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CN102302457B - 伊维菌素缓释微球的制备方法 - Google Patents

伊维菌素缓释微球的制备方法 Download PDF

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CN102302457B
CN102302457B CN 201110271425 CN201110271425A CN102302457B CN 102302457 B CN102302457 B CN 102302457B CN 201110271425 CN201110271425 CN 201110271425 CN 201110271425 A CN201110271425 A CN 201110271425A CN 102302457 B CN102302457 B CN 102302457B
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Abstract

本发明涉及一种动物医药、动物保健注射用伊维菌素缓释微球及其制备方法，属于生物医用高分子材料与药物控释制剂的交叉研究领域。一种伊维菌素缓释微球，其主要特点在于所述的伊维菌素缓释微球粒径为0.1～10um，载药量为20%～35%，包封率在80%以上；伊维菌素缓释微球的制备方法包括如下步骤：将所述载体材料与药物伊维菌素以质量百分比为1：1～10溶于有机溶剂中经超声波或机械搅拌充分乳化制成油相，所述的油相与水相的体积比为1：5～10；在温度为-10℃～30℃，将所述油相分步骤注射到水相分散介质溶液中，恒温磁力搅拌，转速400～10000rpm充分乳化，得到S/O/W型乳液；然后在室温下搅拌乳液3～4h至有机溶剂挥发完全，再经离心、洗涤、收集、室温真空0.01～0.04MPa干燥，时间为10-12h或冷冻干燥，温度为-0℃～-20℃，得到粒径为0.1～10um的伊维菌素缓释微球。

Description

伊维菌素缓释微球的制备方法
技术领域
本发明涉及一种动物医药、动物保健注射用伊维菌素缓释微球及其制备方法，属于生物医用高分子材料与药物控释制剂的交叉研究领域。该方法采用改进的乳液溶剂挥发法，用生物可降解高分子材料聚乳酸（PLA）或聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体包裹伊维菌素（IVM），在机械搅拌作用下制备出伊维菌素缓释微球。
背景技术
近年来，随着畜牧养殖业的高速发展，越来越多的伊维菌素的不同剂型药物被研制出来，例如有口服液、胶囊剂、糊剂、注射液、乳剂、喷剂、预混剂、浇泼剂、片剂、缓释巨丸剂、粉剂等。在市场上市售的这些药物在临床运用中都表现出了独特的疗效，应用最多的剂型是普通注射剂。但是由于伊维菌素注射剂的半衰期短、稳定性差这一问题，动物体需要长期大量的给药，耗费大量人力和物力，阻碍了其在临床上的应用。因而，鉴于已有剂型的不足之处，有必要开发高效、低毒、靶向、缓释和控释制剂。
伊维菌素是由阿维链霉菌（streptomyces avermitilis）发酵产生的半合成大环内酯类多组分抗生素。是新型的广谱、高效、低毒、安全抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。本品对各种生命周期的大部分线虫（但非所有线虫）均有作用；对盘尾丝虫的微丝蚴有效，但对成虫无效；对仅处于肠道的粪圆线虫也有效。本品具有选择性的抑制作用，通过与无脊柱动物神经细胞与肌肉细胞中谷氨酸为阀门的氯离子通道的高亲和力结合，从而导致细胞膜对氯离子通透性的增加，引起神经细胞或肌肉细胞超极化，使寄生虫麻痹或死亡。本品亦可与其它配体阀门（如神经递g-氨基丁酸（GABA））的氯离子通道相互作用。本品的选择性是因为一些哺乳动物体内没有谷氨酸-氯离子通道，且阿维菌素对哺乳动物配体-氯离子通道仅有低亲和力。本品不能穿透人的血脑屏障。盘尾丝虫病和类圆线虫病及钩虫、蛔虫、鞭虫、蛲虫感染。
聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物是一种生物相容性好、能生物降解、安全性好、具有良好的血溶性、理化性能优异的高分子聚合物，是目前国内外研究最多的微球缓释载体材料，已被美国FDA批准用作药物载体材料。利用生物可降解材料制备的包药微球控制释放系统已经有广泛的研究，是极具发展潜力的新型给药系统。该系统可以保持体内最佳的药物浓度，并且延长药物作用的时间，使药物稳定。在国外，已经成功研制出伊维菌素长效控释剂，并投入应用。在国内，对伊维菌素长效剂型的研究也颇受重视，已经有伊维菌素微球纳米乳的临床试验和药代动力学研究。本发明相对于国内目前研发的伊维菌素微球在粒径上面有了提升，相对更小，分布范围更窄；本发明相对于目前市场上面的伊维菌素纳米乳，在微球的载药量上面有很大提升，纳米乳的载药量一般在百分之十左右，而本发明的微球的载药量能达到百分之三十左右。 
发明内容
本发明的目的在于避免现有技术的不足提供一种伊维菌素缓释微球。
本发明的又一目的在于一种伊维菌素缓释微球的制备方法，该方法以聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为载体材料包封药物伊维菌素，制得的伊维菌素缓释微球的粒径在0.1～10um范围内可控，表面圆整，均匀度好，载药量和包封率高。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种伊维菌素缓释微球，其主要特点在于所述的伊维菌素缓释微球粒径为0.1～10um，载药量为20%～35%，包封率在80%以上;
伊维菌素缓释微球的制备方法包括如下步骤：
将聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为载体材料，将所述载体材料与药物伊维菌素以质量百分比为1：1～10溶于有机溶剂中经超声波或机械搅拌充分乳化制成油相，所述的油相与水相的体积比为1：5～10；在温度为-10℃～30℃，将所述油相分步骤注射到水相分散介质溶液中，恒温磁力搅拌，转速400～10000rpm充分乳化，得到S/O/W型（S：代表固体药物/O：代表油相/W：代表水相）乳液；然后在室温下搅拌乳液3～4h至有机溶剂挥发完全，再经离心、洗涤、收集、室温真空0.01～0.04MPa干燥，时间为10-12h或冷冻干燥，温度为-0℃～-20℃，得到粒径为0.1～10um的伊维菌素缓释微球。
所述的伊维菌素缓释微球，所述的伊维菌素是阿维菌素大环内酯22、23-双氢衍生物；所述的聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的相对分子量在8.0×103～1.5×105之间。
所述的伊维菌素缓释微球，所述的有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液，二氯甲烷和丙酮的体积百分比为70～100：0～30。
所述的伊维菌素缓释微球，所述的水相分散介质溶液为聚乙烯醇或聚乙烯醇和吐温80混合液，其中在100ml水溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1%～4% g/ml；混合液中在100ml水溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1%～3.5% g/ml，吐温80的浓度为0.01～0.5% g/ml。
所述的伊维菌素缓释微球，所述油相分步骤注射到水相分散介质溶液中的方法，首先按油相与水相的体积比为1：5～10取水相分散介质溶液，将油相分散到所取水相分散介质溶液的10%～40%中，得到S/O/W1第一次乳液，高速搅拌2分钟2000～10000rpm，然后再将第一次乳液分散到其余水相分散介质溶液的60%～90%中得到S/O/W2第二次乳液，再在室温下搅拌3～4h、400～1000rmp，得到S/O/W型乳液。
一种伊维菌素缓释微球的制备方法，其主要特点在于包括如下步骤：
将聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为载体材料，将所述载体材料与药物伊维菌素以质量百分比为1：1～10溶于有机溶剂中经超声波或机械搅拌充分乳化制成油相，所述的油相与水相的体积比为1：5～10;在温度为-10℃～30℃，将所述油相分步骤注射到水相分散介质溶液中，恒温磁力搅拌，转速400～10000rpm充分乳化，得到S/O/W型（S：代表固体药物/O：代表油相/W：代表水相）乳液；然后在室温下搅拌乳液3～4h至有机溶剂挥发完全，再经离心、洗涤、收集、室温真空0.01～0.04MPa干燥，时间为10-12h或冷冻干燥，温度为-0℃～-20℃，得到粒径为0.1～10um的伊维菌素缓释微球。
所述的伊维菌素缓释微球的制备方法，所述的伊维菌素是阿维菌素大环内酯22、23-双氢衍生物；所述的聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的相对分子量在8.0×103～1.5×105之间。
所述的伊维菌素缓释微球的制备方法，所述的有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液，二氯甲烷和丙酮的体积百分比为70～100：0～30。
所述的伊维菌素缓释微球的制备方法，所述的水相分散介质溶液为聚乙烯醇或聚乙烯醇和吐温80混合液，其中在100ml水溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1%～3% g/ml；混合液中在100ml水溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1%～2.5% g/ml，吐温80的浓度为0.01～0.5%  g/ml。
所述的伊维菌素缓释微球的制备方法，所述油相分步骤注射到水相分散介质溶液中的方法，首先按油相与水相的体积比为1：5～10取水相分散介质溶液，将油相分散到所取水相分散介质溶液的10%～40%中，得到S/O/W1第一次乳液，高速搅拌2分钟2000～10000rpm，然后再将第一次乳液分散到其余水相分散介质溶液的60%～90%中得到S/O/W2第二次乳液，再在室温下搅拌3～4h、400～1000rmp，得到S/O/W型乳液。
采用本发明的方法制备的伊维菌素聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物缓释微球，微球表面圆整，均匀度好，粒径分布在0.1～10um范围内可控，载药量可达25%以上，包封率在80%以上。
本发明的伊维菌素聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物缓释微球的抗生素药物与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明的伊维菌素缓释微球的粒径0.1～10um范围内可控，粒径分布窄。可根据动物的大小，所需要达到的药物持续作用时间而选择不同分子量的聚乳酸作为载体材料控制粒径。
2. 本发明的伊维菌素缓释微球为乳白色的固体粉末状微球，粒径分布均匀，稳定性好，易于保存，易于机体对药物的吸收、利用，减少副作用，提高药效。
3. 本发明制备的伊维菌素缓释微球的缓释功能显著，载药量高，可以维持较长的给药时间，无需多次给药，减少了药物的用量和用药次数。运用方便，节省了大量的人力物力。
4. 本发明的伊维菌素缓释微球制备的方法简单、耗能低、不需要特殊的设备就能大量生产。
附图说明
图1是本发明实施例5制备的伊维菌素聚乳酸-羟基乙酸共聚物缓释微球放大12000倍的真空扫描电子显微镜图，可见微球表面光滑均匀，没有缝隙，粒径为8.23um。
图2是本发明实施例1制备的伊维菌素聚乳酸缓释微球放大1000倍的扫描电子显微镜图，可见微球整体成球性、分散性很好，光滑圆整，微球粒径大小适宜，均在0.1～10um范围内。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1：伊维菌素聚乳酸缓释微球的制备。
精确称取聚乳酸0.5g 和药物伊维菌素0.25g溶于20ml二氯甲烷和丙酮的混合溶液中，二氯甲烷与丙酮的体积百分比为9：1，超声波超声5min充分溶解制成油相，聚乳酸的相对分子质量在1万；在温度为-10℃～30℃，将油相逐滴注射到40ml含2.0%（g/ml）聚乙烯醇和0.1% （g/ml）吐温80水溶液（水相）中在2000rpm下搅拌2min，形成S/O/W1第一次乳液；再将得到的S/O/W1第一次乳液注射到60ml含1.0%（g/ml）聚乙烯醇和0.1% （g/ml）吐温80水溶液中，在400rpm的磁力搅拌下4h至有机溶剂挥发完全，形成S/O/W2第二次乳液；再将S/O/W2第二次乳液4000rpm离心20min，用去离子水洗涤2次，收集微球，室温真空（0.02 MPa）干燥12h即得白色伊维菌素聚乳酸缓释微球。微球的平均粒径为3.32um，载药量28.41%，包封率83.87%。
实施例2：
精确称取聚乳酸 0.5g 和药物伊维菌素0.25g溶于20ml二氯甲烷和丙酮的混合溶液中（二氯甲烷与丙酮的体积百分比为9：1），超声波超声5min充分溶解制成油相，聚乳酸的相对分子质量在2.5万；在温度为-10℃～30℃，将油相逐滴注射到40ml含2.0%（g/ml）聚乙烯醇和0.1%（g/ml）吐温80水溶液（水相）中在2000rpm下搅拌2min，形成S/O/W1第一次乳液；再将得到的S/O/W1第一次乳液注射到60ml含1.0%（g/ml）聚乙烯醇和0.1% （g/ml）吐温80水溶液中，在500rpm的磁力搅拌下4h至有机溶剂挥发完全，形成S/O/W2第二次乳液；再将S/O/W2第二次乳液4000rpm离心20min，用去离子水洗涤2次，收集微球，室温真空（0.02 MPa）干燥12h即得白色伊维菌素聚乳酸缓释微球。微球的平均粒径为3.52um，载药量28.17%，包封率84.51%。
实施例3：
精确称取聚乳酸 0.5g 和药物伊维菌素0.35g溶于20ml二氯甲烷和丙酮的混合溶液中（二氯甲烷与丙酮的体积百分比为8：2），超声波超声5min充分溶解制成油相，聚乳酸的相对分子质量在1万；在温度为-10℃～30℃，将油相逐滴注射到20ml含2.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml) 吐温80水溶液（水相）中在2000rpm下搅拌2min，形成S/O/W1第一次乳液；再将得到的S/O/W1第一次乳液注射到80ml含1.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml) 吐温80水溶液中，在500rpm的磁力搅拌下4h至有机溶剂挥发完全，形成S/O/W2第二次乳液；再将S/O/W2第二次乳液4000rpm离心20min,用去离子水洗涤2次，收集微球，室温真空（0.02 MPa）干燥12h即得白色伊维菌素聚乳酸缓释微球。微球的平均粒径为4.23um，载药量31.24%，包封率82.54 %。
实施例4：
精确称取聚乳酸0.5g 和药物伊维菌素0.35g溶于20ml二氯甲烷和丙酮的混合溶液中（二氯甲烷与丙酮的体积百分比为7：3），超声波超声5min充分溶解制成油相，聚乳酸的相对分子质量在2.5万；在温度为-10℃～30℃，将油相逐滴注射到20ml含2.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml) 吐温80水溶液（水相）中在2000rpm下搅拌2min，形成S/O/W1第一次乳液；再将得到的S/O/W1第一次乳液注射到80ml含1.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml)吐温80水溶液中，在600rpm的磁力搅拌下4h至有机溶剂挥发完全，形成S/O/W2第二次乳液；再将S/O/W2第二次乳液4000rpm离心20min，用去离子水洗涤2次，收集微球，室温真空（0.02 MPa）干燥12h即得白色伊维菌素聚乳酸缓释微球。微球的平均粒径为4.36um，载药量31.68%，包封率82.79 %。
实施例5：
精确称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.5g 和药物伊维菌素0.25g溶于20ml二氯甲烷和丙酮的混合溶液中（二氯甲烷与丙酮的体积百分比为9：1），恒温磁力搅拌器机械搅拌，速度2000rpm，4min充分溶解制成油相，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的相对分子质量在1.5万；在温度为-10℃～30℃，将油相逐滴注射到40ml含2.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml) 吐温80水溶液（水相）中在2000rpm下搅拌2min，形成S/O/W1第一次乳液；再将得到的S/O/W1第一次乳液注射到60ml含1.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml) 吐温80水溶液中，在600rpm的磁力搅拌下4h至有机溶剂挥发完全，形成S/O/W2第二次乳液；再将S/O/W2第二次乳液4000rpm离心20min，用去离子水洗涤2次，收集微球，冷冻干燥（-10℃）干燥10h即得白色伊维菌素聚乳酸缓释微球。微球的平均粒径为4.57um，载药量29.39%，包封率84.59%。
实施例6：
精确称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.5g 和药物伊维菌素0.25g溶于20ml二氯甲烷和丙酮的混合溶液中（二氯甲烷与丙酮的体积百分比为9：1），恒温磁力搅拌器机械搅拌，速度2000rpm，4min充分溶解制成油相，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的相对分子质量在1.5万；在温度为-10℃～30℃，将油相逐滴注射到40ml含2.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml) 吐温80水溶液（水相）中在2000rpm下搅拌2min，形成S/O/W1第一次乳液；再将得到的S/O/W1第一次乳液注射到60ml含1.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml) 吐温80水溶液中，在600rpm的磁力搅拌下4h至有机溶剂挥发完全，形成S/O/W2第二次乳液；再将S/O/W2第二次乳液4000rpm离心20min，用去离子水洗涤2次，收集微球，冷冻干燥（-10℃）干燥10h即得白色伊维菌素聚乳酸缓释微球。微球的平均粒径为4.83um，载药量30.07%，包封率83.41%。
实施例7：
精确称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.5g 和药物伊维菌素0.35g溶于20ml二氯甲烷和丙酮的混合溶液中（二氯甲烷与丙酮的体积百分比为8：2），恒温磁力搅拌器机械搅拌，速度2000rpm，4min充分溶解制成油相，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的相对分子质量在2.5万；在温度为-10℃～30℃，将油相逐滴注射到10ml含2.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml) 吐温80水溶液（水相）中在2000rpm下搅拌2min，形成S/O/W1第一次乳液；再将得到的S/O/W1第一次乳液注射到90ml含1.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml) 吐温80水溶液中，在600rpm的磁力搅拌下4h至有机溶剂挥发完全，形成S/O/W2第二次乳液；再将S/O/W2第二次乳液4000rpm离心20min，用去离子水洗涤2次，收集微球，冷冻干燥（-10℃）干燥10h即得白色伊维菌素聚乳酸缓释微球。微球的平均粒径为4.85um，载药量31.22%，包封率82.52%。
实施例8：
精确称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.5g 和药物伊维菌素0.35g溶于20ml二氯甲烷和丙酮的混合溶液中（二氯甲烷与丙酮的体积百分比为8：2），恒温磁力搅拌器机械搅拌，速度2000rpm，4min充分溶解制成油相，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的相对分子质量在2.5万；在温度为-10℃～30℃，将油相逐滴注射到10ml含2.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml) 吐温80水溶液（水相）中在2000rpm下搅拌2min，形成S/O/W1第一次乳液；再将得到的S/O/W1第一次乳液注射到90ml含1.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml) 吐温80水溶液中，在600rpm的磁力搅拌下4h至有机溶剂挥发完全，形成S/O/W2第二次乳液；再将S/O/W2第二次乳液4000rpm离心20min，用去离子水洗涤2次，收集微球，冷冻干燥（-10℃）干燥10h即得白色伊维菌素聚乳酸缓释微球。微球的平均粒径为4.92um，载药量32.03%，包封率81.39%。
实施例9：
精确称取聚乳酸0.5g 和药物伊维菌素0.25g溶于20ml二氯甲烷溶液中，超声波超声5min充分溶解制成油相，聚乳酸的相对分子质量在1万；在温度为-10℃～30℃，将油相逐滴注射到40ml含2.0% (g/ml) 聚乙烯醇和0.1% (g/ml)吐温80水溶液（水相）中在2000rpm下搅拌2min，形成S/O/W1第一次乳液；再将得到的S/O/W1第一次乳液注射到60ml含1.0% (g/ml)聚乙烯醇和0.1% (g/ml)吐温80水溶液中，在400rpm的磁力搅拌下4h至有机溶剂挥发完全，形成S/O/W2第二次乳液；再将S/O/W2第二次乳液4000rpm离心20min，用去离子水洗涤2次，收集微球，室温真空（0.01MPa）干燥12h即得白色伊维菌素聚乳酸缓释微球。微球的平均粒径为3.98um，载药量27.56%，包封率80.23%。
实施例10：
精确称取聚乳酸0.5g 和药物伊维菌素0.25g溶于20ml二氯甲烷和丙酮的混合溶液中，二氯甲烷与丙酮的体积百分比为9：1，超声波超声5min充分溶解制成油相，聚乳酸的相对分子质量在1万；在温度为-10℃～30℃，将油相逐滴注射到40ml含2.5% (g/ml) 聚乙烯醇水溶液（水相）中在2000rpm下搅拌2min，形成S/O/W1第一次乳液；再将得到的S/O/W1第一次乳液注射到60ml含1.0% (g/ml)聚乙烯醇水溶液中，在400rpm的磁力搅拌下4h至有机溶剂挥发完全，形成S/O/W2第二次乳液；再将S/O/W2第二次乳液4000rpm离心20min，用去离子水洗涤2次，收集微球，室温真空（0.01 MPa）干燥12h即得白色伊维菌素聚乳酸缓释微球。微球的平均粒径为4.49um，载药量28.52%，包封率80.75%。
实验例：
本发明中的注射用伊维菌素聚乳酸缓释制剂与普通的伊维菌素注射液（灭虫威）做血药动力学方面比较。
本实验中实验动物为绵羊，每组10只，分为A、B两组；其中A组注射实施例2中制备的伊维菌素聚乳酸缓释微球配制的缓释注射液，微球载药量为28.17%，B组注射市售的普通的伊维菌素注射液（灭虫威）。各组均于给药后的0.5、1、2、4、6、10、15、20、30、40、50、80、100、120、130天分别采取血样，测定其血浆中伊维菌素的浓度，测定的方法为：高效液相色谱法。根据血药浓度，给出药物浓度—时间曲线，并计算有关药代动力学的参数。
结果表明，实施例2中的制剂与普通的伊维菌素注射液达到血药浓度高峰的时间相近，在高峰的血药浓度为：A组的伊维菌素聚乳酸缓释制剂注射液的最大血药浓度平均约为20 ng/ml；B组普通的伊维菌素注射液最大血药浓度平均为32ng/ml。A组的伊维菌素聚乳酸缓释制剂注射液药效持续的时间为100～130天（100天血药浓度为5ng/ml）；B组普通的伊维菌素注射液于第30天的时候已降至3ng/ml，100天的时候以低于检测标准，无法检测到伊维菌素。可见实施例2所研制的缓释注射液的药效持续时间显著高于普通的伊维菌素注射液。综上所述，本发明的伊维菌素聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物缓释微球与普通的伊维菌素注射液的驱虫效果一致，但是缓释微球的药效持续时间显著高于普通的伊维菌素注射液。并且缓释微球制剂的使用排除或减少了产生毒副作用的可能性（聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物缓释微球本身降解后无毒副作用），与其它普通的伊维菌素注射液相比，后期虽然血药浓度不高，但使用剂量更低，减少大量的劳力物力，因此伊维菌素缓释微球制剂具有开发研究和广阔的市场应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (10)

1.一种伊维菌素缓释微球，其特征在于所述的伊维菌素缓释微球粒径为0.1～10μm，载药量为20%～35%，包封率在80%以上；
伊维菌素缓释微球的制备方法包括如下步骤：
将聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为载体材料，将所述载体材料与药物伊维菌素以质量百分比为1:0.5或1:0.7溶于有机溶剂中经超声波或机械搅拌充分乳化制成油相，所述的油相与水相的体积比为1：5～10；在温度为-10℃～30℃，将所述油相分步骤注射到水相分散介质溶液中，恒温磁力搅拌，转速400～10000rpm充分乳化，得到S/O/W型乳液；然后在室温下搅拌乳液3～4h至有机溶剂挥发完全，再经离心、洗涤、收集、室温真空0.01～0.04MPa干燥，时间为10-12h或冷冻干燥，温度为-0℃～-20℃，得到粒径为0.1～10μm的伊维菌素缓释微球。
2.如权利要求1所述的伊维菌素缓释微球，其特征在于，所述的聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的相对分子量在8.0×103～1.5×105之间。
3.如权利要求1所述的伊维菌素缓释微球，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液，二氯甲烷和丙酮的体积百分比为70～100：0～30。
4.如权利要求1所述的伊维菌素缓释微球，其特征在于，所述的水相分散介质溶液为聚乙烯醇或聚乙烯醇和吐温80混合液，其中在100ml水溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1%～4% g/ml；混合液中在100ml水溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1%～3.5% g/ml，吐温80的浓度为0.01～0.5% g/ml。
5.如权利要求1所述的伊维菌素缓释微球，其特征在于，所述油相分步骤注射到水相分散介质溶液中的方法，首先按油相与水相的体积比为1：5～10取水相分散介质溶液，将油相分散到所取水相分散介质溶液的10%～40%中，得到S/O/W1第一次乳液，高速搅拌2分钟2000～10000rpm，然后再将第一次乳液分散到其余水相分散介质溶液的60%～90%中得到S/O/W2第二次乳液，再在室温下搅拌3～4h、400～1000rpm，得到S/O/W型乳液。
6.一种伊维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为载体材料，将所述载体材料与药物伊维菌素以质量百分比为1:0.5或1:0.7溶于有机溶剂中经超声波或机械搅拌充分乳化制成油相，所述的油相与水相的体积比为1：5～10;在温度为-10℃～30℃，将所述油相分步骤注射到水相分散介质溶液中，恒温磁力搅拌，转速400～10000rpm充分乳化，得到S/O/W型乳液；然后在室温下搅拌乳液3～4h至有机溶剂挥发完全，再经离心、洗涤、收集、室温真空0.01～0.04MPa干燥，时间为10-12h或冷冻干燥，温度为-0℃～-20℃，得到粒径为0.1～10μm的伊维菌素缓释微球。
7.如权利要求6所述的伊维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于，所述的聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的相对分子量在8.0×103～1.5×105之间。
8.如权利要求6所述的伊维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液，二氯甲烷和丙酮的体积百分比为70～100：0～30。
9.如权利要求6所述的伊维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于，所述的水相分散介质溶液为聚乙烯醇或聚乙烯醇和吐温80混合液，其中在100ml水溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1%～4% g/ml；混合液中在100ml水溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1%～3.5% g/ml，吐温80的浓度为0.01～0.5% g/ml。
10.如权利要求6所述的伊维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于，所述油相分步骤注射到水相分散介质溶液中的方法，首先按油相与水相的体积比为1：5～10取水相分散介质溶液，将油相分散到所取水相分散介质溶液的10%～40%中，得到S/O/W1第一次乳液，高速搅拌2分钟2000～10000rpm，然后再将第一次乳液分散到其余水相分散介质溶液的60%～90%中得到S/O/W2第二次乳液，再在室温下搅拌3～4h、400～1000rpm，得到S/O/W型乳液。
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