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CN102264672A - 使用转移氢化制备旋光化合物的方法 - Google Patents

使用转移氢化制备旋光化合物的方法 Download PDF

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CN102264672A
CN102264672A CN2009801523437A CN200980152343A CN102264672A CN 102264672 A CN102264672 A CN 102264672A CN 2009801523437 A CN2009801523437 A CN 2009801523437A CN 200980152343 A CN200980152343 A CN 200980152343A CN 102264672 A CN102264672 A CN 102264672A
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dimethylaminoethyl
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hydroxyethyl
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M·福克斯
M·凯塞尔格鲁伯
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Novartis AG
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Abstract

一种制备旋光化合物的催化方法及其随后向所需药物物质的转化。具体而言，该方法涉及使用不对称催化还原和转移氢化制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，从而提供一种形成药物物质如利凡斯的明和重酒石酸利凡斯的明的改进途径。

Description

使用转移氢化制备旋光化合物的方法
发明领域
本发明涉及一种制备旋光化合物的催化方法及其随后向所需药物物质的转化。更具体而言，本发明涉及一种使用不对称催化还原和转移氢化制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的催化方法，由此提供一种形成药物物质如利凡斯的明(rivastigimine)和重酒石酸利凡斯的明的改进途径。
发明背景
目前没有公布形成利凡斯的明的有效大规模生产方法。现有技术方法在热力学上低效或者经济上不便。
制造药物物质利凡斯的明(作为Exelon
Figure BDA0000070915350000011
销售的N-乙基-N-甲基氨基甲酸[3-[(1S)-1-二甲氨基乙基]苯基]酯)和(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的方法由WO 98/42643和WO 2005/058804已知，这两篇文献在本文引作参考。然而，如上所讨论的，这些方法在更大规模上低效。药物物质利凡斯的明目前用于治疗阿尔茨海默病且需要改进现有的低效生产方法。
本发明至少一个方面的目的是避免或至少减轻上述问题中的一个或多个。
本发明至少一个方面的另一目的是提供一种制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的改进方法。
本发明至少一个方面的再一目的是提供一种制造利凡斯的明及其盐的改进方法。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供了一种制备如下通式(I)的化合物的方法：
Figure BDA0000070915350000012
其中
R1＝C1-20烷基，C2-20链烯基，C2-20炔基，C1-20有机卤化物，优选C2-20有机卤化物，芳基，胺或酰胺基团；和
n＝1-5；
所述方法包括：
(a)对如下通式(II)的羟基苯酮进行不对称催化还原：
Figure BDA0000070915350000021
其中
R1＝C1-20烷基，C2-20链烯基，C2-20炔基，C1-20有机卤化物，优选C2-20有机卤化物，芳基，胺或酰胺基团；
n＝1-5；和
其中所述不对称催化还原使用转移氢化进行。
优选转移氢化使用手性过渡金属基催化剂进行。
通常而言，不对称催化还原可能产生对映体过量的如下旋光化合物(III)：
Figure BDA0000070915350000022
除了形成旋光化合物(III)外，不对称催化还原还可能产生较少量的如下旋光化合物(IV)：
Figure BDA0000070915350000023
或者，但不太优选的是，不对称催化反应可能产生对映体过量的旋光化合物(IV)：
Figure BDA0000070915350000031
除了形成旋光化合物(IV)外，不对称催化还原还可能产生较少量的如下旋光化合物(III)：
Figure BDA0000070915350000032
如上所示，不对称催化还原可能导致化合物(III)相对于化合物(IV)的对映体过量。通常而言，本文所定义的不对称催化还原可能导致在例如任何形式的提纯方法如结晶之前化合物(III)相对于化合物(IV)的对映体过量为约96％∶4％或更高，约98％∶2％或更高，约99％∶1％或更高。结晶提纯方法可以改进对映体过量。不对称催化还原产物的结晶产物可能导致化合物(III)相对于化合物(IV)的对映体过量为约97％∶3％或更高，约98％∶2％或更高，约99％∶1％或更高，或者约＞99.5％∶约＜0.5％，或者约＞99.7％∶约＜0.3％。本发明因此可能产生商业上有用对映体比例的所形成化合物(例如高比例的化合物(III))。
惊人地发现所形成化合物的对映体比例可能依赖于所用催化剂的量。例如，通过提高催化剂的量可以提高化合物(III)的形成量。
本发明因此涉及一种依赖于利用手性催化而在还原羟基苯酮时引入立体化学选择性的方法。还原的羟基苯酮可以是手性多元醇或二醇。
在通式(I)-(IV)中，n可以等于1，这意味着通式(I)、(III)和(IV)涉及二醇且通式(II)涉及单羟基化苯酮。
在通式(I)-(IV)中的芳族环上的羟基可以出现在该芳族环上的3位。
有利的是，R1可以为C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基或C1-20有机卤化物，例如C2-20有机卤化物。
通常而言，R1可以是甲基、乙基、丙基或丁基中的任一种。优选R1可以为甲基。
在特殊实施方案中，R1可以为甲基，n可以等于1且羟基例如可以出现在芳族环上的3位，此时所得通式(II)的结构为由下式(V)所示的1-(3-羟基苯基)乙酮。
1-(3-羟基苯基)乙酮可以选择性还原成由下式(VI)所示的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚的手性二醇：
Figure BDA0000070915350000041
转移氢化可以使用手性金属催化剂如进行不对称反应的过渡金属基催化剂进行。例如，可以使用任何合适的第一、第二或第三列过渡金属基催化剂。该手性金属基催化剂通常可以是络合的Ru、Rh或Ir基催化剂且例如可以含有芳基单-、二-或多齿配体或多不饱和(例如芳基)配体，如Noyori等，Acc.Chem.Res.1997；30(2)；97-102所述，该文献在本文中引作参考。优选该手性金属基催化剂可以是Ru基催化剂。优选类型的手性金属催化剂可以是(二苯基乙二胺)基Ru催化剂。
具体而言，该手性金属催化剂可以具有如下通式(VII)：
Figure BDA0000070915350000042
其中
M＝过渡金属；
L1＝芳基、羰基、C2-20链烯基或C2-20炔基；和
L2＝卤化物、有机卤化物、卤硼酸根、磺酸根、腈、卡宾、一氧化碳、膦、羰基、含胺-或酰胺的基团。
过渡金属M可以是第一、第二或第三列过渡金属。过渡金属M通常可以为Ru、Rh或Ir。优选过渡金属M可以为Ru。
L1可以是取代的芳基、取代的苯基、C2-10链烯基或C2-10炔基。L1通常可以为对异丙基苯甲烷、苯、环辛二烯、三苯基膦或降冰片二烯。
L2可以为有机氟化物、有机氯化物或氟硼酸根。L2通常可以为氯化物、溴化物、碘化物、四氟硼酸根、三-五氟苯基硼烷(即BARF)、甲磺酸根、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、甲基烯丙基或乙酰基丙酮酸根。
在特殊实施方案中，该手性金属催化剂可以如结构(VIII)所示：
转移氢化可以使用根据如下催化剂中的任一种或组合的手性金属催化剂进行：(1R，2R)-(-)-氯-N-(4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)(对异丙基苯甲烷)钌；或与对异丙基苯甲烷氯化钌二聚体组合的(1R，2R)-(-)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺。
基于式I的起始化合物，该催化剂可以以约0.005-约5.0mol％，约0.01-约1.0mol％或约0.05-约0.5mol％的量存在。该催化剂通常可以以约0.1mol％的量存在。
转移氢化反应可以在醇基溶液如C1-C10醇中进行。例如，可以将甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或其组合用作反应介质。还可以存在胺如叔胺(如三乙胺)。此外，还必须存在氢供体如HCOOH或醇。起氢供体作用的醇可以是仲醇(例如异丙醇)或乙醇。为了改善催化反应的收率和速率，该催化方法可以加热到约50-100℃或约70±10℃并保持约1-10小时或通常约4小时。然后例如可以通过结晶提纯反应产物。例如，可以蒸馏反应产物并且加入有机溶剂如甲苯。然后可以加入醇如乙醇。可以根据已知方法过滤并取出所得产物。
转移氢化可能得到高度对映体纯净的化合物(例如多元醇或二醇如(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚)，其对映体过量大于约70％，80％，90％，95％，99％，99.5％或99.9％。
转移氢化还可能导致大于约70％，80％，90％，95％，99％，99.5％或99.9％的高转化率。
在形成上述对映体纯净的多元醇或二醇如式(III)和(VI)的多元醇或二醇时，该多元醇或二醇此时可以经由一系列步骤转化成手性氨基醇如(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。首先在该系列步骤中将醇羟基活化以进行亲核取代。作为活化技术可以提到羟基的磺酰化以形成磺酸酯。因此，羟基被衍生而提供离去基团。例如，羟基可使用例如磺酰化试剂如磺酸酐(例如甲磺酸酐)、磺酰氯、烷基磺酸、乙基磺酸或甲苯磺酸酯(例如对甲苯磺酸酯)进行磺酰化。因此，两种羟基(即酚羟基和醇羟基)可以使用甲磺酸酐甲磺酰化或者可以磺酰化。可以使磺酰化试剂如甲磺酸酐与多元醇或二醇在碱，特别是非亲核碱如Hüünig碱(乙基二异丙基胺)存在下接触。在一个程序中，将甲磺酸酐或另一磺酰化试剂与多元醇或二醇如(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚在非质子溶剂如偶极非质子溶剂，例如乙酸乙酯，以及任选亲核催化剂如4-二甲氨基吡啶存在下合并。然后在冷却下，例如维持温度为约0℃或更低直到所产生的放热反应完全(停止产生热)下加入Hüünig碱或另一非亲核碱。
然后可以使活化的多元醇或二醇与亲核试剂，例如胺如二烷基胺，特别是二甲胺接触，以使该活化的(特别是甲磺酰化的)醇羟基进行亲核取代并且手性中心同时反转。然后再生游离酚羟基；因此，甲磺酰化或磺酰化的酚基可以在含水碱溶液(例如NaOH、KOH等)中裂解而形成手性氨基醇。
本文所用术语“活化”或术语“活化的”是指在具有不止一个-OH羟基的化合物中，它们各自被衍生且在该衍生时它们中的至少一个被活化以用于亲核攻击。例如，参考式(VI)，在活化步骤之后，例如通过使用甲磺酰化试剂活化醇羟基-OH并衍生酚羟基-OH，形成甲磺酸3-(1-甲磺酰氧基乙基)苯基酯。
要形成的优选手性氨基醇可以是如下结构(IX)所示的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚：
Figure BDA0000070915350000071
然后可以将所形成的手性氨基醇(例如(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚)用作成分，例如用作制备活性药物成分所用原料。该实例是通过酰化经由酰化/成盐形成例如重酒石酸利凡斯的明。
本文所用术语“酰化”是指基团-OH向基团-OCOR’的转化，其中R’为烷基等，或者为OR″，或者为NR″，其中R″为烷基等。在优选实施方案中，基团-OH的酰化是指氨基甲酰化，由此用式R″NCOX的酰化试剂，优选称为氨基甲酰化试剂，将基团-OH转化成基团-OCONR″，其中R”优选为C2H5(CH3)且X为OH或活化基团，例如卤素。酰化在本文用作宽范围的术语且包括诸如氨基甲酰化的反应，该氨基甲酰化例如用于制备利凡斯的明。
本文所用术语醇包括烷基醇或芳族醇。
然后可以使酰化/盐形式(例如重酒石酸利凡斯的明)例如进行碱释放，形成游离碱形式的利凡斯的明。或者可以将所述手性氨基醇直接酰化而形成酰化的游离碱。因此，在优选实施方案中，可以使用(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚形成重酒石酸利凡斯的明或利凡斯的明，它们可以用于治疗阿尔茨海默病。因此，可以使(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚形成为利凡斯的明的盐、游离碱或前药形式。还可以将利凡斯的明的游离碱、盐和/或前药形式形成为释药产品，例如药物组合物，例如胶囊或其他口服配制剂，或者透皮释药系统，例如透皮贴剂，例如如WO 2007/064407所述，该文献在本文引作参考。在优选实施方案中，利凡斯的明可以用于透皮贴剂中，而重酒石酸利凡斯的明可以用于胶囊中。
包含利凡斯的明盐或利凡斯的明游离碱且进一步包含可检测量的3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的产物(例如组合物)也构成本发明的一个方面，3-(1-二甲氨基乙基)苯酚可以是(R)-对映体、(S)-对映体或其组合。因此，3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的外消旋混合物包括在本发明范围内，正如分离的或对映体纯净的(R)-和(S)-对映体也包括在内一样。
根据本发明的第二方面，提供了一种制备下式(X)的3-(1-羟基乙基)苯酚的方法：
Figure BDA0000070915350000081
所述方法包括：
(a)对下式(V)的1-(3-羟基苯基)乙酮进行不对称催化还原：
Figure BDA0000070915350000082
其中所述不对称催化还原使用转移氢化进行。
不对称催化还原通常可能产生对映体过量的如下旋光化合物(VI)-(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚：
除了形成旋光化合物(VI)外，不对称催化还原还可能产生较少量的如下化合物(XI)-(S)-3-(1-羟基乙基)苯酚：
或者，但不太优选的是，不对称催化反应可能产生对映体过量的旋光化合物(XI)：
Figure BDA0000070915350000092
除了形成旋光化合物(XI)外，不对称催化还原还可能产生较少量的如下旋光化合物(VI)：
如上所示，不对称催化还原可能导致化合物(VI)相对于化合物(XI)的对映体过量。通常而言，本文所定义的不对称催化还原可能导致在例如任何形式的提纯方法如结晶之前化合物(VI)相对于化合物(XI)的对映体过量为约96％∶4％或更高，约98％∶2％或更高，约99％∶1％或更高。结晶提纯方法可以改进对映体过量。不对称催化还原的结晶产物可能导致化合物(VI)相对于化合物(XI)的对映体过量为约97％∶3％或更高，约98％∶2％或更高，约99％∶1％或更高，或者约＞99.5％∶约＜0.5％，或者约＞99.7％∶约＜0.3％。本发明因此可能产生商业上有用对映体比例的所形成化合物(在特殊实施方案中，对于药物呈中间体或终产物)。惊人地发现所形成化合物的对映体比例可能取决于催化剂的用量。例如，提高催化剂的量可能提高化合物(VI)的形成量。
然后可以经由一系列步骤将(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚(即化合物(VI))转化成(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚)。首先在该系列步骤中将醇羟基活化以进行亲核取代。作为活化技术可以提到羟基的磺酰化以形成磺酸酯。因此，羟基被衍生而提供离去基团。例如，羟基可使用例如磺酰化试剂如磺酸酐(例如甲磺酸酐)、磺酰氯、烷基磺酸、乙基磺酸或甲苯磺酸酯(例如对甲苯磺酸酯)进行磺酰化。因此，两种羟基(即酚羟基和醇羟基)可以使用甲磺酸酐甲磺酰化或者可以磺酰化。
在其中甲磺酰化(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚的情况下，甲磺酰化反应可以经由单甲磺酰化物种如甲磺酸(R)-3-(1-羟基乙基)苯基酯和/或甲磺酸(R)-1-(3-羟基苯基)乙基酯进行。
可以使磺酰化试剂，如甲磺酸酐与多元醇或二醇在碱，特别是非亲核碱如Hünig碱(乙基二异丙基胺)存在下接触。在一个程序中，将甲磺酸酐或另一磺酰化试剂与(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚在非质子溶剂如偶极非质子溶剂，例如乙酸乙酯，以及任选亲核催化剂如4-二甲氨基吡啶存在下合并。然后在冷却下，例如维持温度为约0℃或更低直到所产生的放热反应完全(停止产生热)下加入Hünig碱或另一非亲核碱。
然后可以使活化的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚与亲核试剂，例如胺如二烷基胺，特别是二甲胺接触，以使该活化的(特别是甲磺酰化的)醇羟基进行亲核取代。然后可以使甲磺酰化或磺酰化的酚基在含水碱溶液(例如NaOH、KOH等)中裂解而形成如下结构(IX)所示的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚：
Figure BDA0000070915350000101
然后可以将所形成的手性氨基醇(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚用作例如经由酰化，特别是酰化/成盐以及随后例如由该盐释放碱而生产有用活性药物化合物的活性药物成分原料。在优选实施方案中，(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚可以用于形成可以用来治疗阿尔茨海默病的利凡斯的明或重酒石酸利凡斯的明。
根据本发明的第三方面，提供了一种包含至少部分根据第一和第二方面形成的活性药物化合物的药物组合物。
如上所述，优选的手性氨基醇为(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚可以用作成分，例如用作在酰化下，优选在酰化/成盐下形成活性药物化合物如利凡斯的明或其盐形式(例如重酒石酸利凡斯的明)的原料。在碱释放下，随后可以由其盐形成利凡斯的明。然后可以使用利凡斯的明和重酒石酸利凡斯的明来形成含有利凡斯的明的产品，这些产品可以用来治疗阿尔茨海默病和/或帕金森痴呆症。
根据本发明的第四方面，提供了一种包含至少部分根据第一和第二方面形成的活性药物化合物，例如根据第三方面的药物组合物的透皮贴剂。
根据本发明的第五方面，提供了一种包含根据第三方面的药物组合物的胶囊。
根据本发明的第六方面，提供了可以根据第一和第二方面得到或根据第一和第二方面得到的手性醇或其衍生物(例如二甲磺酰化衍生物，例如化合物I、III、IV、VI或XI的二甲磺酰化衍生物)在制备用于生产药物组合物的活性药物成分中的用途。
该手性醇通常可以为可以用来形成(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚。该(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚可以用来制造包含利凡斯的明或其盐形式(例如重酒石酸利凡斯的明)的药物组合物。
根据本发明的第七方面，提供了一种用于本发明第一和第二方面的具有如下通式(VII)的手性金属催化剂：
Figure BDA0000070915350000111
其中
M＝过渡金属；
L1＝芳基、羰基、C2-20链烯基或C2-20炔基；和
L2＝卤化物、有机卤化物、卤硼酸根、磺酸根、腈、卡宾、一氧化碳、膦、羰基、含胺-或酰胺的基团。
过渡金属M通常可以是第一、第二或第三列过渡金属。过渡金属M通常可以为Ru、Rh或Ir。优选过渡金属M可以为Ru。
L1可以是取代的芳基、取代的苯基、C2-10链烯基或C2-10炔基。L1通常可以为对异丙基苯甲烷、苯、环辛二烯、三苯基膦或降冰片二烯。L1可以为中性配体。
L2可以为有机氟化物、有机氯化物或氟硼酸根。L2通常可以为氯化物、溴化物、碘化物、四氟硼酸根、三-五氟苯基硼烷(即BARF)、甲磺酸根、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、甲基烯丙基或乙酰基丙酮酸根。L2可以为阴离子配体。含有可检测量的手性金属催化剂或所述手性金属催化剂的金属的产品(例如组合物)。
在本发明第七方面的替换实施方案中，提供了具有如下通式(VIIa)的手性金属催化剂：
Figure BDA0000070915350000121
在特殊实施方案中，该手性金属催化剂可以由如下结构(VIII)所示：
Figure BDA0000070915350000131
在替换的特殊实施方案中，该手性金属催化剂可以由如下结构(VIIIa)所示：
Figure BDA0000070915350000132
优选的手性金属催化剂可以是下列催化剂中的任一种或组合：(1R，2R)-(-)-氯-N-(4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)(对异丙基苯甲烷)钌；与对异丙基苯甲烷氯化钌二聚体组合的(1R，2R)-(-)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺。
根据本发明的第八方面，提供了根据第七方面的催化剂在还原如下通式(II)的化合物中的用途：
其中
R1＝C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基，C1-20有机卤化物，优选C2-20有机卤化物，芳基、胺或酰胺基团；和
n＝1-5。
替换的优选手性金属催化剂是(R，R，R)-氯-N-(樟脑磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)(对异丙基苯甲烷)钌(R，R，R)-CsDPEN)。
根据本发明的第九方面，提供了一种制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的方法，包括：
(a)使用转移氢化对1-(3-羟基苯基)乙酮(化合物V)进行不对称催化还原，形成如下所示的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚(化合物VI)：
Figure BDA0000070915350000141
(b)对所形成的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚的羟基进行活化，优选衍生步骤，在(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚上形成活化的醇羟基和活化的，优选衍生的酚羟基，例如甲磺酰化基团；
(c)用二甲胺对活化的醇羟基进行亲核取代；和
(d)裂解活化的，优选衍生的酚羟基；
其中形成(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。
活化步骤通常可以使用活化基团，尤其是通过衍生羟基而形成离去基团。例如，可以将磺酰基加成于(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚的羟基上形成磺酸酯离去基团。羟基可以进行甲磺酰化或者使用磺酰化试剂如磺酸酐(例如甲磺酸酐)、磺酰氯、烷基磺酸、乙基磺酸或甲苯磺酸酯(例如对甲苯磺酸酯)进行其他磺酰化。因此，可以磺酰化，例如甲磺酰化两种羟基(即酚羟基和醇羟基)。
在非质子有机溶剂(例如乙酸乙酯)存在下，可以在降低的温度下加入碱如N，N-二异丙基乙基胺(即Hünig碱)。然后例如可以用可以用来取代活化的醇羟基的胺如二烷基胺(例如二甲胺)进行亲核取代反应。然后可以在含水碱溶液(例如NaOH、KOH等)中裂解甲磺酰化或磺酰化的酚基而形成(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。
根据本发明的第十方面，提供了一种制备利凡斯的明的方法，包括：
(a)使用转移氢化对1-(3-羟基苯基)乙酮(化合物V)进行不对称催化还原，形成如下所示的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚(化合物VI)：
Figure BDA0000070915350000151
(b)将(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚转化成(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚；
(c)酰化(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚而形成利凡斯的明。
步骤(c)可以包括步骤(c1)和(c2)：
(c1)对形成的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚进行酰化/成盐；以及
(c2)对(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的酰化/盐形式进行碱释放。
可以使通过本文所述任何方法制备的利凡斯的明游离碱与可药用酸接触而形成其酸加成盐。游离碱或其酸加成盐或二者可以掺入释药产品如药物组合物(例如口服给药用胶囊)或透皮释药系统如透皮贴剂中。
可以通过用二甲胺亲核取代并且更具体的是通过在(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚上形成活化的醇羟基和活化的，优选衍生的酚羟基而将(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚转化成(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。然后可以通过使(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚与二甲胺接触而对活化的醇羟基进行亲核取代反应。活化的酚羟基随后可以裂解而形成(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。
该后一化合物又可以通过用式C2H5(CH3)NC(O)X的酰化试剂酰化，其中X为OH或活化基团，例如卤素如氯，而以游离碱或酸加成盐形成利凡斯的明。
本发明的一个方面包括含有可检测量的原料、副产物、中间体等的产品(例如组合物)。可以在直接或间接由本发明得到的产品中发现的可检测化合物实例包括1-(3-羟基苯基)乙酮、3-(1-二甲氨基乙基)苯酚、甲磺酸3-(1-羟基乙基)苯基酯、甲磺酸1-(3-羟基苯基)乙基酯、甲磺酸3-(1-甲磺酰氧基乙基)苯基酯和甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯。3-(1-羟基乙基)苯酚可以是(R)-对映体、(S)-对映体或其组合。因此，3-(1-羟基乙基)苯酚的外消旋混合物包括在本发明内，正如分离的或对映体纯净的(R)-和(S)-对映体包括在本发明内一样。在特殊实施方案中，该化合物为(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚；(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚可以对映体过量于(S)-异构体，例如过量96％或更多，正如前面在(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚的合成中提到的那样。本文所定义的对映体过量使用手性HPLC方法测定，该方法使用手性固定相(Daicelchemical industries)以及作为移动相的庚烷和异丙醇的合适混合物。
甲磺酸3-(1-甲磺酰氧基乙基)苯基酯本身形成本发明的一方面，正如含有可检测量的该化合物的产品(例如组合物)一样。甲磺酸3-(1-甲磺酰氧基乙基)苯基酯可以是(R)-对映体、(S)-对映体或其组合。因此，甲磺酸3-(1-甲磺酰氧基乙基)苯基酯的外消旋混合物包括在本发明内，正如分离的或对映体纯净的(R)-和(S)-对映体包括在本发明内一样。
甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯本身形成本发明的一方面，正如含有可检测量的该化合物的产品(例如组合物)一样。甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯可以是(R)-对映体、(S)-对映体或其组合。因此，甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯的外消旋混合物包括在本发明内，正如分离的或对映体纯净的(R)-和(S)-对映体包括在本发明内一样。
甲磺酸3-(1-羟基乙基)苯基酯本身形成本发明的一方面，正如含有可检测量的该化合物的产品(例如组合物)一样。甲磺酸3-(1-羟基乙基)苯基酯可以是(R)-对映体、(S)-对映体或其组合。因此，甲磺酸3-(1-羟基乙基)苯基酯的外消旋混合物包括在本发明内，正如分离的或对映体纯净的(R)-和(S)-对映体包括在本发明内一样。
甲磺酸1-(3-羟基苯基)乙基酯本身形成本发明的一方面，正如含有可检测量的该化合物的产品(例如组合物)一样。甲磺酸3-(1-羟基苯基)乙基酯可以是(R)-对映体、(S)-对映体或其组合。因此，甲磺酸3-(1-羟基苯基)乙基酯的外消旋混合物包括在本发明内，正如分离的或对映体纯净的(R)-和(S)-对映体包括在本发明内一样。
可以在直接或间接由本发明得到的产品中发现的可检测化合物实例因此可以包括1-(3-羟基苯基)乙酮、(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚、甲磺酸3-(1-甲磺酰氧基乙基)苯基酯、甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯、手性金属催化剂和/或所述手性金属催化剂的金属。
还包括在本发明内的是一种制备利凡斯的明的方法，包括用二甲胺对(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚的羟乙基进行亲核取代并用式C2H5(CH3)NC(O)X的酰化试剂酰化所得产物的酚羟基，其中X为OH或活化基团，例如卤素。亲核取代可以通过活化羟乙基的羟基并使活化的化合物与二甲胺接触而进行。起始化合物(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚在一类方法中包括在外消旋体内，但在另一类方法中对映体过量于其(S)-异构体，例如过量96％或更多，正如前面提到的。因此，(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚可以呈分离的形式。当(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚并不充分对映体过量时或者若希望提高对映体过量，则可以处理终产物N-乙基-N-甲基氨基甲酸3-[1-二甲氨基乙基]苯基]酯以选择所需(1S)-异构体(利凡斯的明)，例如通过常规程序如HPLC或使用手性拆分试剂。如前面所提到的那样，酰化可以是酰化/成盐方法。在任何情况下，可以将利凡斯的明转化成其酸加成盐；类似地，可以将利凡斯的明或其酸加成盐进一步加工成释药产品。
附图的简要说明
现在仅举例参照附图说明本发明的实施方案，其中：
图1表示使用1-(3-羟基苯基)乙酮的不对称催化还原和转移氢化形成(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的本发明方法(逐步或其他方式)；和
图2表示使用1-(3-羟基苯基)乙酮的不对称催化还原和转移氢化形成(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚的本发明方法。
详细描述
本发明涉及一种依赖于利用手性催化在羟基苯酮目标分子中引入立体化学选择性的方法。通过使用不对称转移氢化，以高催化剂周转率和选择性将羟基苯酮如1-(3-羟基苯基)乙酮转化成高度对映体纯净的二醇，无需保护游离酚官能团。
图2涉及本发明的一个实施方案且说明将1-(3-羟基苯基)乙酮手性还原而形成(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚。使用合适的进一步加工步骤，如图1所例举的，(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚的对映体过量转移到产物(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚中，后者可以用来大规模形成利凡斯的明或重酒石酸利凡斯的明。
首先，如图1和2所示，使用不对称转移氢化使1-(3-羟基苯基)乙酮进行手性还原，形成(S)-3-(1-羟基乙基)苯酚。因此，转移氢化以对映选择性方式还原羟基苯酮如1-(3-羟基苯基)乙酮。
如图1所示，(S)-3-(1-羟基乙基)苯酚可以在例如N，N-二异丙基乙基胺(即Hünig碱)存在下进行羟基的双重甲磺酰化而形成二甲磺酰化的化合物(R)-甲磺酸3-(1-甲磺酰氧基乙基)苯基酯。然后可以用二甲胺亲核取代苄基属甲磺酸酯在反转下形成化合物(S)-甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯，最后用氢氧化钠水溶液裂解酚型甲磺酸酯而形成(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚以非常高的对映体纯净形式生产。
在本发明的有利方面，产物的结晶可以用来提高对映体纯度，例如通过经由动力学凝聚结晶启动对映体的进一步分离。凝聚结晶的优点是能够有效提高对映体纯度，因为通常而言任何对映体过量(例如(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚)全部集中在晶体中，留下的是富含其他对映体的几乎呈外消旋的液体。所述凝聚拆分导致3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的有效对映体拆分。凝聚结晶还具有避免需要经由非对映体盐形成进行对映体富积的优点。
动力学分离方法的第一步是制备过饱和溶液。过饱和溶液可以通过任何手段制备，其中调节系统条件(例如温度、压力、溶剂组成等)以使对映体组分在溶剂中溶解，然后进一步调节以使至少一种对映体组分在溶剂中的量大于该对映体在进一步调节的条件下的溶解度。例如，过饱和溶液可以通过向溶剂/对映体混合物中以足以将至少所需对映体的溶解度降至该混合物中存在的量以下的量加入反溶剂而制备。或者可以通过使用蒸馏浓缩该溶剂/对映体混合物而制备过饱和溶液。
或者可以通过加热溶剂/对映体混合物，例如悬浮液至高到足以将两种对映体溶于溶剂中的温度并随后冷却该溶液至一种或两种对映体在溶剂中的量大于其在该温度下的溶解度的水平而制备过饱和溶液。优选被加热的溶液为均相溶液。
可以将该溶剂/对映体混合物加热到至多为溶剂沸点的温度，例如比该沸点低约10℃或更多。在一个方面，可以将该溶剂/对映体混合物加热到40℃以上，例如50℃以上，如600℃以上，例如70℃以上或90℃以上的温度。可以将该溶剂/对映体混合物加热到至多约100℃，例如至多约90℃或至多约80℃，如至多约70℃。
可以将该溶液冷却5℃以上，例如10℃以上，如20℃或30℃以上。可以将该溶液冷却100℃以下，例如80℃以下或60℃以下，如40℃以下。
可以将该溶液冷却到其冰点以上的温度。例如，可以将该溶液冷却到30℃以下，更优选20℃以下，甚至更优选10℃以下，甚至更优选5℃以下。可以将该溶液冷却到约0℃或0℃以上，例如约10℃以上或约20℃以上的值。
该溶剂可以是任何能够溶解两种对映体而得到具有单一低共熔点的体系的合适溶剂或其混合物。合适的溶剂包括非极性溶剂，例如芳族非极性溶剂如甲苯、苯；乙酸烷基酯溶剂如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，例如乙酸异丙酯；非极性烷基或环烷基溶剂，例如环己烷。在优选方面，该溶剂为乙酸异丙酯或乙酸异丙酯和己烷或甲烷的混合物。
或者，该溶剂可以是极性溶剂，例如水、异丙醇/水混合物或酸性/碱性含水醇混合物。
在本发明的各方面，当该溶剂为非极性溶剂时，该溶剂的水含量可以忽略不计，例如相对于该溶液小于0.3重量％，例如小于0.03重量％或小于0.003重量％。
结晶可以通过加入任何适合诱发结晶的形式的所需对映体而诱发。例如，该对映体可以作为一个或多个晶种(任选作为固相存在于溶剂中)或作为以溶解形式含有该对映体的过饱和溶液加入。在这一方面，对映体的过饱和溶液可以在高于主溶液温度的温度下引入该主溶液中，从而使加入溶液的对映体快速形成所需对映体形式的晶种。晶种用作以晶体形式形成所需对映体的底物。优选晶种是微粉化的。在一个方面，至少90重量％，例如至少99重量％或至少99.9重量％的晶种具有小于400μm，例如小于350μm或小于300μm，例如小于275μm的尺寸(或在非球形晶种情况下的最大尺寸)。在一个方面，至少90重量％，例如至少99重量％或至少99.9重量％的晶种具有大于100μm，例如大于150μm，例如大于200μm或大于250μm的尺寸(或在非球形晶种情况下的最大尺寸)。在一个方面，基本所有微粉化晶种具有＜275μm的尺寸。晶种的尺寸可以使用任何合适的技术如电子显微法或例如使用Malvern Mastersizer 2000仪器的动态光散射测量。
所需对映体的晶种的所需总量相对于对映体在溶液中的量较小，因为仅要求少量对映体起成核中心的作用。例如，可以相对于混合物中所需对映体的总量以大于0.0005g/g，例如大于0.001g/g，例如大于0.005g/g或大于0.01g/g的量加入所需对映体的晶种。可以相对于混合物中所需对映体的总量以小于0.1g/g，例如小于0.05g/g，例如小于0.03g/g的量加入所需对映体的晶种。
在结晶步骤过程中，可以连续搅拌液体以使优选对映体的溶解分子与形成的晶体(自发形成或晶种)接触的速率最大化。结晶过程进行的时间取决于所需对映体的所需纯度和收率以及对映体过量。
在一个方面(例如当所需对映体与另一对映体的比例小于65∶35，例如小于60∶40或小于55∶45时)，在加入晶种之后开始回收已提纯对映体的晶体之前的时间可以大于5分钟，例如大于10分钟，如大于15分钟或大于20分钟。该时间也可以小于5小时，例如小于2小时，如小于45分钟或小于35分钟。
在一个方面(例如当所需对映体与另一对映体的比例大于65∶35，例如大于75∶25或大于85∶15，如大于95∶5或大于99∶1时)，在加入晶种之后开始回收已提纯对映体的晶体之前的时间可以大于2小时，例如大于4小时，如大于8小时或大于16小时。该时间也可以小于48小时，例如小于36小时，如小于30小时或小于24小时。
优选对映体的晶体可以通过任何合适的措施回收，例如可以通过过滤回收晶体。在该工段过程中，可以停止任选的搅拌。这具有降低不太优选的对映体的任何晶体自发形成的速率的效果，因为在不存在搅拌下的任何晶体形成此时由扩散限制的动力学控制。
然后可以重复结晶或再结晶程序2次或更多次，例如2、3或4次。
任选使用结晶程序，式(IX)的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚可以以90∶10或更高，例如95∶5或更高，例如99.1或更高，例如99.5∶0.5或更高，例如99.9∶0.1或更高的对映体比例(S∶R)得到。
图2说明1-(3-羟基苯基)乙酮的转移氢化。该反应使用约0.4当量NEt3、约2当量HCOOH、约0.1mol％催化剂在EtOH中于约70±10℃下进行约4小时。所用催化剂如下：
Figure BDA0000070915350000211
手性催化剂(VIII)导致转化率超过约99％且超过约97.5％的1-(3-羟基苯基)乙酮选择性还原为手性(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚。具有游离羟基的底物提出了一个挑战，因为羟基氧可能潜在地与常用的钌催化剂结合并因此导致钝化和低周转数。
已经发现本文所述的转移氢化体系在羟基苯酮如1-(3-羟基苯基)乙酮的立体选择性还原中给出优异结果。
然后可以将所得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚用作制备利凡斯的明的原料或例如用作中间体。具体而言，可以将该原料用式C2H5(CH3)NC(O)X的酰化试剂酰化，其也可以指氨基甲酰化，其中X为OH或活化基团，例如卤素，特别是氯，从而形成利凡斯的明。利凡斯的明可以以酸加成盐形式存在。因此，(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚在酰化/成盐下可形成重酒石酸利凡斯的明。在碱释放下，随后形成利凡斯的明。
因此，利凡斯的明可以作为游离碱或以可药用盐形式给药。可药用盐可以通过常规化学方法由母体化合物合成。通常而言，该类盐可以通过使利凡斯的明的游离碱形式与合适的酸，通常以化学计算量，在水或有机溶剂或二者的混合物中反应而制备。非水介质的实例是乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇和乙腈。合适盐的列举在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，US，1985，第1418页中找到，该文献的公开内容在此引作参考；还参见Stahl等编辑，“Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use”，Verlag Helvetica Chimica Acta和Wiley-VCH，2002，尤其是表1、2、3和4，其公开内容在此引作参考。
该类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸氢盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
不管利凡斯的明是以游离碱还是盐给药，通常将它由释药产品，即可以由其输送活性API的产品输送到体内。示例性释药产品包括包含活性API和可药用稀释剂、赋形剂或载体以及任选至少一种额外活性化合物的药物组合物。该类组合物例如可以是口服或胃肠外组合物。口服组合物可以包括胶囊、片剂、分散剂或溶液。另一类型的释药产品为透皮贴剂。
对本领域熟练技术人员而言清楚的是本发明的上述实施方案仅是示例性的且可以在不背离本发明范围的前提下对其进行各种改性和改进。例如，在使用转移氢化的羟基苯酮如1-(3-羟基苯基)乙酮手性还原中可以使用一定范围的手性金属催化剂。此外，可以使用任何合适的已知手段将羟基苯酮的还原形式转化成所需手性氨基酚。
实施例
下列程序仅为示例性的。所述温度可以变化约±10℃且反应物和溶剂的量也可以由所述量改变并且因此可以大致为所述值。
实施例1a：经由转移氢化制备(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚
在惰性化(N2)的1L反应器中将180.0g 1-(3-羟基苯基)乙酮和858mg(1R，2R)-(-)-氯-N-(4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)(对异丙基苯甲烷)钌(或与对异丙基苯甲烷氯化钌二聚体组合的(1R，2R)-(-)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)溶于474g无水乙醇中。将该溶液加热到70℃并搅拌30分钟。加入54.6g三乙胺。在约70℃下在4小时内以最大搅拌速率加入124.2g甲酸。将反应溶液在70℃下搅拌4小时，然后降温至60℃。在2小时内加入165g丙酮并继续在60℃下搅拌2小时。通过蒸馏除去595g溶剂并在66℃下加入519g甲苯。通过蒸馏除去257g溶剂。在66℃下加入208g甲苯。在66℃下加入48g无水乙醇并继续搅拌30分钟。在3小时内降温至0℃。继续在约0℃下搅拌2小时。
将该固体过滤并洗涤三次，每次使用3×130g甲苯。将湿产物(194.7g)在约50℃/20毫巴下干燥至少8小时，得到165.6g(90％收率，对映体比例99.3∶0.7)(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：1.25(s，3H)；4.60(m，1H)；5.08(s，1H)；6.58(d，1H)；6.73(m，2H)；7.08(t，1H)；9.27(s，1H)。
IR(ATR，cm-1)：3382，1617，1590，1481，1407，1372，1294，1269，1168，1085，1070，1009，997，939，868，787，736，699，626。
实施例1 b-1f：经由转移氢化制备(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚
按照类似于实施例1中所述程序，进行实施例1b-1f：
Figure BDA0000070915350000231
1(1R，2R)-(-)-氯-N-(4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)(对异丙基苯甲烷)钌
2(R，R，R)-氯-N-(樟脑磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)(对异丙基苯甲烷)钌
实施例2：经由二甲磺酸酯和氨基甲磺酸酯制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯 酚
在氮气下在装有机械搅拌的0.75L圆底烧瓶中放入96.5g甲磺酸酐、30.0g(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚、0.27g 4-二甲氨基吡啶和270g乙酸乙酯。继续在20℃下搅拌15分钟，然后冷却至0℃。在3小时内在0℃下加入74.4gN，N-二异丙基乙基胺(即Hünig碱)(放热)并继续在约-5℃下搅拌30分钟，然后加热到20℃并再搅拌所得悬浮液30分钟。
在此时取出的(R)-甲磺酸3-(1-甲磺酰氧基乙基)苯基酯)样品：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：1.70(d，3H)；2.84(s，3H)；3.18(s，3H)；5.75(q，1H)；7.30(d，1H)；7.38(m，2H)；7.49(t，1H)。
在＞4小时内在15-25℃下将79.1g气态二甲胺加入来自实验室气阀瓶的气相中。该反应温和放热。将悬浮液在20℃下搅拌＞10小时，然后检测转化率。加入60g水溶解该盐并除去约100g所得双相溶液的水相。
加入100g水。在搅拌5分钟后除去约100g水相。
加入3g Cellflock 40PL助滤剂，将该溶液过滤并转移到第二个0.75L圆底烧瓶中。分离各相并丢弃水相。
通过蒸馏除去391g乙酸乙酯。
在此时取出的(S)-甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯样品：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：1.37(d，3H)；2.21(s，3H)；3.15(s，3H)；3.31(q，1H)；7.18(d，1H)；7.26(m，2H)；7.37(t，1H)。
IR(ATR，cm-1)：3631，2979，2941，2820，2773，1607，1584，1484，1443，1369，1179，1128，967，917，823，804，700。
MS(ESI，m/z)：244(100％，MH+)，199。
加入80g水并继续蒸馏，直到水开始馏出。加入87g 30％NaOH水溶液，在快速搅拌下将所得双相溶液加热到90℃并保持2小时。得到清澈的深色单相溶液。降温至约80℃。加入174g甲苯并在约80℃下用24g正磷酸将pH调节为8.7。加热该双相混合物至温度为约80℃并分离各相。丢弃水相。
在80℃下将甲苯相用15g水洗涤。蒸除约100g甲苯。
加入3g硅胶60并将该悬浮液在80℃下过滤到0.25L圆底烧瓶中。将滤饼用17g热甲苯洗涤。在70℃下加入20mg悬浮于0.5ml甲苯中的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，导致结晶。将该悬浮液在70℃下保持30分钟，然后在3小时内降温至约0℃。继续在该温度下搅拌2小时。将固体过滤并洗涤两次，每次使用44g甲苯。将湿滤饼(29.5g)转移到0.25L圆底烧瓶中。加入78g甲苯。将该悬浮液加热到100℃以溶解(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚并在板式过滤器上热滤到预热的0.25L圆底烧瓶中。降温至约70℃并在70℃下加入20mg悬浮于0.5ml甲苯中的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，导致结晶。将该悬浮液在70℃下保持30分钟，然后在3小时内降温至0℃。继续在该温度下搅拌2小时。将固体过滤并洗涤两次，每次使用25g甲苯。将湿产物(29.2g)在45℃/50毫巴下干燥至少8小时，以无色晶体得到28.5g(79％的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚收率和对映体比例＞99.9∶0.1)的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：1.42(d，3H)；2.24(s，3H)；3.37(q，1H)；6.75(m，3H)；7.14(m，1H)。
IR(ATR，cm-1)：3004，2974，2874，2839，2795，2672，2552，1595，1465，1454，1465，1454，1373，1335，1270，1206，1163，1082，1059，1019，957，911，871，810，792，706。
MS(ESI，m/z)：166(100％，MH+)，121，79，60，46。
实施例3：经由二甲磺酸酯和氨基甲磺酸酯制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯 酚
在氮气下在装有机械搅拌的0.75L圆底烧瓶中放入96.5g甲磺酸酐、30.0g(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚、0.27g 4-二甲氨基吡啶和270g乙酸乙酯。继续在20℃下搅拌15分钟，然后冷却至0℃。在3小时内在0℃下加入74.4gN，N-二异丙基乙基胺(即Hünig碱)(放热)并继续在约-5℃下搅拌30分钟，然后加热到20℃并再搅拌所得悬浮液30分钟。
在此时取出的(R)-甲磺酸3-(1-甲磺酰氧基乙基)苯基酯样品：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：1.70(d，3H)；2.84(s，3H)；3.18(s，3H)；5.75(q，1H)；7.30(d，1H)；7.38(m，2H)；7.49(t，1H)。
在＞4小时内在15-25℃下将79.1g气态二甲胺加入来自实验室气阀瓶的气相中。该反应温和放热。将悬浮液在20℃下搅拌＞10小时，然后检测转化率。加入60g水溶解该盐并除去约100g所得双相溶液的水相。
加入100g水。在搅拌5分钟后除去约100g水相。
加入3g Cellflock 40PL助滤剂，将该溶液过滤并转移到第二个0.75L圆底烧瓶中。分离各相并丢弃水相。
通过蒸馏除去391g乙酸乙酯。
在此时取出的(S)-甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯样品：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：1.37(d，3H)；2.21(s，3H)；3.15(s，3H)；3.31(q，1H)；7.18(d，1H)；7.26(m，2H)；7.37(t，1H)。
IR(ATR，cm-1)：3631，2979，2941，2820，2773，1607，1584，1484，1443，1369，1179，1128，967，917，823，804，700。
MS(ESI，m/z)：244(100％，MH+)，199。
加入100g水并在80℃下用约27g正磷酸将pH调节至3.8。分离各相并丢弃有机相。加入174g新鲜甲苯并在80±10℃的温度下用约62g 30％含水NaOH将pH调节至8.7。分离各相并丢弃水相。
在80℃下用15g水洗涤甲苯相。蒸除约100g甲苯。
加入3g硅胶60并将该悬浮液在80℃下过滤到0.25L圆底烧瓶中。将滤饼用17g热甲苯洗涤。在70℃下加入20mg悬浮于0.5ml甲苯中的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，导致结晶。将该悬浮液在70℃下保持30分钟，然后在3小时内降温至约0℃。继续在该温度下搅拌2小时。将固体过滤并洗涤两次，每次使用44g甲苯。将湿滤饼(29.5g)转移到0.25L圆底烧瓶中。加入78g甲苯。将该悬浮液加热到100℃以溶解(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚并在板式过滤器上热滤到预热的0.25L圆底烧瓶中。降温至约70℃并在70℃下加入20mg悬浮于0.5ml甲苯中的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，导致结晶。将该悬浮液在70℃下保持30分钟，然后在3小时内降温至0℃。继续在该温度下搅拌2小时。将固体过滤并洗涤两次，每次使用25g甲苯。将湿产物(29.2g)在45℃/50毫巴下干燥至少8小时，以无色晶体得到28.5g(79％的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚收率和对映体比例＞99.9∶0.1)的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：1.42(d，3H)；2.24(s，3H)；3.37(q，1H)；6.75(m，3H)；7.14(m，1H)。
IR(ATR，cm-1)：3004，2974，2874，2839，2795，2672，2552，1595，1465，1454，1465，1454，1373，1335，1270，1206，1163，1082，1059，1019，957，911，871，810，792，706。
MS(ESI，m/z)：166(100％，MH+)，121，79，60，46。

Claims (39)

1.一种制备如下通式(I)的化合物的方法：
Figure FDA0000070915340000011
其中
R1＝C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C2-20有机卤化物、芳基、胺或酰胺基团；和
n＝1-5；
所述方法包括：
(a)对如下通式(II)的羟基苯酮进行不对称催化还原：
Figure FDA0000070915340000012
其中
R1＝C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C2-20有机卤化物、芳基、含胺-或酰胺的基团；
n＝1-5；和
其中所述不对称催化还原使用转移氢化进行，和
其中所述不对称催化还原使用手性金属催化剂进行。
2.根据权利要求1的制备化合物的方法，其中所形成的旋光化合物(III)的量大于旋光化合物(IV)的量：
Figure FDA0000070915340000021
3.根据权利要求1或2的制备化合物的方法，其中所述不对称催化还原形成化合物(III)相对于化合物(IV)的对映体过量为约96％∶4％或更高，约98％∶2％或更高，或者约99％∶1％或更高。
4.根据权利要求1-3中任一项的制备化合物的方法，其中在结晶步骤之后，化合物(III)相对于化合物(IV)的对映体过量为约97％∶3％或更高，约98％∶2％或更高，约99％∶1％或更高，或约＞99.5％∶约＜0.5％，或者约＞99.7％∶约＜0.03％。
5.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中在通式(I)-(IV)中n＝1。
6.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中在通式(I)-(IV)中n＝1且羟基出现在芳族环上的3位。
7.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中R1为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或C2-10有机卤化物。
8.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中R1选自甲基、乙基、丙基和丁基中的任一种。
9.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中R1为甲基且n＝1并且所制备的化合物为下式(VI)所示的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚：
Figure FDA0000070915340000031
10.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用手性过渡金属基催化剂进行。
11.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用含有多个芳基单-、二-或多齿配体的络合的过渡金属基手性催化剂进行。
12.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用Ru、Rh或Ir基催化剂进行。
13.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用手性(二苯基乙二胺)基Ru催化剂进行。
14.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用结构(VII)所示手性金属催化剂进行：
Figure FDA0000070915340000032
或使用结构(VIIa)所示手性金属催化剂进行：
Figure FDA0000070915340000041
其中
M＝过渡金属；
L1＝芳基、羰基、C2-20链烯基或C2-20炔基；和
L2＝卤化物、有机卤化物、卤硼酸根、磺酸根、腈、卡宾、一氧化碳、膦、羰基、含胺-或酰胺的基团。
15.根据权利要求14的制备化合物的方法，其中过渡金属M为Ru、Rh或Ir。
16.根据权利要求14或15的制备化合物的方法，其中L1为对异丙基苯甲烷、苯、环辛二烯、三苯基膦或降冰片二烯。
17.根据权利要求14-16中任一项的制备化合物的方法，其中L2为氯化物、溴化物、碘化物、四氟硼酸根、三-五氟苯基硼烷(即BARF)、甲磺酸根、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、甲基烯丙基或乙酰基丙酮酸根。
18.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用如下结构(VIII)所示的手性金属催化剂进行：
19.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用选自如下催化剂中的任一种或组合的手性金属催化剂进行：(1R，2R)-(-)-氯-N-(4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)(对异丙基苯甲烷)钌；或与对异丙基苯甲烷氯化钌二聚体组合的(1R，2R)-(-)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺。
20.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用手性金属催化剂进行且所述催化剂以约0.005-约5.0mol％，约0.01-约1.0mol％或约0.05-约0.5mol％的量存在。
21.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中已还原的羟基苯酮形成经由一系列步骤按如下转化成手性氨基醇的手性醇：
(a)对所形成的手性醇的羟基进行活化步骤，在所述手性醇上形成活化的醇羟基和活化的酚羟基；
(b)对活化的醇羟基进行亲核取代；和
(c)裂解活化的酚羟基，形成所述手性氨基醇。
22.根据权利要求21的制备化合物的方法，其中所述活化步骤使用磺酰化。
23.根据权利要求21或22的制备化合物的方法，其中所述亲核取代使用胺进行。
24.根据权利要求21-23中任一项的制备化合物的方法，其中将已还原的羟基苯酮(R)-3-(羟基乙基)苯酚(化合物VI)转化成如下结构(IX)所示的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚：
25.一种制备式(IX)的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的方法，包括：
(a)使用转移氢化对1-(3-羟基苯基)乙酮(化合物V)进行不对称催化还原，形成如下所示的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚(化合物VI)：
(b)对所形成的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚的羟基进行活化步骤，在(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚上形成活化的醇羟基和活化的酚羟基；
(c)对活化的醇羟基进行亲核取代；和
(d)裂解活化的酚羟基；
其中形成(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。
26.一种制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(化合物(IX)的方法，包括：
(a)还原式(V)的1-(3-羟基苯基)乙酮，形成式(VI)的(R)-3-(羟基乙基)苯酚；
(b)转化(R)-3-(羟基乙基)苯酚(化合物VI)，形成(R)-甲磺酸3-(1-甲磺酰氧基乙基)苯基酯；
(c)利用二甲胺对活化的醇羟基进行亲核取代；和
(d)转化(S)-甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯，形成手性(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。
27.根据权利要求24-26中任一项的方法，其中所得手性(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(化合物(IX)通过结晶进一步提纯。
28.根据权利要求27的方法，其中所述结晶为动力学结晶。
29.根据权利要求21-26、27或28中任一项的制备化合物的方法，其中根据权利要求24、25、26、27或28将已还原的羟基苯酮(R)-3-(羟基乙基)苯酚(化合物VI)转化成(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(化合物(IX)，其中对映体比例(S)∶(R)为90∶10或更高，例如95∶5或更高，例如99∶1或更高，例如99.5∶0.5或更高，例如99.9∶0.1或更高。
30.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，进一步包括形成其游离碱、盐或前药形式的利凡斯的明的步骤。
31.一种制备利凡斯的明的方法，包括：
(i)进行权利要求25或26的方法，
(ii)进一步酰化(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(化合物(IX)，形成利凡斯的明，其中所得产物的酚羟基用式C2H5(CH3)NC(O)X的酰化试剂酰化，其中X为OH或活化基团，例如卤素，形成N-乙基-N-甲基氨基甲酸[3-[(1S)-1-二甲氨基乙基]苯基]酯，该方法任选进一步包括拆分步骤(ii)的终产物，从而由其(1R)-异构体拆分N-乙基-N-甲基氨基甲酸[3-[(1S)-1-二甲氨基乙基]苯基]酯。
32.根据权利要求31的方法，进一步包括：
(i)使利凡斯的明与可药用酸接触，形成其酸加成盐；或
(ii)将利凡斯的明掺入释药产品中；或
(iii)使利凡斯的明与可药用酸接触，形成其酸加成盐，并将利凡斯的明掺入释药产品。
33.根据权利要求1-20中任一项制备的手性醇在制备用于生产药物组合物的活性药物成分原料中的用途。
34.根据权利要求33的化合物用途，其中活性药物成分原料为(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。
35.根据权利要求34的化合物用途，其中所制备的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚用来形成包含利凡斯的明或重酒石酸利凡斯的明的药物组合物。
36.(R)-甲磺酸3-(1-甲磺酰氧基乙基)苯基酯或(S)-甲磺酸3-(1-甲磺酰氧基乙基)苯基酯或其混合物。
37.(R)-甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯或(S)-甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯或其混合物。
38.甲磺酸(R)-3-(1-羟基乙基)苯基酯或甲磺酸(S)-3-(1-羟基乙基)苯基酯或其混合物。
39.甲磺酸(R)-1-(3-羟基苯基)乙基酯或甲磺酸(S)-1-(3-羟基苯基)乙基酯或其混合物。
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