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KR101085804B1 - 광학 활성 알코올의 제법 - Google Patents

광학 활성 알코올의 제법 Download PDF

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KR101085804B1
KR101085804B1 KR1020067020088A KR20067020088A KR101085804B1 KR 101085804 B1 KR101085804 B1 KR 101085804B1 KR 1020067020088 A KR1020067020088 A KR 1020067020088A KR 20067020088 A KR20067020088 A KR 20067020088A KR 101085804 B1 KR101085804 B1 KR 101085804B1
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다케시 오쿠마
구니히코 츠츠미
노리유키 우츠미
구니히코 무라타
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간토 가가꾸 가부시키가이샤
나고야 인더스트리얼 사이언스 리서치 인스티튜트
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Abstract

광학활성 알코올이 하기 화학식 I 로 나타내는 루테늄 착물 RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-키멘) 및 케톤을 극성 용매에 첨가하고, 케톤의 수소화를 위해 수득한 계를 가압 수소의 존재 하에 혼합함으로써 제조된다.

Description

광학 활성 알코올의 제법 {PROCESS FOR PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE ALCOHOLS}
본 발명은, 루테늄 금속 착물 등을 촉매로 하는 광학 활성 알코올의 제법에 관한 것이다.
지금까지, 촉매로서의 금속 착물 존재 하의 광학 활성 알코올의 여러 제법이 보고되어 있다. 특히, 촉매로서의 비대칭 금속 착물의 존재 하에 카르보닐 화합물로부터 광학 활성 알코올을 합성하는 방법이 매우 집중적으로 검토되고 있다.
예를 들면, 일본 특허 공개 공보 제 2003-104993 호에는, BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 등의 디포스핀 화합물과 디아민 화합물이 루테늄에 배위된 비대칭 루테늄 금속 착물의 테트라하이드로보레이트로 촉매화되는, 가압 수소 하에 임의의 염기 첨가 없이 2-프로판올에서 각종 케톤 화합물을 수소화함으로써 광학 활성 알코올을 제조한 다수의 예가 보고되고 있다. 특히, 아세토페논, 에틸-4-아세틸 벤조에이트 및 3-노넨-2-온으로부터 대응하는 광학 활성 알코올이 제조된다.
일본 특허 공개 공보 평11-322649 호에는, 촉매로서 질소상에 술포닐기를 갖는 디페닐에틸렌디아민과 벤젠 유도체가 루테늄에 배위된 비대칭 루테늄 금속 착물을 이용해, 포름산과 트리에틸아민과의 공비혼합물 및 트리에틸아민의 존재 하에, m-트리플루오로메틸아세토페논을 수소화하여 대응하는 광학 활성 알코올을 제조한 예가 보고되고 있다.
그러나, 일본 특허 공개 공보 제 2003-104993 호에 기재된 촉매를 이용하면 염기 부재 하에 케톤 화합물로부터 광학 활성 알코올을 수득할 수 있지만, 반응 기질에 따라서는 수율이나 거울상 이성질체 과잉율 (enantiomeric excess) 이 낮은 일이 있었다. 또, 일본 특허 공개 공보 평11-322649 호에서는 유기 염기인 트리에틸아민이 필요하기 때문에, 염기 존재 하에 불안정한 아세틸렌 케톤과 같은 반응 기질로부터 광학 활성 알코올을 제조하는 것은 곤란하다.
발명의 개시
본 발명은, 상기 기재된 문제점을 극복하기 위한 것이다. 본 발명의 목적은 그의 수소화가 곤란한 케톤 화합물로부터 광학 활성 알코올을 높은 수율 및 높은 입체 선택성으로 수득할 수 있는 제법을 제공하는 것이다.
상기 문제점의 극복을 위해, 본 발명의 발명자들은, 수많은 비대칭 루테늄, 로듐 및 이리듐 착물의 촉매 활성을 조사해, 촉매의 작용 원리를 분석하여, 집중적 연구를 바탕으로 그의 수소화가 곤란한 케톤 화합물로부터 광학 활성 알코올을 높은 수율 및 높은 입체 선택성으로 수득되는 방법을 개발했다.
즉, 본 발명의 화학식 1 로 표시되는 금속 착물과 케톤 화합물을 극성 용매에 넣고, 상기 혼합물을 가압 수소하에서 교반하여 케톤 화합물을 수소화함으로써 광학 활성 알코올을 제조하는 것을 포함하는 광학 활성 알코올의 제 1 제법을 제공한다.
Figure 112006070680517-pct00001
(식 중, R1 및 R2 는, 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 나프틸기, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 치환기를 가질 수 있는 지환족 고리를 형성하며;
R3 는 알킬기, 퍼플루오로 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 나프틸기, 치환기를 가질 수 있는 페닐기 및 캄포르-기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이며;
R4 는 수소 원자 또는 알킬기이며;
Ar 는 치환기를 가질 수 있는 벤젠이며;
X 는 음이온성 기이며;
* 는 비대칭 탄소를 나타낸다).
상기 제법에 의하면, 가압 수소하에서 케톤 화합물의 수소화가 진행되므로, 그의 수소화가 곤란한 케톤 화합물로부터 광학 활성 알코올을 높은 수율 및 높은 입체 선택성으로 수득할 수 있다.
본 발명은, 화학식 2 로 표시되는 금속 착물과 케톤 화합물을 극성 용매에 넣고, 상기 혼합물을 가압 수소하에서 교반하여 케톤 화합물을 수소함으로써 광학 활성 알코올을 제조하는 것을 포함하는 광학 활성 알코올의 제 2 제법을 제공한다:
Figure 112006070680517-pct00002
(식 중, R1 및 R2 는 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 나프틸기, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 치환기를 가질 수 있는 지환족 고리를 형성하며;
R3 는 알킬기, 퍼플루오로 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 나프틸기, 치환기를 가질 수 있는 페닐기 및 캄포르-기 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이며;
R4 는 수소 원자 또는 알킬기이며;
Cp 는 치환기를 가질 수 있는 시클로펜타디엔이며;
M 은 로듐 또는 이리듐이며;
X 는 음이온성 기이며;
* 는 비대칭 탄소를 나타낸다).
상기 제 2 제법에 따라도, 가압 수소하에서 케톤 화합물의 수소화가 진행하기 때문에, 그의 수소화가 곤란한 케톤 화합물로부터 광학 활성 알코올을 높은 수율 및 높은 입체 선택성으로 수득할 수 있다.
화학식 1 또는 2 의 R1 및 R2 에 있어서의 알킬기의 예시에는, C1-C10 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기가 포함된다. 치환기를 가질 수 있는 페닐기의 예시에는, 비치환 페닐기, 알킬기 포함 페닐기, 예컨대 4-메틸 페닐기 또는 3,5-디메틸페닐기, 할로겐 치환기를 갖는 페닐기, 예컨대 4-플루오르 페닐기 또는 4-클로로 페닐기, 알콕시 포함 페닐기, 예컨대 4-메톡시 페닐기가 포함된다. 치환기를 가질 수 있는 나프틸기의 예시에는 비치환 나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸기가 포함된다. 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기의 예시에는 시클로펜틸기 및 시클로헥실기가 포함된다. R1 및 R2 로 형성되는 치환 또는 비치환 지환족 고리의 예시에는 R1 및 R2 로 형성되는 시클로헥산 고리가 포함된다. R1 및 R2 는 바람직하게는 모두 페닐기이거나 또는 바람직하게는 서로의 결합으로 시클로헥산 고리를 형성한다.
화학식 1 또는 2 에서 R3 에 대한 알킬기의 예시에는 C1-C10 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기가 포함된다. 퍼플루오로알킬기의 예시에는 트리플루오로메틸기 및 펜타플루오로에틸기가 포함된다. 치환기를 가질 수 있는 나프틸기의 예시에는 비치환 나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸기 및 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸기가 포함된다. 치환기를 가질 수 있는 페닐기의 예시에는 비치환 페닐기, 알킬기 포함 페닐기, 예컨대 4-메틸 페닐기 또는 3,5-디메틸 페닐기 또는 2,4,6-트리메틸 페닐기 또는 2,4,6-트리이소프로필페닐기, 할로겐 치환기를 갖는 페닐기, 예컨대 4-플루오르 페닐기 또는 4-클로로 페닐기, 알콕시기를 갖는 페닐기, 예컨대 4-메톡시 페닐기가 포함된다.
화학식 1 또는 2 의 R4 에 있어서의 알킬기의 예시에는 메틸기 및 에틸기가 포함된다. R4 는 바람직하게는 수소이다.
화학식 1 의 Ar 의 예시에는 비치환 벤젠 외에, 알킬기 포함 벤젠, 예컨대 톨루엔, o , m- 또는 p-자일렌, o, m- 또는 p-키멘, 1,2,3-, 1,2,4- 또는 1,3,5-트리메틸 벤젠, 1,2,4,5-테트라메틸벤젠 또는 1,2,3,4-테트라메틸벤젠, 펜 타메틸벤젠 및 헥사메틸벤젠이 포함된다.
화학식 2 의 Cp 의 예시에는 비치환 시클로펜타디엔 외에 알킬기 포함 시클로펜타디엔, 예컨대 비치환 시클로펜타디엔, 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타메틸시클로펜타디엔이 포함된다.
화학식 1 또는 2 에서 X 는 음이온성 기이다. 그의 예시에는 불소기, 염소기, 브롬기, 요오드기, 테트라플루오로보레이트기, 테트라히드로보레이트기, 테트라키스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보레이트기, 아세톡시기, 벤조일옥시기, (2,6-디히드록시벤조일)옥시기, (2,5-디히드록시벤조일)옥시기, (3-아미노벤조일) 옥시기, (2,6-메톡시벤조일)옥시기, (2,4,6-트리이소프로필벤조일)옥시기, 1-나프탈렌카르복실산기, 2-나프탈렌카르복실산기, 트리플루오르아세톡시기, 트리플루오로메탄술폭시기, 트리플루오로메탄술폰이미드기가 포함된다. X 는 바람직하게는 할로겐기, 예컨대 불소기, 염소기, 브롬기, 요오드기이다.
화학식 1 또는 2 에서, R1, R2 및 R3 은, 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 바람직하게는 페닐기, C1-C5 알킬기를 포함하는 페닐기, C1-C5 알콕시기를 포함하는 페닐기 또는 할로겐 치환기를 갖는 페닐기를 나타내며; R4 는 바람직하게는 수소 원자이다. 화학식 1 에서는 루테늄에, 화학식 2 에서는 로듐 또는 이리듐에 2 자리 리간드인 에테렌 디아민 유도체 (R3SO2NHCHR1CHR2NHR4) 가 배위되어 있으므로, R1 내지 R4 의 특히 바람직한 예시는 에틸렌 디아민 유도체의 예시로서 하기에 기재되어 있다. 즉, 에틸렌디아민 유도체의 예시에는, TsDPEN(N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌 디아민), MsDPEN(N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민), N-메틸-N'-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민, N-(p-메톡시페닐술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민, N-(p-클로로페닐술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민, N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민, N-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민, N-(2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민, N-(4-tert-부틸벤젠술포닐)-1,2-디페닐 에틸렌 디아민, N-(2-나프틸술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민, N-(3,5-디메틸벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민, N-펜타메틸벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민, 1,2-N-토실시클로헥산디아민이 포함된다.
본 발명은, 화학식 3 으로 표시되는 금속 착물과 케톤 화합물을 극성 용매에 넣고, 상기 혼합물을 가압 수소 하에서 혼합하여 케톤 화합물을 수소화함으로써 광학 활성 알코올을 제조하는 것을 포함하는 광학 활성 알코올의 제 3 제법을 제공한다.
Figure 112006070680517-pct00003
(식 중, W 는 치환기를 가질 수 있는 결합 사슬이며,
R5 내지 R8 은 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기를 나타내며; R5 및 R6 은 서로 결합하여 치환기를 가질 수 있는 탄소 사슬 고리를 형성할 수 있고; R7 및 R8 은 서로 결합하여 치환기를 가질 수 있는 탄소 사슬 고리를 형성할 수 있으며;
R9 내지 R12 는, 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기를 나타내며;
Z 는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 사슬이며;
Y 는 BH4 를 제외한 음이온성 기이며;
루테늄의 각 리간드는 임의의 위치에 존재할 수 있다).
상기 제 3 제법에 따라도, 가압 수소하에서 케톤 화합물의 수소화가 진행하기 때문에, 그의 수소화가 곤란한 케톤 화합물로부터 광학 활성 알코올을 높은 수율 및 높은 입체 선택성으로 수득할 수 있다.
화학식 3 에 있어서의 R5 내지 R8 에 대한 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기의 예시에는, 포화 또는 불포화 지방족 또는 지환족 탄화수소기, 단환 또는 다환의 방향족 또는 방향 지방족의 탄화수소, 및 치환기를 갖는 이들 탄화수소기가 포함된다. 예를 들면, 알킬, 알케닐, 시클로 알킬, 시클로 알케닐, 페닐, 나프틸, 페닐 알킬과 같은 탄화수소기 및 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 알콕시, 에스테르, 아실 옥시, 할로겐 원자, 니트로 또는 시아노와 같은 허용되는 각종의 치환기를 갖는 탄화수소기로부터 선택될 수 있다. R5 및 R6, 또는 R7 및 R8 가 서로 결합하여 치환기를 가질 수 있는 탄소 사슬 고리를 형성하는 경우에는, R5 및 R6, 또는 R7 및 R8 는 탄소 사슬 상에 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 알콕시, 에스테르, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로 및 시아노와 같은 허용되는 각종의 치환기를 가진 상기 탄소 사슬로부터 선택될 수 있다.
화학식 3 에 있어서의 W 는 치환기를 가질 수 있는 결합 사슬이다. 결합 사슬의 예시에는, 2 가 탄화수소 사슬 (예를 들면, 선형 탄화수소 사슬, 예컨대 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 및 -(CH2)4-; 분지형 탄화수소 사슬, 예컨대 -CH2CH(CH3)- 및 -CH(CH3)CH(CH3)-; 환형 탄화수소 사슬, 예컨대 -C6H4- 및 -C6H10-), 2 가 비나프틸, 2 가 비페닐, 2 가 파라시클로판, 2 가 비피리딘 및 2 가 복소환 고리가 포함된다. 이들 중, 2-위치 및 2'-위치에서 인 원자와 결합하고, 임의의 다른 위치에서는 치환기를 가질 수 있는 비나프틸기가 바람직하다. 결합 사슬에는, 알킬, 알케닐, 시클로 알킬, 아릴, 알콕시, 에스테르, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로 및 시아노와 같은 허용되는 각종 치환기 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
화학식 3 에서, 2 자리 리간드, 즉 디포스핀 유도체 (R5R6P-W-PR7R8) 이 루테늄에 배위되며; 따라서, R5 내지 R8 및 W 의 특히 바람직한 예시는 디포스핀 유도체의 예시로서 하기에 기재되어 있다. 즉, 디포스핀 유도체의 예시에는, BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸), TolBINAP(2,2'-비스[(4-메틸페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸), XylBINAP(2,2'-비스[(3,5-디메틸페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸), 2,2'-비스[(4-tert-부틸페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸), 2,2'-비스[(4-이소프로필페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸), 2,2'-비스[(나프탈렌-1-일)포스피노]-1,1'-비나프틸), 2,2'-비스[(나프탈렌-2-일)포스피노]-1,1'-비나프틸), BICHEMP(2,2'-비스(디시클로헥실포스피노)-6,6'-디메틸-1,1'-비 페닐), BPPFA(1-[1,2-비스-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸아민), CHIRAPHOS(2,3-비스(디페닐포스피노)부탄, CYCPHOS(1-시클로헥실-1,2-비스(디페닐포스피노)에탄), DEGPHOS(1-치환-3,4-비스(디페닐포스피노)피롤리딘), DIOP(2,3-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스((디페닐포스피노)부탄), SKEWPHOS(2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄), DuPHOS(치환-1,2-비스(포스포라노)벤젠), DIPAMP(1,2-비스[(o-메톡시페닐)페닐포스피노]에탄), NORPHOS(5,6-비스(디페닐포스피노)-2-노르보르넨), PROPHOS(1,2-비스(디페닐포스피노)프로판, PHANEPHOS(4,12-비스(디페닐포스피노)-[2,2']-파라시클로판) 및 치환-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비피리딘) 이 포함된다.
화학식 3 에서 R9 내지 R12 에 있어서의 탄화수소기의 예시에는 C1-C10 탄화수소기, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 벤질기가 포함된다. 이들 탄화수소기는, 허용되는 각종 치환기, 예컨대 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 알콕시, 에스테르, 아실 옥시, 할로겐 원자, 니트로 및 시아노를 가질 수 있다.
화학식 3 의 Z 에 있어서의 탄화수소 사슬의 예시에는 선형 탄화수소 사슬, 예컨대 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 및 -(CH2)4-; 분지형 탄화수소 사슬, 예컨대 -CH2CH(CH3)- 및 -CH(CH3)CH(CH3)-; 환형 탄화수소, 예컨대 -C6H4- 및 -C6H10- 이 포함된다. 이들의 탄화수소 사슬에는, 허용되는 각종 치환기, 예컨대 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 알콕시, 에 스테르, 아실 옥시, 할로겐 원자, 니트로 및 시아노를 가질 수 있다. 이들 중, 치환기로서는 페닐기가 바람직하다.
화학식 3 에서는 2 자리 리간드, 즉 디아민 유도체 (R9R10N-Z-NR11R12) 가 루테늄에 배위되어 있으며; 따라서 R9 내지 R12 및 Z 의 특별히 바람직한 예시는 디아민 유도체의 예시로서 하기에 기재되어 있다. 즉, 디아민 유도체의 예시에는, DPEN(1,2-디페닐에틸렌디아민), N-메틸-1,2-디페닐 에틸렌 디아민, N,N'-디메틸-1,2-디페닐에틸렌디아민, 1,2-시클로헥산디아민, DAIPEN(1-이소프로필-2,2-디(p-메톡시페닐)에틸렌디아민), 1,2-시클로헵탄디아민, 2,3-디메틸부탄디아민, 1-메틸-2,2-디페닐에틸렌디아민, 1-이소프로필-2,2-디페닐에틸렌디아민, 1-메틸-2,2-디(p-메톡시페닐)에틸렌디아민, 1-에틸-2,2-디(p-메톡시페닐)에틸렌디아민, 1-페닐-2,2-디(p-메톡시페닐)에틸렌디아민, 1-벤질-2,2-디(p-메톡시페닐)에틸렌디아민 및 1-이소프로필-2,2-디(p-메톡시페닐)에틸렌디아민이 포함된다. 이들 중, DPEN 또는 DAIPEN가 바람직하다. 이들 중, 광학 활성인 디아민 유도체가 바람직하다. 광학 활성 디아민 유도체는 상기 기재된 것에 한정되는 것이 아니고, 각종 광학 활성 프로판디아민, 부탄디아민, 페닐렌디아민 및 시클로헥산디아민 유도체가 사용될 수 있다.
화학식 3 에 있어서, Y 는 테트라히드로보레이트기 (BH4) 를 제외한 음이온성 기이며, 그의 예시에는 불소기, 염소기, 브롬기, 요오드기, 아세톡시기, 벤조일옥시기, (2,6-디히드록시벤조일)옥시기, (2,5-디히드록시벤조일)옥시기, (3-아미노벤조일)옥시기, (2,6-메톡시벤조일)옥시기, (2,4,6-트리이소프로필벤조일)옥시기, 1-나프탈렌 카르복실산기, 2-나프탈렌 카르복실산기, 트리플루오르아세톡시기, 트리플루오로메탄술포닐기, 트리플루오로메탄술폰이미드기, 테트라플루오로보레이트기(BF4) 가 포함된다. 이들 중, 불소기, 염소기, 브롬기, 요오드기와 같은 할로겐기가 Y 로서 바람직하다.
화학식 1 내지 3 으로 나타내는 금속 착물은 1 종 이상의 배위성 유기 용매를 포함할 수 있다. 상기 배위성 유기용매의 예시에는, 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔 및 자일렌, 지방족 탄화수소 용매, 예컨대 펜탄 및 헥산, 할로겐 함유 탄화수소 용매, 예컨대 염화메틸렌, 에테르계 용매, 예컨대 에테르 및 테트라히드로푸란, 알코올계 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 및 벤질 알코올, 케톤계 용매, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥실 케톤, 헤테로원자 포함 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, DMF(디메틸포름아미드), N-메틸피롤리돈 및 디메틸술폭시드 (DMSO), 트리에틸아민이 포함된다.
화학식 1 및 2 로 표시되는 루테늄, 로듐 및 이리듐 착물의 조제 방법은, 문헌 [Angew. Chem., Int. Ed. Engl. Vol.36, p. 285 (1997)], [J. Org. Chem. Vol. 64, p. 2186 (1999)] 등에 기재되어 있다. 즉, 합성은 리간드 X 를 갖는 루테늄, 로듐 또는 이리듐 착물과 술포닐 디아민 리간드의 반응에 의해 가능하다. 대안적으로, 합성은 술포닐 디아민 리간드를 갖는 금속 아미드 착물과 HX 와의 반응에 의해 가능하다.
화학식 3 으로 표시되는 루테늄 착물의 제조 방법은, 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Vol.37, p. 1703 (1998)] 또는 [Organometallics vol.21, p 1047 (2001)] 등에 기재되어 있다. 즉, 리간드 X 를 갖는 루테늄 히드리드 착물과 디포스핀 리간드에 이어 디아민 리간드와 반응시켜 합성할 수 있다. 대안적으로, 루테늄 할라이드는 디포스핀 리간드에 이어 디아민 리간드와 반응시켜, 디포스핀 리간드 및 디아민 리간드를 갖는 루테늄 할라이드 착물을 제조한 후, 상기 루테늄 할라이드 착물을 환원시켜 목적하는 루테늄 착물을 제조할 수 있다.
화학식 1 로 표시되는 루테늄 착물의 출발 재료로서 사용되는 루테늄 착물의 예시에는, 무기 루테늄 화합물, 예컨대 염화루테늄(III)수화물, 브롬화 루테늄(III)수화물, 요오드화 루테늄(III)수화물, 디엔-배위 루테늄 화합물, 예컨대 [루테늄 디클로라이드(노르보르나디엔)]다핵성 착물, [루테늄 디클로라이드(시클로옥타-1,5-디엔)]다핵성 착물, 비스(메틸알릴)루테늄(시클로옥타-1,5-디엔); 방향족 화합물이 배위된 루테늄 착물, 예컨대 [루테늄 디클로라이드(벤젠)]다핵성 착물, [루테늄 디클로라이드(p-키멘)]다핵성 착물, [루테늄 디클로라이드(트리메틸벤젠)]다핵성 착물, [루테늄 디클로라이드(헥사메틸벤젠)]다핵성 착물; 및 포스핀이 배위된 루테늄 착물, 예컨대 디클로로트리스(트리페닐 포스핀)루테늄; 루테늄 디클로라이드(디메틸포름아미드)4; 및 클로로히드리드트리스(트리페닐 포스핀)루테늄 등이 포함된다. 루테늄 착물은, 광학 활성 디포스핀 화합물 및 광학 활성 디아민 화합물로 치환가능한 리간드를 갖는 임의의 다른 루테늄 착물일 수 있고, 상기로 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, [COMPREHENSIVE ORGANOMETALLIC CHEMISTRY II Vol.7 p. 294-296 (PERGAMON)] 에 개시된 각종 루테늄 착물을 출발 원료로서 이용할 수가 있다.
화학식 2 로 나타내는 비대칭 로듐 착물 및 비대칭 이리듐 착물의 출발 원료가 되는 로듐 및 이리듐 착물의 예시에는 무기 루테늄 화합물, 예컨대 염화 로듐(III)수화물, 브롬화 로듐(III) 수화물, 요오드화 로듐(III)수화물, [펜타메틸시클로펜타디에닐로듐 디클로라이드]다핵성 착물, [펜타메틸시클로펜타디에닐로듐 디브로마이드]다핵성 착물, [펜타메틸시클로펜타디에닐로듐 디요오다이드]다핵성 착물이 포함된다.
출발 원료인, 루테늄, 로듐, 및 이리듐 착물과 리간드와의 반응은, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소 용매, 펜탄 및 헥산과 같은 지방족 탄화수소 용매, 염화 메틸렌과 같은 할로겐 함유 탄화수소 용매, 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 및 벤질 알코올과 같은 알코올계 용매, 및 아세토니트릴, DMF, N-메틸피롤리돈 및 DMSO 과 같은 헤테로원자를 포함한 유기용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 용매 중에서, 0℃ 내지 200℃ 의 반응온도에서 수행됨으로써 금속 착물을 수득할 수 있다.
본 발명의 제 1 내지 제 3 제법에서, 화학식 1 내지 3 으로 표시되는 금속 착물 및 케톤을 극성 용매에 넣어 가압 수소하에서 혼합함으로써 케톤 화합물의 수소화를 실시한다. 이 때의 수소의 압력은, 경제성을 고려하면 1 내 지 200 atm 의 범위가 바람직하며, 5 내지 150 atm 의 범위가 더욱 바람직하다. 반응은, -50℃ 내지 100℃ 의 범위에서 실시할 수가 있지만, 경제성을 고려하면 -30℃ 내지50℃ 의 범위에서 실시하는 것이 바람직하며, 20℃ 내지 50℃ 의 범위에서 실시하는 것이 더욱 바람직하다. 반응 시간은 반응 기질 농도, 온도, 압력 등의 반응 조건에 따라 상이하다. 전형적으로는, 수 분 내지 수 일 내에 반응이 종료하며, 특히 5 내지 24 시간 내에 반응이 종료하는 것이 많다. 또, 반응 생성물의 정제는, 컬럼 크로마토그래피, 증류, 재결정화 등과 같은 공지된 방법으로 실시될 수가 있다. 또한, 화학식 1 또는 2 로 표시되는 금속 착물을 이용하는 경우에는, 화학식 1 또는 2 로 표시되는 금속 착물에 상응하는 아미드 착물이 첨가될 수 있거나 (예를 들면, 금속 착물 : 아미드 착물 = 1.0 : 0 내지 1.0 몰 당량), 또는 화학식 1 또는 2 로 표시되는 금속 착물에 대해서 HX (X 는 상기 정의된 바와 같다) 가 첨가될 수 있다 (예를 들면, 금속 착물 : HX = 1.0 : 0 내지 0.5 몰 당량). 더욱이, 반응계 내에서, 대응하는 아미드 착물과 HX (예를 들면 아미드 착물: HX = 1.0 : 0.5 내지 1.5 몰 당량) 으로부터 화학식 1 또는 2 의 금속 착물을 제조한 후, 케톤 화합물의 수소화 반응을 실시할 수도 있다.
본 발명의 제 1 내지 제 3 제법에 사용되는 극성 용매의 예시에는 알코올계 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2-메틸-2-프로판올 및 2-메틸-2-부탄올, 에테르계 용매, 에컨대 테트라히드로푸란(THF) 및 디에틸에테르, 헤테로원자 함유 용매, 예컨대 DMSO, DMF 및 아세토니트릴이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 병용해 이용할 수가 있다. 상기 기재된 용매 이외의 용매 및 극성 용매의 혼합 용매가 또한 사용될 수 있다. 이들 극성 용매 중에서도, 알코올계 용매가 바람직하며, 메탄올 및 에탄올이 더욱 바람직하며, 메탄올이 가장 바람직하다.
본 발명의 제 1 내지 제 3 제법에서 사용되는 화학식 1 내지 3 으로 표시되는 금속 착물의 양은, 금속 착물에 대한 케톤 화합물의 몰비를 S/C (S는 기질, C 는 촉매) 로 나타낸다고 하면, S/C 가 10 내지 100,O00 의 범위이며, 더욱 바람직하게는 S/C 는 50 내지 10,000 의 범위이다.
본 발명의 제 1 내지 제 3 제법의 반응계에서, 필요에 따라서, 무기 또는 유기물의 염을 첨가할 수 있다. 염의 예시에는, 과염소산 리튬, 과염소산 나트륨, 과염소산 마그네슘, 과염소산 바륨, 과염소산 칼슘, 리튬 헥사플루오로포스페이트, 나트륨 헥사플루오로포스페이트, 마그네슘 헥사플루오로포스페이트, 칼슘 헥사플루오로포스페이트, 리튬 테트라플루오로보레이트, 나트륨 테트라플루오로보레이트, 마그네슘 테트라플루오로보레이트, 칼슘 테트라플루오로보레이트, 리튬 테트라페닐보레이트, 나트륨 테트라페닐보레이트, 마그네슘 테트라페닐보레이트 및 칼슘 테트라페닐보레이트가 포함된다. 금속 착물에, 1 내지 1,000 몰 당량의 염을 첨가해 케톤을 수소화시킬 수 있다. 바람직하게는 금속 착물에 대해 10 내지 200 몰 당량의 과염소산염을 사용한다.
본 발명의 제 1 내지 제 3 제법에 있어서의 화학식 1 내지 3 으로 표시되는 금속 착물 중의 비대칭 탄소는 모두 (R) 이성질체 또는 (S) 이성질체로서 수득될 수 있다. (R) 이성질체 또는 (S) 이성질체 중 하나를 선택함으로서, 광학 활성 알코올의 목적하는 (R) 이성질체 또는 (S) 이성질체를 높은 선택성으로 수득할 수 있다.
본 발명의 제 1 내지 제 3 방법에서는, 반응계 내에 염기를 첨가하는 것이 반드시 필요한 것은 아니다. 염기를 첨가하지 않더라도 케톤 화합물의 수소화 반응이 신속하게 진행한다. 그러나, 염기를 첨가하는 것을 배제하는 것이 아니고; 예를 들면 반응 기질에 따라서는 소량의 염기를 첨가할 수도 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 제 1 내지 제 3 의 광학 활성 알코올의 제법에서는 케톤 화합물의 수소화 수행시 염기를 필수적으로 필요로 하는 것이 아니다. 따라서, 염기의 존재 하에서 불안정한 케톤 화합물을 수소화시켜 대응하는 광학 활성 알코올을 수득할 수 있다. 특히, 환형 케톤을 수소화해 광학 활성 환형 알코올을 제조할 수 있거나; 올레핀 부분 또는 아세틸렌 부분를 갖는 케톤 (특히, α,β-결합이 올레핀 부분 또는 아세틸렌 부분인 케톤) 을 수소화해 올레핀 부분 또는 아세틸렌 부분을 갖는 광학 활성 알코올을 제조할 수 있거나; 수산기를 가진 케톤을 수소화시켜 수산기를 가진 광학 활성 알코올을 제조할 수 있거나; 할로겐 치환기를 갖는 케톤(특히 α-위치에 할로겐 치환기를 갖는 케톤)을 수소화해 할로겐 치환기를 갖는 광학 활성 알코올을 제조할 수 있거나; 크로마논 유도체를 수소화해 광학 활성 크로마놀을 제조할 수 있거나; 디케톤을 수소화해 광학 활성 디올을 제조할 수 있거나; 케토에스테르를 수소화해 광학 활성 히드록시 에스테르를 제조할 수 있거나; 케토아미드를 수소화해 광학 활성 히드록시아미드를 제조할 수 있다. 도 1 내지 도 7 에 본 발명의 제 1 내지 제 3 의 제법을 적용가능한 케톤 화합물의 대표예를 제시한 다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 본 발명의 광학 활성 알코올의 제법을 적용가능한 케톤 화합물의 구조를 나타내는 제 1 의 설명도이며; 도 2 는 케톤 화합물의 구조를 나타내는 제 2 의 설명도이며; 도 3 은 케톤 화합물의 구조를 나타내는 제 3 의 설명도이며; 도 4 는 케톤 화합물의 구조를 나타내는 제 4 의 설명도이며; 도 5 는 같은 케톤 화합물의 구조를 나타내는 제 5 의 설명도이며; 도 6 은 케톤 화합물의 구조를 나타내는 제 6 의 설명도이며; 도 7 은 케톤 화합물의 구조를 나타내는 제 7 의 설명도이다.
본 발명의 카르보닐 화합물의 수소화 반응은 회분식 또는 연속식 유동계에서 수행될 수 있다. 실시예는 하기에 본 발명을 한층 더 자세하게 설명한다. 본 발명은 이하의 실시예에 의해 한정되는 것은 아님이 이해될 것이다.
하기의 실시예에 있어서, 반응에 사용한 용매는, 건조, 탈기한 것을 이용했다. NMR 측정용으로, JNM-LA400 (400 MHz, JEOL Ltd. 제조) 및 JNM-LA500 (500 MHz, JEOL Ltd. 제조) 를 이용했다. 1H-NMR 에 있어서, 테트라메틸실란 (TMS) 이 내부 표준 물질로 이용되었으며, 31P-NMR 에 있어서 85% 인산을 외부 표준 물질로 이용했다. 그들의 신 호에 있어서, δ = 0 (δ 은 화학 쉬프트를 나타낸다) 를 가정했다. 광학 순도는, 기체 크로마토그래피(GC) 또는 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정했다. GC 측정은 Chirasil-DEX CB (0.25 mm × 25 m, DF = 0.25 ㎛)(CHROMPACK 사제) 를 이용해 수행했으며, HPLC 측정은 키랄 화합물 분리용 컬럼 (Daicel 사제) 을 이용해 측정했다. 화학식 1 의 금속 착물은 공지 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. Engl.Vol.36, p285 (1997)] 에 기재된 기술로 합성했으며, 화학식 2 의 금속 착물은 문헌 [J. Org. Chem. Vol. 64, p.1286 (1999)] 에 기재된 기술로 합성했으며, 화학식 3 의 금속 착물은 문헌 [Angew. Chem., Int. Ed. Engl. Vol. 37, 1703 (1998)] 및 [Organometallics Vol. 21, p. 1047 (2001)] 에 기재된 기술로 합성했다.
[실시예 1]
4-페닐-3-부틴-2-온의 수소화에 의한 (S)-4-페닐-3-부틴-2-올의 합성 예시가 하기에 기재된다. 루테늄 착물 RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-키멘)(1.6 mg, 0.0025 mmol) 를 50 mL의 스텐레스제 오토클레이브에 주입하고, 아르곤 치환했다. 4-페닐-3-부틴-2-온 (0.291 mL, 2 mmol) 및 메탄올 (5 mL) 을 첨가했다. 수소로 가압 후, 5 회 치환했다. 수소를 50 atm 까지 주입해 반응을 개시했다. 30℃ 에서 11 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸다. 생성물을 1H-NMR 및 HPLC 로 분석하여, 90%ee 의 (S)-4-페닐-3-부틴-2-올이 63% 의 수율로 합성됨을 보고했다. 본 명세서의 목적 상, 루테늄 착물의 표기는, 왼쪽으로부터 금속 원자, 음이온성 기, 디아민 리간드, 아렌 리간드의 순서대로 제시한다 (하기 화학식 4 참조).
Figure 112006070680517-pct00004
[비교예 1]
수소압 없이 실시예 1 의 조건으로 반응을 수행했다. 목적물은 수득되지 않았다.
[실시예 2 - 10]
이용하는 촉매나 수소압을 변경한 것 이외에는, 실시예 1 과 같은 조건으로 반응을 수행해, (S)-4-페닐-3-부틴-2-올을 합성했다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure 112006070680517-pct00005
[실시예 11 - 19]
기질의 농도 및/또는 반응 온도를 변경하거나 첨가제를 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 같은 조건으로 반응을 실시해, (S)-4-페닐-3-부틴-2-올을 합성했다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
Figure 112006070680517-pct00006
[실시예 20 - 26]
상이한 촉매나 용매의 이용, 및 첨가제를 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 같은 조건으로 반응을 실시해, (S)-4-페닐-3-부틴-2-올을 합성했다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
Figure 112006070680517-pct00007
[실시예 27]
1-인다논의 수소화 반응에 의한 (S)-인단올의 합성예를 하기에 나타낸다. 루테늄 착물 RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-키멘) (1.6 mg, 0.0025 mmol) 및 1-인다논 (330 mg, 2.5 mmol) 을 50 mL 의 스텐레스제 오토클레이브에 주입하고, 아르곤 치환했다. 메탄올 (5 mL) 을 첨가했다. 수소로 가압 후, 5 회 치환했다. 수소를 50 atm 까지 주입해 반응을 개시했다. 30℃ 에서 11 시간 동안 교반한 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸다. 생성물을 1H-NMR 및 HPLC 로 분석해 98%ee 의 (S)-인단올이 48% 수율로 합성됨을 보고했다.
[실시예 28 - 31]
상이한 촉매나 용매의 종류, 수소압, 반응 시간, 및 첨가제를 사용한 것 이외에는, 실시예 27 과 같은 조건으로 반응을 실시해, 광학 활성 인단올을 합성했다. 결과를 표 4 에 나타낸다.
Figure 112006070680517-pct00008
[실시예 32]
α-클로로아세토페논의 수소화 반응에 의한 광학 활성 2-클로로-1-페닐에탄올의 합성예를 하기에 나타낸다. 루테늄 착물 RuCl[(S,S)-Tsdpen](메시틸렌)(1 mg, 0.0016 mmol) 및 α-클로로아세토페논 (247 mg, 1.6 mmol) 을 50 mL 의 스텐레스제 오토클레이브에 주입했다. 아르곤 치환 후, 메탄올 (3.2 mL) 을 첨가했다. 수소를 가압해, 5 회 치환했다. 수소를 50 atm 까지 주입 반응을 개시했다. 30℃ 에서 24 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸다. 생성물을 1H-NMR 및 GC 로 분석하여, 98%ee 의 (R)-2-클로로-1-페닐 에탄올이 100% 수율로 합성됨을 보고했다.
[실시예 33]
α-클로로아세토페논의 수소화 반응에 의한 광학 활성 2-클로로-1-페닐에탄올의 합성예를 하기에 나타낸다. 루테늄 착물 RuCl[(S,S)-Tsdpen](메시틸렌) (1 mg, 0.0016 mmol) 및 α-클로로아세토페논 (1235 mg, 8.0 mmol) 을 50 mL의 스텐레스제 오토클레이브에 주입했다. 아르곤 치환 후, 메탄올 (16.0 mL) 을 첨가했다. 수소를 가압해, 5 회 치환했다. 수소를 100 atm 까지 주입해 반응을 개시했다. 30℃ 에서 22 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸다. 생성물을 1H-NMR 및 GC 로 분석하여, 97%ee 의(R)-2-클로로-1-페닐 에탄올이 85% 수율로 합성됨을 보고했다.
[실시예 34 - 40]
이용하는 촉매의 종류, 수소압, 반응 시간을 변경한 것 이외에는, 실시예 32 와 같은 조건으로 반응을 실시해, (R)-2-클로로-1-페닐에탄올을 합성했다. 결과를 표 5 에 나타낸다.
Figure 112006070680517-pct00009
[실시예 41]
α-클로로 아세토페논의 수소화 반응에 의한 광학 활성 2-클로로-1-페닐 에탄올의 합성예를 하기에 나타낸다. 루테늄 착물 Ru[(S,S)-Tsdpen](p-키멘) 및 HBF4 로부터 제조된 촉매 존재 하에 메탄올/t-부틸 알코올의 1:1 혼합물에서 50 atm의 수소압 하에서 반응을 실시한 것 이외에는, 실시예 32 와 같은 조건으로 반응을 실시했다. 그 결과, 95%ee 의 (R)-2-클로로-1-페닐 에탄올을 수율 100% 로 수득했다.
[실시예 42]
α-클로로아세토페논의 수소화 반응에 의한 광학 활성 2-클로로-1-페닐에탄올의 합성예를 하기에 나타낸다. 로듐 착물 CpRhCl[(S,S)-Tsdpen] (Cp:펜타메틸시클로펜타디엔) 을 촉매로서 이용해 11 시간 동안 반응을 수행한 것 이외에는, 실시예 32 와 같은 조건으로 반응을 실시했다. 그 결과, 93%ee 의(R)-2-클로로-1-페닐 에탄올을 수율 44% 로 수득했다. 상기 로듐 착물의 표기는, 왼쪽으로부터 시클로펜타디엔 리간드, 금속 원자, 음이온성 기, 디아민 리간드의 순서대로 제시된다 (하기 화학식 5 참조).
Figure 112006070915608-pct00024
[실시예 43]
α-클로로-p-메톡시 아세토페논의 수소화 반응에 의한 광학 활성 2-클로로-1-(p-메톡시페닐)에탄올의 합성예를 하기에 나타낸다. 루테늄 착물 RuCl[(S,S)-Tsdpen](메시틸렌) (1 mg, 0.0016 mmol), α-클로로-p-메톡시아세토페논 (1477 mg, 8.0 mmol) 및 NaClO4 (10 mg, 0.08 mmol) 를 50 mL의 스텐레스제 오토클레이브에 주입했다. 아르곤 치환 후, 메탄올 (16.0 mL) 을 첨가했다. 수소를 가압해, 5 회 치환했다. 수소를 100 atm 까지 주입해 반응을 개시 했다. 30℃ 에서 24 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸다. 생성물을 1H-NMR 및 GC 로 분석하여, 98%ee 의 (R)-2-클로로-1-(p-메톡시페닐)에탄올이 93% 수율로 합성되었음을 보고했다.
[실시예 44]
α-클로로-p-메톡시아세토페논의 수소화 반응에 의한 광학 활성 2-클로로-1-(p-메톡시페닐)에탄올의 합성예를 하기에 나타낸다. 루테늄 착물 RuCl[(S,S)-Tsdpen](메시틸렌) (1 mg, 0.0016 mmol), α-클로로-p-클로로 아세토페논 (605 mg, 3.2 mmol) 및 NaClO4 (10 mg, 0.08 mmol) 를 50 mL 의 스텐레스제 오토클레이브에 주입했다. 아르곤 치환 후, 메탄올 (6.4 mL) 을 첨가했다. 수소를 가압해, 5 회 치환했다. 수소를 100 atm 까지 주입해 반응을 개시했다. 30℃ 로 24 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸다. 생성물을 1H-NMR 및 GC 로 분석해, 95%ee 의 (R)-2-클로로-1-(p-클로로페닐)에탄올이 93% 의 수율로 합성되었음을 보고했다.
[실시예 45]
크로마논의 수소화 반응에 의한 광학 활성 4-크로마놀의 합성예를 하기에 나타낸다. 아르곤 하, 50 mL 의 스텐레스제 오토클레이브에, RuCl[(S,S)-Tsdpen](메시틸렌) (1.0 mg, 0.0016 mmol) 를 주입했다. 여기에 4-크로마논 (474 mg, 3.2 mmol) 및 메탄올(6.4 mL) 을 첨가했다. 수소로 가압 후, 5 회 치환했다. 수소를 50 atm 까지 주 입해 반응을 개시했다. 30℃ 에서 23 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸다. 생성물을 1H-NMR 및 HPLC 로 분석해, 91%ee 의 (S)-4-크로마놀이 100% 의 수율로 합성되었음을 보고했다.
[실시예 46]
크로마논의 수소화 반응에 의한 광학 활성 4-크로마놀의 합성예를 하기에 나타낸다. 아르곤 하에, 50 mL 의 스텐레스제 오토클레이브에, RuCl[(S,S)Tsdpen](p-키멘) (1.0 mg, 0.0016 mmol) 을 주입했다. 여기에 4-크로마논 (474 mg, 3.2 mmol) 및 메탄올 (6.4 mL) 을 첨가했다. 수소로 가압 후, 5 회 치환했다. 수소를 50 atm 까지 주입해 반응을 개시했다. 30℃ 에서 23 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸다. 생성물을 1H-NMR 및 HPLC 로 분석하여 97%ee 의(S)-4-크로마놀이 85% 의 수율로 합성되었음을 보고했다.
[실시예 47]
크로마논의 수소화 반응에 의한 광학 활성 4-크로마놀의 합성예를 하기에 나타낸다. 아르곤 하에, 50 mL 의 스텐레스제 오토클레이브에, RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-키멘) (1.0 mg, 0.0016 mmol) 및 NaClO4 (10 mg, 0.08 mmol) 을 주입했다. 여기에 4-크로마논 (1185 mg, 8.0 mmol) 및 메탄올 (16 mL) 을 첨가했다. 수소로 가압 후, 5 회 치환했다. 수소를 50 atm 까지 주입해 반응을 개시했다. 30℃ 로 23 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌 렸다. 생성물을 1H-NMR 및 HPLC 로 분석하여, 97%ee 의 (S)-4-크로마놀이 93% 수율로 합성되었음을 보고했다.
[실시예 48]
3'-히드록시아세토페논의 수소화 반응에 의한 광학 활성 (3'-히드록시페닐)에탄올의 합성예를 하기에 나타낸다. 아르곤 하에, 50 mL 의 스텐레스제 오토클레이브에, RuCl[(S,S)-Tsdpen](메시틸렌) (0.93 mg, 0.0015 mmol) 및 NaClO4 (9.2 mg, 0.075 mmol) 를 주입했다. 여기에 3'-히드록시아세토페논 (613 mg, 4.5 mmol) 및 메탄올 (9 mL) 을 첨가했다. 수소로 가압 후, 5회 치환했다. 수소를 100 atm 까지 주입해 반응을 개시했다. 30℃ 로 20 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸다. 생성물을 1H-NMR 및 HPLC 로 분석하여, 98%ee 의 광학 활성 (3'-히드록시 페닐)에탄올이 98% 수율로 합성되었음을 보고했다.
[실시예 49]
5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-온-7,7-디옥시드의 수소화 반응에 의한 광학 활성 5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-히드록시-7,7-디옥시드의 합성예를 하기에 나타낸다. 아르곤 하에, 50 mL 의 스텐레스제 오토클레이브에, RuCl[(S,S)-Tsdpen](메시틸렌) (0.93 mg, 0.0015 mmol) 및 NaClO4 (9.2 mg, 0.075 mmol) 을 주입했다. 여기에 5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-온-7,7-디옥시드 (455 mg, 2.25 mmol) 및 메탄올(22.5 mL) 을 첨가했다. 수소로 가압 후, 5 회 치환했다. 수소를 100 atm 까지 주입해 반응을 개시했다. 30℃ 에서 24 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸다. 생성물을 1H-NMR 및 HPLC 로 분석하여, 98%ee 의 (S)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-히드록시-7,7-디옥시드가 1OO% 수율로 합성되었음을 보고했다.
[실시예 50]
아세톨의 수소화 반응에 의한 광학 활성 1,2-프로판디올의 합성예를 하기에 나타낸다. 아르곤 하에, 50 mL 의 스텐레스제 오토클레이브에 RuCl[(S,S)-Tsdpen](메시틸렌) (0.93 mg, 0.0015 mmol) 및 NaClO4 (9.2 mg, 0.075 mmol) 을 주입했다. 여기에, 아세톨 (111 mg, 1.5 mmol) 및 메탄올 (3.0 mL) 을 첨가했다. 수소로 가압 후, 5 회 치환했다. 수소를 100 atm 까지 주입해 반응을 개시했다. 30℃ 에서 17 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸다. 생성물을 1H-NMR 및 HPLC 로 분석하여, 63%ee 의 (R)-1,2 프로판디올이 97% 수율로 합성되었음을 보고했다.
[실시예 51]
2,3-부탄디온의 수소화 반응에 의한 광학 활성 2,3-부탄디올의 합성예를 하기에 나타낸다. 아르곤 하에, 50 mL 의 스텐레스제 오토클레이브에, RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-키멘) (0.95 mg, 0.0015 mmol) 및 NaClO4 (9.2 mg, 0.075 mmol) 를 주입했다. 여기에 2,3-부탄디온 (129 mg, 1.5 mmol) 및 메탄올 (3.0 mL) 을 첨가했다. 수소로 가압 후, 5 회 치환했다. 수소를 50 atm 까지 주입해 반응을 개시했다. 30℃ 로 18 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸다. 생성물을 1H-NMR 및 HPLC 로 분석하여, (S,S)-2,3-부탄디올이 47% 수율로 합성되었음을 보고했다.
[실시예 52]
4-페닐-3-부틴-2-온의 수소화 반응에 의한 (R)-4 페닐-3-부틴-2-올의 합성예를 하기에 나타낸다. 루테늄 착물 RuHCl[(S)-tolbinap][(S,S)-dpen] (1 mg, 0.00097 mmol) 를 50 mL 의 스텐레스제 오토클레이브에 주입했다. 아르곤 치환 후, 4-페닐-3-부틴-2-온 (0.283 mL, 1.94 mmol) 및 메탄올 (1.9 mL) 을 첨가했다. 수소를 가압해 치환했다 (5 회). 수소를 9 atm 까지 주입해 반응을 개시했다. 30℃ 에서 11 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌리고, 반응액을 1H-NMR 및 HPLC 로 분석하여 생성물인 4-페닐-3-부틴-2-올의 정량 및 광학 순도 측정을 수행했다. 그 결과, 74%ee 의 (R)-4-페닐-3-부틴-2-올을 65% 수율로 수득했다. 또한, 상기 루테늄 착물의 표기는, 왼쪽으로부터 금속 원자, 수소 원자, 음이온성 기, 디포스핀 리간드, 디아민 리간드의 순서대로 제시한다 (하기 화학식 6 참조).
Figure 112006070680517-pct00011
[실시예 53 내지 54]
루테늄 착물 RuHCl[(S,S)-tolbinap][(S,S)-dpen] 를 촉매로서 이용하고 반응 온도나 첨가제를 달리한 것 이외에는, 실시예 52 와 같은 조건으로 반응을 수행했다. 결과를 표 6 에 나타낸다.
Figure 112006070680517-pct00012
[비교예 2]
루테늄 착물 RuH(BH4)[(S,S)-tolbinap][(S,S)-dpen] 를 촉매로서 이용하고 반응 온도 및 첨가제를 달리한 것 이외에는, 실시예 52 와 같은 조건으로 반응을 수행했다. 결과를 표 6 에 나타낸다.
[비교예 3]
루테늄 착물 RuCl2[(S)-tolbinap][(S,S)-dpen] (1 mg, 0.00097 mmol) 및 KOt-Bu (0.1 mg, 0.00097 mmol) 를 50 mL의 스텐레스제 오토클레이브에 주입했다. 아르곤 치환 후, 그곳에 4-페닐-3-부틴-2-온 (0.283 mL, 1.94 mmol) 및 메탄올(1.9 mL) 을 첨가했다. 수소를 가압해 치환했다 (5 회). 수소를 9 atm 까지 주입해 반응을 개시했다. 30℃ 에서 11 시간 동안 교반 후, 반응 압력을 상압으로 되돌렸는데, 반응 용액의 1H-NMR 에 의한 분석은 4-페닐-3-부틴-2-올이 미량으로만 생성되었음을 보고했다.
[비교예 4]
2-프로판올에서 반응을 실시한 것 이외에는, 비교예 2 와 같이 4-페닐-3-부틴-2-온의 반응을 수행했다. 반응 용액의 1H-NMR 에 의한 분석은 4-페닐-3-부틴-2-올이 극미량으로만 생성되었음을 보고했다.
본 발명은, 의약, 농약, 혹은 많은 범용 화학품의 합성 중간체 등으로서의 광학 활성 아미노 알코올 제조에 적용가능하다.

Claims (10)

  1. 화학식 1 로 표시되는 금속 착물과 케톤 화합물을 극성 용매에 넣고, 상기 혼합물을 가압 수소하에서 교반하여 케톤 화합물을 수소화함으로써 광학 활성 알코올을 제조하는 것을 포함하는 광학 활성 알코올의 제법:
    [화학식 1]
    Figure 112011011892412-pct00013
    (식 중, R1 및 R2 는, 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 알킬기, 페닐기, 알킬기를 갖는 페닐기, 할로겐 치환기를 갖는 페닐기, 알콕시기를 갖는 페닐기, 나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸기 및 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 지환족 고리를 형성하며;
    R3 는 알킬기, 퍼플루오로 알킬기, 나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸기, 페닐기, 알킬기를 갖는 페닐기, 할로겐 치환기를 갖는 페닐기, 알콕시기를 갖는 페닐기 및 캄포르-기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이며;
    R4 는 수소 원자 또는 알킬기며;
    Ar 는 벤젠 또는 알킬기를 갖는 벤젠이며;
    X 는 음이온성 기이며;
    * 는 비대칭 탄소를 나타낸다).
  2. 화학식 2 로 표시되는 금속 착물과 케톤 화합물을 극성 용매에 넣고, 상기 혼합물을 가압 수소 하에서 교반하여 케톤 화합물을 수소화함으로써 광학 활성 알코올을 제조하는 것을 포함하는 광학 활성 알코올의 제법:
    [화학식 2]
    Figure 112011011892412-pct00014
    (식 중, R1 및 R2 는 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 알킬기, 페닐기, 알킬기를 갖는 페닐기, 할로겐 치환기를 갖는 페닐기, 알콕시기를 갖는 페닐기, 나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸기 및 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 지환족 고리를 형성하며;
    R3 는 알킬기, 퍼플루오로 알킬기, 나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸기, 페닐기, 알킬기를 갖는 페닐기, 할로겐 치환기를 갖는 페닐기, 알콕시기를 갖는 페닐기 및 캄포르-기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이며;
    R4 는 수소 원자 또는 알킬기며;
    Cp 는 시클로펜타디엔 또는 알킬기를 갖는 시클로펜타디엔이며;
    M 은 로듐 또는 이리듐이며;
    X 는 음이온성 기이며;
    * 는 비대칭 탄소를 나타낸다).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 1 및 2 에서 R1, R2 및 R3 가, 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 페닐기, C1-C5 의 알킬기를 갖는 페닐기, C1-C5 의 알콕시기를 갖는 페닐기 또는 할로겐 치환기를 갖는 페닐기를 나타내는 광학 활성 알코올의 제법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 극성 용매가 메탄올 또는 에탄올인 광학 활성 알코올의 제법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기를 첨가하지 않고 실시하는 광학 활성 알코올의 제법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 케톤 화합물이 염기 존재 하에 불안정한 케톤 화합물인 광학 활성 알코올의 제법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 케톤 화합물이 환형 케톤, 올레핀 부분을 가진 케톤, 아세틸렌 부분을 가진 케톤, 히드록실기를 가진 케톤, 할로겐 치환기를 가진 케톤, 크로마논 유도체, 디케톤, 케토에스테르 또는 케토아미드인 광학 활성 알코올의 제법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 케톤 화합물이 α-위치에 할로겐 치환기를 가진 케톤 화합물 또는 α,β-알키닐 케톤인 광학 활성 알코올의 제법.
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