似的金属盐。进一步的药物学可接受性的盐类包括，当适当时，非毒性的铵，季铵，以及阳离子胺与带相反电荷的离子形成的盐，其中所述的带相反电荷的离子是例如卤化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，具有1个至6个碳原子的烷基，磺酸盐以及芳基磺酸盐。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的酯”指的是能够在体内发生水解的酯类并且包括那些在人体的机体内很容易发生分解从而与所述的母本化合物或者所述化合物的盐发生分离的酯类。适当的酯类基团包括，例如，那些来自于药物学可接受性的脂肪族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸以及链烷二羧酸的酯类基团，其中每个烷基或者烯基半族有利的具有不多于6个碳原子。具体的酯类的例子包括，但不局限于，甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯以及乙基琥珀酸酯。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的前体药物”指的是本发明中所述的化合物所具有的那些前体药物类，其中所述的前体药物类存在于合理的医学判断(soundmedical judgment)的范围之内，适合用于与人类以及低等动物的组织进行接触而不会产生不适当的毒性、刺激性、变态反应以及类似的情形，具有合理的利益/风险比，并且可以有效的发挥它们的既定用途，在可能的时候，也包括本发明中所述的化合物的两性离子形式。当在本发明中被进行使用时，“前体药物”指的是这样的一种化合物，所述的化合物可以通过代谢的方式(例如，通过水解作用)在体内发生转化，从而提供本发明中所述的化合物。本领域已知各种不同类型的前体药物类，例如，在Bundgaard(编辑的)Design of Prodrugs《前体药物设计》，Elsevier(1985年)；Widder等人(编辑的)Methods in Enzymology《酶学中的方法》第4卷，Academic Press(学术出版社)(1985年)；Krogsgaard-Larsen等人(编辑的)“Design and Application ofProdrugs《前体药物类的设计及其应用》”，Textbook of DrugDesign and Development《药物设计与发展手册》第5章，113-191(1991年)；Bundgaard等人Journal of Drug Deliver Reviews《药物释放回顾杂志》8：1-38(1992年)；Bundgaard，J.of PharmaceuticalSciences《药物科学杂志》77：285页至以下(et seq.)(1988年)；Higuchi以及Stella(编辑的)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems《前体药物，新药释放体系》，American Chemical Society(美国化学学会)(1975年)；以及Bernard Testa & JoachimMayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology《化学，生物化学以及酶学中的药物水解与前体药物代谢》”，John Wiley and Sons有限公司(2002年)中有所论述。

本发明同样涉及到所述的由结构式(I)所示的化合物的溶剂化物，例如水合物。

本发明同样涵盖了药物组合物，所述的药物组合物含有在本发明中所述的化合物的药物学可接受性的前体药物，以及用以治疗病毒感染的方法，其中所述的方法是通过施用本发明中所述的化合物的药物学可接受性的前体药物的方式来实现的。例如，本发明中所述的含有游离的氨基、胺基、羟基或者羧基基团的化合物可以被转化成为前体药物。前体药物包括这样的化合物，在所述的化合物中一个氨基酸残基，或者两个或多个(例如，两个，三个或者四个)氨基酸残基上的多肽链经由一个胺基或者酯键与本发明中所述的化合物所具有的一个游离的氨基、羟基或者羧酸基团发生了共价方式的连接。所述的氨基酸残基包括但不局限于通常使用三个字母的符号来指定的所述的20个天然存在的氨基酸并且同样包括4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，锁链赖氨酸，异锁链赖氨酸，3-甲基组氨酸，正缬氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸以及蛋氨酸砜。其他类型的前体药物同样是被涵盖在内的。例如，游离的羧基基团可以被衍生化成为酰胺或者烷基酯。可以使用基团对游离的羟基基团进行衍生化处理，其中所述的基团包括但不局限于半琥珀酸酯，磷酸酯，二甲基氨基乙酸酯，以及磷酰氧基甲氧基羰基，正如在Advanced Drug Delivery Reviews《高级药物递送回顾》1996年，19，115中进行概括的。羟基以及氨基基团所具有的氨基甲酸盐前体药物同样是被包括在内的，作为羟基基团的碳酸盐前体药物，磺酸酯以及硫酸酯。同样被涵盖在内的，是那些发生了衍生作用的羟基基团，成为(酰氧基)甲基以及(酰氧基)乙醚，其中所述的酰基基团可以是一个烷基酯，任选的被下述的基团进行取代，其中所述的基团包括但不局限于乙醚，氨基以及羧酸官能团，或者所述的酰基基团是一个如上文中所描述的氨基酸酯。这种类型的前体药物在J.Med.Chem.《药物化学杂志》1996年，39，10中进行了描述。游离的氨基同样可以被衍生化成为酰胺，磺酰胺或者膦酰胺。所有这样的前体药物半族都可以导入这样的基团，所述的基团包括但不局限于乙醚，氨基以及羧酸官能团。

药物组合物

本发明中所述的药物组合物包括治疗有效剂量的本发明中所述的化合物，以及与所述的化合物一同配制的一种或者多种药物学可接受性的载体或者赋形剂。

当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的载体或者赋形剂”指的是无毒的、惰性固体、半固体或者液体填充剂、稀释剂、胶囊材料或者是任何类型的配制助剂。可以作为药物血可接受性载体的材料的一些例子是糖类例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；淀粉类例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物类例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂例如可可油以及栓蜡；油类例如花生油；棉花籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油以及大豆油；乙二醇类例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁以及氢氧化铝；褐藻酸；不含热原的水；等压生理盐水；罗格氏溶液；乙醇，以及磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容性的润滑剂例如十二烷硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，涂覆剂，甜味剂，风味剂以及香味剂，依照配方设计者的判断，防腐剂以及抗氧化剂也可以出现在所述的组合物之中。

本发明中所述的药物组合物可以经由口服形式、肠胃外形式、吸入式喷雾形式、局部形式、直肠形式、鼻内形式、口腔形式、阴道内形式或者经由植入囊(implanted reservoir)的形式被进行施用，优选的通过口服形式或者注射形式进行施用。本发明中所述的药物组合物中可以包含任意常规的无毒的药物学可接受性载体，佐剂或者溶媒。在某些情况中，可以使用药物学可接受性的酸、碱或者缓冲剂对所述配方的pH进行调整，从而加强配方化合物所具有的稳定性或者所述化合物的递送形式所具有的稳定性。当在本发明中被进行使用时所述的术语肠胃外包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内以及颅骨内的注射技术或者输液技术。

用以进行口服给药的液体制剂的形式包括药物学可接受性的乳状液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆以及酏剂。除了上述的活性化合物之外，所述的液体制剂形式中可以包含本领域普遍使用的惰性稀释剂，例如，水或者其他溶剂，增溶剂以及乳化剂例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(特别是，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，以及芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇以及山梨聚糖脂肪酸酯，以及上述物质的混合物。除了惰性稀释剂，所述的口服组合物中还可以包括佐剂例如润湿剂，乳化剂以及悬浮剂，甜味剂，风味剂，以及香味剂。

根据已知的技术，使用适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂可以配制注射型的制品，例如，无菌的注射型水性悬浮液或者油质悬浮液。所述的无菌注射型制品同样可以是一种无菌注射型溶液、悬浮液或者乳状液，其存在于无毒的肠胃外可接受性的稀释剂或者溶剂之中，例如，存在于1，3-丁二醇中的溶液。在这些可接受性的溶媒以及溶剂当中可以使用的是水，罗格氏溶液，U.S.P.以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥发性油类通常被用来作为溶剂或者悬浮介质。对于此种目的而言，可以使用任意温和的不挥发性油包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。除此之外，脂肪酸例如油酸也被用在上述的可注射型制品当中。

所述的可注射型制剂可以通过例如下述方法被进行灭菌：经过一个截留细菌的过滤器进行过滤，或者导入以无菌固体组合物的形式存在的灭菌剂，其中所述的灭菌剂在使用之前可以被溶解或者分散在无菌水或者其他的无菌可注射型介质中。

为了延长药物所具有的作用，通常期望减慢来自于皮下注射或者肌肉内注射中的药物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的晶体材料或者无定形材料的液体悬浮液来完成。那么所述的药物所具有的吸收速率取决于它所具有的分解速率，所述的分解速率进而又可能取决于结晶的大小以及晶体的形式。或者可供选择的，通过将所述的药物分解于或者悬浮于一种油溶媒之中的方式，从而以达到肠胃外形式给药的药物的延缓吸收。通过在生物可降解的聚合物中形成所述药物的微胶囊基质的方式，可以制造可注射形式的载体，其中所述的聚合物是例如聚交酯-聚乙醇酸。根据药物与聚合物的比例以及所使用的具体聚合物的性质，可以对所述药物所具有的释放速率进行控制。其他的生物可降解性聚合物的例子包括聚酯碳酸酯以及聚酸酐。载体可注射型制剂也可以通过将所述的药物包裹在脂质体或者微乳液中的方法进行制备，其中所述的脂质体或者微乳液是能够与机体组织相容的。

用于进行直肠给药或者阴道给药的组合物优选的是栓剂，其中所述的栓剂可以通过将本发明中所述的化合物与适当的无刺激性的赋形剂或者载体进行混合的方法来进行制备，其中所述的无刺激性的赋形剂或者载体是例如可可油，聚乙二醇或者栓剂蜡，上述物质在环境温度下呈固体，但是在机体温度下呈液体并且因此能够在直肠腔内或者阴道腔内溶化并且释放出所述的活性化合物。

用于进行口服给药的固体制剂形式包括胶囊，片剂，丸剂，粉末，以及颗粒。在这样的固体制剂形式中，所述的活性化合物与至少一种惰性的药物学可接受性的赋形剂或者载体进行混合，其中所述惰性的药物学可接受性的赋形剂或者载体是例如柠檬酸钠或者磷酸氢钙和/或：a)填充剂或者膨胀剂例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，以及硅酸，b)粘合剂例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯啉酮，蔗糖，以及阿拉伯树胶，c)湿润剂例如甘油，d)分解剂例如琼脂-琼脂，碳酸钙，马铃薯淀粉或者木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠，e)溶解阻滞剂例如石蜡，f)吸收加速剂例如季铵类化合物，g)润湿剂例如，鲸蜡醇以及硬脂酸单甘油酯，h)吸收剂例如高岭土以及斑脱土粘土，以及i)润滑剂例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，以及上述物质的混合物。当为胶囊、片剂以及丸剂的形式时，所述的制剂形式中还可以包括缓冲剂。

同样可以使用一种相似类型的固体组合物，作为填充剂填充至软填充以及硬填充的凝胶胶囊中，其中上述的填充使用到赋形剂例如乳糖(lactose)或者乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇以及类似的物质。

片剂、糖衣丸、胶囊、药丸、以及颗粒的固体制剂形式可以通过包衣以及壳物质例如肠溶包衣以及药物配制领域所熟知的其他包衣来制备。它们可以任选的包含乳浊剂，并且可以是一种只在或者优先在肠道内的某一部分、任选的以一种缓释的形式释放所述活性成分的组合物。可以被利用的包埋组合物的例子包括聚合性的物质以及蜡。

用于进行局部给药或者透皮给药的本发明中所述化合物的制剂形式包括药膏，膏药，霜，乳液，啫喱，粉末，溶液，喷雾，吸入剂或者贴剂。在无菌状态下将所述的活性组分与一种药物学可接受性的载体进行混合，如果需要的话，还可以混合任意所需的防腐剂或者缓冲剂。眼科制剂，耳用滴剂，眼药膏，粉末以及溶液也同样被预期到落入本发明所具有的范围之内的。

上述的药膏、膏药、霜以及啫喱中除了含有本发明中所述的活性化合物之外，还可以含有赋形剂，例如动物脂肪以及植物脂肪，油类，蜡，石蜡，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅树脂，斑脱土，硅酸，滑石以及氧化锌，或者是上述物质的混合物。

粉末以及喷雾剂中除了含有本发明中所述的化合物之外，还可以含有赋形剂，例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙以及聚酰胺粉末，或者是这些物质的混合物。除此之外喷雾剂中还可以含有常规的推进剂例如氯氟烃。

透皮贴剂具有控制化合物向所述机体的释放这一额外的优点。可以通过使所述的化合物在适当的介质中发生分解或者分散的方法来制备这样的制剂形式。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物透过皮肤的通量。可以通过提供一种速率控制膜或者通过将所述的化合物分散在一种聚合物基质或者凝胶中的方法来控制所述的速率。

为了进行肺部的递送，将本发明中所述的治疗性的组合物以固体微粒的形式或者液体微粒的形式进行配制并且对所述的患者进行施用，其中所述的施用是通过直接施用的形式来进行的，例如，向所述的呼吸系统内的吸入方式。用于实践所述的发明而制备的所述活性化合物的固体微粒形式或者液体微粒形式包括具有可呼吸大小的颗粒：即，具有足够小的尺寸的颗粒，以至于能够经由吸入作用穿过口腔以及喉部并且进入到支气管以及所述的肺泡之中。气雾剂形式的治疗剂的递送，特别是气雾剂形式的抗生素的递送，是本领域中已知的(参见，例如VanDevanter等人的美国专利No.5767068，Smith等人的美国专利No.5508269，以及Montgomery的WO 98/43650，上述所有文献在本发明中被引入作为参考)。对于抗生素的肺部递送所进行的讨论同样可以在美国专利No.6014969中找到，上述文献在本发明中被引入作为参考。

根据本发明中所述的治疗方法，通过向所述的患者施用治疗有效剂量的本发明中所述的化合物的方式，对宿主的病毒感染、病症进行治疗或者预防，其中所述的宿主是例如人类或者另外的动物，其中所施用的剂量以及施用的次数是为达到所期望的结果所必需的剂量以及次数。

本发明中所述的化合物所具有的“治疗有效剂量”指的是所述化合物的这样一种剂量，所述的剂量能够以一种合理的利益/风险比为接受治疗的所述的宿主提供一种治疗效果，其中所述的利益/风险比是适用于任何的药物治疗的利益风险比。所述的治疗效果可以是客观的(即，通过某种测试或者标记物可以测量的)或者是主观的(即，宿主表现出一种效果的迹象或者感觉)。上文中所描述的所述化合物所具有的有效剂量可以存在于大约0.1毫克/千克至大约500毫克/千克的范围之内，优选的存在于大约1至大约50毫克/千克的范围之内。有效剂量还将依据给药路径以及与其他制剂共同使用的可能性而发生改变。然而，应当被理解的是，本发明中所述的化合物以及组合物所具有的每日总剂量将由主治医师在合理的医学判断范围之内决定。对于任意特定的患者而言，具体的治疗有效剂量水平将取决于各种各样的因素，包括需要治疗的障碍以及所述障碍的严重程度；所使用的具体化合物所具有的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄，体重，一般健康状况，性别以及饮食情况；所使用的具体化合物的给药时间，给药路径，以及排泄速率；治疗周期；与所使用的具体化合物连合使用或者一同使用的药物；以及医学领域中所熟知的类似因素。

以单一的剂量或者分割的剂量向人类或者其他的动物施用的本发明中所述化合物所具有的每日总剂量可以是，例如，从0.01至50毫克/千克体重或者更多的量，通常是从0.1至25毫克/千克体重。单一剂量的组合物可以含有这样的剂量或者是能够组成这一每日剂量的约数(submultiples)。一般而言，根据本发明所述的治疗方案包括每天以单一剂量或者多重剂量向需要进行这类治疗的患者施用大约10毫克至大约1000毫克本发明中所述的化合物。

在本发明中所描述的结构式所表示的所述化合物可以，例如，以注射、静脉内、动脉内、真皮下、腹膜内、肌肉内、或者皮下的方式来进行施用；或者通过口服，口腔内，鼻内，透黏膜，局部，以眼科制剂的形式，或者通过吸入的方式来进行施用，所述的施用剂量为每4小时至120小时大约0.1至大约500毫克/千克体重的剂量范围，或者可供选择的每4小时至120小时大约1毫克至1000毫克/剂量的范围，或者依照特定药物的需要来进行施用。本发明中所述的方法能够预期的是进行有效剂量的所述化合物或者化合物的组合物的施用能够达到所期望的效果或者所声称的效果。通常情况下，将以每天大约1次至大约6次的方式施用本发明中所述的药物组合物，或者可供选择的，以一种连续输液的方式来进行施用。这样的施用方式可以被用来作为一种慢性的治疗或者急性的治疗。所述的活性成分所具有的剂量将取决于进行治疗的所述的宿主以及具体的施用方式，其中所述的活性成分可以与药物学赋形剂或者载体进行组合从而制成一种单一的剂量形式。一种通常的制剂中将含有大约5％至大约95％的活性化合物(重量/重量)。或者可供选择的，这样的制剂中可以含有大约20％至大约80％的活性化合物。

比上文中所叙述的那些剂量更低或者更高的剂量可能是需要的。对于任意特定的患者而言，具体的剂量以及治疗方案将取决于各种各样的因素，包括所使用的具体化合物所具有的活性，所述的年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食情况，给药时间，排泄速率，药物的组合，所述的疾病、病症或者症状所具有的严重程度以及过程，所述的患者对于所述疾病、病症或者症状的部署，以及所述的治疗医师的判断。

当患者的病症发生改善时，如果必要时，可以施用本发明中所述的化合物、组合物或其组合的维持剂量。随后，所述的给药剂量或者频率或者两者可以按照所述症状的函数而被减少，使其达到一定的水平，当所述的症状已经被减轻到所期望的水平上时，能够维持这种改善的情形。然而，当疾病的症状发生了任何的复发时，患者可能在一段长期的时间基础上需要进行间歇性的治疗。

当本发明中所述的组合物中包括在本发明中所描述的化合物以及一种或者多种其他的治疗性试剂或者预防性试剂的组合物时，所述的化合物以及所述的其他试剂均应当以大约1至100％的剂量水平存在，并且更为优选的以大约5％至95％的剂量水平存在，其中所述的百分数是相对于在一种单一的治疗方案中在正常情况下进行施用的剂量。所述的其他的试剂可以作为一个多重剂量方案中的一部分，与本发明中所述的化合物分开进行施用。或者可供选择的，那些试剂可以作为一个单一的剂量形式中的一部分，与本发明中所述的化合物在一个单一的组合物中一同进行混合。

所述的“其他的治疗性试剂或者预防性试剂”包括但不局限于，免疫治疗剂(例如，干扰素)，治疗性疫苗，抗纤维化试剂，抗炎症试剂例如皮质类固醇或者非甾体类抗炎药(NSAID)，支气管扩张剂例如β-2肾上腺素激动剂以及黄嘌呤(例如，茶碱)，黏液溶解试剂，抗蕈毒碱，抗白三烯，细胞粘附抑制剂(例如，细胞间粘附分子(ICAM)拮抗剂)，抗氧化剂(例如，N-乙酰基半胱氨酸)，细胞因子激动剂，细胞因子拮抗剂，肺脏表面活性剂和/或抗维生素试剂以及抗病毒试剂(例如，利巴韦林以及阿曼他丁)。依照本发明所述的组合物同样可以与基因替代疗法进行组合使用。

除非另外定义，本发明中使用到的所有技术术语以及科学术语符合本领域普通技术人员通常所知晓的含义。在本发明中所提及的全部出版物，专利，公开的专利申请，以及其他的参考文献中的全部内容在本发明中被引入作为参考。

缩略语

用于对所述的技术方案以及下述实施例进行描述的缩略语如下：

Ac表示乙酰基；

Boc₂O表示二叔丁基碳酸氢盐；

Boc表示叔丁氧基羰基；

Bz表示苯甲酰基；

Bn表示苯甲基；

BocNHOH表示叔丁基N-羟基氨基甲酸盐；

t-BuOK表示叔丁氧化钾；

BOP表示(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐；

盐水(Brine)表示氯化钠的水溶液；

CDI表示羰基二咪唑；

CH₂Cl₂表示二氯甲烷；

CH₃表示甲基；

CH₃CN表示乙腈；

Cs₂CO₃表示碳酸铯；

dba表示二亚苄基丙酮；

dppb表示二苯膦基丁烷；

dppe表示二苯膦基乙烷；

DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；

DCC表示N，N’-二环己基碳二亚胺

DEAD表示偶氮二甲酸二乙酯；

DIAD表示二异丙基偶氮二羧酸盐；

DIPEA或者(i-Pr)₂EtN表示N，N-二异丙基乙胺；

戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)表示1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮

DMAP表示4-二甲基氨基吡啶；

DME表示1，2-二甲氧基乙烷；

DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；

DMSO表示二甲基亚砜

DPPA表示二苯膦基叠氮；

EDC表示N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺；

EDC HCl表示N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；

EtOAc表示乙酸乙酯；

EtOH表示乙醇；

Et₂O表示二乙醚；

HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯；

HCl表示氯化氢；

HOBT表示1-羟基苯并三唑；

K₂CO₃表示碳酸钾；

MeOH表示甲醇；

Ms表示甲磺酰基或者-SO₂-CH₃；

Ms₂O表示甲烷磺酸酐或者甲磺酰基-酸酐；

NaHCO₃表示碳酸氢钠；

Na₂CO₃表示碳酸钠；

NaOH表示氢氧化钠；

Na₂SO₄表示硫酸钠；

NaHSO₃表示亚硫酸氢钠；

Na₂S₂O₃表示硫代硫酸钠；

NH₂NH₂表示肼；

NH₄HCO₃表示碳酸氢铵；

NH₄Cl表示氯化铵；

NMMO表示N-甲基吗啉N-氧化物；

NaIO₄表示高碘酸钠；

OH表示羟基；

OsO₄表示四氧化锇；

TEA或者Et₃N表示三乙胺；

TFA表示三氟乙酸；

THF表示四氢呋喃；

TPP或者PPh₃表示三苯基膦；

Ts表示甲苯磺酰基或者-SO₂-C₆H₄CH₃；

Ts₂O表示甲苯磺酸酐或者甲苯磺酰基酸酐；

TsOH表示对甲苯磺酰基磺酸；

Pd表示钯；

Ph表示苯基；

Pd₂(dba)₃表示三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)；

Pd(PPh₃)₄表示四(三苯基膦)钯(0)；

TBS表示叔丁基二甲基硅基；或者

TMS表示三甲基硅基；

TMSCl表示三甲基硅基氯；并且

CsA表示环孢菌素A。

合成方法

本发明中所述的化合物以及方法将通过下述的合成方案被更好的理解，下述的合成方案描述了可以用来制备本发明中所述化合物的方法。

本发明中所述的新的环孢菌素类似物来自于环孢菌素A。正如在方案1中所表示出的，由结构式(1-3)所示的关键性的中间产物是通过环孢菌素A中的位置四上的氨基酸——N-甲基亮氨酸的选择性的去除来制备得到的(参见Roland Wenger等人于2000年在Tetrahedron Letters《四面体论文》41，7193中发表的文章“Synthetic routes to NEtXaa⁴-cycloporin A derivatives aspotential anti-HIV I drugs《作为潜在的抗人类免疫缺陷病毒I药物的NetXaa⁴-环孢菌素A衍生物的合成途径》”，上述文章中的全部内容在本发明中被引入作为参考)。因此，任选的在存在二氯甲烷的吡啶溶液或者4-二甲基氨基吡啶溶液的条件下，将环孢菌素A与乙酸酐进行反应，从而获得经过乙酰基化的中间产物(1-1)，在此之后利用三甲基氧鎓四氟硼酸的二氯甲烷溶液对存在于位置三以及位置四上的氨基酸之间的酰胺键进行选择性的切断，从而获得所述的中间产物(1-2)。(1-2)的埃德曼(Edman)降解反应得到了所述的关键性的中间产物(1-3)。

方案1

方案2描述了本发明中所述的用于制备本发明中的化合物的方法。通过水解反应，由结构式(1-3)所示的所述中间产物此后被转化成为由结构式(2-1)所示的化合物，其中所述的水解反应是由无机碱进行促进的，所述的无机碱是例如但不局限于甲醇钠，碳酸钾，碳酸钠，以及类似的无机碱。所述的反应是在一种溶剂中进行的，所述的溶剂是例如但不局限于甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈。所述的最为优选的溶剂是甲醇。所述的反应温度可以在0℃至大约50℃之间变化。

方案2

在此之后将由结构式(2-1)所示的所述化合物与一种由结构式(2-2)所示的被保护的氨基酸进行偶联，其中R₆，R₃，R₄以及R₅是如先前所定义的，从而给出了由结构式(2-3)所示的所述化合物。所述的偶联试剂可以选自，但不局限于，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)，二异丙基碳二亚胺，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸氯(BOP-Cl)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，六氟磷酸氮杂苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷(PyAOP)，TFFH以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。适合的碱包括，但不局限于，三乙胺，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N-甲基吗啉以及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。所述的偶联反应是在一种给质子溶剂中进行的，其中所述的给质子溶剂是例如，但不局限于，二氯甲烷，二甲基甲酰胺(DMF)以及四氢呋喃(THF)。所述的反应温度可以在0℃至大约50℃之间变化。

由结构式(2-2)所示的被保护的氨基酸是通过在下述文献中描述的方法制备得到的：Hu，T以及Panke，J.S.于2002年在J.Am.Chem.Soc.《美国化学协会杂志》124，11372中发表的文章。

所述的由结构式(2-3)所示的化合物的甲酯经由碱水解作用转化成为相应的由结构式(2-4)所示的酸化合物，这种碱水解作用是在非质子溶剂中进行的。代表性的碱性化合物包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，以及类似的碱性化合物。适合的溶剂包括，但不局限于，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，四氢呋喃(THF)，1，4-二氧杂环己烷以及它们的混合物。所述的反应温度优选的为0℃至35℃。

由结构式(2-4)所示的化合物经由酸性的叔丁氧基羰基(Boc)的去保护作用转化成为由结构式(2-5)所示的化合物。所述的酸可以选自，但不局限于，三氟乙酸(TFA)，盐酸的二氧杂环己烷溶液，甲烷磺酸。对用于去除保护性基团的操作步骤、试剂以及条件所进行的更为详尽的讨论在例如下述文献中进行了描述，T.W.Greene以及P.G.M.Wuts于1999年发表的“PretectiveGroups in Organic Synthesis《有机合成中的保护性基团》”第三版，John Wiley & Son，Inc.。

由结构式(2-6)所示的化合物是通过分子内的酰胺形成反应来制备得到的。所述的试剂可以选自，但不局限于，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)，二异丙基碳二亚胺，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸氯(BOP-Cl)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，六氟磷酸氮杂苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷(PyAOP)，TFFH以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。适合的碱包括，但不局限于，三乙胺，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N-甲基吗啉以及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。所述的偶联反应是在一种给质子溶剂中进行的，其中所述的给质子溶剂是例如，但不局限于，二氯甲烷，二甲基甲酰胺(DMF)以及四氢呋喃(THF)。所述的反应温度可以在0℃至大约50℃之间变化。

用于制备本发明中所述的新的环孢菌素类似物的一种可供选择的方法同样在方案3中被进行了描述。

方案3

所述的由结构式(2-1)所示的化合物的氨基基团是通过下述方式被进行保护的：在存在一种碱的条件下与二叔丁基碳酸氢盐进行反应，其中所述的碱是例如，但不局限于三氟乙酸(TEA)，二异丙基乙胺(DIPEA)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，吡啶以及类似的碱。所述的反应可以在各种不同的有机溶剂中进行，其中所述的有机溶剂例如是二氯甲烷，甲苯，二乙醚，乙酸乙酯以及氯仿。在此之后在存在一种有机碱的条件下利用硅烷基化试剂对所述的羟基基团进行保护，其中所述的硅烷基化试剂例如是，但不局限于，三甲基氯硅烷(TMSCl)，三丁基氯硅烷(TBSCl)，三乙基氯硅烷(TESCl)，三甲基硅烷三氟甲磺酸酯(TMSOTf)以及N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺。优选的，所述的硅烷基化试剂是三甲基氯硅烷(TMSCl)以及N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺，所述的有机碱是1-甲基咪唑。对用于对羟基基团进行保护的操作步骤、试剂以及条件所进行的更为详尽的讨论在例如下述的文献中进行了描述，T.W.Greene以及P.G.M.Wuts于1999年发表的“Pretective Groups in Organic Synthesis《有机合成中的保护性基团》”第三版，John Wiley & Son，Inc.。

在与由(1-3)向(2-1)的转化中的所描述的条件本质上相同的条件下，通过水解作用将由结构式(3-1)所示的所述化合物转化成为由结构式(3-2)所示的化合物。使用与由(2-1)向(2-3)的转化中的所描述的条件本质上相同的条件，(3-2)进行与一种被保护的氨基酸之间的进一步的偶联，其中所述的被保护的氨基酸是由结构式(3-3)所示的，从而获得了由结构式(3-4)所示的所述化合物。

由结构式(3-4)所示的化合物经由酸性的N-叔丁氧基羰基(N-Boc)的去保护作用转化成为由结构式(3-5)所示的化合物，在此之后进行酯的去保护作用。对用于去除保护性基团的操作步骤、试剂以及条件所进行的更为详尽的讨论在例如下述的文献中进行了描述，T.W.Greene以及P.G.M.Wuts于1999年发表的“Pretective Groups in Organic Synthesis《有机合成中的保护性基团》”第三版，John Wiley & Son，Inc.。

由结构式(3-6)所示的化合物是通过分子内的酰胺形成反应来制备得到的，其中所述的酰胺形成反应是在(2-5)向(2-6)所进行的转化中所描述的。

方案4描述的是用于依照本发明的化合物的本发明所述的方法。利用一种还原试剂进行由结构式(1-3)所示的化合物的还原反应，在此之后利用芴甲氧基羰基(Fmoc)对所述的氨基基团进行保护，从而获得由结构式(4-1)所示的化合物，其中所述的还原试剂是例如，但不局限于，硼氢化钠。所述的还原反应是在一种非质子溶剂中进行的，其中所述的非质子溶剂是例如，但不局限于，甲醇，乙醇，异丙醇或者叔丁醇或者是两种非质子溶剂的混合物。所述的反应温度可以在0℃至大约50℃之间变化。在存在一种有机碱的条件下，利用芴甲氧基羰基氯(Fmoc-Cl)对所述的氨基基团进行保护，从而得到所述的由结构式(4-1)所示的化合物，其中所述的有机碱是例如，但不局限于，三乙胺，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N-甲基吗啉或者4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。所述的反应是在一种给质子溶剂中进行的，其中所述的给质子溶剂是例如，但不局限于，二氯甲烷，二甲基甲酰胺(DMF)或者四氢呋喃(THF)。所述的反应温度可以在0℃至大约50℃之间变化。在存在酸的条件下，所述的由结构式(4-1)所示的化合物发生了进一步的重新排列，在此之后通过乙酰基的保护作用获得了所述的由结构式(4-2)所示的化合物。适合的酸包括，但不局限于，甲烷磺酸，甲苯磺酸，以及樟脑磺酸。所述的重排反应是在一种非质子溶剂中进行的，其中所述的非质子溶剂是例如，但不局限于，甲醇，乙醇，异丙醇或者叔丁醇。

方案4

所述的乙酰基保护反应是在一种给质子溶剂中进行的，是在存在有碱的条件下利用乙酸酐来进行的，其中所述的给质子溶剂是例如，但不局限于，二氯甲烷，二氯乙烷，二甲基甲酰胺(DMF)或者四氢呋喃(THF)。适合的碱包括，但不局限于，三乙胺，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N-甲基吗啉或者4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。利用甲醇钠的甲醇溶液将由结构式(4-2)所示的所述化合物转化成为由结构式(4-3)所示的化合物。

在此之后将所述的由结构式(4-3)所示的化合物与由结构式(4-4)所示的一种被保护的二肽进行偶联，从而获得由结构式(4-5)所示的化合物。所述的偶联试剂可以选自，但不局限于，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)，二异丙基碳二亚胺，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸氯(BOP-Cl)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，六氟磷酸氮杂苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷(PyAOP)，TFFH以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。适合的碱包括，但不局限于，三乙胺，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N-甲基吗啉以及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。所述的偶联反应是在一种给质子溶剂中进行的，其中所述的给质子溶剂是例如，但不局限于，二氯甲烷，二甲基甲酰胺(DMF)或者四氢呋喃(THF)。所述的反应温度可以在0℃至大约50℃之间变化。

由结构式(4-4)所示的被保护的二肽是通过在下述文献中描述的方法制备得到的：Hu，T以及Panke，J.S.于2002年在J.Am.Chem.Soc.《美国化学协会杂志》124，11372中发表的文章。

所述的由结构式(4-5)所示的化合物经由酸性的叔丁氧基羰基(Boc)的去保护作用转化成为由结构式(4-6)所示的化合物。所述的酸可以选自，但不局限于，三氟乙酸(TFA)，盐酸的二氧杂环己烷溶液，甲烷磺酸。对用于去除保护性基团的操作步骤、试剂以及条件所进行的更为详尽的讨论在例如下述的文献中进行了描述，T.W.Greene以及P.G.M.Wuts于1999年发表的“Pretective Groups in Organic Synthesis《有机合成中的保护性基团》”第三版，John Wiley & Son，Inc.。

所述的由结构式(4-6)所示的化合物的甲酯经由碱水解作用转化成为相应的由结构式(4-7)所示的酸化合物，这种碱水解作用是在非质子溶剂中进行的。代表性的碱性化合物包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，以及类似的碱性化合物。适合的溶剂包括，但不局限于，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，四氢呋喃(THF)，1，4-二氧杂环己烷以及它们的混合物。所述的反应温度优选的为0℃至35℃。由结构式(4-8)所示的化合物是通过分子内的酰胺形成反应制备得到的。所述的试剂可以选自，但不局限于N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)，二异丙基碳二亚胺，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸氯(BOP-Cl)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，六氟磷酸氮杂苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷(PyAOP)，TFFH以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。适合的碱包括，但不局限于，三乙胺，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N-甲基吗啉以及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。所述的偶联反应是在一种给质子溶剂中进行的，其中所述的给质子溶剂是例如，但不局限于，二氯甲烷，二甲基甲酰胺(DMF)以及四氢呋喃(THF)。所述的反应温度可以在0℃至大约50℃之间变化。

实施例

本发明中所述的化合物以及方法将通过下面的实施例被更好的理解，实施例的目的仅仅意在进行描述而不构成对本发明所具有的范围的限制。对于下述公开的实施方式所进行的各种改变以及修饰对于本领域技术人员来说将是显而易见的，这些改变以及修饰包括，不局限于，那些涉及到本发明中所述的化学结构、取代基、衍生物、配方和/或方法的改变以及修饰，这些改变以及修饰不会背离本发明的精神以及随后的权利要求所具有的范围。

尽管本发明通过各种不同的优选实施方式而被进行了描述，其并不意在局限于此，而本领域技术人员将能够认识到，可以在其中进行改变以及修饰，这种改变以及修饰存在于本发明的精神之中以及随后的权利要求所具有的范围之内。

实施例1：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝Ac。

步骤1a：由结构式(1-1)所示的化合物：

将环孢菌素A(CsA)(481克，0.4摩)溶解于无水二氯甲烷(1.8升)之中。在室温下，在氮气环境下向其中添加乙酸酐(163.3克，1.6摩)并且在此之后添加4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(48.86克，0.4摩)。对所述的反应混合液进行36小时的搅拌。利用6升的异丙酸乙酯对所述的反应混合液进行稀释，在此之后利用8升的水对其进行稀释并且进行30分钟的搅拌。对所述的有机层进行分离并且利用饱和的碳酸氢钠(4x 6升)以及盐水(6升)对其进行洗涤。使所述的有机相通过硫酸钠进行干燥并且对其进行浓缩。在真空条件下对上述得到的白色泡沫进行干燥，从而获得了由结构式(1-1)所示的化合物(520克，高效液相色谱纯度95.5％)。

MS(ESI)：1244.8m/z(M+1).

步骤1b：由结构式(1-2)所示的化合物：

将由结构式(1-1)所示的化合物(250克，0.2摩)溶解于无水的二氯甲烷(2升)之中。在0℃下向其中添加三甲基氧鎓四氟硼酸(89.12克，0.6摩)并且在室温下对所述的反应混合液进行20小时的搅拌。在0℃下，在15分钟的时间内经由一个滴液漏斗向其中添加甲醇以及水(1∶1的混合液，2.5升)并且在此之后在室温下进行3小时的搅拌。利用2升的二氯甲烷以及2升的水对反应混合液进行进一步的稀释。对所述的有机层进行分离并且利用饱和的碳酸钠(2升)以及盐水(2升)对其进行洗涤，并且在此之后通过硫酸钠进行干燥。去除所述的溶剂并且在硅胶柱上对所述的残余物进行纯化，从而获得了由结构式(1-2)所示的所述化合物(170克，高效液相色谱纯度92.5％)。

MS(ESI)：1276.8m/z(M+1).

步骤1c：由结构式(1-3)所示的化合物：

将由结构式(1-2)所示的化合物(230克，0.18摩尔)溶解于无水的四氢呋喃(THF)(1.5升)之中并且在0℃下在15分钟内向其中添加硫代异氰酸苯(24.35克，0.18摩尔)。在室温下对所述的反应混合液进行2小时的搅拌并且利用1升的水以及2.5升的乙酸乙酯对其进行稀释。对所述的有机层进行分离并且利用盐水(1升)对其进行洗涤，并且在此之后通过硫酸钠进行干燥以及浓缩。经过在真空条件下进行24小时的干燥之后，将所述的残余物溶解于无水的二氯甲烷(2.66升)之中。在0℃下在30分钟的时间内向其中添加三氟乙酸(TFA)(455毫升)并且在室温下对所述的反应混合液进行4小时的搅拌。在-15℃下利用饱和的碳酸钠(3升)对反应进行淬火。对所述的有机层进行分离并且利用盐水(3升)对其进行洗涤，并且在此之后通过硫酸镁进行干燥。浓缩并且在硅胶柱上对所述的残余物进行纯化，从而获得了所述的由结构式(1-3)所示的化合物(130克)。

MS(ESI)：1149.7m/z(M+1).

步骤1d：结构式(2-1)所示的化合物：

将由结构式(1-3)所示的化合物(11.6克，10毫摩)溶解于无水的甲醇(100毫升)之中。向所述的溶液中添加甲醇钠(1.62克，30毫摩)并且在室温下对其进行6小时的搅拌。利用乙酸乙酯(200毫升)对所述的混合液进行稀释并且利用1N的盐酸(pH约为5)对其进行淬火。对所述的有机层进行分离并且利用饱和的碳酸氢钠以及盐水对其进行洗涤，并且在此之后通过硫酸钠进行干燥。浓缩并且在硅胶柱上对所述的残余物进行纯化，从而获得了所述的由结构式(2-1)所示的化合物(9.8克)。

MS(ESI)：1107.8m/z(M+1).

步骤1e：结构式(2-3)所示的化合物：

向一个250毫升的圆底烧瓶内分别添加来自于步骤1d中的所述化合物(0.91克，0.82毫摩)，所述的由结构式(2-2)所示的化合物，其中R₃是甲基，R₄是H，R₅是甲基并且R₆是乙酰基(276毫克，1毫摩)，二氯甲烷(20毫升)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)(437.9毫克，0.99毫摩)，以及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(241.9毫克，1.98毫摩)。在室温下对所述的溶液进行16小时的搅拌。利用二氯甲烷进行稀释，利用10％的柠檬酸，水，饱和的碳酸氢钠，盐水对其进行洗涤并且通过硫酸钠进行干燥。浓缩并且通过快速色谱法(甲醇的二氯甲烷溶液，0-20％，体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得了1.1克的白色固体。

MS(ESI)：1364.8m/z(M+1).

步骤1f：结构式(2-4)所示的化合物：

向一个50毫升的圆底烧瓶中分别添加来自于步骤1e的所述化合物(1.08克，0.79毫摩)以及水(3毫升)并且将所述的溶液冷却至0℃在此之后进行一水合氢氧化锂(100毫克，2.4毫摩)的添加。经过在0℃下进行3小时的搅拌之后，利用乙酸乙酯(50毫升)对所述的反应混合液进行稀释，利用10％的柠檬酸溶液，盐水对其进行洗涤并且通过无水硫酸钠进行干燥。去除所述的溶剂从而获得了一种白色泡沫形式的所期望的产物1.0克，所述的产物无需进行进一步的纯化即可在接下来的步骤中进行使用。

MS(ESI)：1350.8m/z(M+1).

步骤1g：结构式(2-5)所示的化合物：

向一个50毫升的圆底烧瓶中添加来自于步骤1f的所述化合物(380毫克，0.26毫摩)并且向其中添加二氯甲烷(3毫升)，并且将所述的溶液冷却至0℃在此之后进行三氟乙酸(TFA)(3毫升)的逐滴添加。在0℃下对所述的反应混合液进行2小时的搅拌并且在真空条件下去除所述的溶剂并且将所述的残余物溶解于二氯甲烷(30毫升)之中。利用饱和的碳酸氢钠、盐水对其进行洗涤并且通过无水硫酸钠对其进行干燥。去除所述的溶剂并且通过快速色谱法(甲醇/二氯甲烷，1-10％，体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得380毫克无色的油。

MS(ESI)：1250.8m/z(M+1).

步骤1h：结构式(2-6)所示的化合物：

向一个装配有滴液漏斗的500毫升的圆底烧瓶中添加(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)(141.5毫克，0.32毫摩)，二氯甲烷(250毫升)，并且在此之后在室温下于2小时的时间内进行4-二甲基氨基吡啶溶液(39.1毫克，0.32毫摩)以及所述的来自于步骤1g的化合物(200毫克，0.16毫摩)的二氯甲烷(100毫升)溶液的添加。在室温下对所述的溶液进行16小时的搅拌。利用饱和的碳酸氢钠对所述的反应进行淬火。对所述的有机层进行分离并且利用盐水对其进行洗涤，通过无水硫酸钠进行干燥。去除所述的溶剂并且通过快速色谱法(甲醇/二氯甲烷，1-10％，体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得了134毫克的白色固体。

MS(ESI)：1232.9m/z(M+1).

：实施例2：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝烯丙基。

步骤2a：结构式(2-2)所示的化合物，其中R ₃ 是H，R ₄ 是 H，R ₅ 是CH ₃ 并且R ₆ 是烯丙基：

在-15℃下，向N-叔丁氧羰基(N-Boc)苏氨酸(2.19克，9.98毫摩)的二甲基甲酰胺(DMF)(35毫升)溶液中添加氢化钠(存在于矿物质油中的60％的分散液，0.88克)。经过在-15℃下进行的2小时的搅拌之后，向其中添加烯丙基溴(1.33克，10.98毫摩)并且在室温下对所述的混合液进行过夜的搅拌。将所述的反应混合液倾倒至水(100毫升)中，利用二乙醚(2x 100毫升)对其进行提取。利用10％的柠檬酸对所述的水层进行酸化，利用乙酸乙酯(3x 100毫升)对其进行提取。利用水(6x 100毫升)对所述的合并的有机层进行洗涤，在此之后利用盐水(2x 100毫升)对其进行洗涤，并且通过无水硫酸钠对其进行干燥。去除所述的溶剂并且通过柱层析法(40％的乙酸乙酯的己烷溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种灰黄色的糖浆2.09克。

¹H-NMR(500兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.23(d，3H，J＝6.5Hz)，1.46(s，9H)，3.94(dd，1H，J＝5.5，7.0Hz)，4.06-4.14(m，2H)，4.34(dd，1H，J＝2.0，7.0Hz)5.17(dd，1H，J＝0.9，8.5Hz)，5.23-5.27(m，1H)，5.30(d，1H，J＝8.5Hz)，5.81-5.86(m，1H).

步骤2b：结构式(2-2)所示的化合物，其中R ₃ 是甲基，R ₄ 是H，R ₅ 是CH ₃ 并且R ₆ 是烯丙基：

在0℃下，向所述的来自于步骤2a中的化合物(1.96克，7.57毫摩)中添加氢化钠(存在于矿物质油中的60％的分散液，1.0克)，其中所述的化合物存在于四氢呋喃(THF)∶二甲基甲酰胺(DMF)(17∶1，24毫升)的混合液之中。经过在0℃下进行的20分钟的搅拌之后，向其中添加碘甲烷(1.41毫升，22.7毫摩)，在0℃下对所述的反应混合液进行2小时的搅拌，在此之后在室温下进行17小时的搅拌。将所述的反应混合液倾倒至冰水(100毫升)之中，利用10％的柠檬酸对其进行酸化并且利用乙酸乙酯(3x 100毫升)对其进行提取。利用水(3x 100毫升)，盐水(2x 100毫升)对所述的合并的有机层进行洗涤并且通过无水硫酸钠对其进行干燥。去除所述的溶剂并且在快速色谱柱上(25％的乙酸乙酯的己烷溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种灰黄色的糖浆(1.6克，77.3％)。

¹H-NMR(500兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.20(t，3H，J＝6.5Hz)，1.44(s，3H)，1.47(s，6H)，3.00(d，3H，J＝7.5Hz)，3.89-3.93(m，1H)，4.05-4.23(m，3H)，4.64(d，0.3HJ＝5.0Hz)，4.85(d，0.6H，J＝5Hz)，5.12(dd，1H，J＝0.9，8.5Hz)，5.20-5.25(m，1H)，5.82-5.88(m，1H).

在此之后使用与实施例1中所述的化合物的制备方法中的步 骤1e至步骤1h本质上相同的步骤制备实施例2中的所述化合物，其中所述的化合物是通过来自于步骤1d中的化合物以及由结构式(2-2)所示的化合物制备得到的，在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是甲基并且R₆是烯丙基，上述化合物是在步骤2b中制备得到的。

MS(ESI)：1230.7m/z(M+1).

实施例3：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝苯甲基。

使用与实施例1中所述的化合物的制备方法中的步骤1e至步骤1h本质上相同的步骤制备实施例3中的所述化合物，其中所述的化合物是通过来自于步骤1d中的化合物以及由结构式(2-2)所示的化合物制备得到的，在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是甲基并且R₆是苯甲基。

MS(ESI)：1280.8m/z(M+1).

实施例4：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

在氮气条件下向一个2毫升的小瓶内添加实施例2中所述的化合物(10毫克)，溴化苯(100微升)，乙酸钯(4.5毫克)，三苯基膦(25毫升)，乙腈(0.5毫升)，三乙胺(110微升)并且对所述的小瓶进行密封并且在此之后在150℃下利用微波反应器对所述的混合液进行5分钟的辐照。去除溶剂并且通过柱层析法(5％的甲醇的二氯甲烷溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得所期望的产物。

ESI MS m/z＝1306.91[M+H]⁺.

实施例5：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

步骤5a：结构式(2-2)所示的化合物，其中R ₃ 是甲基，R ₄

向一个250毫升的圆底烧瓶中添加所述的来自于步骤2b中的化合物(1.8克，6.59毫摩)，1，4-二乙酰氧基-2-丁烯(16.2克，56.2毫摩)，Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(413.6毫克，0.66毫摩)并且利用一个橡胶隔膜塞子对所述的烧瓶进行封口。施加真空条件并且利用氮气对其进行三次的反闪(backflash)。向其中添加脱气的1，2-二氯乙烷(70毫升)并且在40℃下对所述的反应混合液进行16小时的搅拌。浓缩并且加入水(100毫升)。将所述的两相混合液冷却至0℃并且在此之后进行2N的氢氧化钠(6.5毫升)的添加。在0℃下对所述的混合液进行10分钟的搅拌，利用乙醚(100毫升x 2)对其进行提取。在0℃下利用2N的盐酸对所述的水层进行酸化，并且利用乙醚(250毫升x 3)对其进行提取。利用盐水对所述的合并的有机层进行洗涤，干燥，浓缩从而获得灰褐色的糖浆2.2克，产率83％)。

在此之后使用与实施例1中所述的化合物的制备方法中的步 骤1e至步骤1h本质上相同的步骤制备实施例5中的所述化合物，其中所述的化合物是通过来自于步骤1d中的化合物以及由结构式(2-2)所示的化合物制备得到的，在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是甲基，R₄是H，R₅是CH₃并且R₆是上述的化合物是在步骤5a中制备得到的。

ESI MS m/z＝1302.8[M+H]⁺.

实施例6：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

在氮气条件下，向实施例5中所述的化合物(22毫克)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(18毫克)、二苯膦基丁烷(dppb)(16毫克)的四氢呋喃(2毫升)溶液中添加二乙胺(0.6毫升)。对所述的混合液进行4小时的脱气以及回流。去除所述的溶剂并且通过柱层析法对所述的残余物进行纯化，从而获得了淡褐色的泡沫(20毫克)。

ESIMS m/z＝1315.9[M+H]⁺.

实施例7：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例6中所述的化合物的制备方法在本质上相同的步骤制备实施例7中的所述化合物，其中所述的化合物是通过实施例5所述的化合物以及吗啉制备得到的。

ESI MS m/z＝1329.9[M+H]⁺.

实施例8：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例6中所述的化合物的制备方法在本质上相同的步骤制备实施例8中的所述化合物，其中所述的化合物是通过实施例5所述的化合物以及三(羟甲基)氨基甲烷制备得到的。

ESI MS m/z＝1363.9[M+H]⁺.

实施例9：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

在0℃下，向实施例5所述的化合物(47毫克，0.038毫摩)的甲醇(2毫升)溶液中添加碳酸钾(30毫克，0.22毫摩)。经过在0℃下进行的2小时的搅拌之后，对所述的反应混合液进行浓缩并且通过高效液相色谱法(HPLC)对其进行纯化，从而获得了25毫克的白色固体。

ESI MS m/z＝1260.8[M+H]⁺.

实施例10：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

在室温下，向实施例9所述的化合物(330毫克，0.26毫摩)的二氯甲烷(10毫升)溶液中添加二叔丁基碳酸氢盐(114毫克，0.52毫摩)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(16.5毫克)。经过在室温下进行的4小时的搅拌之后，对所述的反应混合液进行浓缩并且通过快速色谱法对其进行纯化，从而获得300毫克的白色固体。

ESI MS m/z＝1360.8[M+H]⁺.

实施例11：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例6中所述的化合物的制备方法在本质上相同的步骤制备实施例11中的所述化合物，其中所述的化合物是通过实施例10所述的化合物以及2-吗啉-4-基-乙醇制备得到的。

ESI MS m/z＝1373.9[M+H]⁺.

实施例12：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

步骤12a：结构式(2-2)所示的化合物，其中R ₃ 是甲基，

在室温下，向由结构式(2-2)所示的化合物的无水四氢呋喃(THF)溶液中添加吗啉(6.76克，80毫摩)，三(二亚苯甲基丙酮)二钯(480毫克，0.5毫摩)以及二苯膦基丁烷(dppb)(424毫克，1毫摩)，其中在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是甲基，R₄是氢，R₅是甲基并且R₂是

所述的化合物是在步骤5a中制备得到的。对所述的混合液进行脱气并且加热至65℃。经过在65℃下进行的4小时的搅拌之后，对所述的反应混合液进行浓缩并且通过快速色谱法对所述的残余物进行纯化，从而获得无色的油(2.5克)。

步骤12b：结构式(2-2)所示的化合物，其中R ₃ 是甲基，

在氢气条件下，于室温下对由结构式(2-2)所示的化合物与10％的碳化钯(40毫克)的甲醇(10毫升)溶液的混合液进行13小时的搅拌，其中在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是甲基并且R₆是

所述的化合物是由步骤12a制备得到的。使所述的混合液通过硅藻土衬垫进行过滤并且对所述的滤液进行浓缩，从而获得了一种无色的油形式的所述标题化合物(350毫克)。

在此之后使用与实施例1中所述的化合物的制备方法中的步 骤1e至步骤1h本质上相同的步骤制备实施例12中的所述化合物，其中所述的化合物是通过来自于步骤1d中的化合物以及由结构式(2-2)所示的化合物制备得到的，在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是甲基，R₄是H，R₅是CH₃并且R₆是

所述的上述化合物是由步骤12b制备得到的。

ESI MS m/z＝1331.9[M+H]⁺.

实施例13：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

步骤13a：结构式(2-2)所示的化合物，其中R ₃ 是甲基，

向由结构式(2-2)所示的化合物(2.76克，8毫摩)的乙酸乙酯(40毫升)溶液中添加5％的碳化钯(400毫克)，其中在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是甲基并且R₄是所述的化合物是由步骤5a制备得到的。在氢气条件下，于0℃下对所述的混合液进行2小时的搅拌并且使其通过硅藻土衬垫进行过滤。对所述的滤液进行浓缩并且通过快速色谱法对其进行纯化，从而获得了一种无色的油形式的所述标题化合物(2.0克)。

在此之后使用与实施例1中所述的化合物的制备方法中的步 骤1e至步骤1h本质上相同的步骤制备实施例13中的所述化合物，其中所述的化合物是通过来自于步骤1d中的化合物以及由结构式(2-2)所示的化合物制备得到的，在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是甲基，R₄是H，R₅是CH₃并且R₆是

所述的上述化合物是由步骤13a制备得到的。

ESI MS m/z＝1304.8[M+H]⁺.

实施例14：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

在0℃下，向实施例13中所述的化合物(1.3克，1毫摩)的甲醇(20毫升)溶液中添加碳酸钾。经过在0℃下进行的2小时的搅拌之后，利用10％的柠檬酸(5毫升)对所述的反应混合液进行淬火。向所述的混合液中添加饱和的碳酸氢钠(50毫升)并且利用乙酸乙酯(50毫升x 2)对其进行提取。利用饱和的碳酸氢钠以及盐水对所述的合并的有机层进行洗涤，并且在此之后通过无水硫酸钠进行干燥。去除所述的溶剂并且通过快速色谱法对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物(1.0克)。

ESI MS m/z＝1262.8[M+H]⁺.

实施例15：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

在0℃下，向实施例12所述的化合物(40毫克，0.03毫摩)的二氯甲烷(1毫升)溶液之中添加间氯过氧苯甲酸(0.033毫摩)。在0℃下对所述的反应混合液进行0.5小时的搅拌并且利用二氯甲烷(10毫升)对其进行稀释，利用10％的碳酸钠、盐水对其进行洗涤并且通过硫酸钠进行干燥。过滤并且对所述的滤液进行浓缩，并且在此之后通过高效液相色谱法(HPLC)对其进行纯化，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物(32毫克)。

ESIMS m/z＝1278.8[M+H]⁺.

实施例16：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个四分割的小瓶内分别添加实施例14所述的化合物(100毫克，0.079毫摩)，四氢呋喃(THF)(2毫升)，三苯基膦(过量)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(过量)以及二苯膦基叠氮(过量)并且在50℃下对所述的溶液进行过夜的搅拌。使所述的粗产物流经短柱，通过利用甲醇的二氯甲烷(0-10％)混合溶剂对所述的粗产物进行洗脱，并且在此之后通过高效液相色谱法(HPLC)对其进行进一步的纯化，从而获得所述的标题化合物(20毫克)。

ESI MS m/z＝1287.6[M+H]⁺.

实施例17：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃以及R₆＝

向一个单一分割的小瓶内分别添加实施例14所述的化合物(100毫克，0.079毫摩)，二氯甲烷(2毫升)，羰基二咪唑(CDI)(25.6毫克，0.158毫摩)并且在室温下对所述的反应混合液进行1小时的搅拌。加入吗啉(100微升)并且在40℃下对所述的反应混合液进行16小时的加热。使所述的粗产物混合液流经短柱，通过利用甲醇的二氯甲烷(0-10％)混合溶剂对所述的粗产物进行洗脱，并且在此之后通过高效液相色谱法(HPLC)对其进行进一步的纯化，从而获得所述的标题化合物(30毫克)。

ESI MS m/z＝1375.8[M+H]⁺.

实施例18：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例17的制备方法中本质上相同的步骤制备实施例18所述的化合物(30毫克)。

ESI MS m/z＝1319.8[M+H]⁺.

实施例19：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

在室温下，对实施例14所述的化合物(50毫克，0.040毫摩)、叔丁氧羰基-缬氨酸-OH(43毫克，0.20毫摩)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(75毫克，0.20毫摩)，二异丙基乙胺(DIPEA)(34.5微升，0.20毫摩)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(4.8毫克，0.040毫摩)的二氯甲烷(1毫升)混合液进行2小时的搅拌。直接在硅胶柱上对上述得到的粗反应混合液进行纯化，从而获得所述的标题化合物(13.6毫克)。

ESI MS m/z＝1461.7[M+H]⁺.

实施例20：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例19的制备方法中本质上相同的步骤制备实施例20所述的化合物(18毫克)。

ESI MS m/z＝1347.6[M+H]⁺.

实施例21：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

在室温下，对实施例19所述的化合物(4毫克，0.0027毫摩)的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(2.4毫升，1∶2，体积/体积)溶液进行20分钟的搅拌。去除所述的溶剂并且通过快速色谱法对所述的残余物进行纯化，从而获得所述的标题化合物(3.5毫克)。

ESI MS m/z＝1361.6[M+H]⁺.

实施例22：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个单一分割的小瓶内分别添加实施例14所述的化合物(20毫克，0.016毫摩)，四氢呋喃(THF)(1毫升)，三苯基膦(55毫克，0.21毫摩)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(32.6微升，0.21毫摩)以及丙酮合氰化氢(43.9微升，0.48毫摩)并且在50℃下对所述的溶液进行0.5小时的搅拌。使所述的粗产物混合液流经短柱，通过利用甲醇的二氯甲烷(0-10％)混合溶剂对所述的粗产物混合液进行洗脱。通过制备型薄层层析法(PrepTLC)进行纯化，从而获得一种白色泡沫形式的所述的标题化合物(12毫克)。

ESI MS m/z＝1271.8[M+H]⁺.

实施例23：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个单一分割的小瓶内分别添加实施例14所述的化合物(20毫克，0.016毫摩)，四氢呋喃(THF)(1毫升)，三苯基膦(55毫克，0.21毫摩)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(32.6微升，0.21毫摩)以及四唑的乙腈(0.48毫摩)溶液并且在50℃下对所述的溶液进行0.5小时的搅拌。使所述的粗产物混合液流经短柱，通过利用甲醇的二氯甲烷(0-10％)混合溶剂对所述的粗产物混合液进行洗脱。通过高效液相色谱法(HPLC)进行纯化，从而获得一种白色泡沫形式的所述的标题化合物(8毫克)。

ESI MS m/z＝1314.8[M+H]⁺.

实施例24：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个单一分割的小瓶内分别添加实施例14所述的化合物(20毫克，0.016毫摩)，四氢呋喃(THF)(1毫升)，三苯基膦(55毫克，0.21毫摩)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(32.6微升，0.21毫摩)以及四唑的乙腈(0.48毫摩)溶液并且在50℃下对所述的溶液进行0.5小时的搅拌。使所述的粗产物混合液流经短柱，通过利用甲醇的二氯甲烷(0-10％)混合溶剂对所述的粗产物混合液进行洗脱。通过高效液相色谱法(HPLC)进行纯化，从而获得一种白色泡沫形式的所述的标题化合物(6毫克)。

ESI MS m/z＝1314.8[M+H]⁺.

实施例25：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个单一分割的小瓶内分别添加实施例16所述的化合物(50毫克，0.039毫摩)，三苯基膦(20.4毫克，0.078毫摩)并且在此之后在60℃下对所述的溶液进行1小时的加热。向其中添加水(14微升，0.78毫摩)并且在60℃下对所述的反应混合液进行0.5小时的加热。去除溶剂并且通过快速色谱法(甲醇/三氟乙酸，4/1)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色泡沫形式的所述的标题化合物(46.8毫克)。

ESI MS m/z＝1261.4[M+H]⁺.

实施例26：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例17的制备方法中本质上相同的步骤制备实施例26所述的化合物(20毫克)。

ESI MS m/z＝1305.6[M+H]⁺.

实施例27：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个单一分割的小瓶内分别添加三光气(19.2毫克，0.065毫摩)，二氯甲烷(1毫升)，吗啉(16.6微升，0.19毫摩)并且在室温下对所述的浑浊混合液进行20小时的搅拌，在此之后进行实施例25所述的化合物(20毫克，0.016毫摩)以及二异丙基乙胺(DIPEA)(50微升，0.29毫摩)的添加。在40℃下对所述的混合液进行1.5小时的加热。去除溶剂并且通过高效液相色谱法(HPLC)对所述的粗产物混合液进行纯化，从而获得一种白色泡沫形式的所述的标题化合物(6.0毫克)。

ESI MS m/z＝1374.7[M+H]⁺.

实施例28：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个单一分割的小瓶内分别添加实施例14所述的化合物(100毫克，0.079毫摩)，二氯甲烷(2毫升)，戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(40.3毫克，0.095毫摩)并且在室温下对所述的反应混合液进行20分钟的搅拌。利用二氯甲烷对其进行稀释，利用饱和的碳酸氢钠、盐水对其进行洗涤，并且通过硫酸钠进行干燥。过滤，浓缩，通过高效液相色谱法(HPLC)进行纯化，从而获得一种白色泡沫形式的所述的标题化合物(47毫克)。

ESI MS m/z＝1260.6[M+H]⁺.

实施例29：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个单一分割的小瓶内分别添加实施例28所述的化合物(10毫克，0.0079毫摩)，乙醇(1毫升)，盐酸羟胺(过量)并且在室温下对所述的反应混合液进行1小时的搅拌。通过高效液相色谱法(HPLC)对所述的粗反应混合液直接进行纯化，从而获得所述的标题化合物(5.5毫克)。

ESI MS m/z＝1276.6[M+H]⁺.

实施例30：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例29的制备方法中本质上相同的步骤制备实施例30所述的化合物(9毫克)。

ESI MS m/z＝1289.8[M+H]⁺.

实施例31：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例29的制备方法中本质上相同的步骤制备实施例31所述的化合物(10毫克)。

ESI MS m/z＝1351.8[M+H]⁺.

实施例32：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例29的制备方法中本质上相同的步骤制备实施例32所述的化合物(10毫克)。

ESI MS m/z＝1365.7[M+H]⁺.

实施例33：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例29的制备方法中本质上相同的步骤制备实施例33所述的化合物(11毫克)。

ESI MS m/z＝1432.8[M+H]⁺.

施例34：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例29的制备方法中本质上相同的步骤制备实施例34所述的化合物(11毫克)。

ESI MS m/z＝1433.8[M+H]⁺.

实施例35：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例29的制备方法中本质上相同的步骤制备实施例35所述的化合物(11毫克)。

ESI MS m/z＝1421.8[M+H]⁺.

实施例36：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例29的制备方法中本质上相同的步骤制备实施例36所述的化合物(11毫克)。

ESI MS m/z＝1464.9[M+H]⁺.

实施例37：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个单一分割的小瓶内分别添加实施例28所述的化合物(10毫克，0.0079毫摩)，乙醇(1毫升)，盐酸三乙胺(过量)并且在室温下对所述的反应混合液进行1小时的搅拌。通过高效液相色谱法(HPLC)对所述的粗反应混合液直接进行纯化，从而获得所述的标题化合物(8.5毫克)。

ESI MS m/z＝1334.9[M+H]⁺.

实施例38：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例29的制备方法中本质上相同的步骤制备实施例38所述的化合物(11毫克)。

ESI MS m/z＝1464.9[M+H]⁺.

实施例39：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

在室温下，对实施例39所述的化合物(10毫克，0.0076毫摩)在7N的氨水的甲醇(2毫升)溶液进行0.5小时的搅拌。浓缩并且通过硅胶柱(7％的甲醇的二氯甲烷溶液)对其进行纯化，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物(6.0毫克)。

ESI MS m/z＝1278.8[M+H]⁺.

实施例40：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个二分割的小瓶内分别添加实施例14所述的化合物(100毫克，0.079毫摩)，二氯甲烷(1毫升)，三乙胺(48.4微升，0.35毫摩)并且将所述的溶液冷却至0℃在此之后进行甲基磺酰氯(13.5微升，0.174毫摩)的添加。在0℃下对所述的反应混合液进行2小时的搅拌并且在此之后利用水对其进行淬火。利用二氯甲烷进行提取，干燥，浓缩并且将一部分的粗产物13毫克通过硅胶柱(10％的甲醇的二氯甲烷溶液)进行纯化，从而获得一种白色粉末形式的所述的标题化合物(10毫克)。

ESI MS m/z＝1340.7[M+H]⁺.

实施例41：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个单一分割的小瓶内分别添加实施例40所述的化合物(45毫克，0.034毫摩)，二甲基甲酰胺(DMF)(1.5毫升)以及NaSMe(过量)并且在0℃下对所述的反应混合液进行0.5小时的搅拌。利用二氯甲烷进行稀释并且在此之后利用乙酸对其进行淬火。利用二氯甲烷进行提取，利用水进行洗涤，干燥，浓缩并且通过制备型薄层层析法(TLC)对其进行纯化，从而获得一种白色粉末形式的所述的标题化合物(26.2毫克)。

ESI MS m/z＝1292.6[M+H]⁺.

实施例42：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个二分割的小瓶内添加实施例28所述的化合物(104毫克，0.083毫摩)，乙腈(2毫升)，2-甲基-2-丁烯(0.5毫升)，新鲜制备的45毫克(0.4毫摩)的80％的亚氯酸钠，45毫克(0.3毫摩)的一水合磷酸二氢钠，以及1.5毫升的水。经过在0℃下进行的15分钟的搅拌之后，利用二氯甲烷对所述的反应混合液进行稀释，利用盐水对其进行洗涤。干燥，浓缩，通过快速色谱法对其进行纯化，其中使用甲醇/二氯甲烷(1-10％)进行洗脱，从而获得了一种白色泡沫形式的所述的标题化合物(70毫克)。

ESI MS m/z＝1276.6[M+H]⁺.

实施例43：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

在室温下，对实施例42所述的化合物(20毫克，0.016毫摩)、盐酸羟胺(11毫克，0.16毫摩)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(60.8毫克，0.16毫摩)以及二异丙基乙胺(DIPEA)(56微升，0.32毫摩)的二氯甲烷(1毫升)混合液进行0.5小时的搅拌。浓缩并且通过高效液相色谱法(HPLC)对其进行纯化，从而获得一种白色泡沫形式的所述的标题化合物(4.4毫克)。

ESI MS m/z＝1291.6[M+H]⁺.

实施例44：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

使用与实施例43的制备方法中本质上相同的步骤制备实施例44所述的化合物(5.0毫克)。

ESI MS m/z＝1305.7[M+H]⁺.

实施例45：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个10毫升的Schlenk试管内添加实施例14中所述的化合物(15毫克，0.011毫摩)，二氯甲烷(1毫升)并且在氮气条件下将所述的溶液冷却至-78℃在此之后进行二乙胺基三氟化硫(DAST)(6.1微升，0.046毫摩)的添加。将所述的反应混合液缓慢的升温至室温并且对其进行过夜的搅拌。利用水对其进行淬火，利用二氯甲烷进行提取，干燥，浓缩并且通过制备型薄层层析法(TLC)(4％的甲醇的二氯甲烷溶液)对其进行纯化，从而获得一种白色泡沫形式的所述的标题化合物(7.0毫克)。

ESIMS m/z＝1264.4[M+H]⁺.

实施例46：

由结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

向一个单一分割的小瓶内分别添加实施例29中所述的化合物(10毫克，0.0078毫摩)，二氯甲烷(1毫升)，羰基二咪唑(CDI)(3.8毫克，0.024毫摩)，三乙胺(TEA)(11微升，0.078毫摩)并且在室温下对所述的溶液进行19小时的搅拌。浓缩并且通过制备型薄层层析法(TLC)(5％的甲醇的二氯甲烷溶液)对其进行纯化，从而获得一种变色泡沫形式的所述的标题化合物(6.2毫克)。

ES IMS m/z＝1257.8[M+H]⁺.

实施例47：

由结构式V所示的化合物：R₃＝烯丙基，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

步骤47a：结构式(2-2)所示的化合物，其中R ₃ 是H，R ₄ ＝H，

向一个500毫升的圆底烧瓶中添加所述的由结构式(2-2)所示的化合物(6.4克，24.7毫摩)，顺式-1，4-二乙酰氧基-2-丁烯(42.5克，247毫摩)，Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(770毫克，1.23毫摩)并且利用一个橡胶隔膜塞子对所述的烧瓶进行封口，其中在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是H并且R₆是烯丙基，所述的化合物是在步骤2a中制备得到的。施加真空条件并且利用氮气对其进行三次的反闪(backflash)。向其中添加脱气的二氯乙烷(DCE)(250毫升)并且在40℃下对所述的反应混合液进行18小时的加热。浓缩并且加入水(100毫升)。将所述的两相混合液冷却至0℃并且在此之后进行2N的氢氧化钠(12.4毫升)的添加。在0℃下对所述的混合液进行10分钟的搅拌，并且在此之后将其转移至一个分液漏斗中。向其中添加水(150毫升)以及乙醚(300毫升)。丢弃所述的乙醚层并且再次利用乙醚(200毫升)对所述的水层进行提取。将所述的水层倾倒至1升的烧瓶之中并且在0℃下利用2N的盐酸(20毫升)对所述的水层进行酸化。利用乙醚(250毫升x 3)对其进行提取并且利用盐水对所述的合并的有机层进行洗涤，干燥，浓缩并且通过快速色谱法对其进行纯化，从而获得一种黄色泡沫形式的所述的标题化合物(6.5克，产率79.5％)。

ESI MS m/z＝332.25[M+H]⁺.

步骤47b：结构式(2-2)所示的化合物，其中R ₃ 是H，R ₄ ＝H，

在氮气条件下，向一个100毫升的圆底烧瓶内添加由结构式(2-2)所示的化合物(3.4克，10.2毫摩)，三(二亚苯甲基丙酮)二钯(748毫克，0.8毫摩)，二苯膦基乙烷(dppe)(650毫克，1.6毫摩)，四氢呋喃(THF)(50毫升)，吗啉(8.7克，100毫摩)并且在65℃下对所述的混合液进行2小时的搅拌，其中在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是氢并且R₆是

所述的化合物是在步骤47a中制备得到的。去除溶剂并且通过快速色谱法对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色泡沫形式的所述的标题化合物(3.4克)(含有吗啉污染物)。

ESI MS m/z＝359.30[M+H]⁺.

步骤47c：结构式(2-2)所示的化合物，其中R ₃ 是H，R ₄ ＝H，

在氢气条件下，于室温下对由结构式(2-2)所示的化合物与10％的碳化钯(110毫克)的甲醇(50毫升)溶液的混合液进行20小时的搅拌，在此之后使所述的混合液通过一个硅藻土衬垫，其中在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是甲基并且R₂是所述的化合物是由步骤47b制备得到的。浓缩，从而获得了一种油形式的所述的标题化合物(1.7克，产率100％)。

ESI MS m/z＝361.35[M+H]⁺.

步骤47d：结构式(3-3)所示的化合物，其中R ₃ 是烯丙基，

向一个25毫升的圆底烧瓶内添加由结构式(2-2)所示的化合物(238毫克，0.66毫摩)，四氢呋喃(THF)(2毫升)，叔丁氧基钾(78.5毫克，0.70毫摩)，三(二亚苯甲基丙酮)二钯(60.4毫克，0.066毫摩)，二苯膦基乙烷(dppe)(52.6毫克，0.13毫摩)以及烯丙基叔丁氧基碳酸酯(418毫克，2.64毫摩)，其中在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是氢并且R₆是

所述的化合物是在步骤47c中制备得到的。在75℃下对所述的溶液进行0.5小时的搅拌。在此之后将所述的反应混合液冷却至室温，利用乙酸乙酯对其进行稀释，通过一个硅藻土衬垫进行过滤。对所述的滤液进行浓缩并且通过快速色谱法(丙酮/己烷，0-10％，体积/体积)对其进行纯化，从而获得一种油形式的所述的化合物(148毫克，产率51％)。

ESI MS m/z＝441.27[M+H]⁺.

在0℃下，向上述化合物(138毫克，0.31毫摩)的二氯甲烷(3毫升)溶液中逐滴的添加三氟乙酸(TFA)(2毫升)。经过在0℃下进行的2小时的搅拌之后，在真空条件下去除所述的溶剂并且将所述的残余物溶解于二氯甲烷之中。利用10％的碳酸钠，盐水对其进行洗涤并且通过无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩从而获得一种黄色的油形式的所述的标题化合物(111毫克，产率100％)。

ESI MS m/z＝341.27[M+H]⁺.

步骤47e：结构式(3-1)所示的化合物，其中R _p 是三甲基硅 基(TMS)：

在0℃下，向由结构式(2-1)所示的化合物(3.5克，3.16毫摩)以及二异丙基乙胺(DIPEA)(1.22克，9.5毫摩)的1，4-二氧杂环己烷(140毫升)溶液中逐滴的添加二叔丁基碳酸氢盐(1.37克，6.32毫摩)的1，4-二氧杂环己烷(30毫升)溶液。经过在0℃下进行的10分钟的搅拌以及在室温下进行的2小时的搅拌之后，利用甲醇对所述的反应进行淬火。在真空条件下去除所述的溶剂并且将所述的残余物溶解在乙酸乙酯之中。利用饱和的硫酸氢钾溶液，盐水对其进行洗涤，并且通过无水的硫酸钠进行干燥，去除所述的溶剂并且通过快速色谱法(甲醇/二氯甲烷，0-10％，体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色泡沫形式的所述的化合物3.3克，产率为87％。

ESI MS m/z＝1208.37[M+H]⁺.

在0℃下，向上述化合物(1.2克，1.0毫摩)，1-甲基咪唑(246毫克，3毫摩)以及N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(2.03克，10毫摩)的二氯甲烷(2毫升)溶液中逐滴的添加三甲基硅基氯(TMSCl)(107毫克，1.0毫摩)。经过在0℃下进行的10分钟的搅拌以及在室温下进行的1小时的搅拌之后，利用甲醇对所述的反应进行淬火。在真空条件下去除所述的溶剂并且将所述的残余物溶解在乙酸乙酯之中。利用饱和的硫酸氢钾溶液，盐水对其进行洗涤，并且通过无水的硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩，并且通过快速色谱法(己烷/丙酮，90-50％，体积/体积)对其进行纯化，从而获得一种白色泡沫形式的所述的标题化合物(921毫克，产率为72％)。

ESIMS m/z＝1280.45[M+H]⁺.

步骤47f：结构式(3-2)所示的化合物：

在0℃下，向由结构式(3-1)所示的化合物(0.66克，0.52毫摩)的四氢呋喃(THF)(10毫升)以及水(5毫升)的溶液中添加氢氧化锂溶液(2.0毫摩，4毫升，0.5M的水溶液)，其中R_p为三甲基硅基(TMS)。经过在0℃下进行的1小时的搅拌之后，利用乙酸乙酯对所述的反应混合液进行稀释，利用饱和的硫酸氢钾溶液，盐水对其进行洗涤并且通过无水的硫酸钠对其进行干燥。过滤，对所述的滤液进行浓缩从而获得一种白色泡沫形式的所述的标题化合物(603毫克)。

ESI MS m/z＝1194.21[M+H]⁺.

步骤47g：结构式(3-4)所示的化合物，其中R ₃ 是烯丙基

在室温下，向由结构式(3-2)所示的化合物(500毫克，0.40毫摩)，由结构式(3-3)所示的化合物(110毫克，0.32毫摩)以及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(138毫克，1.12毫摩)的二甲基甲酰胺(DMF)(2毫升)溶液中添加0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(307毫克，0.81毫摩)，其中所述的由结构式(3-2)所示的化合物是在步骤47f中制备得到的，所述的由结构式(3-3)所示的化合物是在步骤47d中制备得到的，并且在其中R₃是烯丙基并且R₆是

经过在室温下进行的48小时的搅拌以及在40℃下进行的4小时的搅拌之后，利用饱和的碳酸氢钠水溶液对所述的反应混合液进行淬火。利用二氯甲烷对上述得到的混合液进行提取。利用饱和的硫酸氢钾溶液，盐水对所述的有机层进行洗涤并且通过无水的硫酸钠对其进行干燥，过滤，浓缩，并且通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇，100-90％，体积/体积)对其进行提取，从而获得一种白色泡沫形式的所述的标题化合物120毫克，产率为25％。

ESI MS m/z＝1516.71[M+H]⁺.

步骤47h：结构式(3-5)所示的化合物，其中R ₃ 是烯丙基

在室温下，向由结构式(3-4)所示的化合物(60毫克，0.04毫摩)，双甲酮(11.2毫克，0.08毫摩)的四氢呋喃(THF)(1毫升)溶液中添加四(三苯基膦)化钯(4.6毫克，0.004毫摩)，其中在所述的由结构式(3-4)所示的化合物中，R₃是烯丙基并且R₆是所述的化合物是在步骤47g中制备得到的。在室温下对所述的反应混合液进行20分钟的搅拌并且利用乙酸乙酯对其进行稀释。通过一个硅藻土衬垫进行过滤，对所述的滤液进行浓缩并且通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇，5％，体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种油形式的所述的化合物24毫克，产率为40％。

ESI MS m/z＝1476.47[M+H]⁺.

在0℃下，向上述化合物(24毫克，0.016毫摩)的二氯甲烷(1毫升)溶液中逐滴的添加三氟乙酸(TFA)(1毫升)。经过在0℃下进行的2小时的搅拌之后，在真空条件下去除所述的溶剂并且将所述的残余物溶解于二氯甲烷之中，在此之后利用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水对其进行洗涤并且通过无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩，从而获得一种灰黄色泡沫形式的所述的标题化合物(14毫克，产率64％)。

ESI MS m/z＝1376.47[M+H]⁺.

步骤47i：结构式(3-6)所示的化合物，其中R ₃ 是烯丙基并

在室温下，向TFFH(5.4毫克，0.021毫摩)，2，4，6-三甲基吡啶(2.5毫克，0.021毫摩)的二氯甲烷(50毫升)溶液中添加由结构式(3-5)所示的化合物(14毫克，0.010毫摩)的二氯甲烷(20毫升)溶液，其中在所述的由结构式(3-5)所示的化合物中，R₃是烯丙基并且R₆是

上述的化合物是在步骤47h中制备得到的。在室温下对所述的溶液进行16小时的搅拌。在此之后利用硫酸氢钾水溶液，10％的碳酸钠水溶液，盐水对所述的反应混合液进行洗涤，通过无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩，并且通过高效液相色谱法(HPLC)进行纯化，从而获得一种白色泡沫形式的所述的标题化合物2.2毫克，产率为16％。

ESI MS m/z＝1357.54[M+H]⁺.

实施例48：由结构式V所示的化合物：R3＝CH3，R4＝CH3， R5＝H并且R6＝烯丙基。

使用与实施例2中所述的化合物的制备方法在本质上相同的步骤制备实施例48中的所述化合物，其中所述的化合物是通过来自于步骤1d中的化合物以及由结构式(2-2)所示的化合物制备得到的，在所述的由结构式(2-2)所示的化合物中，R₃是甲基，R₄是甲基，R₅是H并且R₆是烯丙基。

MS(ESI)：1230.7m/z(M+1).

实施例49：由结构式VI所示的化合物：R3＝CH3，R4＝H， R5＝CH3并且R6＝H；

步骤49a：结构式(4-1)所示的化合物：

将由结构式(1-3)所示的化合物(61克，53毫摩)溶解于异丙醇(450毫升)以及甲醇(50毫升)之中，并且在0℃下在1小时的时间内向其中添加硼氢化钠(9.0克，266毫摩)。在室温下对所述的反应混合液进行2小时的搅拌。向其中添加乙酸乙酯(50毫升)并且在室温下对所述的混合液进行30分钟的搅拌并且在此之后在0℃下利用1N的盐酸对其进行淬火。通过添加饱和的碳酸氢钠以及碳酸钠的方式将所述的混合液的pH调整到pH大约为9。通过硫酸钠进行干燥并且去除所述的溶剂。在真空条件下对所述的残余物进行干燥从而获得所述的醇化合物(59.7克)。在此之后将上述得到的化合物溶解于二氯甲烷(DCM)(500毫升)之中。在0℃下向其中添加芴甲氧基羰基氯(FmocCl)(11.7克，45毫摩)以及二异丙基乙胺(DIPEA)(12.9克，100毫摩)。在0℃下对所述的反应混合液进行2小时的搅拌。利用二氯甲烷(DCM)(500毫升)对其进行稀释并且利用10％的柠檬酸、饱和的碳酸氢钠以及盐水对其进行洗涤。通过硫酸钠进行干燥并且去除所述的溶剂。在硅胶柱上对所述的残余物进行纯化，从而获得所述的由结构式(4-1)所示的化合物(46克)。MS：(ESI)m/z(M+H)1343.8.

步骤49b：结构式(4-2)所示的化合物：

将由结构式(4-1)所示的化合物(13.4克，10毫摩)溶解于异丙醇(100毫升)之中。在室温下向其中添加甲烷磺酸(100毫摩)。在50℃下对所述的反应混合液进行8小时的搅拌。将所述的反应混合液浓缩至大约40毫升并且利用乙酸乙酯(500毫升)对其进行稀释并且利用饱和的碳酸氢钠进行淬火。通过添加饱和的碳酸钠的方式将所述的混合液的pH进一步的调整到大约为9。分离所述的有机层并且利用盐水对其进行洗涤。通过硫酸钠进行干燥并且去除所述的溶剂。将所述的残余物溶解于二氯甲烷(100毫升)之中并且向其中添加乙酸酐(2.04克，20毫摩)，随后进行三乙胺(TEA)(4.04克，40毫摩)的添加。在室温下对所述的混合液进行3小时的搅拌并且利用饱和的碳酸氢钠对其进行淬火。分离所述的有机层并且利用盐水对其进行洗涤。通过硫酸钠进行干燥并且浓缩。通过硅胶柱对所述的残余物进行纯化从而获得所述的由结构式(4-2)所示的化合物(10克)。MS：(ESI)m/z(M+H)1385.8.

步骤49c：结构式(4-3)所示的化合物：

将由结构式(4-2)所示的化合物(6.9克，5毫摩)溶解于甲醇(50毫升)之中。在室温下向其中添加甲醇钠(2N的甲醇溶液，25毫升)。在室温下对所述的反应混合液进行18小时的搅拌并且利用饱和的碳酸氢钠对其进行淬火。通过添加饱和的碳酸钠的方式将所述的混合液的pH进一步的调整到大约为9。分离有机层并且利用盐水对其进行洗涤。通过硫酸钠进行干燥并且去除所述的溶剂。通过硅胶柱对所述的残余物进行纯化从而获得所述的由结构式(4-3)所示的化合物(4.2克)。MS：(ESI)m/z(M+H)1036.7.

步骤49d：结构式(4-5)所示的化合物：

向一个250毫升的圆底烧瓶中分别添加由结构式(4-3)所示的化合物(1.04克，1.0毫摩)，由结构式(4-4)所示的化合物(475毫克，1.1毫摩)，二氯甲烷(20毫升)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)(531毫克，1.2毫摩)，以及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(241.9毫克，1.98毫摩)，其中在所述的由结构式(4-4)所示的化合物中，R₁₁是在室温下对所述的溶液进行16小时的搅拌。利用二氯甲烷进行稀释，利用10％的柠檬酸、水、饱和的碳酸氢钠、盐水对其进行洗涤并且通过硫酸钠进行干燥。浓缩并且通过快速色谱法(甲醇的二氯甲烷溶液，0-20％，体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色的固体1.4克。

MS(ESI)：1450.8m/z(M+1)

步骤49e：结构式(4-6)所示的化合物：

向一个50毫升的圆底烧瓶内添加来自于步骤2d中的由结构式(4-5)所示的化合物(725毫克，0.50毫摩)，添加二氯甲烷(3毫升)并且将所述的溶液冷却至0℃在此之后逐滴的进行三氟乙酸(TFA)(3毫升)的添加。在0℃下对所述的反应混合液进行2小时的搅拌并且在真空条件下去除所述的溶剂并且将所述的残余物溶解于二氯甲烷(30毫升)之中。利用饱和的碳酸氢钠、盐水进行洗涤并且通过无水硫酸钠进行干燥。去除所述的溶剂并且通过快速色谱法(甲醇/二氯甲烷，1-10％，体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得无色的油730毫克。

MS(ESI)：1350.8m/z(M+1)

步骤49f：结构式(4-7)所示的化合物：

向一个50毫升的圆底烧瓶内分别添加来自于步骤2e的所述化合物(675毫克，0.5毫摩)，四氢呋喃(THF)(7毫升)以及水(3毫升)并且将所述的溶液冷却至0℃在此之后进行一水合氢氧化锂(100毫克，2.4毫摩)的添加。经过在0℃下进行的3小时的搅拌之后，利用乙酸乙酯(50毫升)对所述的反应混合液进行稀释，利用10％的柠檬酸溶液、盐水对其进行洗涤并且通过无水硫酸钠对其进行干燥。去除所述的溶剂从而获得一种白色泡沫形式的所述的目标产物650毫克，所述的产物不需要进行进一步的纯化即可在接下来的步骤中被进行使用。

MS(ESI)：1294.8m/z(M+1)

步骤49g：结构式(4-8)所示的化合物：

在室温下，向一个装配有滴液漏斗的500毫升的圆底烧瓶内添加(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)(141.5毫克，0.32毫摩)，二氯甲烷(250毫升)，在此之后在室温下在2小时的时间内进行4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(39.1毫克，0.32毫摩)以及来自于步骤2f的所述化合物(200毫克，0.16毫摩)的二氯甲烷(100毫升)溶液的添加。在室温下对所述的溶液进行16小时的搅拌。利用饱和的碳酸氢钠对所述的反应进行淬火。分离所述的有机层并且利用盐水对其进行洗涤，通过无水硫酸钠对其进行干燥。去除所述的溶剂并且通过快速色谱法(甲醇/二氯甲烷，1-10％，体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色的固体134毫克。

MS(ESI)：1276.9m/z(M+1)

实施例50至实施例131中所述的化合物是使用在实施例1 至49中所描述的一般方法进行合成的。

尽管本发明通过它的优选实施方式被进行了具体的表示以及描述，本领域技术人员应当能够理解的是，可以在其中进行形式以及细节上的各种改变，这样不会背离本发明所具有的范围，本发明所述的范围是通过后附的权利要求来涵盖的。

Claims (14)

1.由下述的结构式所表示出的化合物：

或者是上述化合物的药物学可接受性的盐，酯或者前体药物，

其中：

X是OH或者是OAc；

B是其中，R₁选自：

a)R₁₁，其中R₁₁选自：

1)氢；

2)氘；

3)C₁-C₈烷基；

4)被取代的C₁-C₈烷基；

5)C₂-C₈烯基；

6)被取代的C₂-C₈烯基；

7)C₂-C₈炔基；

8)被取代的C₂-C₈炔基；

9)C₃-C₁₂环烷基；

10)被取代的C₃-C₁₂环烷基；

11)芳基；

12)被取代的芳基；

13)杂环烷基；

14)被取代的杂环烷基；

15)异芳基；或者

16)被取代的异芳基；

b)-C(O)OR₁₁；

c)-C(O)R₁₁；

d)-C(O)OCH₂-T-R₁₂，其中T是-O-或者是-S-并且R₁₂选自：

1)C₁-C₈烷基；

2)被取代的C₁-C₈烷基；

3)C₂-C₈烯基；

4)被取代的C₂-C₈烯基；

5)C₂-C₈炔基；

6)被取代的C₂-C₈炔基；

7)C₃-C₁₂环烷基；

8)被取代的C₃-C₁₂环烷基；

9)芳基；

10)被取代的芳基；

11)杂环烷基；

12)被取代的杂环烷基；

13)异芳基；或者

14)被取代的异芳基；

e)-C(O)N(R₁₃)(R₁₄)，其中R₁₃以及R₁₄各自独立的选自R₁₁并且R₁₁是如上文中所定义的或者R₁₃与R₁₄与连接它们的N一同形成了一个被取代的或者未被取代的杂环烷基；

f)-C(O)SR₁₁；

g)-C(S)O R₁₁；

h)-C(O)OCH₂OC(O)R₁₂；

i)-C(S)S R₁₁；并且

j)R₁₅，其中R₁₅选自：

1)-M-R₁₁，其中M选自：

i.C₁-C₈烷基；

ii.被取代的C₁-C₈烷基；

iii.C₂-C₈烯基；

iv.被取代的C₂-C₈烯基；

v.C₂-C₈炔基；

vi.被取代的C₂-C₈炔基；

vii.C₃-C₁₂环烷基；以及

viii.被取代的C₃-C₁₂环烷基；

2)-M-NR₁₆R₁₁，其中R₁₆是R₁₁并且R₁₁是如上文中所定义的，或者R₁₆以及R₁₁与连接它们的氮原子一同形成了被取代的或者未被取代的杂环烷基；

3)-M-S(O)_mR₁₁，其中m＝0，1，或者2；

4)-M-OR₁₁；

5)-M-C(O)R₁₁；

6)-M-OC(O)R₁₂；

7)-M-OC(O)OR₁₂；

8)-M-NR₁₇C(O)R₁₂，其中R₁₇是R₁₁；

9)-MNR₁₇C(O)OR₁₂；

10)-M-C(O)NR₁₆R₁₁；

11)-M-C(O)N(R₁₆)-OR₁₁；

12)-M-OC(O)NR₁₆R₁₁；

13)-M-NR₁₇C(O)NR₁₆R₁₁，其中R₁₁以及R₁₆是如上文中所定义的或者R₁₆以及R₁₁与连接它们的氮原子一同形成了被取代的或者未被取代的杂环烷基；

14)-M-C(S)SR₁₁；

15)-M-OC(S)SR₁₂；

16)-M-NR₁₇C(O)SR₁₂；

17)-M-SC(O)NR₁₆R₁₁，其中R₁₁以及R₁₆是如上文中所定义的或者R₁₆以及R₁₁与连接它们的氮原子一同形成了被取代的或者未被取代的杂环烷基；

18)-M-CH＝N-OR₁₁；

19)-M-CH＝N-NR₁₆R₁₁，其中R₁₁以及R₁₆是如上文中所定义的或者R₁₆以及R₁₁与连接它们的氮原子一同形成了被取代的或者未被取代的杂环烷基；

A是乙基，1-羟基乙基，异丙基或者是正丙基；

W以及V各自独立的为空键，-O-或者-S(O)_m-，其中m＝0，1，或者2；

R₂是R₁；

R₃选自甲基，乙基，烯丙基以及丙基；

R₄以及R₅各自独立的选自：氢，甲基，乙基，烯丙基，丙基以及异丙基。

R₆是R₁；并且

N以及n’各自独立的为0，1或者2。

2.根据权利要求1中所述的化合物，它是由下述的结构式(IIa)或者(IIb)来表示的：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，V以及W是如权利要求1中所定义的。

3.根据权利要求1中所述的化合物，它是由下述的结构式(IIIa)或者(IIIb)来表示的：

其中R₁，R₃，R₄，R₅，R₆以及W是如权利要求1中所定义的，并且

代表一个单键或者一个双键。

4.根据权利要求1中所述的化合物，它是由下述的结构式(IV)来表示的：

其中R₃，R₄，R₅，R₆以及W是如权利要求1中所定义的。

5.根据权利要求1中所述的化合物，它是由下述的结构式(V)或者(VI)来表示的：

其中R₃，R₄，R₅以及R₆是如权利要求1中所定义的。

6.根据权利要求5中所述的化合物，其选自由下述的化合物所组成的组中：

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝Ac；

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝烯丙基；

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝苯甲基；

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

实施例41：结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝烯丙基，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝CH₃，R₅＝H并且R₆＝烯丙基；

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝H；

结构式V所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝烯丙基；

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝苯甲基；

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

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结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

并且

结构式VI所示的化合物：R₃＝Me，R₄＝H，R₅＝CH₃并且R₆＝

7.一种药物组合物，所述的药物组合物中包括治疗学有效剂量的权利要求1所述的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐，酯或者前体药物，以及药物学可接受性的载体。

8.一种用以为有此需要的宿主治疗病毒感染的方法，所述的方法包括向所述的宿主施用治疗有效剂量的根据权利要求7所述的药物组合物。

9.根据权利要求8中所述的方法，其中所述的病毒感染选自丙型肝炎病毒，乙型肝炎病毒，甲型肝炎病毒以及人类免疫缺陷病毒感染。

10.根据权利要求8中所述的方法，其中进一步的包括共同施用一种或者多种其他的抗病毒试剂。

11.根据权利要求8中所述的方法，其中所述的其他的抗病毒试剂包括聚乙二醇化的干扰素，利巴韦林，病毒-酶靶向化合物，病毒-基因组-靶向治疗，免疫调节试剂以及Toll样受体激动剂。

12.根据权利要求11中所述的方法，其中所述的其他的抗病毒试剂包括聚乙二醇化的干扰素，病毒-酶靶向性化合物，病毒-基因组-靶向性治疗，免疫调节试剂以及Toll样受体激动剂或者是上述试剂的组合。

13.根据权利要求12中所述的方法，其中所述的病毒-基因组-靶向性治疗选自RNA干扰以及RNAi。

14.根据权利要求13中所述的方法，其中所述的免疫调节试剂选自利巴韦林以及干扰素。