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CN102260263A - 一类二苯胺基嘌呤衍生物及制备方法和医药用途 - Google Patents

一类二苯胺基嘌呤衍生物及制备方法和医药用途 Download PDF

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CN102260263A
CN102260263A CN2010101844786A CN201010184478A CN102260263A CN 102260263 A CN102260263 A CN 102260263A CN 2010101844786 A CN2010101844786 A CN 2010101844786A CN 201010184478 A CN201010184478 A CN 201010184478A CN 102260263 A CN102260263 A CN 102260263A
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formamyl
chloro
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杨胜勇
魏于全
赵瀛兰
杨黎
余洛汀
李琳丽
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Sichuan University
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Abstract

本发明公开了具有治疗非小细胞肺癌的一类新型的二苯胺基嘌呤衍生物，本发明还公开了二苯胺基嘌呤衍生物的制备方法及在制备治疗非小细胞肺癌药物组合物中的用途，该制备方法优点在于：反应步骤简短，所需原料试剂廉价易得。

Description

一类二苯胺基嘌呤衍生物及制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及治疗非小细胞肺癌的一类新型的二苯胺基嘌呤衍生物和其制备方法及在制备治疗非小细胞肺癌药物组合物中的用途。
背景技术
肺癌作为最常见的恶性肿瘤，已成为当今世界各国癌症死亡的首要原因。肺癌中约80％为非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC)。化疗是除手术和放疗之外最重要的NSCLC治疗手段，特别是中晚期NSCLC患者。由于传统的化疗药物毒副作用大，近年来新型靶向治疗药物已成为研究的热点。
表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)被认为是能有效治疗肺癌的靶点之一。目前针对该靶点开发出的小分子药物，即EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erlotinib)，属于选择性的EGFR-TKI，它们主要针对发生了EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变的患者。该药物虽已批准上市销售，但其活性及疗效有限。因此，研发活性更高的新型EGFR抑制剂，成为当前治疗非小细胞肺癌药物研究的热点。
发明内容
发明人经过研究发现二苯胺基嘌呤衍生物，其通式如下，该类化合物对发生了EGFR 19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变的NSCLC细胞株具有很强的抑制活性，其结构式如下：
Figure GSA00000117867700021
式中，R1为氢、C1-4烷基、异丙基、环丙基、环戊基。R2为氢时，R3为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基、1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-吗啉甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)脲基、3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基；R2为氟、氯、溴、甲氧基时，R3为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基、1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基。R4为氢、卤素、C1-4的烷基、乙炔基、3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基、3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基。
而发明人在研究中更进一步发现化合物：8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤[N8-(3-chloro-4-fluorophenyl)-9-isopropyl-N2-(4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl)-9H-purine-2，8-diamine]，该化合物对EGFR 19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变的非小细胞肺癌细胞株具有很强的抑制作用，其抑制活性高于目前已上市的同类型的EGFR抑制剂吉非替尼。该化合物的相对分子质量494.99，为浅黄色粉末，水溶性较差，可溶于二甲亚砜(DMSO)及乙醇等溶剂。其结构式如下：
Figure GSA00000117867700022
其化学式为：C25H28ClFN8，
英文名：N8-(3-chloro-4-fluorophenyl)-9-isopropyl-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-9H-purine-2，8-diamine，
中文命名：8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤。
该化合物的制备方法为：
Figure GSA00000117867700031
该制备方法优点在于：反应步骤简短，所需原料试剂廉价易得。
目前还没有关于该化合物和其它二苯胺基嘌呤的衍生物用于制备治疗非小细胞肺癌药物组合物的用途报道。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种抗肿瘤小分子靶向药物。发明人经过研究发现二苯胺基嘌呤衍生物具有对EGFR 19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变的NSCLC细胞株很好的抑制活性，特别是N8-(3-chloro-4-fluorophenyl)-9-isopropyl-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-9H-purine-2，8-diamine，可用于制备治疗非小细胞肺癌的小分子靶向药物。
抗肿瘤小分子靶向药物是以式I所示的二苯胺基嘌呤衍生物为主要活性成分添加药学上可接受的辅助性成分制备而成的。
本发明的有益效果在于，创造性地通过实验证明了二苯胺基嘌呤衍生物对EGFR 19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变的非小细胞肺癌具有很好的抑制作用，能用于制备抗该类肿瘤的药物组合物。为抗肿瘤药物制备领域提供了一种新的选择，具有很好的市场前景。
附图说明
图1实施例13化合物对HCC827细胞抑制作用的量效关系图
图2实施例15化合物对HCC827细胞抑制作用的量效关系图
图3实施例16化合物对HCC827细胞抑制作用的量效关系图
图4实施例20化合物对HCC827细胞抑制作用的量效关系图
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行更进一步阐述但不是对本发明的限制；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例反应式如下：
Figure GSA00000117867700041
式中，R1为氢、C1-4烷基、异丙基、环丙基、环戊基。R2为氢时，R3为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基、1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-吗啉甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)脲基、3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基；R2为氟、氯、溴、甲氧基时，R3为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基、1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基。R4为氢、卤素、C1-4的烷基、乙炔基、3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基、3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基。
实施例1 2-氯-4-异丙胺基-5-硝基嘧啶(2a)制备
Figure GSA00000117867700051
将异丙胺(4.5mL)和N，N-二异丙基乙胺(13.2mL)溶于150mL二氯甲烷中，0℃时滴入2，4-二氯-5-硝基嘧啶(10.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液，滴加完后，保持该温度反应半小时，柱层析纯化得亮黄色产品(2a)10.1g，产率90.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.03(s，1H)，8.24(s，1H)，4.53(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)ppm；
实施例2 2-氯-4-环丙胺基-5-硝基嘧啶(2b)的制备
Figure GSA00000117867700052
以2，4-二氯-5-硝基嘧啶和环丙胺为原料，按照实施例1的类似方法，合成得到化合物2b，产率75.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.84(s，1H)，7.35(s，1H)，3.84(m，1H)，1.36(m，4H)ppm；
实施例3 4-(4-异丙胺基-5-硝基嘧啶-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(4a)的制备
Figure GSA00000117867700061
将4-氨基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(4.7g)加入到2a(4.3g)的正丁醇(150mL)溶液中，在90℃时反应4小时，冷却到室温，过滤、洗涤、干燥得黄色固体(4a)5.9g，产率为71.7％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.01(s，1H)，9.32(s，1H)，8.78(s，1H)，8.21(m，2H)，7.84(s，1H)，7.63(m，2H)，4.31(m，1H)，2.75(t，J＝4.8Hz，4H)，2.38(br，4H)，2.13(s，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)ppm；
实施例4 3-氟-4-(4-异丙胺基-5-硝基嘧啶-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(4b)的制备
Figure GSA00000117867700062
以2a和4-氨基-3-氟-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺为原料，按照实施例4a的类似方法，合成得到化合物4b，产率65.3％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.11(s，1H)，9.47(s，1H)，8.99(s，1H)，8.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.65(m，2H)，4.27(m，1H)，2.89(t，J＝4.8Hz，4H)，2.42(br，4H)，2.19(s，3H)，1.23(d，J＝6.4Hz，6H)ppm；
实施例5 4-(4-异丙胺基-5-硝基嘧啶-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(4c)的制备
以2a和4-氨基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺为原料，按照实施例4a的类似方法，合成得到化合物4c，产率67.2％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.38(s，1H)，8.90(s，1H)，8.45(s，1H)，8.32(d，J＝8.0Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.58(m，2H)，4.20(m，1H)，3.85(m，1H)，2.61(t，J＝4.8Hz，4H)，2.38(br，4H)，2.25(s，3H)，1.31(d，J＝6.4Hz，6H)ppm；
实施例6 4-(4-环丙胺基-5-硝基嘧啶-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(4d)的制备
Figure GSA00000117867700072
以2b和4-氨基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺为原料，按照实施例4a的类似方法，合成得到化合物4d，产率68.5％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)，8.87(s，1H)，8.20(s，1H)，7.87(m，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(m，2H)，4.17(m，1H)，3.82(m，1H)，2.72(t，J＝4.8Hz，4H)，2.48(br，4H)，2.13(s，3H)，1.31(m，4H)ppm；
实施例74-异丙胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-硝基嘧啶(4e)的制备
Figure GSA00000117867700081
以2a和4-(4-甲基哌嗪)苯胺为原料，按照实施例4a的类似方法，合成得到化合物4e，产率73.8％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.02(s，1H)，8.42(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(s，2H)，6.95(m，2H)，4.41(m，1H)，3.22(t，J＝4.8Hz，4H)，2.61(t，J＝4.8Hz，4H)，2.37(s，3H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)ppm；
实施例84-(4-异丙胺基-5-氨基嘧啶-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(5a)的制备
Figure GSA00000117867700082
将保险粉(9.6g)的水(30mL)溶液加入到4a(2.1g)的四氢呋喃(25mL)溶液中，室温搅拌10小时，加饱和碳酸钾溶液调pH值7-8，再用二氯甲烷萃取(5×20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得浅绿色固体(5a)1.2g，产率61.6％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.01(s，1H)，9.32(s，1H)，8.78(s，1H)，8.01(m，2H)，7.83(s，1H)，7.72(m，2H)，4.29(m，1H)，4.08(s，2H)，2.87(t，J＝4.8Hz，4H)，2.47(br，4H)，2.24(s，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H)ppm；
实施例9 3-氟-4-(4-异丙胺基-5-氨基嘧啶-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(5b)的制备
Figure GSA00000117867700091
以4b为原料，按照实施例5a的类似方法，合成得到化合物5b，产率67.4％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，8.44(m，1H)，7.81(s，1H)，7.56(d，J＝10.8Hz，2H)，7.40(s，1H)，6.24(d，J＝7.2Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.22(m，1H)，2.86(t，J＝4.8Hz，4H)，2.41(br，4H)，2.18(s，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，6H)ppm；
实施例10 4-(4-异丙胺基-5-氨基嘧啶-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(5c)的制备
Figure GSA00000117867700101
以4c为原料，按照实施例5a的类似方法，合成得到化合物5c，产率68.7％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.85(s，1H)，9.16(s，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(s，1H)，4.34(m，1H)，4.04(s，2H)，3.75(m，1H)，2.73(t，J＝4.8Hz，4H)，2.45(br，4H)，2.22(s，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，6H)ppm；
实施例11 4-(4-环丙胺基-5-氨基嘧啶-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(5d)的制备
Figure GSA00000117867700102
以4d为原料，按照实施例5a的类似方法，合成得到化合物5d，产率71.1％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.08(s，1H)，8.69(s，1H)，8.31(s，1H)，7.68(m，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(m，2H)，4.37(m，1H)，4.07(s，2H)，3.68(m，1H)，2.75(t，J＝4.8Hz，4H)，2.54(br，4H)，2.20(s，3H)，1.35(m，4H)ppm；
实施例124-异丙胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氨基嘧啶(5e)的制备
Figure GSA00000117867700111
以4e为原料，按照实施例5a的类似方法，合成得到化合物5e，产率69.4％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.18(s，1H)，7.56(d，J＝9.2Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6.00(d，J＝7.6Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.01(s，2H)，2.99(t，J＝4.4Hz，4H)，2.43(t，J＝4.8Hz，4H)，2.21(s，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，6H)ppm；
实施例13 4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺(8a)的制备
Figure GSA00000117867700112
将5a(0.20g)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入二环己基碳二亚胺(0.21g)，N，N-二异丙基乙胺(2.5mL)，异硫氰酸苯酯(0.76g)，室温下搅拌半小时，再回流4-8小时，TLC监测原料5a反应完全，冷却后经柱层析纯化得化合物(8a)0.11g，产率43.5％.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，9.21(s，1H)，9.11(s，1H)，7.85(m，5H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(m，2H)，7.00(m，1H)，4.94(m，1H)，2.88(t，J＝4.4Hz，4H)，2.42(br，4H)，2.19(s，3H)，1.70(d，J＝6.8Hz，6H)ppm；
ESI-MS(m/z，％)484.29(M-H)-。
实施例144-(8-(3-乙酰氨基苯胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺(8b)的制备
Figure GSA00000117867700121
以5a和间乙酰胺基异硫氰酸苯酯为原料，按照实施例8a的类似方法，合成得到化合物8b，产率52.3％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.00(s，1H)，9.52(s，1H)，9.20(s，1H)，8.88(s，1H)，8.42(s，1H)，8.26(m，1H)，8.08(s，1H)，7.66(d，J＝10.0Hz，2H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21(m，2H)，4.94(m，1H)，2.90(s，4H)，2.68(br，4H)，2.06(s，3H)，1.64(d，J＝6.0Hz，6H)ppm；
ESI-MS(m/z，％)561.18(M-H)-。
实施例153-氟-4-(9-异丙基-8-苯胺基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(8c)的制备
Figure GSA00000117867700131
以5b和异硫氰酸苯酯为原料，按照实施例8a的类似方法，合成得到化合物8c，产率51.4％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，9.10(s，1H)，8.88(s，1H)，8.43(s，1H)，8.25(m，2H)，，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝10.4Hz，2H)，7.00(m，2H)，4.90(m，1H)，2.89(s，4H)，2.42(br，4H)，2.19(s，3H)，1.65(d，J＝6.4Hz，6H)ppm；
ESI-MS(m/z，％)502.17(M-H)-。
实施例169-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-苯胺基-9H-嘌呤(8d)的制备
Figure GSA00000117867700132
以5e和异硫氰酸苯酯为原料，按照实施例8a的类似方法，合成得到化合物8d，产率42.1％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.09(d，J＝6.8Hz，2H)，8.36(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.2Hz，2H)，7.33(m，2H)，，6.97(m，3H)，4.92(m，1H)，3.44(br，4H)，3.17(br，4H)，2.81(s，3H)，1.67(d，J＝6.8Hz，6H)ppm；
ESI-MS(m/z，％)441.29(M-H)-。
实施例17 8-(3-氯-4-((吡啶-2-基)甲氧基)苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤(8e)的制备
以5e和(3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基)异硫氰酸苯酯为原料，按照实施例8a的类似方法，合成得到化合物8e，产率25.5％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.13(s，1H)，8.60(d，1H)，8.30(s，1H)，7.85(m，3H)，7.69(m，1H)，7.60(d，2H)，7.30～7.15(m，4H)，7.05(d，1H)，4.88(m，1H)，3.48(br，4H)，2.97(br，4H)，2.78(s，3H)，1.59(d，J＝6.8Hz，6H)ppm；
ESI-MS(m/z，％)582.31(M-H)-。
实施例184-(8-(3-乙炔苯胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(8f)的制备
Figure GSA00000117867700142
向5c(0.20g)和3-乙炔苯基二硫代氨基甲酸甲酯(0.13g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中加以氧化铜(0.008g)和碳酸钾(0.14g).混合物加热到60℃反应2-6小时.反应液冷却到室温后过滤并用乙酸乙酯洗涤.滤液用饱和食盐水和水洗.有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得产品(8f)0.17g，产率64.1％.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，9.04(s，1H)，8.91(s，1H)，7.88(m，4H)，7.65(d，2H)，7.41(m，2H)，7.12(m，1H)，4.80(m，1H)，4.14(s，1H)，3.71(m，1H)，2.80(m，4H)，2.39(br，4H)，2.21(s，3H)，1.62(d，6H)ppm；
ESI-MS(m/z，％)507.22(M-H)-。
实施例194-(8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-环丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(8g)的制备
以5d和3-氯-4-氟苯基二硫代氨基甲酸甲酯为原料，按照实施例8f的类似方法，合成得到化合物8g，产率58.7％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.20(s，1H)，9.38(s，1H)，9.24(s，1H)，7.89(m，4H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(m，2H)，4.31(m，1H)，3.74(m，1H)，2.78(t，J＝4.8Hz，4H)，2.51(br，4H)，2.17(s，3H)，1.31(m，4H)ppm；
ESI-MS(m/z，％)533.29(M-H)-。
实施例20 8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤(8h)的制备
Figure GSA00000117867700161
以5e和3-氯-4-氟苯基二硫代氨基甲酸甲酯为原料，按照实施例8f的类似方法，合成得到化合物8h，产率61.4％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，9.04(s，1H)，8.41(s，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.84(m，1H)，3.05(br，4H)，2.45(br，4H)，2.22(s，3H)，1.66(d，J＝6.4Hz，6H)ppm；
ESI-MS(m/z，％)493.16(M-H)-。
实施例21 8-(3-溴苯胺基)-9-环丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-9H-嘌呤(8i)的制备
Figure GSA00000117867700162
以5e和间溴异硫氰酸苯酯为原料，按照实施例8a的类似方法，合成得到化合物8i，产率52.8％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)，9.32(s，1H)，8.45(s，1H)，7.79(m，2H)，7.61(m，2H)，7.49(m，2H)，7.36(m，1H)，4.15(m，1H)，2.94(tr，4H)，2.63(br，4H)，2.19(s，3H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)ppm；
ESI-MS(m/z，％)519.21(M-H)-。
实施例22 3-氟-4-(9-异丙基-8-(3-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-2-氨基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(8j)的制备
Figure GSA00000117867700171
以5b和3-氯-4-氟苯基二硫代氨基甲酸甲酯为原料，按照实施例8f的类似方法，合成得到化合物8j，产率54.9％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，9.04(s，1H)，8.41(s，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.84(m，1H)，3.05(s，4H)，2.45(br，4H)，2.22(s，3H)，1.66(d，J＝6.4Hz，6H)ppm；
ESI-MS(m/z，％)554.30(M-H)-。
实施例23二苯胺基嘌呤衍生物的体外肿瘤细胞增殖抑制实验
1、实验材料
1.1主要试剂
RPMI-1640、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(InvitrogenCorporation，USA)，IMDM培养基购自ATCC(American Type CultureCollection)。溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲基亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。二苯胺基嘌呤系列衍生物由发明人合成，体外实验时用100％DMSO配制成10mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
1.2细胞系及培养
本实验所用的人非小细胞肺癌细胞株HCC827(EGFR delE746-A750缺失突变)、H1975(EGFR L858R/T790M突变)、H292(EGFR WT)、A549(K-RAS突变)和H460(K-RAS/PI3K突变)，以及其它肿瘤类型包括人急性髓性白血病细胞株MV4-11、人宫颈癌细胞株Hela、人肝癌细胞株Hep G2、人结肠癌细胞株SW 480、人前列腺癌细胞株DU 145、乳腺癌BT 474和MDA-MB-468等均购于美国ATCC公司，由本实验室保存。以上所有非小细胞肺癌细胞株用含10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的1640完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。其余细胞株使用含10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。
2实验方法和结果
2.1实验方法(MTT法)
用1640完全培养液调整细胞浓度为2×104个/ml的细胞悬液(HCC827细胞浓度为6×104个/ml)，接种于96孔板，每孔200μl细胞悬液，培养过夜，次日分别用梯度浓度的合成化合物处理细胞，同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％，每个剂量组设3个复孔，在37℃，5％CO2条件下培养。72小时后，每孔加入浓度为5mg/ml的MTT试剂20μl，再培养2-4h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(对照组A570-实验组A570)/对照组A 570×100％。实验至少重复3次。实验数据用均数表示，数据统计资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用IC50或抑制率表示。
2.2实验结果
表1给出了实施例13-22中的化合物及上市药物Gefitinib对包含有EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变的人非小细胞肺癌细胞株HCC827和H1975的增殖抑制活性。
表1实施例13-22中化合物及Gefitinib对HCC827和H1975肿瘤细胞株的增殖抑制活性
Figure GSA00000117867700191
表2给出了实施例13-22中活性最高的化合物，即实施例16和20中的化合物，以及上市药物Gefitinib对EGFR野生型或其它突变类型的非小细胞肺癌的增殖抑制活性，包括H292(EGFR WT)、A549(K-RAS突变)和H460(K-RAS/PI3K突变)。
表2实施例16、20中的化合物和Gefitinib对EGFR野生型或其它突变类型的非小细胞肺癌的抑制活性
Figure GSA00000117867700201
表3给出了实施例13-22中的化合物对其它肿瘤类型细胞株的增殖抑制活性。
表3实施例13-22中的化合物对其它肿瘤类型细胞株的增殖抑制活性
Figure GSA00000117867700202

Claims (4)

1.一种二苯胺基嘌呤衍生物，其结构式如式I所示：
Figure FSA00000117867600011
式中，R1为氢、C1-4烷基、异丙基、环丙基、环戊基。R2为氢时，R3为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基、1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-吗啉甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)脲基、3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基；R2为氟、氯、溴、甲氧基时，R3为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基、1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基。R4为氢、卤素、C1-4的烷基、乙炔基、3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基、3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基。
2.如权利要求1所述的衍生物，其结构式如式II所示：
Figure FSA00000117867600012
3.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其反应方程式如下：
式中，R1为氢、C1-4烷基、异丙基、环丙基、环戊基。R2为氢时，R3为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基、1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-吗啉甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)脲基、3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基；R2为氟、氯、溴、甲氧基时，R3为4-甲基哌嗪基-1-氨基甲酰基、1-甲基哌啶基-4-氨基甲酰基。R4为氢、卤素、C1-4的烷基、乙炔基、3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基、3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基。
4.如权利要求1或2所述的衍生物，其特征在于式I或式II衍生物作为活性成分添加药学上可接受的辅助性成分在制备用于治疗肿瘤的药物组合物的用途。
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