CN102362993A - 一种具有护肠清毒功效的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有护肠清毒功效的中药制剂，包括以下重量份的原料药：大黄6～12份，紫草6～12份，茯苓25～35份，薏苡仁25～35份，白及10～20份，赤芍20～30份，黄芩10～20份，穿心莲10～15份，儿茶6～12份，甘草2～5份。其制备方法为：称取各原料药，装入提取袋，加入8～12倍量水浸泡1～2h，然后煎煮提取1～2h，过滤得提取液，浓缩至相对密度1.02～1.05，喷雾干燥，即得。本发明的中药制剂具有保护肠屏障、消除肠道内毒素、减轻细胞因子及其他炎症介质对肝脏的损伤的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有护肠清毒功效的中药制剂及其制备方法。
背景技术
我国是乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染高流行地区，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性率为9.09％，约1.2亿人，其中慢性乙型肝炎患者约为3000万人。大量资料证实，慢性肝病大多伴有肠源性内毒素血症(Intestinal Endotoxemia，IETM)。重症肝炎、肝炎肝硬化、慢性肝炎、急性肝炎患者IETM的发生率分别为93.3％、84.3％、79.0％与75.0％。慢性乙型病毒性肝病的发病与进展，肠源性内毒素血症的作用日益被高度重视，内毒素及内毒素激活枯否细胞炎症因子的级链释放所导致的肝损伤，为“继发性肝损伤”。反复与持续的肝细胞损伤和相伴的炎症细胞浸润，则继而发展为肝硬变甚至肝癌，亦可因引起过度炎症反应，发生严重的肝坏死，导致急、慢性肝功能衰竭。内毒素不仅加重肝损害，而且是促进门脉高压、肝脏能量代谢障碍、肾损害等多器官病变的重要因素，IETM对肝病的发展与转归有着重要的作用和影响。清除肠源性内毒素、阻断肠源性内毒素血症的发生是治疗肝病的根本措施之一。
目前，现有技术中有多种治疗肠源性内毒素的药物，但大多存在疗效不佳、成本偏高等缺陷。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种具有护肠清毒功效的中药制剂，并提供了其制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种具有护肠清毒功效的中药制剂，包括以下重量份的原料药：大黄6～12份，紫草6～12份，茯苓25～35份，薏苡仁25～35份，白及10～20份，赤芍20～30份，黄芩10～20份，穿心莲10～15份，儿茶6～12份，甘草2～5份。
优选的，是由以下重量份的原料药制成的：大黄9份，紫草9份，茯苓30份，薏苡仁30份，白及15份，赤芍24份，黄芩15份，穿心莲12份，儿茶9份，甘草3份。
一种具有护肠清毒功效的中药制剂的制备方法，为：称取各原料药，装入提取袋，加入8～12倍量(重量倍数，下同)水浸泡1～2h，然后煎煮提取1～2h，过滤得提取液，浓缩至相对密度1.02～1.05，喷雾干燥，即得。
进一步地，所述煎煮提取、过滤后，向药渣中再加入8～12倍量水煎煮提取1～2h，重复该步骤1～2次，合并每次的提取液，浓缩至相对密度1.02～1.05，喷雾干燥，即得。
优选的制备方法为：称取各原料药，装入提取袋，先加入8倍量水浸泡1h，然后煎煮提取3次，每次加8倍量水，每次提取2h，合并提取液，浓缩至相对密度1.02～1.05，喷雾干燥，即得。
本发明还提供了另外一种制备护肠清毒功效的中药制剂的方法，为：将各原料药混合，加2～5倍量水，加热至水沸腾后文火煎煮30分钟，过滤得滤液，即得。
本发明的中药制剂为经近15年的临床应用反复印证疗效确切的药物，具有保护肠屏障、消除肠道内毒素、减轻细胞因子及其他炎症介质对肝脏的损伤的作用。另外，虽然本发明中的实验均是针对肝病肠源性内毒素血症的，但本领域技术人员在孰知本领域的公知常识的情况下，应该能够合理推测出：本发明的中药制剂并非仅对肝病肠源性内毒素血症患者有治疗效果，对其它具有肠源性内毒素血症的病症也具有治疗效果。
附图说明
图1A为大黄素的高效液相色谱图(大黄素对照品)；
图1B为大黄素的高效液相色谱图(样品)；
图1C为大黄素的高效液相色谱图(样品阴性对照品)。
其中，a：大黄素的峰。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1具有护肠清毒功效的中药制剂剂型的研究
一、提取工艺的筛选
本实验在单因素考察的基础上，选择对提取过程有显著影响的三个因素：提取次数、加水量、提取时间作为主要影响因素，以本方中君药大黄中所含的主要有效成分大黄素的含量与该药的提取率的综合评价为评价指标，采用正交试验设计法优化提取工艺，最大限度提取药物的主要有效成分，为微丸的制备提供优质的原料。
1、仪器与试剂：
1.1仪器
高效液相色谱仪(型号：LC-10AT，SPD-10A紫外检测器；序列号：C20974030587CS；制造商：日本岛津)；高效液相色谱柱(型号：VP-ODS 3042744；制造商：SHIMADZU)；电子天平(METTLER PB602-N)；电热套(山东鄄城华鲁电热仪器有限公司)；水浴锅(江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司)。
1.2试剂
大黄素对照品(批号：110756-200110，中国药品生物制品检定所)；芍药苷对照品(批号：0736-200117，中国药品生物制品检定所)。高效液相用的是色谱纯级别的甲醇、磷酸，水为蒸馏水。乙醚、盐酸、氯仿、石油醚、甲酸乙酯、甲酸、乙醇、乙酸乙酯均为分析纯。
2、处方及来源
本方为：大黄、紫草、茯苓、薏苡仁、白及、赤芍、穿心莲、儿茶、甘草、黄芩。经过临床验证，具有很好疗效。
实验所用的药材来源如下：
大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.的干燥根及根茎。产地：甘肃。
紫草为紫草科植物新疆紫草Arnebia euchroma(Royle)Johnst.的干燥根。产地：新疆。
茯苓为多孔真菌茯苓Poria cocos(Schow.)Wolf的干燥菌核。产地：安徽。
薏苡仁为禾本科植物薏苡仁Coix lacryma-jobi L.var.mayuen(Roman.)Stapf的干燥成熟种仁。产地：贵州。
白及为兰科植物白及Bletilla striata(Thunb.)Reichb.f.的干燥块茎。产地：贵州。
赤芍为毛茛科植物赤勺Paeonia lacti flora Pall.的干燥根。产地：河北。
穿心莲为爵床科植物穿心莲Androgaphis paniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分。
儿茶为豆科植物儿茶Acacia catechu(L.f.)Willd.的去皮枝、干的干燥煎膏。
黄芩为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根。产地：山西。
甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.的干燥根及根茎。产地：内蒙。
以上药材来源均符合药典标准。
3、中药水提取工艺的筛选
3.1试验正交试验因素水平的确定
本实验在单因素考察的基础上，以方中的主要成分大黄素含量为标准，选择对提取过程有显著影响的三个因素：提取次数、加水量、提取时间作为主要影响因素，以本方中君药大黄中所含的主要有效成分大黄素的含量与该药的提取率的综合评价为评价指标，采用正交试验设计法L9(34)优化提取工艺，最大限度提取药物的主要有效成分。如表1。
表1中药水提取因素水平表
3.2方法与结果
取中药，按比例(大黄9份，紫草9份，茯苓30份，薏苡仁30份，白及15份，赤芍24份，黄芩15份，穿心莲12份，儿茶9份，甘草3份，各组分按重量份计)混合均匀，粉碎成粗粉；取50g，按正交试验表设计实验进行提取(每个正交试验方案用50g)。大黄为方中君药，其主要有效成分为大黄素，故选用大黄素为含量测定指标。大黄素的含量测定有薄层扫描法，高效液相色谱法，反相高效液相色谱法等，本研究以高效液相色谱法测定大黄素的含量，大黄素与其他成分分离良好。以出膏率及大黄素的综合评价指标为指标，进行考察。
3.2.1出膏率的测定：
精密量取各个正交试验号的醇提取液25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3h，置干燥器中冷却30min，迅速精密称重，计算得膏率，结果见表2。
3.2.2大黄素的含量测定
3.2.2.1色谱条件
VP-ODSC18柱(4.6×150m，10μm)，流动相甲醇-0.1％磷酸溶液(85∶15)，检测波长254nm，理论塔板数按大黄素计算不低于1500，柱温：室温。灵敏度：0.01 AUFS。
3.2.2.2对照品溶液的制备：
精密称取大黄素对照品5mg，置于50ml容量瓶中，用甲醇溶解并释至刻度，摇匀，得对照品储备液。精密量取大黄素储备液1ml，置于10ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，即得大黄素标准品(每1ml中含10μg大黄素)。
3.2.2.3供试品溶液的制备：
取干膏粉约1.00g(1.0025g)，精密称定，置于25ml容量瓶，用甲醇20ml超声提取1h，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，精取续滤液5ml置烧瓶中，挥去溶剂，加5mol·L-1硫酸溶液10ml，超声处理5min，再加氯仿10ml，加热回流1h，冷却，移至分液漏斗中，用少量氯仿洗涤容器，并加入分液漏斗中，分取氯仿层，酸液层再用氯仿萃取3次，每次10ml，合并氯仿液，减压回收至干，残渣加甲醇溶解，转移至10ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，0.05μm微孔滤膜滤过。取续滤液，即得供试品溶液。同法制备缺大黄阴性对照液。
3.2.2.4测定法
取对照品溶液与将根据正交试验所得的供试品溶液及阴性对照液各10μl，注入HPLC，测定，即得。
3.2.3综合评价指标
综合评价指标＝[(出膏率实测/出膏率最大值×50％)+(含量实测/含量最大值×50％)]×100
3.2.4测定结果
3.2.4.1大黄素的高效液相色谱图，如图1A、图1B、图1C所示。
3.2.4.2正交实验设计结果及分析
根据上述表1，本实验设计为4因素3水平正交试验方案，选择L9(34)正交表进行试验，使用测定法进行检测，并显示结果，如表2。
表2L9(34)正交试验表
将四种因素的结果进行方差分析(D为误差)，如表3所示。
表3方差分析表
F临界值：F0.01(1，2)＝99 F0.05(1，2)＝19
方差分析结果表明，各因素对大黄素提取效率影响的顺序为A＞C＞B，提取时间极显著差异，提取次数有显著差异，加水量无显著影响，最佳提取工艺为A3B1C3，即提取次数为3次，加水量为8倍水，提取时间为2h。
4、讨论
方中的君药为大黄，故选用大黄为含量测定指标，测定药物中大黄素的含量。实验表明，大黄在提取次数为3次，加水量为8倍水，提取时间为2h的条件下，提取效果最好。考虑到大生产各种因素，选择加8倍量水，提取3次，每次2h，可得出该研究方案合理，数据可靠，结果可信，优选得到的工艺稳定可行。
提取实验完成后，由于本实验剂量小，可直接用药液进行喷雾干燥，得到粉末。大生产剂量大，不适合喷雾干燥，可用其他干燥方法，真空干燥、微波干燥等干燥方法。
在提取有效成分过程中，由于方中药材含鞣质等粘性物质少，所以过滤时可直接采用常压过滤，滤速较快。采用减压过滤，以滤纸为过滤介质时，滤纸若易破，可改用3层纱布为过滤介质，此时过滤速度较快，滤液澄清，有利于有效成分的完全提取。
实施例2制备具有护肠清毒功效的中药制剂
配方为：大黄9g，紫草9g，茯苓30g，薏苡仁30g，白及15g，赤芍24g，黄芩15g，穿心莲12g，儿茶9g，甘草3g。
制备方法为：称取各原料药，装入提取袋，先加入8倍量水浸泡1h，然后煎煮提取3次，每次加8倍量水，每次提取2h，合并提取液，浓缩至相对密度1.05，喷雾干燥，即得。
实施例3制备具有护肠清毒功效的中药制剂
配方为：大黄9g，紫草9g，茯苓30g，薏苡仁30g，白及15g，赤芍24g，黄芩15g，穿心莲12g，儿茶9g，甘草3g。
制备方法为：将各原料药混合，加4倍量水，加热至水沸腾后文火煎煮30分钟，过滤得滤液，即得。
实施例4制备具有护肠清毒功效的中药制剂
配方为：大黄6g，紫草12g，茯苓25g，薏苡仁35g，白及10g，赤芍30g，黄芩10g，穿心莲15g，儿茶6g，甘草5g。
制备方法为：称取各原料药，装入提取袋，先加入8倍量水浸泡1h，然后煎煮提取3次，每次加8倍量水，每次提取2h，合并提取液，浓缩至相对密度1.05，喷雾干燥，即得。
实施例5制备具有护肠清毒功效的中药制剂
配方为：大黄6g，紫草12g，茯苓25g，薏苡仁35g，白及10g，赤芍30g，黄芩10g，穿心莲15g，儿茶6g，甘草5g。
制备方法为：将各原料药混合，加5倍量水，加热至水沸腾后文火煎煮30分钟，过滤得滤液，即得。
实施例6制备具有护肠清毒功效的中药制剂
配方为：大黄12g，紫草6g，茯苓35g，薏苡仁25g，白及20g，赤芍20g，黄芩20g，穿心莲10g，儿茶12g，甘草2g。
制备方法为：称取各原料药，装入提取袋，先加入8倍量水浸泡1h，然后煎煮提取3次，每次加8倍量水，每次提取2h，合并提取液，浓缩至相对密度1.05，喷雾干燥，即得。
实施例7制备具有护肠清毒功效的中药制剂
配方为：大黄12g，紫草6g，茯苓35g，薏苡仁25g，白及20g，赤芍20g，黄芩20g，穿心莲10g，儿茶12g，甘草2g。
制备方法为：将各原料药混合，加2倍量水，加热至水沸腾后文火煎煮30分钟，过滤得滤液，即得。
临床资料一
1资料与方法
1.1一般资料全部患者60例，均为2005年3月～2008年12月间住院病人，病原学检查均为乙型肝炎，诊断与分期符合2000年全国传染病与寄生虫病学术西安会议修订的《病毒性肝炎诊断标准》。按照随机数字法分为两组：治疗组30例，男21例，女9例，年龄27～67岁，平均47.03±12.22岁，平均病程14.10±6.92年。按重型肝炎分期，早期21例，中期6例，晚期3例，在慢性乙型肝炎基础上发病者16例，乙肝肝硬化基础上发病者14例(Child-Pugh分级：A级1例，B级6例，C级7例)；对照组30例，男20例，女10例，年龄25～64岁，平均45.50±11.02岁，平均病程14.80±7.99年。按重型肝炎分期，早期23例，中期5例，晚期2例，在慢性乙型肝炎基础上发病者17例，乙肝肝硬化基础上发病者13例(Child-Pugh分级，A级2例，B级5例，C级6例)。两组性别、年龄、病情、分期、分级及中医辨证分型(水毒蕴结型、热毒炽盛型及肝肾阴虚型)等经统计学分析，差异无显著性(P＞0.05)。
1.2方法两组均采用常规中西医综合治疗，包括绝对卧床休息，静脉滴注促肝细胞生长素、前列腺素E1、还原型谷胱甘肽、血浆、白蛋白，维持电解质、酸碱平衡及辨证口服常规中药汤剂治疗。治疗组在此基础上加大黄解毒汤(实施例3制备的护肠清毒汤)，浓缩成100mL灌肠液，保留灌肠，每日1次，疗程3周。对照组以乳果糖30mL加入70mL生理盐水中保留灌肠，每日1次，疗程3周。
2观察内容、指标
2.1一般情况：治疗前后的主要症状：乏力、胁痛、腹胀、纳差、恶心呕吐、尿少、神志改变、出血倾向、便溏或结等；体征：黄疸、腹水、出血征等。
2.2血生化指标：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)、球蛋白(Glb)、凝血酶原活动度(PTA)、总胆固醇(TC)、血钙(Ca)、内毒素(ET)。
2.3重型肝炎主要并发症：肝性脑病、出血、感染、肝肾综合征等。
2.4两组治疗前后腹水情况比较：采用B超定位，专人专机，测量平卧状态下腹水最大深度。
3疗效判定分别于治疗前后进行症状量化积分并填写疗效观察表。积分方法及疗效判定参照国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》和2002年版的《中药新药临床研究指导原则》制定。显效：治疗结束后，症状消失或明显减轻，各项指标降至正常；有效：治疗结束后，症状缓解，各项指标虽未恢复正常，但较治疗前水平改善50％者；无效：治疗结束后，未达到上述标准或死亡者。
4统计方法结果以均数±标准差
表示。计量资料采用t检验，率的比较采用x2检验，等级资料采用Ridit分析。
5结果：两组患者对本研究依从性良好，疗程结束后均无脱落。
5.1两组患者治疗3周后的主要生化指标比较治疗组在降低AST、TBil、Glb、升高PTA、
TC、Ca方面优于对照组，差异具有显著性(P＜0.05)。见表4。
表4两组患者治疗3周后的主要生化指标比较
与治疗前比较，*，P＜0.05，**，P＜0.01；与对照组比较，△，P＜0.05
5.2两组患者治疗前后血内毒素比较治疗组血内毒素治疗前后分别为0.161±0.025EU/mL、0.016±0.042EU/mL，对照组分别为0.159±0.028EU/mL、0.121±0.031EU/mL。在降低ET方面，治疗组优于对照组，差异具有显著性(P＜0.05)。
5.3两组治疗前后腹水情况比较治疗组腹水深度治疗前后分别为24.4±3.69mm、6.1±1.06mm，对照组分别为24.7±3.49mm、16.0±2.32mm。治疗组在清除腹水方面优于对照组，差异具有显著性(P＜0.05)。
5.4两组患者临床综合疗效比较治疗组显效8例，有效14例，无效5例，总有效率83.3％；对照组显效4例，有效14例，无效12例，总有效率60.0％。总有效率比较，治疗组明显优于对照组(P＜0.05)。
5.5治疗组对重型肝炎各分期及中医辨证分型疗效比较与晚期比较，疗效以早期更为显著(P＜0.05)。热毒炽盛型、水毒蕴结型疗效明显，尤以水毒蕴结型疗效更为显著，与肝肾阴虚型比较，差异具有显著性(P＜0.05)。见表5、表6。
表5治疗组各分期疗效比较
与晚期比较，*，P＜0.05
表6治疗组中医辨证分型疗效比较
与肝肾阴虚型比较，*，P＜0.05
5.6两组治疗前后主要并发症改善比较在防治肝性脑病方面治疗组优于对照组，差异具有显著性(P＜0.05)。见表7。
表7 两组治疗后主要并发症改善比较
与对照组比较，△，P＜0.05。
5.7不良反应治疗组有2例患者灌肠后出现便溏，调整大黄用量后症状消失，1例患者出现肛周疼痛，经对症处理后症状改善，未见其它不良反应。
6讨论
近年来，肝病与肠源性内毒素血症(IETM)的关系日益受到重视。大量资料证实，肝损伤大多伴有IETM，重型肝炎患者IETM的发生率可高达93.3％。内毒素及内毒素激活枯否细胞所造成的继发性肝损伤，对重型肝炎的发展与转归有着重要影响。因此，清除肠源性内毒素、阻断肠源性内毒素血症的发生是治疗重型肝炎的根本措施之一。对肠源性内毒素的治疗，现代医学抗内毒素制剂多数仍处于实验研究阶段，投入临床应用特别是国人能承受者尚有一定距离。目前多采用口服乳果糖以及肠道吸收少的抗生素，但由于其副作用及其易引起肠道菌群失调，制约着临床应用的时效性。
重型肝炎属中医学“瘟黄”、“急黄”等范畴，病机主要为湿热壅盛、扰营入血，湿热瘀毒贯穿疾病发生、发展过程的始终，因而治疗当以清热解毒、凉血化瘀、健脾利湿为主要治则。护肠解毒汤由大黄、赤芍、茯苓、白及、儿茶、甘草等药物组成，具有健脾清肠、凉血化瘀解毒作用，是为的证之方。护肠解毒汤灌肠后，药物直接作用于结肠，其具有保护肠屏障，促进肠道内毒素及细菌等排出体外，减轻细胞因子及其他炎症介质所致的肝损伤等作用。现代研究表明：结肠给药，其药物的吸收总量、吸收速度、生物利用度均较口服给药明显提高，同时，结肠给药不仅使药物的有效成分不易被消化液破坏，而且能使药物直达病所，是一种具有较高使用价值的治疗方法，具有广阔的发展前景；同时，药物可通过结肠吸收后进入体循环，既避免苦寒药物伤及胃气，又可发挥清除全身内毒素的作用。通过上述途径，减轻内毒素对肝脏的损伤，减少并发症的发生。此外，重型肝炎多伴有胃肠功能紊乱，肠道菌群失调，致病菌大量滋生，易并发感染；因感染激发的炎症反应又可加重肝损伤，形成恶性循环，成为影响重型肝炎预后的重要因素。目前多常规应用抗生素防治感染，但抗生素的应用在杀灭致病菌的同时，可引起内毒素短期内大量释放，从而加剧肝损伤、促进各种并发症的发生。本研究证实护肠解毒汤灌肠可直接清除致病菌、内毒素，避免抗生素应用的不良反应，对防治感染具有较好疗效。
本研究显示，在中西医综合治疗的基础上给予大黄解毒汤灌肠可明显地降低慢性乙型重型肝炎ET、AST、TBil、Glb，提高PTA及TC，减轻肝脏炎症反应，促进合成功能恢复，从而减少各种并发症的发生，降低死亡率。基于护肠解毒汤灌肠疗效以重型肝炎早、中期及中医辨证属水毒蕴结者疗效确切，而对晚期及肝肾阴虚型不够满意，我们认为当筛选出适合该疗法的最佳证型患者并早期进行干预以提高疗效。因受样本量、患者对灌肠治疗的依从性及药液直接作用部位较局限等影响，今后有必要进一步扩大样本量、改进药物剂型及给药方式以扩大药物作用部位、提高患者依从性，以期进一步提高临床疗效。
临床资料二 结肠靶向给药清除慢性乙型病毒性肝病内毒素临床研究资料与方法
1、病例选择
1.1诊断标准：
1.1.1西医诊断标准：
参照2000年西安全国传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准，符合乙型病毒性肝病、动态浊度法血浆内毒素＞0.03EU/mL者。
1.1.2中医诊断标准：
参照2004年5月中华中医药学会内科分会于湖北宜昌修订的《病毒性肝炎中医辨证标准》、中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会于1993年11月在洛阳召开的第五届学术交流会上讨论通过的《肝硬化临床诊断、中医辨证和疗效评定标准》。
1.2纳入标准
1.2.1符合中医及西医诊断标准，动态浊度法血浆内毒素＞0.03EU/mL并签署知情同意书者。
1.2.2年龄≥16岁，≤70岁。
1.3排除标准
1.3.1不符合上述纳入标准者
1.3.2由药物中毒、酒精中毒等因素所致的肝病。
1.3.3合并有严重的心脑血管、肺、肾、内分泌、造血系统原发病患者，以及精神疾病患者
1.3.4.妊娠期、哺乳期妇女。
1.4病例的剔除和脱落标准：
1.4.1纳入后发现不符合纳入标准的病例。
1.4.2受试者依从性差，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效判断者。
1.4.3观察中自然脱落、失访者。
1.4.4发生严重不良反应事件、并发症或对本药过敏等特殊生理变化不宜继续接受试验者。
1.4.5自行退出者等。
2、研究方法
2.1治疗方法
选择符合纳入病例标准的慢性乙型病毒性肝病肠源性内毒素血症患者141例，随机分为对照组、口服护肠清毒微丸组、护肠清毒汤结肠滴注组、口服乳果糖组。其中，护肠清毒微丸组和乳果糖组为双盲双模拟随机对照分组。
对照组服用还原型谷胱甘肽(400mg/次，3次/日)。
护肠清毒微丸组、乳果糖组在对照组的基础上口服护肠清毒微丸、乳果糖微丸，二者为双盲双模拟设计，每次1.5克，每日三次。
护肠清毒汤组在对照组基础上加护肠清毒汤结肠滴注法保留灌肠，每次I00ml，每日一次。
所述护肠清毒微丸是通过以下方法制备得到的：
(1)药粉的制备：为实施例2所制备得到的药粉。
(2)果胶钙的制备：取低脂果胶500g，充分研磨，缓缓加入2L去离子水，混匀。另取21.71g氯化钙溶于2L去离子水中，缓缓倒入低脂果胶溶液中，搅拌至混合均匀，制成半透明凝胶状。密封浸润24h，使其充分浸润。取出摊平于40℃干燥48h，至干。得到的成品质脆，先粗粉，取出超微粉碎制成粉末，备用。
(3)微丸的制备：将药粉和微晶纤维素按质量比1∶2混合，加入药粉和微晶纤维素总质量的75％的粘合剂55％乙醇(体积分数)制成软材，经挤出-滚圆机挤出质密光滑的条状软材，高速滚圆后将条状软材打断，经长时间滚圆所得的小丸，干燥后即得微丸丸芯(因粘合剂为55％乙醇，微丸干燥后，乙醇经挥发不存在于微丸中，水分含量＜9％)。
(4)包衣制备：取果胶钙(8g)加水(100ml)于胶体磨中研细形成混悬液加入EudragitL30D2.5％，邻苯二甲酸酯和司盘80(各0.5％)，混合均匀，制成结肠包衣溶液。搅拌24h，至完全溶解。流化床预热至35℃以上，加入微丸丸芯(15g)，调节风速至全部处于运动状态，预热5min。打开蠕动泵喷入包衣液，进行包衣。至包衣增重35％，既得微丸。
所述乳果糖微丸是通过以下制备方法得到的：将乳果糖和微晶纤维素按质量比1∶2混合，加入75％的粘合剂(55％乙醇)制成软材，经挤出-滚圆机挤出质密光滑的条状软材，高速滚圆后将条状软材打断，经长时间滚圆所得的小丸，干燥后即得乳果糖微丸，干燥后不含乙醇，其制备方法与护肠清毒微丸的制备方法类似，其它常规制微丸方法和辅料也可使用。
所述护肠清毒汤为实施例3制备的(实施例3所用原料药用量即为一天的剂量)。
四组治疗前后相关指标各检查一次，疗程均为20天。
2.2观察指标
2.2.1安全性指标：三大常规、心电图、肝肾功能。治疗前后各检查一次。
2.2.2疗效性指标：血浆内毒素、肝功能(ALT、AST、TBIL、ALB、GLO)、TNF-α、IL-6、IL-8、PTA，治疗前后各检查一次。
2.3内毒素检测实验标准操作流程
内毒素采用动态浊度法检测，以BET-24A细菌内毒素定量分析仪检测，试剂盒购自湛江博康海洋生物有限公司。
①1.0ml静脉全血+1.0ml I号处理液混合离心5分钟(3200转/分，时间宁少务多)，制成2倍液a；
②0.6ml a中的上清液恒温水浴6分钟(75～80度)，无需等冷却，直接加0.6ml II号处理液混合，用封口膜封口，悬混15秒后，离心6分钟(4200转/分，一定要达到4200转，否则蛋白不易离心下来)，制成4倍液b；
③0.4ml b中的上清液+0.4ml内毒素检测用水混合，漩涡混合器混合15秒钟，制成8倍液c；
④用0.1ml内毒素检测用水溶解鲎试剂(鲎试剂开瓶后必须立即加检测用水溶解，否则鲎试剂将很快失活)，用手摇晃混匀10秒，(摇晃的幅度不要大，不要产生大气泡，否则使鲎试剂挂在瓶壁上，这样在它缓慢流到瓶底的过程中会升高溶液的液面，增加溶液的体积，改变溶液的透光度，继而影响结果)溶解鲎试剂后可静置1分钟左右再加待测液较好，加水后的鲎试剂溶液不要在空气中放置时间超过3分钟，加入c液体0.2ml(c液体如果放置时间超过1分钟，建议要将其在混合器上混合3秒钟)用手水平摇晃混匀10秒钟，摇晃的幅度不要大，否则使鲎试剂挂在瓶壁上，这样在它缓慢流到瓶底的过程中会升高溶液的液面，增加溶液的体积，改变溶液的透光度，继而影响结果。(上机前要检查瓶内是否有气泡，一般情况下，直径不超过1毫米的气泡对结果不会造成影响；气泡较大，就会出现较大的误值)
⑤上机检测。
2.4保留灌肠治疗标准操作流程
病人的准备：治疗前向病人详细说明接受治疗的目的及必要性，取得病人配合。嘱病人灌肠前排空大小便，清洗肛周，取左侧屈膝卧位，垫高臀部10cm，显露肛门。
操作：
①灌肠时间以患者夜间入睡前为宜。应用时药液加温至39℃～40℃。
②术者取一次性聚乙烯(PE)塑料手套，取一次性普通输液器一支，将排气管及输液管插入已消毒的盛有灌肠药液的玻璃瓶瓶塞，以胶布固定瓶塞防止脱落。使药液顺管流出，排空气体，关闭输液调节器，去掉前端头皮针，连接一支一次性吸痰管，以石蜡油润滑吸痰管前端20cm左右。
③嘱病人深吸气，将吸痰管轻柔缓慢插入患者肛门，觉无阻碍感，插入深度约20cm。
④开启输液调节器，调节药液滴速为50滴/分钟左右。滴灌过程中，患者左侧卧位。
⑤灌肠结束后缓慢拔管，以清洁纱布轻轻按揉肛门3分钟，嘱患者取左侧卧位至少30min以利药物存留吸收。
⑥灌肠后药液保留1-2小时效果较好，能够保留一夜更佳。
3、疗效评定标准
3.1综合疗效
参照2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会西安会议联合修订《病毒性肝炎防治方案》及《中华新药治疗慢性肝炎的临床研究指导原则》(卫生部药政局编)制定。
①显效：自觉症状基本消失，中医证候疗效指数N≥70％，肝功各项异常指标较治疗前下降70％或复常。
②有效：中医证候疗效指数N≥30％，肝功各项异常指标较治疗前下降30％或复常。
③无效：疗程结束后，未达上述标准者。
3.2内毒素疗效标准
①显效：血浆内毒素治疗后较治疗前下降≥70％。
②有效：血浆内毒素治疗后较治疗前下降≥30％。
③无效：疗程结束后，指标变化未达到以上标准者。
3.3慢性乙型病毒性肝病疗效判定标准
①显效：各项生化异常指标改善≥70％。
②有效：各项生化异常指标改善≥30％。
③无效：指标变化未达到以上标准或病情恶化及死亡者。
3.4中医证候疗效判定标准(参照2002年中药新药临床研究指导原则制定)
计算方法：计算公式(尼莫地平法)：[(治疗前积分-治疗后积分)*治疗前积分]/100％。
①显效：症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％。
②有效：症状、体症均有好转，证候积分减少≥30％。
③无效：症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％。
3.5主要症状疗效判定标准
①显效：治疗结束后，症状积分减少2分或症状消失。
②有效：治疗结束后，症状积分减少1分。
③无效：未达到上述标准者
4、统计学分析
将所有数据输入计算机，经SPSS13.0统计软件处理。计量资料采用均数±标准差，多组计量资料的比较采用方差分析，两组计量资料比较采用t检验，率的比较采用X2检验。
(三)实验结果
1、治疗前比较
表8-表15说明四组患者治疗前性别、乙肝病程、病变程度、血浆内毒素、炎性细胞因子、肝功、PTA比较均无统计学差异，具有可比性。
表8四组性别构成比
注：治疗前四组患性别构成经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
表9四组乙肝病程分布
注：治疗前四组患者乙肝病程分布经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
表10四组治疗前病情分布
注：治疗前四组患者病情分布经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
表11治疗前血浆内毒素比较
注：治疗前四组患者血浆内毒素水平经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
表12治疗前炎性细胞因子比较
注：治疗前四组患者TNF-α、IL-6、IL-8经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
表13治疗前肝功比较
注：治疗前四组患者肝功经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
表14治疗前PTA比较
注：治疗前四组患者PTA统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
2、综合疗效
2.1总有效率
表15总有效率
注：与对照组比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.01；与护肠清毒汤组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01；与乳果糖组比较：▲P＜0.05，▲▲＜0.01；
表15显示，四组患者治疗后肝功及临床症状均明显改善。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组、乳果糖组疗效均优于对照组，P＜0.05。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组有效率及显效率高于乳果糖组，三组疗效比较无统计学差异，P＞0.05。
说明四组治疗后均具有有效改善患者肝功及临床症状的作用，但在辨证中药复方的基础上加用护肠清毒微丸、护肠清毒汤、乳果糖治疗疗效更佳。健脾调肠、化瘀解毒法治疗较乳果糖治疗有一定优势。
2.2清除血浆内毒素疗效
表16治疗后内毒素有效率
注：与对照组比较：☆☆P＜0.01；与护肠清毒微丸组比较：△P＜0.05；与护肠清毒汤组比较▲P＜0.05
表17治疗前后各组内血浆内毒素比较(EU/mL)
注：各组内与治疗前比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.01
表18治疗后组间血浆内毒素比较(EU/mL)
注：与对照组比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.01；与护肠清毒汤组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01；与乳果糖组比较：▲P＜0.05，▲▲＜0.01；
上表显示，四组患者治疗前血浆内毒素水平无统计学差异，P＞0.05，具有可比性。治疗后对照组血浆内毒素水平较治疗前有所下降，但无统计学差异，P＞0.05。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组、乳果糖组治疗后血浆内毒素均较治疗前均明显下降，P＜0.01。三组降低血浆内毒素疗效均显著优于对照组，P＜0.01。护肠清毒微丸组、乳果糖组均优于护肠清毒汤组，P＜0.01。护肠清毒微丸组疗效优于乳果糖组，但无统计学差异，P＞0.05。
说明健脾护肠、利湿解毒、活血化瘀法结肠给药是清除慢乙肝肠源性内毒素血症的有效方法。改变剂型后，实现了护肠清毒微丸高位结肠靶向崩解提高清除肠源性内毒素血症临床疗效的目的。
2.3细胞因子(TNF-a、IL-6、IL-8)改善情况
表19-表21说明，治疗后对照组较治疗前炎性细胞因子有所下降，但无统计学意义。护肠清毒汤组、乳果糖组、护肠清毒微丸组均可显著降低炎性细胞因子的释放。
表19治疗前后各组内TNF-α比较
注：各组内与治疗前比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.01。
表20治疗前后各组内IL-6比较
注：各组内与治疗前比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.01。
表21治疗前后各组内IL-8比较
注：各组内与治疗前比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.01。
表22治疗后组间TNF-α、IL-6、IL-8比较
注：与对照组比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.01；与护肠清毒汤组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01；与乳果糖组比较：▲P＜0.05，▲▲＜0.01；
表22说明，对炎性因子的影响护肠清毒微丸疗效均显著优于其余三组，对照组影响最低，无统计学差异。护肠清毒汤组对TNF-α、IL-8的影响优于乳果糖组，而对IL-6的影响二组疗效相当。
2.4肝功能改善情况
表23治疗前后各组内ALT、AST比较
注：各组内与治疗前比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.01。
表24治疗前后各组内TBIL(umol/l)比较
注：各组内与治疗前比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.0
表25治疗前后各组内ALB、GLO(g/L)比较
注：各组内与治疗前比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.01。
说明，治疗后护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组肝功显著改善，对照组AST、ALT明显下降(P＜0.05)，TBIL、ALB、GLO亦有所改善，但无统计学意义。乳果糖组对AST、ALT、TBIL、GLO疗效确切，但对身高ALB作用不明显。
表26治疗后组间肝功比较
注：与对照组比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.01；与护肠清毒汤组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01；与乳果糖组比较：▲P＜0.05，▲▲＜0.01；
说明护肠清毒微丸组肝功各项指标改善均优于对照组、护肠清毒汤组，但与护肠清毒汤组无统计学意义，对ALT、GLO、ALB的改善疗效明显优于乳果糖组(P＜0.05)；护肠清毒汤组ALT下降幅度优于乳果糖组，其余各项指标疗效与乳果糖组相当。
2.5PTA改善情况
表27PTA(％)改善情况
注：PTA(％)＜80％为异常。与对照组比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.01；与乳果糖组比较：▲P＜0.05，▲▲＜0.01；
PTA可反映肝脏合成功能，是判断病情及预后的重要指标。表27显示，治疗后四组护肠清毒微丸组PTA较乳果糖组、对照组均显著升高(P＜0.01)，与护肠清毒汤组比较亦有所改善，但无统计学差异。护肠清毒汤组较对照组、乳果糖PTA明显改善，但与乳果糖组比较无统计学差异。
2.6中医症状疗效
表28中医症状积分改善情况
注：各组内治疗前后比较○○P＜0.01；与对照组比较：☆P＜0.05，☆☆P＜0.01；与护肠清毒汤组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01；与乳果糖组比较：▲P＜0.05，▲▲＜0.01；
表28显示，四组患者治疗前中医症状积分无统计学差异，P＞0.05。治疗后四组患者中医症状积分均较治疗前明显下降，P＜0.01。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组乳果糖组疗效显著优于对照组P＜0.01；对照组较乳果糖疗效积分有所下降，但无统计学差异，P＞0.05。护肠清毒微丸组疗效显著优于护肠清毒汤组、乳果糖组。
说明四组治疗后症状均明显改善，但健脾调肠、活血解毒法可更有效地改善病人的症状。
表29中医症状疗效
注：与对照组比较☆☆P＜0.01，与护肠清毒微丸组比较△△P＜0.01，与护肠清毒汤组比较▲▲P＜0.01。
上表显示四组患者症状均有明显改善。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组疗效优于对照组与乳果糖组，P＜0.01。对照组、乳果糖组组间疗效比较无统计学差异，P＞0.05。护肠清毒微丸组与护肠清毒汤组组间疗效比较无统计学差异，P＞0.05。
说明四组治疗后症状均明显改善，但配合健脾调肠、活血解毒法结肠给药可更有效地改善病人的症状。
2.7治疗前后主要症状改善情况
表30黄疸改善情况
注：治疗后护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组、乳果糖组与对照组比较，☆P＜0.05。
上表显示，治疗后四组患者黄疸症状均较治疗前有明显改善。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组、乳果糖组改善黄疸症状疗效均优于对照组P＜0.05。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组、乳果糖组组间疗效比较无统计学差异，P＞0.05。
说明四组治疗后黄疸症状均明显改善，但在辨证中药复方的基础上加用护肠清毒微丸、护肠清毒汤、乳果糖疗效更佳。
表31烦燥易怒改善情况
注：与对照组比较☆P＜0.05，与护肠清毒微丸组比较△P＜0.05，与灌肠组比较▲P＜0.05。
上表显示，治疗后四组患者烦燥易怒症状均较治疗前有明显改善。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组改善烦燥易怒症状疗效优于对照组、乳果糖组(P＜0.05)。对照组与乳果糖组组间疗效比较无统计学差异(P＞0.05)。护肠清毒微丸组与护肠清毒汤组组间疗效比较无统计学差异(P＞0.05)。
说明四组治疗后烦燥易怒症状均明显改善，但健脾调肠、活血解毒法可更有效地改善病人烦燥易怒症状。
表32腹胀改善情况
注：治疗后护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组、乳果糖组与对照组比较，☆☆P＜0.05。
上表显示，治疗后四组患者腹胀症状均较治疗前有明显改善。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组、乳果糖组改善腹胀症状疗效均优于对照组(P＜0.05)。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组、乳果糖组组间疗效比较无统计学差异(P＞0.05)。
说明四组治疗后腹胀症状均明显改善，但在辨证中药复方的基础上加用护肠清毒微丸、护肠清毒汤、乳果糖疗效更佳。
表33口苦改善情况
注：与对照组比较☆P＜0.05，与护肠清毒微丸组△P＜0.05，与护肠清毒汤组比较▲P＜0.05。
上表显示，治疗后四组患者口苦症状均较治疗前有明显改善。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组改善口苦疗效优于对照组、乳果糖组(P＜0.05)。对照组与乳果糖组组间疗效比较无统计学差异(P＞0.05)。护肠清毒微丸组与护肠清毒汤组组间疗效比较无统计学差异(P＞0.05)。
说明四组治疗后口苦症状均明显改善，但配合健脾调肠、活血解毒法结肠给药可更有效地改善病人口苦症状。
表34大便异常改善情况
注：治疗后与对照组☆☆P＜0.01，与护肠清毒微丸组比较△P＜0.05，与护肠清毒汤组比较▲P＜0.05。
上表显示，治疗后四组患者大便异常均较治疗前有明显改善。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组改善大便异常疗效优于对照组(P＜0.01)、乳果糖组(P＜0.05)。对照组与乳果糖组组间疗效比较无统计学差异，P＞0.05。护肠清毒微丸组与护肠清毒汤组组间疗效比较无统计学差异(P＞0.05)。
说明四组治疗后大便异常均明显改善，但配合健脾调肠、活血解毒法结肠给药可更有效地改善病人大便异常症状。
表35胁肋疼痛改善情况
注：治疗后与对照组☆☆P＜0.01，与护肠清毒微丸组比较△P＜0.05，与护肠清毒汤组比较▲P＜0.05。
上表显示，治疗后四组患者胁肋疼痛均较治疗前有明显改善。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组改善胁肋疼痛疗效优于对照组、乳果糖组，P＜0.01，P＜0.05。对照组与乳果糖组组间疗效比较无统计学差异，P＞0.05。护肠清毒微丸组与护肠清毒汤组组间疗效比较无统计学差异，P＞0.05。
说明四组治疗后胁肋疼痛均明显改善，但配合健脾调肠、活血解毒法结肠给药可更有效地改善病人胁肋疼痛症状。
表36乏力改善情况
注：治疗后与对照组☆P＜0.05，与护肠清毒微丸组比较△P＜0.05，与护肠清毒汤组比较▲P＜0.05
上表显示，治疗后四组患者乏力症状均较治疗前有明显改善。护肠清毒微丸组与护肠清毒汤组改善乏力疗效优于对照组与乳果糖组，P＜0.05。对照组与乳果糖组组间疗效比较无统计学差异，P＞0.05。护肠清毒微丸组与护肠清毒汤组组间疗效比较无统计学差异，P＞0.05。
说明四组治疗后乏力症状均明显改善，但配合健脾调肠、活血解毒法法结肠给药可更有效地改善病人乏力症状。
表37纳差改善情况
注：与对照组☆☆P＜0.01，与护肠清毒微丸组比较△P＜0.05，与护肠清毒汤组比较▲P＜0.05。
上表显示，治疗后四组患者纳差症状均较治疗前有明显改善。护肠清毒微丸组、护肠清毒汤组改善疗效优于对照组、乳果糖组，P＜0.01，P＜0.05。对照组与乳果糖组组间疗效比较无统计学差异，P＞0.05。护肠清毒微丸组与护肠清毒汤组组间疗效比较无统计学差异，P＞0.05。
说明四组治疗后纳差症状均明显改善，但配合健脾护肠、利湿解毒、活血化瘀法结肠给药可更有效地改善病人纳差症状。
Claims (10)
1.一种具有护肠清毒功效的中药制剂，其特征在于：包括以下重量份的原料药：大黄6～12份，紫草6～12份，茯苓25～35份，薏苡仁25～35份，白及10～20份，赤芍20～30份，黄芩10～20份，穿心莲10～15份，儿茶6～12份，甘草2～5份。
2.根据权利要求1所述的一种具有护肠清毒功效的中药制剂，其特征在于：是由以下重量份的原料药制成的：大黄9份，紫草9份，茯苓30份，薏苡仁30份，白及15份，赤芍24份，黄芩15份，穿心莲12份，儿茶9份，甘草3份。
3.根据权利要求1或2所述的一种具有护肠清毒功效的中药制剂，其特征在于：是通过以下制备方法得到的：称取各原料药，装入提取袋，加入8～12倍量水浸泡1～2h，然后煎煮提取1～2h，过滤得提取液，浓缩至相对密度1.02～1.05，喷雾干燥，即得。
4.根据权利要求3所述的一种具有护肠清毒功效的中药制剂，其特征在于：所述煎煮提取、过滤后，向药渣中再加入8～12倍量水煎煮提取1～2h，重复该步骤1～2次，合并每次的提取液，浓缩至相对密度1.02～1.05，喷雾干燥，即得。
5.根据权利要求3所述的一种具有护肠清毒功效的中药制剂，其特征在于：称取各原料药，装入提取袋，先加入8倍量水浸泡1h，然后煎煮提取3次，每次加8倍量水，每次提取2h，合并提取液，浓缩至相对密度1.02～1.05，喷雾干燥，即得。
6.根据权利要求1或2所述的一种具有护肠清毒功效的中药制剂，其特征在于：是通过以下制备方法得到的：将各原料药混合，加2～5倍量水，加热至水沸腾后文火煎煮30分钟，过滤得滤液，即得。
7.权利要求1或2所述的一种具有护肠清毒功效的中药制剂的制备方法，其特征在于：称取各原料药，装入提取袋，加入8～12倍量水浸泡1～2h，然后煎煮提取1～2h，过滤得提取液，浓缩至相对密度1.02～1.05，喷雾干燥，即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述煎煮提取、过滤后，向药渣中再加入8～12倍量水煎煮提取1～2h，重复该步骤1～2次，合并每次的提取液，浓缩至相对密度1.02～1.05，喷雾干燥，即得。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：称取各原料药，装入提取袋，先加入8倍量水浸泡1h，然后煎煮提取3次，每次加8倍量水，每次提取2h，合并提取液，浓缩至相对密度1.02～1.05，喷雾干燥，即得。
10.权利要求1或2所述的一种具有护肠清毒功效的中药制剂的制备方法，其特征在于：
将各原料药混合，加2～5倍量水，加热至水沸腾后文火煎煮30分钟，过滤得滤液，即得。
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