CN101011543B - 一种新的抗肿瘤药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种新的抗肿瘤药物组合物及其制备方法和用途，该组合物主要由下列重量份的原料药制成：人参200～20000份、黄芪200～40000份、薏苡仁油4000～100000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.02～5000份。该组合物也可由人参提取物、黄芪提取物、薏苡仁和/或斑蝥素或其衍生物或类似物油投料，制成各种临床或药学上可接受的剂型。该药物组合物可用于肝癌、食道癌、胃和贲门癌、肺癌等及白细胞低下的治疗，也可用于肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者，或可作为癌症手术前用药或用于联合化疗中，具有广泛的应用前景。

Description

一种新的抗肿瘤药物组合物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种主要由人参或其提取物、黄芪或其提取物、斑蝥素或其衍生物或类似物和/或薏苡仁油制成的药物组合物，及其制备方法和用途。

2、背景技术

癌症是一类严重威胁人类生命和健康的疾病。据统计数据显示，我国每年新发现的癌症病人约100万左右，而全球每年夺去大约600万人生命，并把1000万人置于死亡边缘，随着人类生存环境的日益恶化，癌症的发生率呈逐年上升趋势。世界卫生组织预测21世纪癌症将成为人类的“第一杀手”。目前现代医学对癌症的治疗主要是手术治疗配合放、化疗，手术虽能去除原发病灶，但不能从根本上杜绝癌细胞的再生与繁殖；放、化疗虽能杀灭癌细胞，但同时也使大量的正常组织细胞受到损害，诱发胃肠反应、骨髓抑制和肝肾、心脏功能损害，使病人的身体更加虚弱，难以进一步治疗。而中医治疗癌症有悠久的历史，形成了自己独特的理论体系和治疗法则。近年来经过广大医疗工作者的工作已证实中医药治疗癌症具有突出的作用，特别是对癌症手术后的康复以及对放化疗的增效减毒方面发挥了重要的作用。

斑蝥(Canthari)为芫菁科昆虫南方大斑蝥Mylabris palerala Pallas或黄黑小斑蝥Mylabris cichoriiLinnaeus的干燥全虫。主产于辽宁、河南、广西、安徽、江苏、湖南、贵州等地区，是一种重要的昆虫类药物。现代药学研究表明其主要药用成分是斑蝥素。临床上，斑蝥素在治疗癌症和一些疑难杂症方面显示出其独特的疗效，但因其毒性对心肾器官有实质性损伤，使斑蝥素在应用上受到很大限制。目前，随着人们对斑蝥素的深入研究，相继合成了多种斑蝥素衍生物，这些化合物较斑蝥素毒性大大降低，并且药理作用更加明确。现斑蝥素各衍生物均已收入国家标准，去甲斑蝥素收载入化学药品地标升国标1册24页，斑蝥酸钠收载入化学药品地标升国标1册239页，甲基斑蝥胺收载入化学药品地标升国标6册47页。现代药理和临床研究均表明斑蝥素或其衍生物或类似物具有较强的抗肿瘤作用，且对机体没有明显的免疫抑制作用。斑蝥素或其衍生物或类似物结构式如下所示。

R＝CH₃，为斑蝥素             R＝OH，为羟基斑蝥胺               斑蝥酸钠

R＝H，为去甲斑蝥素               R＝CH₃，为甲基斑蝥胺

薏苡仁油为从薏苡仁中提取得到的脂肪油，为黄色或淡黄色的澄明液体。现已收载于新药转正标准30册28页，主要成分为薏苡仁油甘油三酯。动物实验结果表明薏苡仁油对多种移植性肿瘤及人肿瘤细胞移植于裸鼠的瘤株均有较明显的抑瘤作用，并具有一定的免疫增强作用和镇痛效应。具有益气养阴，消癓散结之功效，适用于不宜手术的气阴两虚，脾虚湿困型原发性非小细胞肺癌及原发性肝癌，配合放、化疗有一定的增效作用，对中晚期肿瘤患者具有一定抗恶质病和止痛作用。

人参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根，甘、微苦，平，归脾、肺、心经，具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津、安神之功效。人参是长白山区盛产的道地药材之一，以其根部入药，是著名的珍贵药材。主要含有人参多糖、人参皂苷、人参多肽及挥发油、多种氨基酸、脂肪酸及维生素、微量元素等有效成分。人参皂苷，含量约为人参药材的4％，目前分离得人参皂苷有Ra_1～6、Rb_1～3、Rc、Rd、Re、Rf、Rg_1～3、Rh_1～2、Ro等20余种。人参可全面增强机体的免疫功能，其活性成分主要是皂苷和多糖。人参皂苷对多种动物均能增强网状内皮系统对碳粒、细菌、鸡红细胞等的吞噬廓清能力，人参多糖在体外可增强小鼠NK细胞活性，人参多糖和皂苷还可使环磷酰胺所致白细胞数减少，巨噬细胞及体液免疫和细胞免疫功能抑制等恢复正常；人参皂苷和人参多糖均有抗实验性肿瘤作用，人参皂苷的抗肿瘤作用与其诱导癌细胞的再分化作用有关，人参多糖具有直接或间接的抗肿瘤活性，体外细胞毒性实验证明：人参多糖致敏血清对人和鼠的肿瘤细胞株均有不同程度的杀伤和抑制作用，对体内移植肿瘤也可使其发生明显的出血性坏死。

黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)的干燥根。甘，温，归肺、脾经，具有补气固表、利尿脱毒、排脓、敛疮生肌之功效，主要用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃不敛，血虚痿黄，内热消渴；慢性肾炎蛋白病，糖尿病。主要含有黄芪多糖、黄芪总皂苷、黄酮类、生物碱、葡萄糖醛酸及微量元素硒等成分。现代药理实验表明黄芪可促进免疫功能，主要有效成分为多糖和总皂苷，能显著增加血液中的白细胞总数，促进中性粒细胞及巨噬细胞的吞噬和杀菌能力，能明显促进细胞免疫，促进PHA、ConA及商陆素(PWM)等引起的淋巴细胞转化。黄芪多糖能显著增强小鼠巨噬细胞功能，促进IgM形成，提高PFC的溶血能力，黄芪多糖还能显著延长氢化可的松耗竭的小鼠游泳时间，增加其肾上腺的重量，对小鼠数种缺氧模型均具显著改善作用；能使正常及虚弱小鼠抗寒生存时间延长；对辐射后小鼠的体重、血细胞数及细胞结构有明显保护作用。

目前利用人参或其提取物、黄芪或其提取物、薏苡仁油、斑蝥素或其衍生物或类似物的相互作用，配伍组方，用于制备抗肿瘤方面的药物，尚未见报道。

3、发明内容

为了满足临床需要，本发明提供了一种新的主要用于抗肿瘤的药物组合物及其制备方法，该组合物主要由人参或其提取物、黄芪或其提取物、薏苡仁油制成，或者由人参或其提取物、黄芪或其提取物、斑蝥素或其衍生物或类似物制成，或者由人参或其提取物、黄芪或其提取物、薏苡仁油、斑蝥素或其衍生物或类似物制备而成，该药物组合物在用于治疗癌症等方面，产生了意想不到的效果。

本发明药物组合物，其原料药重量份数为：人参200～20000份、黄芪200～40000份、薏苡仁油4000～100000份，或者人参200～20000份、黄芪200～40000份、斑蝥素或其衍生物或类似物0.02～5000份，或者；人参200～20000份、黄芪200～40000份、薏苡仁油4000～100000份、斑蝥素或其衍生物或类似物0.02～5000份；优选为：人参500～10000份、黄芪500～20000份、薏苡仁油10000～40000份，或者人参500～10000份、黄芪500～20000份、斑蝥素或其衍生物或类似物0.05～2000份，或者人参500～10000份、黄芪500～20000份、薏苡仁油10000～40000份、斑蝥素或其衍生物或类似物0.05～2000份；最优为：人参1000～5000份、黄芪1000～10000份、薏苡仁油20000份，或者人参1000～5000份、黄芪1000～10000份、斑蝥素或其衍生物或类似物0.1～1000份，或者人参1000～5000份、黄芪1000～10000份、薏苡仁油20000份、斑蝥素或其衍生物或类似物0.1～1000份。

上述药物组合物中的原药材可以用适宜的溶剂和方法单提或混提制备得到提取物，总提取物再与斑蝥素或其衍生物或类似物和/或薏苡仁油和药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。组合物中总提取物的主要的有效成分为：人参多糖和/或总皂苷、黄芪多糖和/或总皂苷，总提取物中主要有效成分总的含量不低于30％。

上文所述的人参可以用适宜的溶剂经过提取加工得到人参提取物，提取溶剂优选水或乙醇，提取方法可以为浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法，提取物的有效成分为人参总皂苷和/或人参多糖。人参的提取方法也可参照文献方法制备：如人参总皂苷可根据中国专利申请CN00110418.7制备，人参多糖可根据中国专利申请CN200410000209.4制备。

本发明提供了人参的优选提取工艺，具体过程如下：

以人参多糖为主要有效成分的优选制备工艺如下：

取人参药材，切碎，用75％乙醇，回流提取4小时，滤过，药渣晾干，加水煎煮五次，合并煎煮液，加入0.3％活性炭，搅拌30分钟，静置过夜，滤过，滤液过树脂柱，收集流出液，减压浓缩，加乙醇使含醇量达95％，冷藏，滤过，取沉淀用丙酮洗涤，抽干丙酮，取出沉淀于60～80℃干燥，粉碎即得。

通过本工艺制备的人参多糖得率为0.5～2％，其中人参多糖的含量不低于50％。

人参多糖还可由如下工艺制备，但不仅限于下述方法：

方法一：取人参，切碎，加水回流提取三次，每次2小时，第一次加水10倍量，二、三次分别为8倍量，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.16～1.24，过大孔树脂柱，收集流出液，减压浓缩至稠膏状，真空干燥，即得。通过本工艺制备的人参多糖，得率为4～6％，人参多糖的含量不低于40％。

方法二：取人参，切碎，用80％乙醇，回流提取3小时，滤过，药渣晾干，加水煎煮三次，每次1.5小时，加水10倍量，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，过大孔树脂，流出液减压浓缩至稠膏状，喷雾干燥即得。通过本工艺制备的人参多糖，得率为2～4％，人参多糖含量不低于45％。

以人参总皂苷为主要有效成分的优选制备工艺，具体如下：

取人参药材，粉碎成细粒，加10倍量乙醇回流提取二次，每次3小时，合并提取液，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水至适量(使每1ml相当于原药材1g)，搅匀，冷藏，滤过，滤液加于已处理好的大孔树脂柱上，先用2V～3V柱体积的水进行洗脱，弃去水洗液，再用3倍柱体积的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并减压浓缩至相对密度1.30～1.35的稠膏，真空干燥，即得。

通过本工艺制备得到的人参总皂苷得率为1～2％，人参总皂苷含量不低于50％，人参皂苷R_e、人参皂苷R_g1含量和不低于30％。

人参总皂苷还可由如下工艺制备，但不仅限于下述方法：

方法一：取人参药材，粉碎成细粒，加乙醇回流提取二次，每次4小时，每次加醇10倍量，合并提取液，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.15～1.20，加1/2倍量水饱和正丁醇提取3次，合并正丁醇液，减压回收正丁醇至稠膏状，喷雾干燥即得。通过本工艺制备的人参总皂苷得率为4～5％，人参总皂苷含量不低于35％，人参皂苷R_e、人参皂苷R_g1含量和不低于20％。

方法二：取人参药材，粉碎成细粒，加乙醇回流提取三次，第一次加醇10倍量，二、三次分别为8倍量，每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇并浓缩至稠膏，加水至适量，搅匀，冷藏，滤过，滤液加1/2倍量水饱和正丁醇提取3次，合并正丁醇液，减压回收正丁醇至稠膏状，喷雾干燥即得。通过本工艺制备的人参总皂苷得率为3～5％，人参总皂苷含量不低于40％，人参皂苷R_e、人参皂苷R_g1含量和不少于20％。

上文所述的黄芪可以用适宜的溶剂经过提取加工得到黄芪多糖、黄芪总皂苷，其中的溶剂优选水或乙醇，黄芪的提取方法可以为浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法。如可通过水提醇沉制备得到黄芪提取物，还可以根据文献方法制备。

本发明提供了黄芪的优选提取工艺，具体过程如下：

以黄芪多糖为主要有效成分的优选制备工艺，具体如下：

取黄芪药材，加7倍量70％乙醇提取二次，每次2小时，弃去提取液，取药渣加水提取二次，合并提取液，浓缩至提取液体积与生药材的比例为1.05∶1，加入乙醇沉淀使含醇量达到70％，过滤，得沉淀，沉淀用70％乙醇洗涤，再用适量水溶解，过滤，滤液过大孔树脂，用水洗脱，收集水洗液，将水洗液浓缩至药液体积与药材比例为1∶2.5，加入乙醇使含醇量达到70％，得沉淀，将沉淀用95％乙醇和丙酮洗涤脱水，减压干燥(60℃)，即得。

通过本工艺制备的黄芪多糖得率为0.5～2％，黄芪多糖的含量不低于50％。

除采用上述方法外，也可通过以下方法获得，但不仅限于下述方法：

方法一：取黄芪药材，加水回流提取三次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.23，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，沉淀加水溶解，滤过，再加乙醇使含醇量达85％，静置24小时，滤过，收集沉淀，真空干燥即得。通过本工艺制备的黄芪多糖得率为2～4％，黄芪多糖含量不低于40％。

方法二：取黄芪药材，加10倍量80％乙醇提取4小时，提取液弃去，取药渣加水提取二次，每次2小时，每次加水10倍量，提取液合并，过滤，滤液加乙醇使含醇量达85％，过滤，滤液减压浓缩至稠膏状，喷雾干燥即得。通过本工艺制备的黄芪多糖得率为3～4％，黄芪多糖含量不低于35％。

以黄芪总皂苷为主要有效成分的优选制备工艺，具体如下：

取黄芪，加水煎煮三次，每次1.5小时，第一次加水10倍量，二、三次均为8倍量，合并煎液，滤过滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)，用乙醇沉淀处理2次，第一次溶液中含醇量为75％，第二次为85％，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，先用2倍体积的水冲柱，再用4倍体积的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩、真空干燥，即得。

通过本工艺制备的黄芪总皂苷得率为0.5～2％，总皂苷含量不低于50％，黄芪甲苷含量不低于2.0％。

除采用上述方法外，也可通过以下方法获得，但不仅限于下述方法：

方法一：取黄芪，加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)，用乙醇沉淀处理2次，第一次溶液中含乙醇量为60％，第二次为85％，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，减压浓缩、真空干燥，即得。通过本工艺制备的黄芪总皂苷得率为2～4％，总皂苷含量为不低于40％，黄芪甲苷含量不低于1％。

方法二：取黄芪，加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)，用乙醇沉淀处理1次使含乙醇量为60％，冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，并减压浓缩、真空干燥，即得。通过本工艺制备的黄芪总皂苷得率为3～5％，总皂苷含量不低于30％，黄芪甲苷含量不低于1％。

本发明药物组合物除可用上述药材直接投料制得外，还可以由人参提取物、黄芪提取物、斑蝥素或其衍生物或类似物和/或薏苡仁油投料制成，所述的人参提取物的主要有效成分为人参多糖、人参总皂苷；所述的黄芪提取物的主要有效成分为黄芪多糖、黄芪总皂苷。其中人参多糖含量不低于40％，最好不低于50％；人参总皂苷含量不低于35％，最好不低于50％，其中的人参皂苷R_e、人参皂苷R_g1含量和不低于20％，最好不低于30％；黄芪多糖含量不低于35％，最好不低于50％；黄芪总皂苷含量不低于30％，最好不低于50％，其中的黄芪甲苷含量不低于1％，最好不低于2％。按照提取物相对于药材的得率计算，可以有以下四种不同配比，其重量份数分别为：

配比1：人参多糖1～400份、黄芪多糖1～800份、薏苡仁油4000～100000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.02～5000份；优选为：人参多糖2.5～200份、黄芪多糖2.5～400份、薏苡仁油10000～40000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.05～2000份；最优为：人参多糖5～100份、黄芪多糖5～200份、薏苡仁油20000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.1～1000份。

配比2：人参多糖1～400份、黄芪总皂苷1～800份、薏苡仁油4000～100000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.02～5000份；优选为：人参多糖2.5～200份、黄芪总皂苷2.5～400份、薏苡仁油10000～40000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.05～2000份；最优为：人参多糖5～100份、黄芪总皂苷5～200份、薏苡仁油20000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.1～1000份。

配比3：人参总皂苷2～400份、黄芪多糖1～800份、薏苡仁油4000～100000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.02～5000份；优选为：人参总皂苷5～200份、黄芪多糖2.5～400份、薏苡仁油10000～40000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.05～2000份；最优为：人参总皂苷10～100份、黄芪多糖5～200份、薏苡仁油20000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.1～1000份。

配比4：人参总皂苷2～400份、黄芪总皂苷1～800份、薏苡仁油4000～100000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.02～5000份；优选为：人参总皂苷5～200份、黄芪总皂苷2.5～400份、薏苡仁油10000～40000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.05～2000份；最优为：人参总皂苷10～100份、黄芪总皂苷5～200份、薏苡仁油20000份和/或斑蝥素或其衍生物或类似物0.1～1000份。

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。

以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。

本发明药物组合物，斑蝥素衍生物为去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥胺、丙烯基斑蝥胺等。

本发明药物组合物，人参多糖、人参总皂苷、黄芪多糖、黄芪总皂苷均可提高免疫力，与斑蝥素或其衍生物或类似物或/和薏苡仁油衍生物配伍组方共同发挥抗肿瘤作用，产生了意想不到的效果。

本发明提供了一种制备抗肿瘤药物组合物。本发明药物组合物可用于肝癌、食道癌、胃和贲门癌、肺癌等及白细胞低下的治疗，也可用于肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者，或可作为癌症手术前用药或用于联合化疗中。

本发明的药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可将其制成常规的固体制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服溶液剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂；片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂；胶囊剂依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂；颗粒剂可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂；丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

本发明组合物具有以下优点：

(1)提供了一种抗肿瘤的药物组合物及其制备方法，满足了临床急需；

(2)对本发明组合物的相互作用和配伍组方进行了药理学研究，发现了本发明药物组合物具有抑制小鼠Lewis肺癌、小鼠HepA肝癌、小鼠S₁₈₀瘤体生长的作用，显著延长U₁₄小鼠的生存天数，对放疗有增效作用，对化疗具有增效和减毒作用表明人参或其提取物和黄芪或其提取物、薏苡仁和/或斑蝥素或其衍生物或类似物油合并用用药后抗肿瘤作用显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的；

(3)本发明制备工艺简单，可以使不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定；

(4)进行的急性毒性实验表明本发明药物组合物注射液的最大耐受量相当于60kg体重人日最大用量10ml的120倍，表明了本发明药物组合物低毒，安全性高；

(5)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全；

(6)本发明组合物四药合并用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。

以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。下列实验例中：去甲斑蝥素、薏苡仁油、人参多糖和黄芪多糖的组合物以下简称QYRH组合物I，去甲斑蝥素、薏苡仁油、人参多糖和黄芪总皂苷的组合物以下简称QYRH组合物II，去甲斑蝥素、薏苡仁油、人参总皂苷和黄芪多糖的组合物以下简称QYRH组合物III，去甲斑蝥素、薏苡仁油、人参总皂苷和黄芪总皂苷的组合物以下简称QYRH组合物IV，斑蝥素、人参、黄芪的组合物简称BSS，薏苡仁油、人参、黄芪的组合物简称YSS。实验例中所用的人参多糖取自实施例1，人参总皂苷取自实施例2，黄芪多糖取自实施例3，黄芪总皂苷取自实施例4。

实验例1本发明药物组合物对小鼠Lewis肺癌的抗肿瘤作用

供试品：斑蝥素组：斑蝥素颗粒，自制；人参组：人参颗粒，自制；黄芪组：黄芪颗粒，自制；BSS组：BSS颗粒(斑蝥素、人参、黄芪的不同重量配比，其中人参多糖的制备方法参照实施例1，黄芪多糖的制备方法参照实施例3)

受试动物：C₅₇BL/6雄性小鼠200只，18～22g。瘤株：小鼠Lewis肺癌。

实验方法：取C₅₇BL/6雄性小鼠200，用于小鼠Lewis肺癌细胞瘤株的注射。在超净工作台内用碘酒消毒供体小鼠腹部。用体积分数为0.75乙醇脱碘。将所有的C₅₇BL/6小鼠用碘酒消毒每只小鼠右腋下，体积分数为0.75的乙醇脱碘，然后用无菌注射器抽取小鼠Lewis肺癌细胞悬液0.2mL。均于接种后次日按随机抽签法分为20组，每组10只。然后灌胃给药。模型组：灌胃等体积的生理盐水。各组连续给药10d，末次给药后1h，每只C57BL/6小鼠腋下肿瘤生长明显，包膜完整，然后处死小鼠，剥离摘取每只小鼠的肿瘤称重，计算抑瘤率。抑瘤率＝(对照组-给药组)/对照组×100％。

表1BSS的体内抗瘤作用(x±s，n＝10)

注：^*p＜0.05，^**p＜0.01；与模型对照组相比。

实验结果及结论：见表1。斑蝥素、黄芪、人参对小鼠Lewis肺癌肿瘤有显著的抑制作用(p＜0.05)；本发明组合物BSS在斑蝥素∶黄芪∶人参＝(1～20)∶(1～200)∶(1～100)的重量配比范围内时，对小鼠Lewis肺癌有极显著的抑制作用(p＜0.01)，尤其是斑蝥素∶黄芪∶人参＝1∶(1～10)∶(1～5)的重量配比范围内时，效果更好，并且效果优于单用斑蝥素、黄芪、人参，提示三药配伍具有协同增效的作用。

实验例2本发明药物组合物对小鼠HepA肝癌的抗肿瘤作用

供试品：生理盐水组：生理盐水，市购；薏苡仁油组：薏苡仁油片，自制；人参组：人参片，自制；黄芪组：黄芪片，自制；YSS组：YSS颗粒(薏苡仁油、人参、黄芪的不同重量配比，其中人参皂苷的制备方法参照实施例2，黄芪皂苷的制备方法参照实施例4)

受试动物：C₅₇BL/6雄性小鼠190只，18～22g。瘤株：小鼠HepA肝癌。

实验方法：取C₅₇BL/6雄性小鼠190只，用小鼠HepA肝癌细胞瘤株的注射。在超净工作台内用碘酒消毒供体小鼠腹部。用体积分数为0.75乙醇脱碘。将所有的C₅₇BL/6小鼠用碘酒消毒每只小鼠右腋下，体积分数为0.75的乙醇脱碘，然后用无菌注射器抽取小鼠HepA肝癌细胞悬液0.2mL。均于接种后次日按随机抽签法分为19组，每组10只。然后灌胃给药。生理盐水组：灌胃等体积的生理盐水。各组连续给药10d，末次给药后1h，每只C57BL/6小鼠腋下肿瘤生长明显，包膜完整，然后处死小鼠，剥离摘取每只小鼠的肿瘤称重，计算抑瘤率。抑瘤率＝(对照组-给药组)/对照组×100％。

表2YSS的体内抗瘤作用(x±s，n＝10)

注：^*p＜0.05，^**p＜0.01；与生理盐水组相比。

实验结果及结论：见表2。薏苡仁油、黄芪、人参对小鼠HepA肝癌肿瘤有显著的抑制作用(p＜0.05)；本发明组合物YSS在薏苡仁油∶黄芪∶人参＝(4～100)∶(1～200)∶(1～100)的重量配比范围内时，对小鼠HepA肝癌肿瘤有极显著的抑制作用(p＜0.01)，尤其是薏苡仁油∶黄芪∶人参＝20∶(1～10)∶(1～5)的重量配比数范围内时，效果更好，并且效果优于单用薏苡仁油、黄芪、人参，提示三药配伍具有协同增效的作用，共同抑制肿瘤的生长作用。

实验例3本发明药物组合物对小鼠S ₁₈₀ 肿瘤生长抑制作用

供试品对照组：生理盐水，自制；去甲斑蝥素组：去甲斑蝥酸钠注射液，规格2ml:10mg；薏苡仁油组：薏苡仁油注射液，自制；人参多糖组：人参多糖注射液，自制，2ml：相当于人参药材4g。人参总皂苷组：人参总皂苷注射液，自制，2ml：相当于人参药材4g。黄芪总皂苷组：黄芪总皂苷注射液，自制，2ml：相当于黄芪药材1g。黄芪多糖组：黄芪多糖注射液，自制，2ml：相当于黄芪药材1g。组合物组：QYRH I组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRH II组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRHIII组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRHIV组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；

受试动物健康小鼠470只，体重16～20g，雌雄各半。瘤株小鼠S₁₈₀

实验方法小鼠随机分为47组，每组10只。取接种传代小鼠S₁₈₀，在匀浆器中加入生理盐水，制成小鼠S₁₈₀瘤匀浆液，再以生理盐水1∶3稀释，然后取0.2ml注入小鼠左腋下皮下，24小时称重，小鼠每日灌胃给药一次，给药容积相同(0.5ml/只)，共7天。停药次日处死小鼠，称体重并细心剥离皮下瘤块，于EM50电子天平称取瘤重，并计算抑瘤率。

表3本发明药物组合物对小鼠S₁₈₀肿瘤生长抑制作用(x±s，n＝10)

注：^*p＜0.05，^**p＜0.01，与生理盐水对照组相比；^ap＜0.05，与去甲斑蝥素组相比；^bp＜0.05，与薏苡仁油组相比；^cp＜0.05，与人参多糖组相比；^dp＜0.05，与人参总皂苷组相比；^ep＜0.05，与黄芪多糖组相比：^fp＜0.05，与黄芪总皂苷组相比。

实验结果及结论由表3结果可以看出，与生理盐水对照组相比，去甲斑蝥素组、薏苡仁油组和本发明药物组合物各剂量组对小鼠S₁₈₀瘤体均有极显著抑制作用(p＜0.01)，人参多糖组、人参总皂苷组、黄芪多糖组和黄芪总皂苷组对小鼠S₁₈₀瘤体有显著抑制作用(p＜0.05)；QYRH I组、QYRH II组、QYRHIII组、QYRHIV组分别与去甲斑蝥素组、薏苡仁油组、人参多糖组、人参总皂苷组、黄芪总皂苷组、黄芪多糖组相比，存在显著性差异(p＜0.05)，提示四药合用有协同增效的作用。结果表明，当组合物的原料重量配比为去甲斑蝥素∶薏苡仁油∶人参∶黄芪＝(1～10)∶(10～100)∶(1～5)∶(1～10)时均能起到较好的抑瘤效果。

实验例4本发明组合物对腹水癌U14小鼠生命延长率的影响

受试动物健康小鼠，150只，体重20～25g，雌雄兼用。瘤株小鼠腹水癌U₁₄

供试品对照组：氯化钠注射液(山东长富洁晶药业有限公司)市购；去甲斑蝥素组：去甲斑蝥酸钠注射液，规格2ml:10mg；薏苡仁油组：薏苡仁油注射液，自制；组合物组：QYRH I组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRHII组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRHIII组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRHIV组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；

实验方法小鼠随机分为15组，每组10只，腹腔接种腹水癌U₁₄瘤株菌悬液(悬液浓度2×10⁷/ml，接种量0.5ml/只)。接种次日，称量体重，按表4腹腔注射给药，每日1次，连续10天。此后观察小鼠的死亡时间，结果用平均存活天数和生命延长率表示【生命延长率＝(实验组平均生存天数-对照组平均生存天数)/对照组平均生存天数×100％】。

表4本发明组合物对腹水癌U₁₄小鼠生命延长率的影响(x±s，n＝10)

注：^*p＜0.05，^**p＜0.01，与生理盐水对照组相比较；^ap＜0.05，与去甲斑蝥素组相比较；^bp＜0.05，与薏苡仁油组相比较。

实验结果及结论实验结果见表4。与生理盐水对照组相比较，QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液中、高剂量组可极显著延长U₁₄小鼠的生存天数(p＜0.01)，QYRH I、QYRH II、QYRHIII、QYRHIV低剂量组，去甲斑蝥酸钠注射液组和薏苡仁油注射液组可显著延长U₁₄小鼠的生存天数(p＜0.05)。QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液低、中、高剂量组与去甲斑蝥酸钠注射液组、薏苡仁油注射液组相比较，腹水癌U₁₄小鼠生命延长率显著增加(p＜0.05)。提示，去甲斑蝥素、薏苡仁油、人参和黄芪四者合并用药具有协同增效作用，在抑制肿瘤、延长肿瘤患者存活时间方面有显著作用，且作用效果与给药量大小相关，高剂量时效果最好。

实验例5本发明药物组合物对放疗的增效作用

受试动物健康小鼠，160只，体重20～25g，雌雄兼用。瘤株小鼠S₁₈₀肉瘤。

供试品对照组：氯化钠注射液(山东长富洁晶药业有限公司)，市购；去甲斑蝥素组：去甲斑蝥酸钠注射液，规格2ml:10mg；薏苡仁油组：薏苡仁油注射液，自制；组合物组：QYRH I组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRH II组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRHIII组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRHIV组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；

实验方法小鼠随机分为16组，每组10只。每只小鼠左前肢腋下皮下接种S₁₈₀瘤株细胞悬液(悬液浓度2×10⁷/ml，接种量0.2ml/只)，24h时称量体重。接种次日，除空白对照组外，其余各组均在接种后第3天、第6天用⁶⁰Co全身照射，照射剂量为0.05Gy/min。接种次日，小鼠按表5腹腔注射给药，每天1次，连续10天。每天称量体重，观察荷瘤鼠体重变化。末次给药后24h，称量体重，处死动物，剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率和增效率【增效率＝(放疗组平均瘤重-放疗与QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液联合治疗组平均瘤重)/放疗组平均瘤重×100％】。

表5本发明组合物对放疗的增效作用(x±s，n＝10)

注：^*p＜0.05，^**p＜0.01，与空白对照组相比；^ap＜0.05，与⁶⁰Co照射+去甲斑蝥素组相比；^bp＜0.05，与⁶⁰Co照射+薏苡仁油组相比；^#p＜0.05，与⁶⁰Co照射组相比。

实验结果及结论实验结果见表5。与空白对照组相比较，⁶⁰Co照射组对小鼠S₁₈₀肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.05)；⁶⁰Co照射与去甲斑蝥素、薏苡仁油联合治疗对小鼠S₁₈₀肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.05)；⁶⁰Co照射与低、中、高剂量QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液联合治疗对小鼠S₁₈₀肉瘤有极显著的抑制作用(p＜0.01)。与⁶⁰Co照射组相比较，⁶⁰Co照射与低、中、高剂量QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液联合治疗对小鼠S₁₈₀肉瘤的抑制作用显著增强(p＜0.05)。与⁶⁰Co照射和去甲斑蝥素、薏苡仁油联合治疗组相比，⁶⁰Co照射与低、中、高剂量QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液联合治疗对小鼠S₁₈₀肉瘤的抑制作用显著增强(p＜0.05)。实验结果表明，QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液可以显著增强⁶⁰Co照射的放疗疗效，提示，去甲斑蝥素、薏苡仁油、人参和黄芪四者合并用药具有增强放疗疗效的作用。

实验例6本发明药物组合物对化疗(Cy)的增效和减毒作用

受试动物健康小鼠，160只，体重20～25g，雌雄兼用。瘤株小鼠S₁₈₀肉瘤。

供试品对照组：氯化钠注射液(山东长富洁晶药业有限公司)；去甲斑蝥素组：去甲斑蝥酸钠注射液，规格2ml:10mg；薏苡仁油组：薏苡仁油注射液，自制；组合物组：QYRHI组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRHII组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRHIII组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRHIV组：自制(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；

实验方法小鼠随机分为16组，每组10只。每只小鼠左前肢腋下皮下接种S₁₈₀瘤株细胞悬液(悬液浓度2×10⁷/ml，接种量0.2ml/只)。接种次日，称量体重，按表6剂量腹腔注射给药，隔日1次，连续10天。每天称量体重，观察荷瘤鼠体重变化。末次给药后24h，称量体重，处死动物，剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率和增效率【增效率＝(化疗组平均瘤重-化疗与QYRH注射液联合用药组平均瘤重)/化疗组平均瘤重×100％】。表6中用H代表环磷酰胺，Q代表去甲斑蝥素，Y代表薏苡仁油。

表6本发明组合物对化疗的增效和减毒作用(x±s，n＝10)

注：^*p＜0.05，^**p＜0.01，与空白对照组相比；^#p＜0.05，^##＜0.01与注射用环磷酰胺组相比；^ap＜0.05，与注射用环磷酰胺+去甲斑蝥素组相比；^bp＜0.05，与注射用环磷酰胺+薏苡仁油组相比。

实验结果及结论实验结果见表6。

(1)对化疗的增效作用：与空白对照组相比较，低剂量注射用环磷酰胺单独用药对小鼠S₁₈₀肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.05)；注射用环磷酰胺与去甲斑蝥素、薏苡仁油、低、中、高剂量QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液联合用药对小鼠S₁₈₀肉瘤有极显著的抑制作用(p＜0.01)。分别与环磷酰胺组、环磷酰胺去甲斑蝥素合并用药组、环磷酰胺薏苡仁油合并用药组组相比较，注射用环磷酰胺与低、中、高剂量QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液联合用药对小鼠S₁₈₀肉瘤的抑制作用显著增强(p＜0.05)。实验结果表明，QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液可以显著增强环磷酰胺的疗效，提示，去甲斑蝥素、薏苡仁油、人参和黄芪四者合并用药具有增强化疗疗效的作用。

(2)对化疗的减毒作用：与注射用环磷酰胺组相比，去甲斑蝥酸钠注射液、薏苡仁油注射液单独用药时，小鼠的外周白细胞数、胸腺指数、脾指数显著降低(p＜0.05)；注射用环磷酰胺与QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液联合用药小鼠的外周白细胞数、胸腺指数、脾指数均极显著降低(p＜0.01)。分别与注射用环磷酰胺组、环磷酰胺去甲斑蝥素合并用药组、环磷酰胺薏苡仁油合并用药组相比较，注射用环磷酰胺与QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液低、中、高剂量可以显著抑制小鼠外周白细胞数，显著降低胸腺指数、脾指数(p＜0.05)。实验结果表明，QYRH I组、QYRHII组、QYRHIII组、QYRHIV组注射液可以显著降低环磷酰胺的毒性，提示，去甲斑蝥素、薏苡仁油、人参和黄芪四者合并用药具有降低化疗毒性的作用。

实验例7小鼠注射给药急性毒性实验

(1)实验方法

供试品：QYRH组合物注射液I(自制，5ml：去甲斑蝥素+薏苡仁油+人参+黄芪＝10mg+2g+1g+1g)；QYRH组合物注射液II(自制，5ml：去甲斑蝥素+薏苡仁油+人参+黄芪＝10mg+2g+1g+1g)；QYRH组合物注射液III(自制，5ml：去甲斑蝥素+薏苡仁油+人参+黄芪＝10mg+2g+1g+1g)；QYRH组合物注射液IV(自制，5ml：去甲斑蝥素+薏苡仁油+人参+黄芪＝10mg+2g+1g+1g)。

受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。

给药途径：静脉注射、腹腔注射。

观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死量。

(2)实验结果

按照急性毒性实验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行一日内最大给药量实验。给药剂量：尾静脉注射0.1ml/10g，腹腔注射0.1ml/10g，一日2次。

死亡数：未出现死亡。

一般状态：未见异常变化。

体重：于给药前1天，给药日，给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。

剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。

(3)结论

本实验中未出现死亡，推测QYRH各组合物注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量均为0.2ml/10g，相当于60kg体重人日最大用量10ml的120倍。表明本品低毒，安全性高。

实验例8本发明药物组合物注射液稳定性实验

供试品：QYRH组合物注射液I(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRH组合物注射液II(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRH组合物注射液III(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)；QYRH组合物注射液IV(处方和制备方法参见实施例9静脉乳的制备)。

考察项目：性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量。

置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；12个月末增加无菌和热原检查。

实验结果温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，各项指标均无明显变化；长期实验12个月末，热原、无菌检查均符合规定。

结论上述考察结果表明，本发明组合物注射液的各项指标均比较稳定，可以长期储存，适应于工业大生产。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例5～13中的所用的人参多糖取自实施例1，人参总皂苷取自实施例2，黄芪多糖取自实施例3，黄芪总皂苷取自实施例4。

实施例1人参多糖的制备

人参多糖制备工艺：

取人参，切碎，用75％乙醇，回流提取4小时，滤过，药渣晾干，加水煎煮五次，合并煎煮液，加入0.3％活性炭，搅拌30分钟，静置过夜，滤过，滤液过树脂柱，收集流出液，减压浓缩，加乙醇使含醇量达95％，冷藏，滤过，取沉淀用丙酮洗涤，抽干丙酮，取出沉淀于60～80℃干燥，粉碎即得。

人参多糖鉴别实验

(1)取本品约0.2g，加水5ml溶解后，加碱性酒石酸铜试液5滴，加热即产生红色沉淀，冷却，滤过，取滤液加盐酸1滴使成酸性，水浴加热10分钟，放冷，调节PH值至中性，加碱性酒石酸铜试液0.5ml，水浴加热即产生红色的氧化亚铜沉淀。

(2)取本品约0.2g，加水2ml溶解后，加5％α-萘酚乙醇溶液0.5ml摇匀，缓缓加入硫酸3ml，两液面交界处显紫红色环。

人参多糖的含量测定

对照品溶液的制备  精密称取60℃真空干燥至恒重的半乳糖醛酸约100mg，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。

供试品溶液的制备  精密称取本品50mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法  精密量取对照品溶液、供试品溶液及水各1ml，分别精密加入0.25mol/L硼砂硫酸溶液6ml，置水浴中加热30分钟，放冷，再分别精密加入0.125％咔唑无水乙醇溶液0.4ml，置水浴中加热10分钟，放冷至室温，照分光光度法(中国药典2000年版一部附录V B)实验，在530nm波长处测定吸收度，计算，即得。

根据上述工艺，制得人参多糖三批样品，其含量和得率见下表。由结果可以看出，通过本工艺制备的人参多糖得率为0.5～2％，其中人参多糖的含量不低于50％。

人参多糖含量和得率

实施例2人参总皂苷的制备

人参总皂苷制备工艺：

取人参药材，粉碎成细粒，乙醇回流提取二次，每次3小时，每次加醇10倍量，合并提取液，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水至适量(使每1ml相当于原药材1g)，搅匀，冷藏，滤过，滤液加于已处理好的大孔树脂柱上，先用2V～3V柱体积的水进行洗脱，弃去水洗液，再用3倍柱体积的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并减压浓缩至相对密度1.30～1.35的稠膏，真空干燥，即得。

人参总皂苷的鉴别

取本品0.5g，加水0.5ml搅拌润湿，加水饱和正丁醇10ml，超声处理30分钟，吸取上清液加3倍量氨试液，摇匀，放置分层，取上层液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参皂苷R_e、R_g1对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上显相同颜色的荧光斑点。

人参总皂苷的含量测定

对照品溶液制备：取人参皂甙R_g1对照品约10mg，经60℃真空干燥2小时，精密称定，置100ml量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制得每1ml含R_g1对照品0.1mg的溶液，即得。

供试品溶液制备：精密称取本品50mg，置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法  精密量取供试品溶液和对照品溶液各1ml，分别置10ml具塞试管中，在水浴上蒸干，放冷，加入5％香草醛冰醋酸溶液0.2ml，再加入高氯酸0.8ml，于60℃保温15分钟，冷却至室温，加冰醋酸5ml，摇匀；同时作空白对照。照分光光度法(中国药典2000年版一部附录V B)，在560nm波长处测定吸收度，计算，即得。

人参皂苷R_e、人参皂苷R_g1含量测定

色谱条件与系统适用性实验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(22∶78)为流动相；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷R_e峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备精密称取人参皂苷R_g1对照品、R_e对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.2mg的混合溶液。

供试品溶液的制备  取本品0.2g，精密称定，精密加入水饱和正丁醇30ml，密塞，放置过夜，超声处理(功率250W，频率50kHz)30分钟，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液15ml，置蒸发皿中蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得。

测定法  分别精密吸取对照品和供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，测定，即得。结果见下表。

根据上述工艺，制得人参总皂苷三批样品，其含量和得率见下表。由结果可以看出，通过本工艺制备得到的人参总皂苷得率为1～2％，人参总皂苷含量不低于50％，人参皂苷R_e、人参皂苷R_g1含量不低于30％。

人参总皂苷含量测定结果及得率

实施例3黄芪多糖的制备

黄芪多糖制备工艺：

取黄芪药材，加7倍量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液弃去，取药渣加水提取二次，提取液合并，浓缩至提取液体积与生药材的比例为1.05∶1，加入乙醇沉淀使含醇量达到70％，过滤，得沉淀，沉淀用70％乙醇洗涤，再用适量水溶解，过滤，滤液过大孔树脂，用水洗脱，收集水洗液，将水洗液浓缩至药液体积与药材比例为1∶2.5，加入乙醇使含醇量达到70％，得沉淀，将沉淀用95％乙醇和丙酮洗涤脱水，减压干燥(60℃)，即得。

黄芪多糖的含量测定

标准溶液的制备取经105℃干燥至恒重的葡萄糖100mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，备用。

标准曲线绘制  精密量取标准溶液0.1ml～0.6ml共6份，分别置25ml量瓶中，加水至2.0ml，并加苯酚溶液(取苯酚300g，铝片0.3g，碳酸氢钠0.15g，混合蒸馏，收集182℃馏分，配制成5％水溶液)1.0ml，摇匀，迅速滴加浓硫酸5.0ml，摇匀，放置5min，置水浴中加热15min，取出，迅速冷却至室温，另以2.0ml水同上平行操作作为空白对照，在490nm波长处测定吸收值，计算回归方程。

测定方法  取黄芪提取物0.5g置25ml量瓶中，照标准曲线绘制项下的方法自“加水至2.0ml”起，依法测定吸收值，依回归方程计算多糖的含量。

黄芪多糖的鉴别

(1)取本品约0.2g，加水5ml溶解后，加碱性酒石酸铜试液5滴，加热即产生红色沉淀，冷却，滤过，取滤液加盐酸1滴使成酸性，水浴加热10分钟，放冷，调节PH值至中性，加碱性酒石酸铜试液0.5ml，水浴加热即产生红色的氧化亚铜沉淀。

(2)取本品约0.2g，加水2ml溶解后，加5％α-萘酚乙醇溶液0.5ml摇匀，缓缓加入硫酸3ml，两液面交界处显紫红色环。

根据上述工艺，制得黄芪多糖三批样品，其含量和得率见下表。由结果可以看出，通过本工艺制备的黄芪多糖的含量不低于50％，得率为0.5～2％。

黄芪多糖的含量和得率

实施例4黄芪总皂苷的制备

黄芪总皂苷制备工艺：

取黄芪，加水煎煮三次，每次1.5小时，第一次加水10倍量，二、三次均为8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)，用乙醇沉淀处理2次，第一次溶液中含醇量为75％，第二次为85％，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，先用2倍体积的水冲柱，再用4倍体积的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩、真空干燥，即得。

黄芪总皂苷鉴别实验

鉴别实验一取本品0.01g，加甲醇20ml，加热回流1小时，滤过，滤液加于中性氧化铝柱(100～120目，5g，内径10～15mm)上，用40％甲醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加水30ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液；用水洗涤2次，每次20ml；弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(13∶7∶2)的下层溶液为展开剂，展开，取出，凉干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点；紫外光灯(365nm)下显相同的橙黄色荧光斑点。

鉴别实验二取本品0.01g，加乙醇30ml，加热回流20分钟，滤过，滤液加0.3％氢氧化钠溶液15ml使溶解，滤过，滤液用稀盐酸调节pH值至5～6，用乙酸乙酯15ml振摇提取，分取乙酸乙酯液，用铺有无水硫酸钠的滤纸滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪对照药材2g，同法制成对照药材溶液。吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇(10∶1)作为展开剂，展开，取出，凉干，置氨蒸气中熏后置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。

黄芪总皂苷含量测定

总皂苷的含量测定

对照品溶液的制备  精密称取于105℃干燥至恒重的黄芪甲苷对照品约10mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含黄芪甲苷0.1mg)。

供试品溶液的制备  取本品0.1g，精密称定，加水25ml使溶解，移至分液漏斗中，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次20ml，合并正丁醇液，用正丁醇饱和的水洗涤两次，每次10ml，弃去水液，正丁醇至水浴上蒸干，残渣加甲醇溶解，移至25ml量瓶中，并加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法  精密量取对照品溶液、供试品溶液各1ml，置25ml钠氏比色管，置水浴中蒸干，放冷，加新鲜配制的5％香草醛-冰醋酸溶液0.4ml，高氯酸1.6ml，摇匀，放置5分钟，置沸水浴中显色15分钟，取出，立即置冰浴中冷却至室温，加入8ml冰醋酸，摇匀，在538nm波长处测定吸光度，计算，即得。

黄芪甲苷的含量测定

色谱条件与系统适用性实验  以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙睛-水(32∶68)为流动相；蒸发光散射检测器。理论板数以黄芪甲苷峰计算不低于4000。

对照品溶液的制备  精密称取黄芪甲苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备  精密称取本品0.04g，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇40ml，冷浸过夜，再加甲醇适量，加热回流4小时，提取液回收溶剂并浓缩至干，残渣加水10ml，微热使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次40ml，合并正丁醇液，用氨试液充分洗涤2次，每次40ml，弃去氨液，正丁醇液蒸干，残渣加水5ml使溶解，放冷，通过D101型大孔吸附树脂柱(内径1.5cm，长12cm)，以水50ml洗脱，弃去水液，再用40％乙醇30ml洗脱，弃去洗脱液，继用70％乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，用甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法  分别精密吸取对照品溶液10μl、20μl与供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，测定，以外标两点对数方程计算，即得。

根据上述工艺，制得黄芪总皂苷三批样品，其含量和得率见下表。由结果可以看出，通过本工艺制备的黄芪总皂苷得率为0.5～2％，总皂苷含量不低于50％，黄芪甲苷含量不低于2.0％。

黄芪总皂苷和黄芪甲苷的含量及得率

实施例5本发明药物组合物粉针剂的制备

1、处方：

QYRH组合物I处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖50g；黄芪多糖50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；无菌注射用水3000ml，共制备1000支。

QYRH组合物II处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；无菌注射用水加至3000ml，共制备1000支。

QYRH组合物III处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷50g；黄芪多糖50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；无菌注射用水加至3000ml，共制备1000支。

QYRH组合物IV处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；无菌注射用水加至3000ml，共制备1000支。

QYRH组合物V处方

薏苡仁油20kg；人参总皂苷50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；无菌注射用水加至3000ml，共制备1000支。

QYRH组合物VI处方

去甲斑蝥素10g；人参多糖50g；黄芪多糖50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；无菌注射用水加至3000ml，共制备1000支。

2、具体步骤：

1)首先将配液用的容器及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将去甲斑蝥素、氢氧化钠加注射用水适量，加热搅拌使溶解，人参多糖(或人参总皂苷)、黄芪多糖(或黄芪总皂苷)加入少量注射用水，根据处方需要加入薏苡仁油、大豆卵磷脂，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加无菌注射用水至3000ml。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。

9)冻干结束，压塞，轧盖。

10)成品全检，包装入库。

实施例6本发明药物组合物水针剂的制备

1、处方：

QYRH组合物I处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖50g；黄芪多糖50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；无菌注射用水5000ml，共制备1000支。

QYRH组合物II处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；无菌注射用水加至5000ml，共制备1000支。

QYRH组合物III处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷50g；黄芪多糖50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；无菌注射用水加至5000ml，共制备1000支。

QYRH组合物IV处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；无菌注射用水加至5000ml，共制备1000支。

QYRH组合物V处方

薏苡仁油20kg；人参总皂苷50g；黄芪多糖50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；无菌注射用水加至5000ml，共制备1000支。

QYRH组合物VI处方

去甲斑蝥素10g；人参多糖50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯8050g；大豆卵磷脂3g；无菌注射用水加至5000ml，共制备1000支。

2、具体步骤：

1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)将去甲斑蝥素、氢氧化钠加注射用水适量，加热搅拌使溶解，人参多糖(或人参总皂苷)、黄芪多糖(或黄芪总皂苷)加入少量注射用水，根据处方需要加入薏苡仁油、大豆卵磷脂，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加注射用水至50000ml。

3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。

6)检查溶液的澄明度，半成品化验。

7)将溶液熔封于玻璃安瓿中。

8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

9)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。

10)灯检，成品全检，包装入库。

实施例7本发明药物组合物氯化钠输液的制备

1、处方：

QYRH组合物I处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖50g；黄芪多糖50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；氯化钠900g；注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。

QYRH组合物II处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；氯化钠900g；注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。

QYRH组合物III处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷50g；黄芪多糖15g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；用大豆卵磷脂3g；氯化钠900g；注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。

QYRH组合物IV处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；氯化钠900g；注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。

QYRH组合物V处方

薏苡仁油20kg；人参总皂苷50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；氯化钠900g；注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。

QYRH组合物VI处方

去甲斑蝥素10g；人参多糖50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；氯化钠900g；注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。

2、具体步骤：

1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)将去甲斑蝥素、氢氧化钠加入注射用水适量，加热搅拌使溶解，人参多糖(或人参总皂苷)、黄芪多糖(或黄芪总皂苷)加入少量注射用水，根据处方需要加入薏苡仁油、大豆卵磷脂，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。将氯化钠用适量注射用水溶解完全，合并上述溶液，补加注射用水至全量。

3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。

6)检查溶液的澄明度，半成品化验。

7)灌装于100ml的输液瓶中。

8)115℃热压灭菌30分钟。

9)灯检，成品全检，包装入库。

实施例8本发明药物组合物葡萄糖输液的制备

1、处方：

QYRH组合物I处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖50g；黄芪多糖50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；葡萄糖5000g；注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。

QYRH组合物II处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；葡萄糖5000g；注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。

QYRH组合物III处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷50g；黄芪多糖50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；葡萄糖5000g；注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。

QYRH组合物IV处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；葡萄糖5000g；注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。

QYRH组合物V处方

薏苡仁油20kg；人参总皂苷50g；黄芪总皂苷50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯8050g；大豆卵磷脂3g；葡萄糖5000g；注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。

QYRH组合物VI处方

去甲斑蝥素10g；人参总皂苷50g；黄芪多糖50g；氢氧化钠5g；聚山梨酯80 50g；大豆卵磷脂3g；葡萄糖5000g；注射用水加至100000ml，共制备1000瓶。

2、具体步骤：

1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)将去甲斑蝥素、氢氧化钠加入注射用水适量，加热搅拌使溶解，人参多糖(或人参总皂苷)、黄芪多糖(或黄芪总皂苷)加入少量注射用水，根据处方需要加入薏苡仁油、大豆卵磷脂，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加注射用水至全量。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全，加热煮沸15分钟。

3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。

6)检查溶液的澄明度，半成品化验。

7)灌装于100ml的输液瓶中。

8)115℃热压灭菌30分钟。

9)灯检，成品全检，包装入库。

实施例9本发明药物组合物静脉乳的制备

1、处方

QYRH组合物I处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖40g；黄芪多糖15g；氢氧化钠5g；大豆卵磷脂3g；甘油5g；其余均为注射用水；制成2000支。

QYRH组合物II处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖40g；黄芪总皂苷10g；氢氧化钠5g；大豆卵磷脂3g；甘油5g；其余均为注射用水；制成2000支。

QYRH组合物III处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷45g；黄芪多糖15g；氢氧化钠5g；用大豆卵磷脂3g；甘油5g；其余均为注射用水；制成2000支。

QYRH组合物IV处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷45g；黄芪总皂苷10g；氢氧化钠5g；大豆卵磷脂3g；甘油5g；其余均为注射用水；制成2000支。

QYRH组合物V处方

薏苡仁油20kg；人参总皂苷45g；黄芪多糖10g；氢氧化钠5g；大豆卵磷脂3g；甘油5g；其余均为注射用水；制成2000支。

QYRH组合物VI处方

去甲斑蝥素10g；人参多糖45g；黄芪总皂苷10g；氢氧化钠5g；大豆卵磷脂3g；甘油5g；其余均为注射用水；制成2000支。

2、具体步骤：

1)一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)将人参多糖(或人参总皂苷)、黄芪多糖(或黄芪总皂苷)、大豆磷脂和甘油加入适量注射用水制备澄均匀分散相预热(80℃)，根据处方需要加入预热(80℃)的薏苡仁油，制成初乳，配成20000ml。

3)高压乳化。

4)经3μm的微孔滤膜过滤。

5)充氮、灌装成100ml的静脉乳。

6)115℃热压灭菌30分钟。

7)成品全检，包装入库。

实施例10本发明药物组合物片剂的制备

1、处方：

QYRH组合物I处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖40g；黄芪多糖15g；淀粉100g；微晶纤维素40g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁5.0g；β-环糊精100.0g；共制备1000片。

QYRH组合物II处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖40g；黄芪总皂苷10g；淀粉100g；微晶纤维素40g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁5.0g；β-环糊精100.0g；共制备1000片。

QYRH组合物III处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷45g；黄芪多糖15g；淀粉100g；微晶纤维素40g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁5.0g；β-环糊精100.0g；共制备1000片。

QYRH组合物IV处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷45g；黄芪总皂苷10g；淀粉100g；微晶纤维素40g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁5.0g；β-环糊精100.0g；共制备1000片。

QYRH组合物V处方

薏苡仁油20kg；人参总皂苷45g；黄芪总皂苷10g；淀粉100g；微晶纤维素40g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁5.0g；β-环糊精100.0g；共制备1000片。

QYRH组合物VI处方

去甲斑蝥素10g；人参多糖45g；黄芪多糖10g；淀粉100g；微晶纤维素40g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁5.0g；β-环糊精100.0g；共制备1000片。

2、具体步骤：

1)将去甲斑蝥素、人参多糖(或人参总皂苷)、黄芪多糖(黄芪总皂苷)粉碎，过100目筛备用。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将薏苡仁油加入用水已调成糊状的β-环糊精中，研磨1小时，低温干燥(≤60℃)，即得包合物，粉碎，过100目筛，备用。

4)将羟丙甲纤维素溶于水制成2％的水溶液备用。

5)薏苡仁油β-环糊精包合物、去甲斑蝥素、人参多糖(或人参总皂苷)、黄芪多糖(或黄芪总皂苷)、淀粉、微晶纤维素混合均匀，2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

6)过20目筛制颗粒。

7)颗粒在60℃的条件下烘干。

8)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。

9)取样，半成品化验。

10)按照化验确定的片重压片。

11)成品全检，包装入库。

实施例11本发明药物组合物胶囊剂的制备

1、处方：

QYRH组合物I处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖40g；黄芪多糖15g；淀粉100.0g；微晶纤维素60.0g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁5.0g；β-环糊精100.0g；共制备1000粒。

QYRH组合物II处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖40g；黄芪总皂苷10g；淀粉100.0g；微晶纤维素60.0g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁5.0g；β-环糊精100.0g；共制备1000粒。

QYRH组合物III处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷45g；黄芪多糖15g；淀粉20.0g；微晶纤维素60.0g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁5.0g；β-环糊精100.0g；共制备1000粒。

QYRH组合物IV处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷45g；黄芪总皂苷10g；淀粉100.0g；微晶纤维素60.0g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁5.0g；β-环糊精100.0g；共制备1000粒。

QYRH组合物V处方

薏苡仁油20kg；人参总皂苷45g；黄芪多糖10g；淀粉100.0g；微晶纤维素60.0g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁5.0g；β-环糊精100.0g；共制备1000粒。

QYRH组合物VI处方

去甲斑蝥素10g；人参多糖45g；黄芪总皂苷10g；淀粉100.0g；微晶纤维素60.0g；2％HPMC水溶液适量；硬脂酸镁5.0g；β-环糊精100.0g；共制备1000粒。

2、具体步骤：

1)将去甲斑蝥素、人参多糖(或人参总皂苷)、黄芪多糖(或黄芪总皂苷)粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

4)取薏苡仁油，加入用水已调成糊状的β-环糊精中，研磨1小时，低温干燥(≤60℃)，即得包合物，粉碎，过100目筛，备用。

5)将薏苡仁油β-环糊精包合物、去甲斑蝥素、人参多糖(或人参总皂苷)、黄芪多糖(或黄芪总皂苷)、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

6)过20目筛制颗粒。

7)颗粒在60℃的条件下烘干。

8)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。

9)取样，半成品化验。

10)按照化验确定的装量装入胶囊。

11)成品全检，包装入库。

实施例12本发明药物组合物颗粒剂的制备

1、处方：

QYRH组合物I处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖40g；黄芪多糖15g；糖粉2000.0g；2％HPMC 50％乙醇溶液适量，共制备1000包。

QYRH组合物II处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参多糖40g；黄芪总皂苷10g；糖粉2000.0g；2％HPMC50％乙醇溶液适量，共制备1000包。

QYRH组合物III处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷45g；黄芪多糖15g；糖粉2000.0g；2％HPMC50％乙醇溶液适量，共制备1000包。

QYRH组合物IV处方

去甲斑蝥素10g；薏苡仁油20kg；人参总皂苷45g；黄芪总皂苷10g；糖粉2000.0g；2％HPMC50％乙醇溶液适量，共制备1000包。

QYRH组合物V处方

薏苡仁油20kg；人参多糖45g；黄芪多糖10g；糖粉2000.0g；2％HPMC50％乙醇溶液适量，共制备1000包。

QYRH组合物VI处方

去甲斑蝥素10g人参总皂苷45g；黄芪总皂苷10g；糖粉2000.0g；2％HPMC50％乙醇溶液适量，共制备1000包。

2、具体步骤：

1)将去甲斑蝥素、人参多糖(或人参总皂苷)、黄芪多糖(或黄芪总皂苷)、蔗糖粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)取薏苡仁油，加入用水已调成糊状的β-环糊精中，研磨1小时，低温干燥(≤60℃)，即得包合物，粉碎，过100目筛，备用。

4)将薏苡仁油β-环糊精包和物、去甲斑蝥素、人参多糖(或人参总皂苷)、黄芪多糖(或黄芪总皂苷)与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

5)20目筛制颗粒。

6)颗粒在60℃的条件下烘干。

7)颗粒过18目筛整粒。

8)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。

9)包装，成品全检，包装入库。

Claims (10)

1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成该药物组合物的原料药的组成为：人参1000～5000份、黄芪1000～10000份、薏苡仁油20000份、斑蝥素或其衍生物或类似物0.1～1000份。

2.如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的人参、黄芪用适宜的溶剂和方法单提或混提制备得到提取物，提取物再与斑蝥素或其衍生物或类似物和薏苡仁油和药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。

3.如权利要求2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，提取物中所含的主要有效成分为人参多糖提取物和/或人参皂苷提取物、黄芪多糖提取物和/或黄芪皂苷提取物，提取物中主要有效成分的总含量不低于30％。

4.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物的原料药由权利要求3所述制备方法制得，按照重量组分计算，其组成为：人参多糖提取物2.5～200份、黄芪多糖提取物2.5～400份、薏苡仁油10000～40000份和斑蝥素或其衍生物或类似物0.05～2000份。

5.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物的原料药由权利要求3所述制备方法制得，按照重量组分计算，其组成为：人参多糖提取物2.5～200份、黄芪总皂苷提取物2.5～400份、薏苡仁油10000～40000份和斑蝥素或其衍生物或类似物0.05～2000。

6.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物的原料药由权利要求3所述制备方法制得，按照重量组分计算，其组成为：人参总皂苷提取物5～200份、黄芪多糖提取物2.5～400份、薏苡仁油10000～40000份和斑蝥素或其衍生物或类似物0.05～2000份。

7.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物的原料药由权利要求3所述制备方法制得，按照重量组分计算，其组成为：人参总皂苷提取物5～200份、黄芪总皂苷提取物2.5～400份、薏苡仁油10000～40000份和斑蝥素或其衍生物或类似物0.05～2000份。

8.由权利要求3所述制备方法提取得到的相应提取物，其特征在于，所述的人参多糖含量不低于40％或人参总皂苷含量不低于35％，其中的人参皂苷R_e、人参皂苷R_g1含量和不低于20％，黄芪多糖含量不低于35％，黄芪总皂苷含量不低于30％，其中的黄芪甲苷含量不低于1％。

9.如权利要求1、4～7任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，所述的斑蝥素衍生物或类似物为去甲斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥胺、丙烯基斑蝥胺。

10.如权利要求1、4～7任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。