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WO2005092825A1 - 光学活性アルコールの製法 - Google Patents

光学活性アルコールの製法 Download PDF

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Publication number
WO2005092825A1
WO2005092825A1 PCT/JP2004/004422 JP2004004422W WO2005092825A1 WO 2005092825 A1 WO2005092825 A1 WO 2005092825A1 JP 2004004422 W JP2004004422 W JP 2004004422W WO 2005092825 A1 WO2005092825 A1 WO 2005092825A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
optically active
ketone
general formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/004422
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ryoji Noyori
Takeshi Ohkuma
Kunihiko Tsutsumi
Noriyuki Utsumi
Kunihiko Murata
Original Assignee
Nagoya Industrial Science Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nagoya Industrial Science Research Institute filed Critical Nagoya Industrial Science Research Institute
Priority to CN2004800426530A priority Critical patent/CN1926083B/zh
Priority to KR1020067020088A priority patent/KR101085804B1/ko
Priority to PCT/JP2004/004422 priority patent/WO2005092825A1/ja
Priority to US10/594,327 priority patent/US20070225528A1/en
Priority to EP04724173A priority patent/EP1741693B1/en
Priority to JP2006511375A priority patent/JP4722037B2/ja
Publication of WO2005092825A1 publication Critical patent/WO2005092825A1/ja

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    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active alcohol using a ruthenium metal complex or the like as a catalyst.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-104949 discloses that a diphosphine compound such as BIN AP (2,2′-bis (diphenylphosphino) —1,1′-binaphthyl) and a diamine are used as catalysts.
  • a diphosphine compound such as BIN AP (2,2′-bis (diphenylphosphino) —1,1′-binaphthyl) and a diamine are used as catalysts.
  • BIN AP 2,2′-bis (diphenylphosphino) —1,1′-binaphthyl
  • a diamine are used as catalysts.
  • optically active alcohols by hydrogenating various ketone compounds in 2-propanol using a tetrahydroborate of an asymmetric ruthenium metal complex in which the compound is coordinated to ruthenium without adding a base under hydrogen pressure.
  • the corresponding optically active alcohols are produced from acetophenone
  • JP-A-11-322649 discloses asymmetric ruthenium metal complex in which diphenylene diamine having a sulfonyl group on nitrogen and a benzene derivative are coordinated to ruthenium as a catalyst.
  • diphenylene diamine having a sulfonyl group on nitrogen and a benzene derivative are coordinated to ruthenium as a catalyst.
  • m-trifluoromethylacetophenone was hydrogenated in the presence of an azeotrope of formic acid and triethylamine and triethylamine to produce the corresponding optically active alcohol.
  • OOSMM allows the production of optically active alcohols from ketone compounds in the absence of a base. ”However, the yield and the enantiomeric excess were low depending on the reaction substrate.
  • JP-A-11-322649 requires an organic base, triethylamine, it is difficult to produce an optically active alcohol from a base-labile reaction substrate such as acetylene ketone. It was difficult. Disclosure of the invention
  • the present invention has been made to solve such a problem, and it is possible to obtain an optically active alcohol from a ketone compound which has been difficult to hydrogenate with high yield and high stereoselectivity.
  • the purpose is to provide a manufacturing method.
  • the inventors of the present invention have investigated the catalytic ability of a large number of asymmetric ruthenium, potassium, and iridium complexes, analyzed the mechanism of action of the catalyst, and conducted intensive research. Hydrogenation of ketone compounds, which had been difficult to hydrogenate, led to the development of a method for obtaining optically active alcohols with high yield and high stereoselectivity.
  • the first method for producing the optically active alcohol of the present invention is to hydrogenate the ketone compound by putting the metal complex represented by the general formula (1) and the ketone compound in a polar solvent and mixing under pressure hydrogen. It is for producing optically active alcohols.
  • R 1 and R 2 may be the same but different from each other.
  • a J alkyl group, a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, and R 1 and R 2 Is a member selected from the group consisting of an unsubstituted or substituted alicyclic ring formed together with
  • R 3 is one selected from the group consisting of an azilekyl group, a perfluoroalkyl group, a naphdel group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, and a camphor group.
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • Ar is benzene which may have a substituent
  • X is an anionic group
  • a ketone compound is hydrogenated by putting a metal complex represented by the general formula (2) and a ketone compound in a polar solvent and mixing under pressure hydrogen. It produces optically active alcohols.
  • R 1 and R 2 may be the same or different from each other, and may have an aralkyl group, a phenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Good naphthyl group, cycloalkyl optionally having substituent (s) A group selected from the group consisting of an unsubstituted or substituted alicyclic ring formed by combining R 1 and R 2 together with R 1 ,
  • R 3 is a member selected from the group consisting of an alkyl group, a perfluoroalkyl group, a naphthyl group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, and a camphor group.
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • C p is cyclopentene which may have a substituent
  • M is rhodium or iridium
  • X is an anionic group
  • Examples of the alkyl group for R 1 and R 2 in the general formula (1) or (2) include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a see-butyl group, and a tert-butyl group. Examples thereof include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as a group. Examples of the phenyl group which may have a substituent include an unsubstituted phenyl group, a phenyl group having an alkyl group such as a 4-methylphenyl group ⁇ 3,5-dimethylphenyl group, and a 4-fluoro group.
  • a phenyl group having a halogen substituent such as a 4-phenylphenyl group and a phenyl group having an alkoxy group such as a 4-methoxyphenyl group.
  • the naphthyl group which may have a substituent include, for example, an unsubstituted naphthyl group, 5,6,7,8-tetrahydro-11-naphthyl group, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl group And so on.
  • the optionally substituted cycloalkyl group include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • the alicyclic ring having an unsubstituted or substituted group and R 1 and R 2 are together a connection formed, for example ⁇ !
  • R 1 and R 2 are together a connexion formed cyclohexane hexane ring such as Is mentioned.
  • R 1 and R 2 are both a phenyl group or a cyclohexane ring formed by combining R 1 and R 2 together.
  • Examples of the alkyl group for R 3 in the general formula (1) or (2) include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n_butyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • An alkyl group having the number of 1 to 10 is exemplified.
  • Examples of the perfluoroalkyl group include a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group.
  • Examples of the naphthyl group which may have a substituent include, for example, an unsubstituted naphthyl group, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl group, 5,6,7,8-tetrahydro-12- And a naphthyl group.
  • Examples of the phenyl group which may have a substituent include, for example, an unsubstituted phenyl group, a 4-methylphenyl group ⁇ 3,5-dimethylphenyl group ⁇ 2,4,6-trimethylphenyl group.
  • Phenylyl group having an alkyl group such as 2,4,6-triisopropylphenyl group, phenyl group having a halogen substituent such as 4-fluorophenyl group and 4-chlorophenyl group, 4-methoxyphenyl group, etc.
  • a phenyl group having an alkoxy group such as 2,4,6-triisopropylphenyl group, phenyl group having a halogen substituent such as 4-fluorophenyl group and 4-chlorophenyl group, 4-methoxyphenyl group, etc.
  • a phenyl group having an alkoxy group such as 2,4,6-triisopropylphenyl group, phenyl group having a halogen substituent such as 4-fluorophenyl group and 4-chlorophenyl group, 4-methoxyphenyl group, etc.
  • a phenyl group having an alkoxy group such as 2,4,6-triisopropylpheny
  • Examples of the alkyl group for R 4 in the general formula (1) or (2) include a methyl group and an ethyl group, and a preferred hydrogen atom for R 4 is hydrogen.
  • Ar in the general formula (1) includes, for example, unsubstituted benzene, toluene, o _, m— or ⁇ -xylene, o—, m— or p-cymene, 1, 2, 3, —, 1,2,4 mono- or 1,3,5-trimethylbenzene, 1,2,4,5-tetramethylbenzene or 1,2,3,4-tetramethylbenzene
  • Benzene having an alkyl group such as zen, pentamethylbenzene, and hexamethylbenzene is exemplified.
  • Examples of C p in the general formula (2) include, in addition to unsubstituted cyclopentadiene, cyclopentadiene having an alkyl group such as mono, di-, tri-, tetra- or pentamethylcyclopentene.
  • X in the general formula (1) or (2) is an anionic group, and examples thereof include a fluorine group, a chlorine group, a bromine group, an iodine group, a tetrafluoroporate group, a tetrahydroborate group, and a tetrakis group.
  • X is preferably a halogen group such as a fluorine group, a chlorine group, a bromine group and an iodine group.
  • R ′, R 2 and R 3 may be the same or different from each other, and include a phenyl group, a phenyl group having an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a carbon atom. It is a phenyl group having an alkoxy group having a number of 1 to 5 or a phenyl group having a halogen substituent, and R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • TsDPEN N- (p-toluenesulfonylyl) 1-1,2-diphenylethylenediamine
  • MsDPEN N-methanesulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine
  • 1,2-Diphenylethylenediamine N— (p—Methoxyphenylsulfonyl) 1 1,2-Diphenylethylenediamine, N— (p—Chlorophenylsulfonyl) — 1
  • (2,4,6_trimethylbenzenesulfonyl) 1,2 diphenylethylenediamine, N— (2,4,6-triisopropylbenzenes
  • the ketone compound is hydrogenated by putting the metal complex represented by the general formula (3) and the ketone compound in a polar solvent and mixing under pressure hydrogen. It produces optically active alcohols.
  • W is a bonding chain which may have a substituent
  • R 5 to R 8 may be the same or different, and have a substituent.
  • R 5 and R 6 may be taken together to form a carbon chain ring which may have a substituent, or R 7 and R 8 may be taken together May form a carbon chain ring which may have a substituent,
  • R 9 to R 12 may be the same or different and are a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • Z is a hydrocarbon chain that may have a substituent
  • Y is an anionic group excluding BH 4 ,
  • Each ligand of ruthenium may be arranged in any way. According to this production method, too, the hydrogenation of ketone compounds proceeds under pressurized hydrogen, so that optically active alcohols can be obtained from ketone compounds, which had been difficult to hydrogenate, with high yield and high stereoselectivity. Can be.
  • the hydrocarbon group which may have a substituent of R 5 to R 8 in the general formula (3) includes an aliphatic or alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group, a monocyclic or polycyclic aromatic group. It may be an aromatic or araliphatic hydrocarbon, or various of these hydrocarbon groups having a substituent.
  • alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, naphthyl, phenylalkyl, and other hydrocarbon groups and these hydrocarbon groups, as well as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, ester, a It is selected from those having various permissible substituents such as siloxy, halogen atom, nitro and cyano groups.
  • R 5 and R 6 , and R 7 and R 8 are combined to form a carbon chain ring which may have a substituent
  • R 5 and R 6 , R 7 and R 8 are Bond to form a carbon chain on which various permissible substitutions such as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, ester, acyloxy, halogen, nitro, cyano, etc. Is selected from those having a group.
  • W in the general formula (3) is a bonding chain which may have a substituent, and among these, a divalent hydrocarbon chain (for example, one CH 2 —,-(CH 2 ) 2- , One (CH 2 ) 3 —, one (CH 2 ) 4 and other straight hydrocarbon chains, one CH 2 CH (CH 3 ) —, — CH (CHs) CH (CH 3 ) — etc.
  • Hydrocarbon chains, cyclic hydrocarbons such as —C 6 H 4 — and C 6 H.—, divalent binaphthyl, divalent biphenyl, divalent paracyclophane, divalent bipyridine, And a divalent cyclic heterocycle.
  • a binaphthyl group which is bonded to a phosphorus atom at the 2-position and the 2'-position and may have a substituent at any of the other positions is preferable.
  • these bonding chains may have various allowable substituents such as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, ester, acyloxy, halogen atom, nitro, and cyano group.
  • Examples of the hydrocarbon group for R 9 to R 12 in the general formula (3) include a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a benzyl group.
  • these hydrocarbon groups have various allowable substituents such as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, ester, acyloxy, halogen atom, nitro, and cyano groups. Is also good.
  • the hydrocarbon chain in Z of the general formula (3) includes, for example, _CH 2 —,-(CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, one (CH 2 ) 4 —, etc. Hydrogen chains, one CH 2 CH (CHs) —, —CH (CH 3 ) —CH (CH 3 ) —and other branched hydrocarbon chains, one C 6 H 4 —, —C 6 Hi. And cyclic hydrocarbon such as one.
  • these hydrocarbon chains are alkyl, alkyl, It may have various allowable substituents such as enyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, ester, acyloxy, halogen atom, nitro and cyano group.
  • a phenyl group is preferred as the substituent. Since the general formula (3) in Jiamin dew conductor is bidentate ligand in the ruthenium (R 9 R 10 N- Z -NR ⁇ R 12) is coordinated among the R 9 ⁇ e 12 and Z Preferred specific examples will be described by exemplifying the diamine derivative.
  • DPEN 1,2-diphenylethylenediamine
  • N-methyl_1,2-diphenylethylenediamine N, N'-dimethyl-1,2-diphenylethylenediamine
  • DAIPEN 1,2-isopropyl-1,2,2-di (P-methoxyphenyl) ethylenediamine
  • 1,2-cycloheptandiamine 2,3-dimethylbutanediamine
  • 1-methylethyl-1,2 2 diphenylethylenediamine 1-isopropyl-1,2,2-diphenylethylenediamine
  • 1-methyl_2,2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine 1-ethyl-2,2-di (P-methoxyphenyl) ethylenediamine
  • 1-phenyl-12,2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine 1-benzyl-2,2-di (p_toxphenyl)
  • optically active diamine-exposed conductor is preferred.
  • optically active diamine derivative is not limited to those described above, and various optically active propanediamine, butanediamine, phenylenediamine, cyclohexanediamine derivative and the like can be used.
  • Y in the general formula (3) is an anionic group excluding a tetrahydroborate group (BH 4 ), and is, for example, a fluorine group, a chlorine group, a bromine group, an iodine group, or a Sethoxy group, benzoyloxy group, (2,6-dihydroxybenzoyl) oxy group, (2,5-dihydroxybenzoyl) oxy group, (3-aminobenzoyl) oxy group, (2,6-methoxybenzoy) Oxy group, (2,4,6-triisopropylbenzoyl) oxy group, 1-naphthalenecarboxylic acid group, 2-naphthalenecarboxylic acid group, trifluoroacetoxy group, trifluoromethanesulfonoxy group, trifluoromethanesulfonylimide And a tetrafluoroporate group (BF 4 ).
  • Y is preferably a halogen group such as
  • the metal complexes represented by the general formulas (1) to (3) may contain one or more coordinating organic solvents.
  • the coordinating organic solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and methanol, and halogen-containing hydrocarbon solvents such as methylene chloride.
  • Ether solvents such as water, ether and tetrahydrofuran; alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and cyclohexyl ketone.
  • Organic solvents containing a hetero atom such as acetonitrile, DMF (dimethylformamide), N-methylpyrrolidone, DMSO (dimethylsulfoxide), and triethylamine are exemplified.
  • the compound can be synthesized by reacting a ruthenium hydride complex having ligand X, a diphosphine ligand, and then a diamine ligand.
  • a ruthenium halide complex is prepared by preparing a ruthenium halide complex having a diphosphine ligand and a diamine ligand, in contrast to a diphosphine ligand and then a diamine ligand, and reducing the ruthenium halide complex. Can be produced.
  • Examples of the ruthenium complex as a starting material of the ruthenium complex represented by the general formula (1) include ruthenium chloride ( ⁇ hydrate, ruthenium bromide)
  • Chlorohydride tris (triphenylphosphine) ruthenium and the like are used.
  • the optically active diphosphine compound and the ruthenium complex having a ligand which can be substituted for the optically active diamine compound are not particularly limited to the above.
  • Rhodium and iridium complexes as starting materials for the asymmetric rhodium complex and the asymmetric iridium complex represented by the general formula (2) include, for example, rhodium chloride (m) hydrate, rhodium bromide (m) water Inorganic ruthenium compounds such as hydrate, rhodium iodide (m) hydrate, polynuclear [pentamethylcyclopentene dienyl rhodium dichloride], polynuclear [pentamethylcyclopentene dienyl rhodium dibromide], [2 Pentamethylcyclopentyl iodide] Polynuclear is used.
  • the reaction of the ligands with ruthenium, rhodium, and iridium complexes, which are the starting materials, is carried out in aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and hexane; and halogenated solvents such as methylene chloride.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and hexane
  • halogenated solvents such as methylene chloride.
  • the reaction is carried out in one or more solvents selected from the group consisting
  • the metal complex represented by the general formulas (1) to (3) and the ketone compound are placed in a polar solvent, and mixed under pressure hydrogen to thereby reduce the hydrogen content of the ketone compound.
  • the pressure of hydrogen at this time is preferably in the range of 1 to 200 atm, more preferably in the range of 5 to 150 atm, in consideration of economy.
  • the reaction temperature may be in the range of 50 to 100 ° C. in consideration of economy, but is preferably in the range of 130 to 50 ° C., and is preferably in the range of 20 to 50 ° C. It is more preferable to carry out in the range.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions such as the concentration of the reaction substrate, the temperature, and the pressure, but the reaction is often completed within a few minutes to several days, and particularly completed in 5 to 24 hours.
  • Ma The reaction product can be purified by a known method such as column chromatography, distillation, recrystallization and the like.
  • the metal complex represented by the general formula (1) or (2) may be mixed with the corresponding amide complex (
  • metal complex: amide complex 1.0: 0-1.0 molar equivalent)
  • HX X is as described above for the metal complex represented by the general formula (1) or (2).
  • metal complex: HX 1.0: 0-0.5 molar equivalent).
  • Examples of the polar solvent used in the first to third aspects of the present invention include alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, and 2-methyl-2-butanol; An ether-based solvent such as furan (THF) and gethyleether, and a heteroatom-containing solvent such as DMSO, DMF, and acetonitrile can be used alone or in combination. Also, a mixed solvent of these polar solvents and another solvent can be used. Of these polar solvents, alcohol solvents are preferred, methanol and ethanol are more preferred, and methanol is most preferred.
  • the amount of the metal complex represented by any one of the general formulas (1) to (3) used in the first to third aspects of the present invention is determined by the molar ratio of the ketone compound to the mole of the metal complex being SZC (S is a substrate, C is Is a catalyst), the SZC can be used in the range of 100 to 100,000, and preferably in the range of 50 to 100,000.
  • salts can be added in an amount of 1 to 1000 molar equivalents relative to the metal complex to carry out the hydrogenation reaction of the ketone. Of these, it is preferable to use the perchlorate in an amount of 10 to 200 molar equivalents relative to the metal complex.
  • Each of the asymmetric carbons in the metal complexes represented by the general formulas (1) to (3) in the first to third aspects of the present invention can be obtained as either the (R) form or the (S) form. Can be done. By selecting any of these (R) -form or (S) -form, a desired (R) -form or (S) -form optically active alcohol can be obtained with high selectivity.
  • the hydrogenation reaction of the ketone compound proceeds quickly without adding a base.
  • this does not exclude the addition of a base.
  • a small amount of a base may be added depending on the reaction substrate.
  • an optically active cyclic alcohol is produced by hydrogenating a cyclic ketone, or a ketone having an olefin moiety or an acetylene moiety. (Especially ketones in which the ⁇ -bond is an olefin or acetylene moiety) are hydrogenated to produce optically active alcohols having an olefin or acetylene moiety, or ketones having hydroxyl groups are hydrogenated to produce an optically active alcohol.
  • FIGS. 1 to 7 list typical examples of ketone compounds to which the first to third aspects of the present invention can be applied. Brief Description of Drawings
  • FIG. 1 is a first explanatory diagram showing the structure of a ketone compound to which the method for producing an optically active alcohol of the present invention is applicable
  • FIG. 2 is a second explanatory diagram showing the structure of a ketone compound.
  • 3 is a third explanatory diagram also showing the structure of the ketone compound
  • FIG. 4 is a fourth explanatory diagram also showing the structure of the ketone compound
  • FIG. 5 is a fifth explanatory diagram also showing the structure of the ketone compound
  • FIG. 6 is a sixth explanatory diagram showing the structure of the ketone compound
  • FIG. 7 is a seventh explanatory diagram showing the structure of the ketone compound.
  • Example 1 is a first explanatory diagram showing the structure of a ketone compound to which the method for producing an optically active alcohol of the present invention is applicable
  • FIG. 2 is a second explanatory diagram showing the structure of a ketone compound.
  • 3 is a third explanatory diagram also showing the structure of the
  • the hydrogenation reaction of the carbonyl compound in the present invention can be carried out in a batch mode or a continuous mode.
  • the solvent used for the reaction was dried and degassed.
  • NMR was measured using JNM-LA400 (400 MHz, manufactured by JEOL Ltd.) and JNM-LA500 (500 MHz, manufactured by JEOL Ltd.).
  • 1 HNMR used tetramethylsilane (TMS) as an internal standard
  • 31 PNMR used 85% phosphoric acid as an external standard
  • ⁇ 0 ( ⁇ is a chemical shift).
  • Optical purity was measured by gas chromatography (GC) or high performance liquid chromatography (HP LC).
  • GC gas chromatography
  • HP LC high performance liquid chromatography
  • the metal complex represented by the general formula (1) is disclosed in the known literature Angew. Chem., Int. Ed. Engl. Vol. 36, p285 (1997)
  • the metal complex represented by the general formula (2) is disclosed in the known literature J. Org. Chem.
  • metal complexes of the above general formula (3) can be obtained from known literatures such as Angew. Chem., Int. Ed. Engl. Vol. 37, pi 703 (1998) and Organometallics Vol. 21, pl047 (1999). (2001).
  • durene 1, 2,4,5-tetramethylbenzene
  • pmb pentamethylbenzene
  • hmb hexamethylbenzene
  • the present invention is used for producing optically active alcohols as pharmaceuticals, agricultural chemicals, or synthetic intermediates of many general-purpose chemicals.

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Abstract

下記式で表されるルテニウム錯体RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-cymene)とケトン化合物とを極性溶媒に入れ、加圧水素下で混合することによりケトン化合物を水素化して光学活性アルコールを製造する。

Description

明細書
光学活性アルコールの製法
技術分野
本発明は、 ルテニウム金属錯体等を触媒とする光学活性アルコールの 製法に関する。 背景技術
これまで、 金属錯体を触媒とする光学活性アルコールの製法が様々報 告されている。 特に、 カルポニル化合物から不斉な金属錯体を触媒とし て用いて光学活性アルコールを合成する方法は、 極めて精力的に検討さ れている。
例えば、 特開 2 0 0 3— 1 049 9 3号公報には、 触媒として B I N AP (2， 2 ' —ビス (ジフエニルホスフィノ） — 1， 1 ' —ビナフチ ル） 等のジホスフィン化合物とジアミン化合物とがルテニウムに配位し た不斉ルテニウム金属錯体のテトラハイドロボレ一卜を用いて、 加圧水 素下塩基を加えることなく 2—プロパノール中で種々のケトン化合物を 水素化して光学活性アルコールを製造した例が幾つか報告されている。 具体的には、 ァセトフエノン、 4—ァセチル安息香酸ェチル、 3—ノネ ン— 2一オンなどから対応する光学活性アルコールを製造している。 また、 特開平 1 1— 3 2 2 649号公報には、 触媒として窒素上にス ルホニル基を有するジフエ二ルェチレンジアミンとベンゼン誘導体とが ルテニウムに配位した不斉ルテニウム金属錯体を用いて、 ギ酸とトリエ チルアミンとの共沸混合物及びトリェチルァミンの存在下、 m—トリフ ルォロメチルァセトフヱノンを水素化して対応する光学活性アルコール を製造した例が報告されている。
しかしながら、 特開 2 0 0 3— 1 049 9 3号公報に記載された触媒 R
3
を用O OSMMいると塩基不存在下でケトン化合物から光学活性アルコールが得ら れるもの」メの、 反応基質によっては収率や鏡像体過剰率が低いことがあつ た。 また、 特開平 1 1— 3 2 2 6 4 9号公報では有機塩基であるトリエ チルアミンが必要なため、 例えばアセチレンケトンなどのような塩基に 不安定な反応基質から光学活性アルコールを製造するのは困難であった。 発明の開示
本発明は、 このような課題を解決するためになされたものであり、 こ れまで水素化が困難であったケトン化合物から光学活性アルコールを収 率よく、 しかも高立体選択的に得ることができる製法を提供することを 目的とする。
上記課題に鑑み、 本発明の発明者らは、 数多くの不斉ルテニウム、口 ジゥム、 およびイリジウム錯体の触媒能を調査し、 触媒の作用機構を解 析し、 鋭意研究を重ねた結果、 これまで水素化が困難であったケトン化 合物を水素化して光学活性アルコールを収率よく高立体選択的に得る方 法を開発するに至った。
すなわち、 本発明の第 1の光学活性アルコールの製法は、 一般式 ( 1 ) で表される金属錯体とケトン化合物とを極性溶媒に入れ、 加圧水 素下で混合することによりケトン化合物を水素化して光学活性アルコ一 ルを製造するものである。
一般式 （ 1 )
A
一 X
NHR4 R1 2
(一般式 （ 1 ) 中、 R 1及び R 2は、 同一であっても互いに異なっていて もよく、 ァ Jレキル基、 置換基を有していてもよいフエニル基、 置換基を 有していてもよいナフチル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキ ル基及び R 1と R 2とが一緒になつて形成された非置換若しくは置換基を 有する脂環式環からなる群より選ばれた一種であり、
R 3は、 アジレキル基、 パーフルォロアルキル基、 置換基を有していて もよいナフデル基、 置換基を有していてもよいフエニル基及びカンファ 一基からなる群より選ばれた一種であり、
R 4は、 水素原子又はアルキル基であり、
A rは、 置換基を有していてもよいベンゼンであり、
Xは、 ァニオン性基であり、
*は、 不斉炭素を示す。 ）
この製法によれば、 加圧水素下でケトン化合物の水素化が進行するた め、 これまで水素化が困難であったケトン化合物から光学活性アルコ一 ルを収率よく、 しかも高立体選択的に得ることができる。
本発明の第 2の光学活性アルコールの製法は、 一般式 （2 ) で表され る金属錯体とケトン化合物とを極性溶媒に入れ、 加圧水素下で混合する ことによりケ卜ン化合物を水素化して光学活性アルコールを製造するも のである。
一般式 （2 )
Figure imgf000004_0001
(一般式 （2 ) 中、 R 1及び R 2は、 同一であっても互いに異なっていて もよく、 ァ レキル基、 置換基を有していてもよいフエニル基、 置換基を 有していて よいナフチル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキ ル基及び R 1と R 2とが一緒になつて形成された非置換若しくは置換基を 有する脂環式環からなる群より選ばれた一種であり、
R 3は、 アルキル基、 パーフルォロアルキル基、 置換基を有していて もよいナフチル基、 置換基を有していてもよいフエニル基及びカンファ —基からなる群より選ばれた一種であり、
R 4は、 水素原子又はアルキル基であり、
C pは、 置換基を有していてもよいシクロペン夕ジェンであり、 Mは、 ロジウム又はイリジウムであり、
Xは、 ァニオン性基であり、
*は、 不斉炭素を示す。 ）
この製法によっても、 加圧水素下でケトン化合物の水素化が進行する ため、 これまで水素化が困難であったケトン化合物から光学活性アルコ ールを収率よく、 しかも高立体選択的に得ることができる。
一般式 （ 1 ) 又は （ 2 ) の R 1及び R 2におけるアルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブ チル基、 s e e—ブチル基、 t e r t —ブチル基等の炭素数 1〜 1 0の アルキル基が挙げられる。 また、 置換基を有していてもよいフエニル基 としては、 例えば無置換のフエニル基、 4—メチルフエ二ル基ゃ 3， 5 ージメチルフエニル基等のアルキル基を有するフエニル基、 4 一フルォ 口フエ二ル基ゃ 4—クロロフエニル基等のハロゲン置換基を有するフエ ニル基、 4—メトキシフエニル基等のアルコキシ基を有するフエニル基 などが挙げられる。 また、 置換基を有していてもよいナフチル基として は、 例えば無置換のナフチル基、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1 一 ナフチル基、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 2 —ナフチル基などが挙 げられる。 また、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、 例えばシクロペンチル基、 シクロへキシル基などが挙げられる。 また、 R1と R2とが一緒になつて形成された非置換若しくは置換基を有する脂 環式環としては、 例え ^!R1と R 2とが一緒になつて形成されたシクロへ キサン環などが挙げられる。 このうち、 R1及び R2としては、 共にフエ ニル基であるか、 R1と R 2とが一緒になつて形成されたシクロへキサン 環であることが好ましい。
一般式 （ 1 ) 又は （ 2 ) の R3におけるアルキル基としては、 例えば メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n_ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t —ブチル基等の炭素数 1〜 1 0のアルキル 基が挙げられる。 また、 パーフルォロアルキル基としては、 例えばトリ フルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基などが挙げられる。 また、 置換基を有していてもよいナフチル基としては、 例えば無置換のナフチ ル基、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1—ナフチル基、 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル基などが挙げられる。 また、 置換基を 有していてもよいフエニル基としては、 例えば無置換のフエニル基、 4 一メチルフエ二ル基ゃ 3 , 5ージメチルフエ二ル基ゃ 2 , 4， 6—トリ メチルフエ二ル基ゃ 2, 4 , 6—トリイソプロピルフエニル基等のアル キル基を有するフエニリレ基、 4—フルオロフェニル基や 4 _クロ口フエ ニル基等のハロゲン置換基を有するフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル 基等のアルコキシ基を有するフエニル基などが挙げられる。
一般式 （ 1 ) 又は （ 2 ) の R4におけるアルキル基としては、 例えば メチル基やェチル基などが挙げられるが、 R4として好ましいのは水素 である。
一般式 （ 1 ) の A rとしては、 例えば無置換のベンゼンのほか、 トル ェン、 o _， m—又は ρ—キシレン、 o—， m—又は p—シメン、 1 , 2 , 3—, 1 , 2， 4一又は 1 , 3， 5—トリメチルベンゼン、 1， 2， 4, 5—テトラメチルベンゼン又は 1， 2， 3 , 4—テトラメチルベン ゼン、 ペンタメチルベンゼン、 へキサメチルベンゼン等のアルキル基を 有するベンゼンなどが挙げられる。
一般式 （2) の C pとしては、 例えば無置換のシクロペンタジェンの ほか、 モノー、 ジー、 トリー、 テトラー又はペンタメチルシクロペン夕 ジェン等のアルキル基を有するシクロペン夕ジェンなどが挙げられる。 一般式 （1) 又は （2) の Xはァニオン性基であるが、 例えばフッ素 基、 塩素基、 臭素基、 ヨウ素基、 テトラフルォロポラート基、 テトラヒ ドロボラ一ト基、 テトラキス [3， 5—ビス (卜リフルォロメチル) フ ェニル] ポラート基、 ァセ卜キシ基、 ベンゾィルォキシ基、 （2, 6— ジヒドロキシベンゾィル） ォキシ基、 (2， 5—ジヒドロキシベンゾィ ル） ォキシ基、 (3—アミ /ベンゾィル） ォキシ基、 (2 , 6—メトキ シベンゾィル） ォキシ基、 ( 2 , 4， 6— トリイソプロピルべンゾィ ル） ォキシ基、 1一ナフタレンカルボン酸基、 2—ナフ夕レンカルボン 酸基、 トリフルォロアセトキシ基、 トリフルォロメ夕ンスルホキシ基、 トリフルォロメタンスルホンイミ ド基などが挙げられる。 このうち、 X として好ましいのは、 フッ素基、 塩素基、 臭素基、 ヨウ素基などのハロ ゲン基である。
一般式 （1) 又は （2) において、 R'、 R2及び R3は、 同一であって も互いに異なっていてもよく、 フエニル基、 炭素数 1〜5のアルキル基 を有するフエニル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基を有するフエニル基 又はハロゲン置換基を有するフエニル基であり、 R4は水素原子である ことが好ましい。 一般式 （ 1 ) ではルテニウムに、 一般式 （2) では口 ジゥム又はィリジゥムに 2座配位子であるエチレンジァミン誘導体 （R ^ O NHCHR ^HR^HR4) が配位していることから、 R'〜R 4のうち好ましい具体例の説明をこのエチレンジアミン誘導体を例示す ることにより行う。 即ち、 エチレンジァミン誘導体としては、 TsDPEN (N- (p—トルエンスルホニリレ） 一 1 , 2—ジフエニルエチレンジァ ミン） 、 MsDPEN (N—メタンスルホ二ルー 1， 2—ジフエニルェチレ ンジァミン） 、 N—メチルー N' — （p—トルエンスルホニル） — 1 , 2ージフエニルエチレンジァミン、 N— (p —メ トキシフエニルスルホ ニル） 一 1 , 2—ジフエニルエチレンジァミン、 N— (p —クロ口フエ ニルスルホニル） — 1 , 2—ジフエニルエチレンジァミン、 N— トリフ ルォロメタンスルホニル— 1 , 2—ジフエニルエチレンジァミン、 N— (2, 4 , 6 _ トリメチルベンゼンスルホニル) — 1 , 2ージフエニル エチレンジァミン、 N— (2, 4 , 6—トリイソプロピルベンゼンスル ホニル） 一 1， 2—ジフエニルエチレンジァミン、 N— （4— te r t —ブチルベンゼンスルホニル） 一 1， 2—ジフエニルエチレンジァミン、 N— （ 2—ナフチルスルホニル） 一 1， 2ージフエニルエチレンジアミ ン、 N— (3, 5ージメチルベンゼンスルホニル) 一 1 , 2—ジフエ二 ルエチレンジアミン、 N—ペン夕メチルベンゼンスルホ二ルー 1 , 2一 ジフエニルエチレンジァミン、 1 , 2—N—トシルシクロへキサンジァ ミンなどが例示される。
本発明の第 3の光学活性アルコールの製法は、 一般式 （3) で表され る金属錯体とケトン化合物とを極性溶媒に入れ、 加圧水素下で混合する ことによりケトン化合物を水素 {匕して光学活性アルコールを製造するも のである。
一般式 （3)
Figure imgf000008_0001
(一般式 （3 ) 中、 Wは、 置換基を有していてもよい結合鎖であり、 R 5〜R 8は、 同じであっても異なっていてもよく、 置換基を有してい てもよい炭化水素基であり、 R 5と R 6とが一緒になつて置換基を有して いてもよい炭素鎖環を形成していてもよいし R 7と R 8とが一緒になつて 置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成していてもよく、
R 9〜R 1 2は、 同じであっても異なっていてもよく、 水素原子又は置 換基を有していてもよい炭化水素基であり、
Zは、 置換基を有していてもよい炭化水秦鎖であり、
Yは、 B H 4を除くァニオン性基であり、
ルテニウムの各配位子は、 どのように配置されていてもよい。 ） この製法によっても、 加圧水素下でケトン化合物の水素化が進行する ため、 これまで水素化が困難であったケトン化合物から光学活性アルコ —ルを収率よく、 しかも高立体選択的に得ることができる。
一般式 （3 ) における R 5〜R 8の置換基を有していてもよい炭化水素 基としては、 脂肪族、 脂環族の飽和又は不飽和の炭化水素基、 単環又は 多環の芳香族又は芳香脂肪族の炭化水素、 あるいは置換基を持つこれら の炭化水素基の各種のものであってもよい。 例えば、 アルキル、 ァルケ ニル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 フエニル、 ナフチル、 フエ ニルアルキル等の炭化水素基と、 これら炭ィ匕水素基に、 さらにアルキル、 アルケニル、 シク口アルキル、 ァリール、 アルコキシ、 エステル、 ァシ ルォキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ基等の許容される各種の置換 基を有するもののうちから選択される。 また、 R 5と R 6、 R 7と R 8がー 緖になって置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成する場合には、 R 5と R 6、 R 7と R 8は結合して炭素鎖を形成し、 この炭素鎖上にアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 ァリール、 アルコキシ、 エステル、 ァシ ルォキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ基等の許容される各種の置換 基を持つものから選択される。
一般式 （3) における Wは、 置換基を有していてもよい結合鎖であり、 このうち結合鎖としては 2価の炭化水素鎖 （例えば一 CH2—、 - (C H2) 2 -、 一 (CH2) 3—、 一 (CH2) 4一等の直鎖状炭化水素鎖、 一 CH2CH (CH3) ―、 — CH (CHs) CH ( CH3) —などの分岐を 有する炭化水素鎖、 _ C 6H4—、 一 C 6H 。—などの環状炭化水素な ど） 、 2価のビナフチル、 2価のビフエ二ル、 2価のパラシクロフアン、 2価のビピリジン、 2価の環状複素環などが挙げられる。 このうち、 2 位及び 2 ' 位にてリン原子と結合し他の位置のいずれかに置換基を有し ていてもよいビナフチル基が好ましい。 また、 これらの結合鎖は、 アル キル、 アルケニル、 シクロアルキル、 ァリール、 アルコキシ、 エステル、 ァシルォキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ基等の許容される各種の 置換基を有していてもよい。
一般式 （3) ではルテニウムに 2座配位子であるジホスフィン誘導体 (R5R6P -W- P R7R8) が配位していることから、 R5〜R8及び W のうち好ましい具体例の説明をこのジホスフィン誘導体を例示すること により行う。 即ち、 ジホスフィン誘導体として «：、 BINAP (2， 2'—ビ ス (ジフエニルホスフィノ） — 1 , 1 '―ビナフチル) 、 TolBINAP ( 2， 2 '—ビス [ (4一メチルフエニル) ホスフイノ ] — 1 , 1 'ービナフチ ル） 、 XylBINAP ( 2 , 2 '—ビス C ( 3, 5ージメチルフエニル) ホス フイノ] 一 1 , 1 '一ビナフチル) 、 2 , 2 '一ビス [ (4 - t —プチル フエニル） ホスフイ ノ ] — 1 , 1 'ービナフチル) 、 2， 2 '—ビス C ( 4一イソプロピルフエニル) ホスフィノ ] — 1 , 1 '―ビナフチ ル） 、 2， 2 '-ビス [ (ナフタレン一 1 一ィル） ホスフィノ] — 1， 1 '一ビナフチル) 、 2 , 2 '-ビス [ (ナフ夕レン— 2—ィル) ホスフ イノ] 一 1 , 1 '—ビナフチル） 、 BICHEMP ( 2 , 2'—ビス （ジシクロ へキシルホスフイノ） 一 6， 6'—ジメチルー 1 , 1'ービフエニル） 、 BPPFA ( 1— [ 1， 2—ビス一 （ジフェニルホスフイノ） フエロセニ ル] ェチルァミン） 、 CHIRAPHOS (2, 3—ビス （ジフエニルホスフ イノ） ブタン、 CYCPHOS ( 1—シクロへキシルー 1， 2 —ビス （ジフ ェニルホスフイノ） ェタン） 、 DEGPHOS ( 1 —置換一 3 , 4—ビス (ジフエニルホスフィノ） ピロリジン） 、 DIOP ( 2， 3 —イソプロピ リデン— 2, 3—ジヒドロキシ一 1， 4—ビス （ （ジフエニルホスフィ ノ） ブタン） 、 SKEWPHOS ( 2， 4一ビス (ジフエニルホスフィノ） ペンタン） 、 DuPHOS (置換一 1 , 2—ビス （ホスホラノ） ベンゼン） 、 DIPAMP ( 1 ' 2—ビス [ ( o—メトキシフエ二ル） フエニルホスフィ ノ] ェタン） 、 NORPHOS ( 5， 6—ビス (ジフエニルホスフィノ） - 2—ノルポルネン) 、 PROPHOS ( 1， 2—ビス (ジフエニルホスフィ ノ） プロパン、 PHANEPHOS (4 , 1 2—ビス (ジフエニルホスフィ ノ） 一 [ 2, 2， ] ーパラシクロフアン) 、 置換— 2， 2 '―ビス (ジ フエニルホスフィノ） — 1 , 1 '-ビピリジン) などが例示される。
一般式 （ 3) の R9〜R12における炭化水素基としては、 例えばメチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 ベンジル基などの炭素数 1 〜 1 0の炭化 水素基が挙げられる。 また、 これらの炭化水素基は、 アルキル、 ァルケ ニル、 シクロアルキル、 ァリ一ル、 アルコキシ、 エステル、 ァシルォキ シ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ基等の許容される各種の置換基を有 していてもよい。
—般式 （3) の Zにおける炭化水素鎖としては、 例えば _ CH2—、 - (CH2) 2—、 一 (CH2) 3—、 一 (CH2) 4—等の直鎖状炭化水素 鎖、 一 CH2CH (CHs) ―、 — CH (CH3) CH (CH3) —などの 分岐を有する炭化水素鎖、 一 C6H4—、 — C6Hi。一などの環状炭化水 素などが挙げられる。 また、 これらの炭化水素鎖は、 アルキル、 ァルケ ニル、 シクロアルキル、 ァリール、 アルコキシ、 エステル、 アシルォキ シ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ基等の許容される各種の置換基を有 していてもよい。 このうち、 置換基としてはフエニル基が好ましい。 一般式 （3) ではルテニウムに 2座配位子であるジァミン露導体 （R 9R10N- Z -NR^R12) が配位していることから、 R9〜え 12及び Z のうち好ましい具体例の説明をこのジァミン誘導体を例示することによ り行う。 即ち、 ジァミン誘導体としては、 DPEN ( 1， 2—ジフエニル エチレンジァミン） 、 N—メチル _ 1， 2ージフエニルエチレンジアミ ン、 N、 N' —ジメチルー 1 , 2—ジフエニルエチレンジァミン、 1 , 2—シクロへキサンジァミン、 DAIPEN ( 1—イソプロピル一 2， 2 - ジ (P—メトキシフエニル) エチレンジァミン） 、 1 , 2—シクロヘプ タンジァミン、 2， 3—ジメチルブタンジァミン、 1ーメチリレ一 2, 2 ージフエニルエチレンジァミン、 1一イソプロピル一 2， 2—ジフエ二 ルエチレンジァミン、 1一メチル _ 2， 2—ジ （ p—メトキシフエ二 ル） エチレンジァミン、 1ーェチルー 2, 2—ジ （p—メトキシフエ二 ル） エチレンジァミン、 1一フエニル一 2， 2—ジ （p—メ卜キシフエ ニル） エチレンジァミン、 1—ベンジル— 2， 2—ジ （p _ トキシフ ェニル） エチレンジァミン、 1 _イソブチル— 2， 2—ジ （ —メ卜キ シフエニル） エチレンジァミンなどが例示され、 このうち DPEN又は D ABPENが好ましい。 また、 これらのうち光学活性なジァミン露導体が好 ましい。 更に、 光学活性ジァミン誘導体は、 上述したものに限られるも のではなく、 種々の光学活性なプロパンジァミン、 ブタンジ: Γミン、 フ ェニレンジァミン、 シクロへキサンジアミン誘導体等を用いることがで きる。
一般式 （ 3) における Yはテトラヒドロボラート基 （BH4) を除く ァニオン性基であり、 例えばフッ素基、 塩素基、 臭素基、 ヨウ素基、 ァ セトキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 （ 2， 6—ジヒドロキシベンゾィ ル） ォキシ基、 （2, 5—ジヒドロキシベンゾィル） ォキシ基、 (3 — ァミノべンゾィル) ォキシ基、 （2, 6—メトキシベンゾィル) ォキシ 基、 （2， 4, 6—トリイソプロピルべンゾィル） ォキシ基、 1—ナフ タレンカルボン酸基、 2—ナフタレンカルボン酸基、 トリフルォロアセ トキシ基、 トリフルォロメ夕ンスルホキシ基、 トリフルォロメタンスリレ ホンイミド基、 テトラフルォロポラート基 （B F4) などが挙げられる。 このうち、 Yとして好ましいのは、 フッ素基、 塩素基、 臭素基、 ヨウ素 基などのハロゲン基である。
一般式 （ 1) 〜 （3) で示される金属錯体は、 配位性の有機溶媒を 1 ないし複数個含む場合がある。 ここで、 配位性の有機溶媒としては、 例 えば、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、 ペンタン、 へヰ サンなどの脂肪族炭化水素溶媒、 塩化メチレンなどのハロゲン含有炭ィ匕 水素溶媒、 ェ一テル、 テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 メタ ノール、 エタノール、 2 -プロパノール、 ブ夕ノール、 ベンジルアルコ ールなどのアルコール系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン、 シクロ へキシルケトンなどのケトン系溶媒、 ァセトニトリル、 DMF (ジメチ ルホルムアミ ド) 、 N—メチルピロリ ドン、 DMS O (ジメチルスルホ キシド） 、 トリェチルァミンなどへテロ原子を含む有機溶媒などが例 される。
一般式 （ 1) 及び （2) で表されるルテニウム、 ロジウム及びイリジ ゥム錯体の調製方法は、 Angew. Chem. , Int. Ed. Engl. Vol.36, P285 ( 1997) 、 J. Org. Chem. Vol.64, p2186 ( 1999) 等に記載されている。 すなわち、 配位子 Xをもつルテニウム、ロジウム又はィリジゥム錯体と、 スルホ二ルジァミン配位子の反応により合成可能である。 あるいは、 ス ルホニルジアミン配位子をもつ金属アミ ド錯体と HXとの反応により合 成可能である。
一般式 （ 3 ) で表されるルテニウム錯体 O調製方法は、 Angew. Che m.， Int. Ed. Engl. Vol. 37, pi 703 (1998)や Organometallics vol. 21 , pi
047 ( 2001 ) 等に記載されている。 すなわち、 配位子 Xをもつルテニゥ ムヒドリ ド錯体と、 ジホスフィン配位子、 次いでジァミン配位子を反応 することで合成できる。 あるいは、 ルテニケムハロゲン化物 をジホス フィン配位子、 次いで、 ジァミン配位子と反 し、 ジホスフィン配位子 及ぴジァミン配位子をもつルテニウムハロゲ ン化物錯体を調製、 これを 還元することで目的とするルテニウム錯体を讓製できる。
一般式 （ 1 ) で表されるルテニウム錯体の出発原料となるルテニウム 錯体としては、 例えば、 塩化ルテニウム （ΠΟ 水和物、 臭化ルテニウム
(m) 水和物、 沃化ルテニウム (in) 水和物等の無機ルテニウム化合物、
[ 2塩化ルテニウム (ノルポルナジェン) ] 多核体、 [ 2塩化ルテニゥ ム （シクロォクタ一 1 , 5ージェン) ] 多核ィ本、 ビス (メチルァリル) ルテニウム (シク口才クタ一 1， 5 _ジェン：) 等のジェンが配位したル テニゥム化合物、 [ 2塩化ルテニウム （ベンゼン） ] 多核体、 [ 2塩化 ルテニウム ( p—シメン) ] 多核体、 [ 2塩ィ匕ルテニウム （トリメチル ベンゼン) ] 多核体、 [ 2塩化ルテニウム (へキサメチルベンゼン） ] 多核体等の芳香族化合物が配位したルテニウム錯体、 また、 ジクロロト リス (トリフエニルホスフィン) ルテニウム等のホスフィンが配位した 錯体、 2塩化ルテニウム （ジメチルホルム: rミ ド） 4、 クロロヒドリ ド トリス (トリフエニルホスフィン) ルテニウ 等が用いられる。 その他、 光学活性ジホスフィン化合物、 光学活性ジァ ミン化合物と置換可能な配 位子を有するルテニウム錯体であれば、 特に、 上記に限定されるもので はない。 例えば、 COMPREHENSIVE ORGANOMETALLIC CHEMISTRY H Vol. 7 p294 - 296 (PERGAMON) に示された、 種々のルテニウム錯体を 出発原料として用いることができる。
一般式 （2 ) で表される不斉ロジウム錯体及び不斉イリジウム錯体の 出発原料となるロジウム及ぴィリジゥム錯体としては、 例えば塩化ロジ ゥム （m) 水和物、 臭化ロジウム （m) 水和物、 沃化ロジウム （m) 水 和物等の無機ルテニウム化合物、 [ 2塩化ペンタメチルシクロペン夕ジ ェニルロジウム] 多核体、 [ 2臭化ペンタメチルシクロペン夕ジェニル ロジウム] 多核体、 [ 2ヨウ化ペンタメチルシクロペン夕ジェニルロジ ゥム] 多核体が用いられる。
出発原料である、 ルテニウム、ロジウム、 およびイリジウム錯体と配 位子との反応は、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、 ペン タン、 へキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、 塩化メチレンなどのハロゲ ン含有炭化水素溶媒、 エーテル、 テトラヒドロフランなどのェ一テル系 溶媒、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタノ一ル、 ベン ジルアルコールなどのアルコール系溶媒、 ァセトニトリル、 D M F、 N 一メチルピロリ ドン及び D M S 0などへテロ原子を含む有機溶媒からな る群より選ばれた 1種又は 2種以上の溶媒中で、 反応温度 0 から 2 0 0 °Cの間で行われ、 この反応により金属錯体を得ることができる。
本発明の第 1〜第 3では、 一般式 （ 1 ) 〜 （3 ) で表される金属錯体 とケトン化合物とを極性溶媒中に入れ、 加圧水素下で混合することによ りケトン化合物の水素化を行うが、 このときの水素の圧力は、 経済性を 考慮すると 1〜 2 0 0気圧の範囲が好ましく、 5〜 1 5 0気圧の範囲が より好ましい。 反応温度は、 経済性を考慮すると— 5 0〜 1 0 0 の範 囲で行うことができるが、 一 3 0〜 5 0 °Cの範囲で行うことが好ましく、 2 0〜 5 0 °Cの範囲で行うことがより好ましい。 反応時間は反応基質濃 度、 温度、 圧力等の反応条件によって異なるが、 数分〜数日で反応が終 了することが多く、 特に 5〜 2 4時間で反応が終了することが多い。 ま た、 反応生成物の精製は、 カラムクロマトグラフィー、 蒸留、 再結晶等 の公知の方法により行うことができる。 なお、 一般式 （ 1) 又は （2) で表される金属錯体を用いる場合には、 一般式 （ 1) 又は （2) で表さ れる金属錯体と対応するアミド錯体を混合してもよく （例えば金属錯体 ： アミド錯体 = 1. 0 : 0— 1. 0モル当量） 、 また、 一般式 （ 1 ) 又 は （2) で表される金属錯体に対して HX (Xは前出のとおり） を添加 してもよい （例えば金属錯体： HX= 1. 0 : 0— 0. 5モル当量） 。 また、 反応系内で、 対応するアミド錯体と HX (例えばアミド錯体： H X= 1. 0 : 0. 5— 1. 5モル当量） から一般式 （ 1) 又は （2) の 金属錯体を調製した後、 ケトン化合物の水素化反応を実施することもで きる。
本発明の第 1〜第 3で使用される極性溶媒としては、 例えばメタノ一 ル、 エタノール、 2一プロパノール、 2—メチル— 2一プロパノール、 2ーメチルー 2ーブ夕ノールなどのアルコール系溶媒、 テトラヒドロフ ラン (THF) 、 ジェチルェ一テルなどのエーテル系溶媒、 DMS O、 DMF、 ァセトニトリル等のへテロ原子含有溶媒などを単独で又は併用 して用いることができる。 また、 これらの極性溶媒と他の溶媒との混合 溶媒を用いることもできる。 これらの極性溶媒のうち、 アルコ一ル系溶 媒が好ましく、 メタノール及びエタノールがより好ましく、 メタノール が最も好ましい。
本発明の第 1〜第 3で使用される一般式 （1) 〜 （3) で表される金 属錯体の量は、 金属錯体のモルに対するケトン化合物のモル比を SZC (Sは基質、 Cは触媒） と表すとすると、 S Z Cが 1 0〜 1 0 0 , 0 0 0の範囲で用いることができ、 5 0〜 1 0 , 0 0 0の範囲で用いること が好ましい。
本発明の第 1〜第 3の反応系中には、 必要に応じて、 無機又は有機物 の塩を添加することができる。 具体的には、 過塩素酸リチウム、 過塩素 酸ナトリウム、 過塩素酸マグネシウム、 過塩素酸バリウム、 過塩素酸力 ルシゥム、 へキサフルォロリン酸リチウム、 へキサフルォロリン酸ナト リウム、 へキサフルォロリン酸マグネシウム、 へキサフルォロリン酸力 ルシゥム、 テトラフルォロホウ酸リチウム、 テトラフルォロホウ酸ナト リウム、 テトラフルォロホウ酸マグネシウム、 テトラフルォロホウ酸力 ルシゥム、 テトラフェニルホウ酸リチウム、 テトラフェニルホウ酸ナト リウム、 テトラフェニルホウ酸マグネシウム、 およびテトラフエニルホ ゥ酸カルシウムなどのイオン性の塩が例示される。 これらの塩を、 金属 錯体に対して 1〜 1 0 0 0モル当量添加してケトンの水素化反応を実施 することができる。 このうち、 過塩素酸塩を金属錯体に対して 1 0〜 2 0 0モル当量用いることが好ましい。
本発明の第 1〜第 3における一般式 （1 ) 〜 ( 3 ) で表される金属錯 体中の不斉炭素は、 いずれも （R ) 体又は （S ) 体のいずれかとして得 ることができるものである。 これらの （R ) 体又は （S ) 体のいずれか を選択することにより、 所望する （R ) 体又は （S ) 体の光学活性アル コールを高選択的に得ることができる。
本発明の第 1〜第 3では、 反応系内に塩基を添加することは必須では ないから、 塩基を添加しなくてもケトン化合物の水素化反応が速やかに 進行する。 ただし、 塩基を添加することを排除するものではなく、 例え ば反応基質に応じて少量の塩基を添加したりしてもよい。
このように、 本発明の第 1〜第 3の光学活性アルコールの製法は、 塩 基を必須とせずにケトン化合物の水素化を行うものであるから、 塩基に 不安定なケ卜ン化合物を水素化して対応する光学活性アルコールを得る ことができる。 具体的には、 環状ケトンを水素化して光学活性環状アル コールを製造したり、 ォレフィン部位又はアセチレン部位を有するケト ン （特にひ， ^一結合がォレフィン部位又はアセチレン部位であるケト ン） を水素化してォレフィン部位又はアセチレン部位を有する光学活性 アルコールを製造したり、 水酸基を有するケトンを水素化して水酸基を 有する光学活性アルコールを製造したり、 ハロゲン置換基を有するケト ン （特に 位にハロゲン置換基を有するケトン） を水素化してハロゲン 置換基を有する光学活性アルコ一ルを製造したり、 クロマノン誘導体を 水素化して光学活性クロマノ一ルを製造したり、 ジケトンを水素化して 光学活性ジオールを製造したり、 ケトエステルを水素化して光学活性ヒ ドロキシエステルを製造したり、 ケ卜アミドを水素化して光学活性ヒド ロキシアミ ドを製造したりすることができる。 なお、 図 1〜図 7に本発 明の第 1〜第 3を適用可能なケトン化合物の代表例を列挙する。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明の光学活性アルコールの製法を適用可能なケ卜ン化合 物の構造を表す第 1の説明図、 図 2は、 同じくケトン化合物の構造を表 す第 2の説明図、 図 3は、 同じくケトン化合物の構造を表す第 3の説明 図、 図 4は、 同じくケトン化合物の構造を表す第 4の説明図、 図 5は、 同じくケトン化合物の構造を表す第 5の説明図、 図 6は、 同じくケトン 化合物の構造を表す第 6の説明図、 図 7は、 同じくケ卜ン化合物の構造 を表す第 7の説明図である。 実施例
本発明におけるカルボニル化合物の水素化反応は、 反応形式が、 バッ チ式においても連続式においても実施することができる。 以下、 実施例 を示し、 さらに詳しく本発明について説明する。 もちろん、 本発明は以 下の実施例によって限定されるものではない。 下記の実施例において、 反応に使用した溶媒は、 乾燥、 脱気したもの を用いた。 また、 NMRは、 J NM— LA 40 0 (40 0 MH ζ , 日本 電子社製） 及び J NM— LA 5 0 0 ( 5 0 0 MH z , 日本電子社製） を 用いて測定した。 1HNMRはテトラメチルシラン （TMS) を内部標 準物質に用い、 31PNMRは 8 5 %リン酸を外部標準物質に用い、 それ らの信号を δ = 0 (δは化学シフト） とした。 光学純度は、 ガスクロマ トグラフィ一 （GC) 又は高速液体クロマトグラフィー （HP L C) に より測定した。 G Cは Chirasil - DEX CB (0.25mm X 25m, DF =0.25 H m) (CHROMPACK社製） を用いて測定し、 HP L Cはキラル化合 物分離用カラム （ダイセル社製） を用いて測定した。 また、 上記一般式 ( 1 ) の金属錯体は公知文献 Angew. Chem. , Int. Ed. Engl. Vol.36, p285 (1997), 上記一般式 （2) の金属錯体は公知文献 J. Org. Chem. V 01.64, p2186 (1999)、 上記一般式 （3) の金属錯体は公知文献 Angew. Chem.， Int. Ed. Engl. Vol.37, pi 703 (1998)や Organometallics Vol.21, pl047 (2001)に記載された手法に準じて合成した。
[実施例 1]
4—フエ二ルー 3—ブチン— 2—オンの水素化反応による （S) — 4 —フエ二ルー 3ーブチン一 2一オールの合成例を以下に示す。 ルテニゥ ム錯体 RuCl[(S,S)-Tsdpen] (p-cymene) (1.6mg, 0.0025mmol) を 50mL のステンレス製ォ一トクレーブに仕込み、 アルゴン置換した。 4一フエ 二ルー 3—ブチン一 2 _オン （0.291mL, 2mmol) 、 メタノール （5m L) を添加し、 水素で加圧後、 5回置換した。 水素を 50気圧まで仕込み 反応を開始した。 30°Cで 11時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻した。 生成 物の' HNMRと HP L C分析から、 90% ee の （S) —4—フエ二ルー 3—ブチン一 2 —オールが 63%収率で生成していた。 なお、 ここでのル テニゥム錯体の表記は、 左から金属原子、 ァニオン性基、 ジァミン配位 子、 ァレ一ン配位子の順に並べることとした （下記式 （4) 参照) 式 （4)
Figure imgf000020_0001
[比較例 1]
実施例 1の条件で、水素圧をかけないで反応すると、 目的物は全く得 られなかった。
[実施例 2 _ 1 0]
用いる触媒や水素圧を変更した以外は、実施例 1 と同じ条件で反応を 実施して、 (S) 一 4—フエ二ルー 3—ブチン一 2—オールを合成した。 結果を表 1にまとめて示す。
金属錯体
加圧水素、メタノー Jレ
Figure imgf000021_0001
実施例 chiral Ru cat H 2 (atm) yield (%) ee (%) config
2 RuCI[(S,S)-Tsdpen](p-cymene) 9 18 81 S
3 RuCI[(S,S)-Tsdpen](dmb) 50 32 91 S
4 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene) 50 100 79 S
5 RuCI[(S,S)-Tsdpen](teb) 50 61 91 S
6 RuCI[(S,S)-Tsdpen](durene) 50 29 71 S
7 RuCI[(S,S)-Tsdpen](pmb) 50 30 89 S
8 uCI[(S,S)-Tsdpen](hmb) 50 78 88 S
9 RuCI[(S,S)-Msdpen](p-cymene) 50 78 88 S
10 RuCI[(S,S)-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen 50 69 91 S e-2-yl)sulfonyl-dpen](p-cymene)
Conditions: chiral Ru cat 0.0025 mmol, CH3OH 5 ml, S/C = 800, temp 30 °C， time 11 h, 〖ketone】 = 0.4 M, dmb: 1 ,4-dimethylbenzene, teb: 1 ,3,5-triethylbenzene,
durene: 1 ,2,4,5-tetramethylbenzene, pmb: pentamethylbenzene,
hmb: hexamethylbenzene.
[実施例 1 1 一 1 9 ]
基質の濃度や反応温度を変更したり、 添加剤を使用した以外には、 実 施例 1 と同じ条件で反応を実施して、 ( S ) — 4一フエニル一 3—プチ ンー 2—オールを合成した。 結果を表 2にまとめて示す。 表 2
Figure imgf000022_0001
実施例 additive temp, °C yield (%) ee (%) config
11 - 50 50 87 S
12 a - 30 27 75 S
13 b - 30 33 88 S
14 NaCI04 30 88 92 S
0.125 mmol
15 LiCI04 30 80 92 S
0.125 mmol
16 KCI04 30 64 92 S
0.125 mmol
1 7 BaCI0 30 69 93 S
0.125 mmol
18 NaP F6 30 75 90 S
0.125 mm ol
19 NaBF4 30 77 93 S
0.125 mm ol
Conditions: [ketone] = 0.4 in CH3OH, RuCI[(S,S)-Tsdpen](p-cymene)
0.0025 mmol, S/C = 800, H2 50 atm, time 11 h, solvent 5 ml,
a [ketone] = 0.1 M, 6[ketone] =1.0 M.
[実施例 2 0— 2 6 ]
用いる触媒や溶媒の種類、 および添加剤を使用した以外には、 実施例 1と同じ条件で反応を実施して、 ( S ) 一 4—フエ二ルー 3—ブチン— 2—オールを合成した。 結果を表 3にまとめて示す。 表 3
Figure imgf000023_0001
実施例 chiral Ru cat solvent additive yield (%) ee (%) config
20 RuCI[(S,S)-Tsdpen](p-cymene) CH3OH:H20 NaCI04 79 89 S
= 99:1 0.125 mmol
21 RuCI[(S,S)-Tsdpen](p-cymene) CH3OH:THF NaCI04 53 93 S
= 80:20 0.125 mmol
22 RuCI[(S,S)-Tsdpen](p-cymene) DMF:H20 NaCI04 37 92 S
= 80:20 0.125 mmol
23 RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-cymene) CH3OH NaCI04 68 92 S
0.025 mmol
24 RuCI[(S,S)-Tsdpen](p-cymene) CH3OH NaCI04 64 92 S
2.5 mmol
25 RuCI[(S;S)-Tsdpen](mesitylene) a CH3OH NaCI04 69 90 S
0.125 mmol
26 RuCI[(S;S)-Tsdpen](mesitylene) b CH3OH NaCI04 90 94 S
0.125 mmol
Conditions: [ketone] = 0.4 M， chiral Ru cat 0.0025 mmol, S/C = 800,
H2 50 atm, temp 30 °C, time 11 h, solvent 5 ml, 3 S/C = 2000. b S/C = 2000, H2 100 atm.
[実施例 2 7 ]
1 一インダノンの水素化反応による ( S ) 一インダノールの合成例を 以下に示す。 ルテニウム錯体 RuCl [ (S， S) -Tsdpen] (p-cymene) ( 1 . 6mg， 0. 0025mmol) と 1 一インダノン （330 mg， 2. 5 mmol) を 50 mL のステン レス製ォ一トクレーブに仕込み、 アルゴン置換した、 メ夕ノ一ル （5m L) を添加し、 水素で加圧後、 5回置換した。 水素を 50気圧まで仕込み 反応を開始した。 30°Cで 1 1時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻した。 生成 物の1 H N M Rと H P L C分析から、 98 % ee の （S ) —インダノールが 48 %収率で生成していた。 [実施例 2 8— 3 1 ]
用いる触媒や溶媒の種類、 水素圧、 反応時間、 および添加剤を使用し た以外には、実施例 2 7と同じ条件で反応を実施して、 光学活性インダ ノールを合成した。 結果を表 4にまとめて示す。
表 4
Figure imgf000024_0001
実施例 chiral Ru cat solvent H2 (atm) yield (%) ee (%) config
28 RuCI[(S, S)-Tsdpen] (mesitylene) CH3OH 50 89 98 S
29 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene) C2H5OH 50 20 76 S
30 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene) CH3OH 100 86 98 S
31 uCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene) ' ' CH3OH 50 98 98 S
Conditions: chiral Ru cat 0.0025 mmol, solvent 5 ml, S/C = 1000, temp 30 °C, time 11 h [ketone] = 0.5 M. a 24 h.
[実施例 3 2 ]
ひ一クロロアセトフエノンの水素化反応による光学活性 2—クロ口一 1 一フエニルエタノールの合成例を以下に示す。 ルテニウム錯体 RuCl [ (S， S) -Tsdpen] (mesitylene) ( lmg, 0. 0016 mmol) と α—クロロアセトフ エノ > (247mg, 1. 6mmol)を 50mLのステンレス製ォートクレーブに仕込 み、 アルゴン置換後、 メタノール （3. 2mL) を添加した。 水素を加圧し、 5回置換した。 水素を 50気圧まで仕込み反応を開始した。 30°Cで 24時間 攪拌後、 反応圧力を常圧に戻し、 生成物の1 H N M Rと G C分析から、 9 8 % ee の （R ) — 2 —クロロー 1 一フエニルエタノールが 100 %収率で 得られていることがわかった。 [実施例 3 3]
α—クロロアセトフエノンの水素化反応による光学活性 2—クロ口一 1一フエニルエタノールの合成例を以下に示す。 · ルテニウム錯体 RuCl [ (S, S) -Tsdpen] (mesitylene) (lmg, 0.0016mmol) と α—クロロアセトフ ェノン（1235mg, 8. Ommol)を 50mLのステンレス製ォ一トクレーブに仕 込み、 アルゴン置換後、 メタノール （16.0mL) を添加した。 水素を加 圧し、 5回置換した。 水素を 100気圧まで仕込み反応を開始した。 30 で 22時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻し、 生成物の1 HNMRと GC分 析から、 97% ee の （R) — 2—クロ口 _ 1一フエ二ルェ夕ノールが 85 %収率で得られていることがわかった。
[実施例 34— 40 ]
用いる触媒の種類、 水素圧、 反応時間を変更した以外には、 実施例 3 2と同じ条件で反応を実施して、 (R) — 2—クロ口— 1—フエニルェ タノールを合成した。 結果を表 5にまとめて示す。
表 5
Figure imgf000026_0001
実施例 chiral Ru cat S/C H2 (atm) yield (%) ee (%) config
34 RuC i [(S,S -Tsdpen](p-cymene) 1000 50 48 92 R
35 RuCI[(S,^-Tsdpen](mesitylene) 1500 50 100 98 R
36 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene) 2000 50 88 98 R
37 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene) 2000 100 100 98 R
38 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene) 3000 100 100 97 R
39 RuCI[(S,S)-Tsdpen](mesitylene) 4000 100 96 98 R
40 RuCI[(S,^-Tsdpen](mesitylene)" 5000 50 46 97 R
Conditions: chiral Ru cat 0.0016 mmol, solvent CH3OH, temp 30。C, time 24 h [ketone] = 0.5 M. a 15 h.
[実施例 4 1 ]
—クロロアセトフエノンの水素化反応による光学活性 2—クロロー 1 一フエニルエタノールの合成例を以下に示す。 ルテニウム錯体 Ru [ (S, S) -Tsdpen] (p-cymene)と HBF4から調製された触媒を用い、 メタノール/ t 一ブチルアルコール 1 ： 1混合物中で 50atm の水素圧をかけて反応 を実施した以外には、実施例 3 2と同じ条件で反応を実施して、 95% ee の （R ) 一 2—クロ口— 1 _フエニルエタノールを収率 100%で得た。
[実施例 4 2 ]
ひ —クロロアセトフエノンの水素化反応による光学活性 2—クロロー 1—フエニルエタノールの合成例を以下に示す。 ルテニウム錯体 CpR C 1 C (S, S) -Tsdpen] ( Cp： ペンタメチルシクロペン夕ジェン） を触媒とし て用い、 1 1時間反応した以外には、実施例 3 2と同じ条件で反応を実施 して、 93% eeの （R) — 2—クロロー 1—フエニルエタノールを収率 4 4%で得た。 なお、 このルテニウム錯体の表記は、 左からシクロペン夕 ジェン配位子、 金属原子、 ァニオン性基、 ジァミン配位子の順に並べて ある （下記式 （ 5) 参照） 。
式 （5)
Figure imgf000027_0001
[実施例 43]
ひ-クロ口- p—メ トキシァセトフエノンの水素化反応による光学活性 2-クロ口- 1 - (p—メ トキシフエ二ル) エタノールの合成例を以下に 示す。 ルテニウム錯体 RuCl[(S，S)-Tsdpen] (mesitylene) (lmg, 0.0016m mol) と a—クロロー p—メトキシァセトフエノン（U77mg, 8.0mmol)、 NaC104 (lOmg, 0.08mmol)を 50mLのステンレス製ォートクレーブに仕込 み、 アルゴン置換後、 メタノール （16.0mL) を添加した。 水素を加圧 し、 5回置換した。 水素を 100気圧まで仕込み反応を開始した。 30 で 2 4時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻し、 生成物の 'HNMRと GC分析か ら、 98% ee の（R)- 2—クロ口一 1一 （p—メトキシフエ二ル） ェ夕ノ ールが 93%収率で生成していることがわかった。 [実施例 44]
ひ一クロロー！）ーメトキシァセトフエノンの水素化反応による光学活 性 2—クロロー 1一 （p—メ卜キシフエニル） エタノールの合成例を以 下に示す。 ルテニウム錯体 RuCl [ (S， S) -Tsdpen] (mesitylene) ( 1 mg, 0.00 16mmol) と a—クロロー p—クロロアセトフエノン （ 605mg, 3.2mmo 1)、 NaC104 (lOmg, 0.08mmol)を 50mL のステンレス製ォ一トクレーブに 仕込み、 アルゴン置換後、 メタノール （6.4mL) を添加した。 水素を加 压し、 5回置換した。 水素を 100気圧まで仕込み反応を開始した。 30°C で 24時間攙拌後、 反応圧力を常圧に戻し、 生成物の' HNMRと GC分 析から、 95% ee の （R) — 2—クロロー 1一 （p—クロ口フエニル） ェタノールが 93%収率で生成していることがわかった。
[実施例 4 5]
クロマノンの水素化反応による光学活性 4一クロマノールの合成例を 以下に示す。 アルゴン下、 50mL のステンレス製オートクレープに、 Ru CI [ (S, S) -Tsdpen] (mesitylene) (l.Omg, 0.0016mmol) を仕込んだ。 これ 【こ 4—クロマノン (474m g， 3.2mmol) 、 メタノール (6. mL) を添 ¾口し、 水素で加圧後、 5回置換した。 水素を 50気圧まで仕込み反応を開 始した。 30 で 23時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻した。 生成物の Ή NMRと H P L C分析から、 91% eeの （S) — 4一クロマノールが 100 %収率で生成していた。
[実施例 46]
クロマノンの水素化反応による光学活性 4一クロマノールの合成例を 以下に示す。 アルゴン下、 50mL のステンレス製オートクレープに、 u C1[(S, S) -Tsdpen] (p-cymene) ( 1. Omg, 0.0016 mmol) を仕込んだ。 これ に 4一クロマノン （474m g, 3.2 mmol) 、 メタノール （6.4mL) を添 カロし、 水素で加圧後、 5回置換した。 水素を 50気圧まで仕込み反応を開 始した。 30 で 23時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻した。 生成物を1 H NMRと H P L C分析から、 97% ee の （S ) — 4一クロマノールが 85 %収率で生成していた。
[実施例 47]
クロマノンの水素化反応による光学活性 4一クロマノールの合成例を 以下に示す。 アルゴン下、 50mLのステンレス製オートクレーブに、 Ru CI [ (S, S) -Tsdpen] (p-cymene) ( 1. Omg, 0.0016mmol) 、 NaC104 (lOmg, 0· 08mmol)を仕込んだ。 これに 4—クロマノン （1185m g， 8. Ommol) 、 メタノール （16mL) を添加し、 水素で加圧後、 5回置換した。 水素を 5 0気圧まで仕込み反応を開始した。 30Τ:で 23時間攪拌後、 反応圧力を常 圧に戻した。 生成物の1 HNMRと HP L C分析から、 97% ee の （S) 一 4一クロマノールが 93%収率で生成していた。
[実施例 48]
3， ーヒドロキシァセトフエノンの水素化反応による光学活性 ( 3， 一ヒドロキシフエニル) エタノールの合成例を以下に示す。 アルゴン下、 50mL のステンレス製ォ一トクレーブに、 RuCl [ (S, S) -Tsdpen] (mesitylen e) (0.93mg, 0.0015mmol) 、 NaClC (9.2mg， 0.075mmol)を仕込んだ。 これに 3 ' —ヒドロキシァセトフエノン （613m g, 4.5mmol) 、 メ夕 ノール （9mL) を添加し、 水素で加圧後、 5回置換した。 水素を 100気 圧まで仕込み反応を開始した。 30°Cで 20時間攪拌後、 反応圧力を常圧に 戻した。 生成物の 'HNMRと H P L C分析から、 98% ee の光学活性 ( 3， 一ヒドロキシフエニル) エタノールが 98%収率で生成していた。
[実施例 49]
5 , 6—ジヒドロ一 4H—チエノ [2， 3— b]チォピラン一 4一オン - 7 , 7—ジォキシドの水素化反応による光学活性 5 , 6—ジヒドロ— 4 H—チエノ [2， 3— b]チォピラン一 4—ヒドロキシー 7, 7—ジォ キシ ドの合成例を以下に示す。 アルゴン下、 50mLのステンレス製ォ一 トク レーブに、 RuCl [ (S， S) -Tsdpen] (mesitylene) (0.93mg, 0.0015 mmo 1) 、 NaC10 (9.2mg, 0.075mmol)を仕込んだ。 これに 5 , 6—ジヒド ロー 4H—チエノ [2, 3— b]チォピラン一 4—オン一 7 , 7一ジォキ シド （455m g , 2.25mmol) 、 メタノ一ル （22.5mL) を添加し、 水素 で加圧後、 5回置換した。 水素を 100気圧まで仕込み反応を開始した。 3 0°Cで 24時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻した。 生成物の1 HNMRと H P L C分析から、 98% ee の （S) — 5， 6—ジヒドロー 4H—チエノ [2， 3— b]チォピラン一 4—ヒドロキシ— 7 , 7—ジォキシドが 100 %収率で生成していた。
[実施例 5 0]
ァセトールの水素化反応による光学活性 1， 2一プロパンジオールの 合成例を以下に示す。 アルゴン下、 50mL のステンレス製ォー卜クレー ブに、 RuCl [ (S， S) -Tsdpen] (mesitylene) (0.93mg, 0.0015mmol) 、 NaCIO 4 (9.2mg, 0.075mmol)を仕込んだ。 これにァセト一ル （111m g， 1.5 mmol) 、 メタノール （3.0 mL) を添加し、 水素で加圧後、 5回置換し た。 水素を 100気圧まで仕込み反応を開始した。 30 で 17時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻した。 生成物の1 HNMRと H P C L分析から、 63 % ee の (R) ― 1 , 2一プロパンジオールが 97%収率で生成していた。
[実施例 5 1 ]
2 , 3一ブタンジオンの水素化反応による光学活性 2， 3—ブタンジ オールの合成例を以下に示す。 アルゴン下、 50mL のステンレス製ォー トク レーブに、 RuCl [ (S , S) -Tsdpen] (p-cymene) ( 0.95 mg, 0.0015 mmol) 、 NaC10 (9.2mg, 0.075mmol)を仕込んだ。 これに 2， 3—ブタンジオン ( 129m g, 1.5 mmol) 、 メタノール （3.0 mL) を添加し、 水素で加圧 後、 5回置換した。 水素を 50気圧まで仕込み反応を開始した。 30°Cで 18 時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻した。 生成物の1 HNMRと HP L C 分析から、 （S, S) 一 2， 3—ブタンジオールが 47%収率で生成して いた。
[実施例 5 2]
4一フエ二ルー 3—ブチン— 2—オンの水素化反応による （R) - 4 一フエ二ルー 3—ブチン一 2一オールの合成例を以下に示す。 ルテニゥ ム錯体 RuHCl[(S)-tolbinap] [(S， S)-dpen] (lmg, 0.00097mmol) を 50mL のステンレス製オートクレーブに仕込み、 アルゴン置換後、 4 _フエ二 ルー 3—ブチン— 2—オン （0.283mL, 1.94mmol) 、 メタノール （1.9 mL) を添加し、 水素を加圧し置換した （ 5回） 。 水素を 9気圧まで仕込 み反応を開始した。 30でで 11時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻し、 反応 液の 1HNMRと HP L Cにより生成物である 4一フエ二ルー 3—プチ ン— 2—オールの定量と光学純度を求めたところ、 74% ee の （R) - 4一フエ二ルー 3—ブチン一 2—オールが 65%収率で生成していた。 な お、 このルテニウム錯体の表記は、 左から金属原子、 水素原子、 ァニォ ン性基、 ジホスフィン配位子、 ジァミン配位子の順に並べてある （下記 式 （6) 参照） 。
式 （6)
Figure imgf000032_0001
[実施例 5 3— 5 4 ]
ルテニウム錯体 RuHCl [ (S, S) -tolbinap] [ (S， S) -dpen]を触媒として用い、 反応温度や添加剤以外には、 実施例 5 2と同じ条件で反応した結果を表 6に示す。
表 6
Figure imgf000032_0002
実施例 chiral Ru cat temp, °C additive yield (%) ee (%) config
53 RuHCI[(S)-tolbinap][(S,S)-dpen] 50 - 100 75 R
54 RuHCI[(S)-tolbinap][(S,S)-dpen] 30 NaCf04 96 75 R
0.05 mol
NaCI04
2 a RuH(BH4)[(S)-tolbinap][(S,S)-dpen] 30 20 76 Ft
0.05 mol
Conditions: chirai Ru cat 0.001 mmol, CH3OH 2 ml, S/C = 2000, time 11 h, H2 9 atm [ketone] = 1.0 M.
a 比較例 [比較例 2]
ルテニウム錯体 RuHCBH [(S,S) -tolbinap] [ (S, S) -dpen]を触媒として 用い、 反応温度や添加剤以外には、実施例 5 2と同じ条件で反応した結 果を表 6に示す。
[比較例 3]
ルテニウム錯体 RuCh [ (S) -tolbinap] [(S,S) -dpen] (lmg, 0.00097mmo 1) と KOt-Bu (0. lmg, 0.00097mmol) を 50mLのステンレス製ォ一トク レーブに仕込み、 アルゴン置換後、 4—フエ二ルー 3—ブチン— 2—ォ ン （0.283mL， 1.94mmol) 、 メタノール （1.9mL〉 を添加し、 水素を加 圧し置換した （ 5回） 。 水素を 9気圧まで仕込み反応を開始した。 30°C で 11時間攪拌後、 反応圧力を常圧に戻し、 反応液の lHNMRより 4一 フエ二ルー 3—ブチン一 2—才一ルが極微量しか生成していなかった。
[比較例 4]
2—プロパノ一ル中で反応を実施した以外は、 比較例 2と同様、 4一 フエ二ルー 3—ブチン一 2—オンを反応したが、 反応液の1 HNMRよ り 4—フエ二ルー 3—ブチン一 2—オールは極微量しか生成していなか つた。 産業上の利用の可能性
本発明は、 医薬、 農藥、 あるいは多くの汎用化学品の合成中間体等と しての光学活性アルコールを製造するのに利用される。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ 1 ) で表される金属錯体とケトン化合物とを極性溶媒に入 れ、 加圧水素下で混合することによりケトン化合物を水素化して光学活 性アルコ一ルを製造する、 光学活性アルコールの製法。
一般式 （ 1)
Figure imgf000034_0001
(一般式 （ 1 ) 中、 R'及び R2は、 同一であっても互いに異なっていて もよく、 アルキル基、 置換基を有していてもよいフエニル基、 置換基を 有していてもよいナフチル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキ ル基及び R1と R 2とが一緒になつて形成された非置換若しくは置換基を 有する脂環式環からなる群より選ばれた一種であり、
R3は、 アルキル基、 パーフルォロアルキル基、 置換基を有していても よいナフチル基、 置換基を有していてもよいフエニル基及びカンファー 基からなる群より選ばれた一種であり、
R4は、 水素原子又はアルキル基であり、
A rは、 置換基を有していてもよいベンゼンであり、
Xは、 ァニオン性基であり、
*は、 不斉炭素を示す。 ）
2. 一般式 （2) で表される金属錯体とケトン化合物とを極性溶媒に入 れ、 加圧水素下で混合することによりケ卜ン化合物を水素化して光学活 性アルコールを製造する、 光学活性アルコールの製法。
一般式 （2)
Figure imgf000035_0001
(一般式 （2) 中、 R1及び R2は、 同一であっても互いに異なっていて もよく、 アルキル基、 置換基を有していてもよいフエニル基、 置換基を 有していてもよいナフチル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキ ル基及び R1と とが一緒になつて形成された非置換若しくは置換基を 有する脂環式環からなる群より選ばれた一種であり、
R3は、 アルキル基、 パ一フルォロアルキル基、 置換基を有していて もよいナフチル基、 置換基を有していてもよいフエニル基及びカンファ —基からなる群より選ばれた一種であり、
R4は、 水素原子又はアルキル基であり、
C pは、 置換基を有していてもよいシクロペンタジェンであり、 Mは、 ロジウム又はイリジウムであり、
Xは、 ァニオン性基であり、
*は、 不斉炭素を示す。 ）
3. 前記一般式 （1 ) 又は （2) 中、 R R2及び R3は、 同一であって も互いに異なっていてもよく、 フエニル基、 炭素数 1〜5のアルキル基 を有するフエニル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基を有するフエニル基 又はハロゲン置換基を有するフエニル基である、 請求項 1又は 2に記載 の光学活性アルコールの製法。
4. 一般式 （3) で表される金属錯体とケトン化合物とを極性溶媒に入 れ、 加圧水素下で混合することによりケトン化合物を水素化して光学活 性アルコールを製造する、 光学活性アルコールの製法。
Figure imgf000036_0001
(一般式 （3) 中、 Wは、 置換基を有していてもよい結合鎖であり、 R5〜R8は、 同じであっても異なっていてもよく、 置換基を有していて もよい炭化水素基であり、 R5と R6とが一緒になつて置換基を有してい てもよい炭素鎖環を形成していてもよいし R 7と R 8とが一緒になつて置 換基を有していてもよい炭素鎖環を形成していてもよく、
R9〜R12は、 同じであっても異なっていてもよく、 水素原子又は置 換基を有していてもよい炭化水素基であり、
Zは、 置換基を有していてもよい炭化水素鎖であり、
Yは、 BH4を除くァニオン性基であり、
ルテニウムの各配位子は、 どのように配置されていてもよい。 ）
5. 前記一般式 （3) 中、 R5R6P— W— P R7R8にっき、 Wは 2位及 び 2 ' 位にてリン原子と結合し他の位置のいずれかに置換基を有してい てもよぃビナフチル基である、 請求項 4に記載の光学活性アルコールの 製法。
6. 前記極性溶媒は、 メタノール又はエタノールである、 請求項 1〜 5 のいずれかに記載の光学活性アルコールの製法。
7. 塩基を添加せずに行う、 請求項 1〜6のいずれかに記載の光学活性 アルコールの製法。
8. 前記ケトン化合物は、 塩基に不安定なケトン化合物である、 請求項 1〜 7のいずれかに記載の光学活性アルコールの製法。
9 . 前記ケトン化合物は、 環状ケトン、 ォレフィン部位を有するケトン、 アセチレン部位を有するケトン、 水酸基を有するケトン、 ハロゲン置換 基を有するケトン、 クロマノン誘導体、 ジケトン、ケトエステル又はケ トアミドである、 請求項 1 〜 8のいずれかに記載の光学活性アルコール 化合物の製造方法。
1 0 . 前記ケトン化合物は、 ひ位にハロゲン置換基を有するケトン化合 物又は ， /3—アルキニルケトンである、 請求項 1 〜 9のいずれかに記 載の光学活性アルコールの製法。
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