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CN1022036C - 一种头孢菌素化合物的制备方法 - Google Patents

一种头孢菌素化合物的制备方法 Download PDF

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CN1022036C CN87104590A CN87104590A CN1022036C CN 1022036 C CN1022036 C CN 1022036C CN 87104590 A CN87104590 A CN 87104590A CN 87104590 A CN87104590 A CN 87104590A CN 1022036 C CN1022036 C CN 1022036C
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Abstract

一种制备具有如下结构式的头孢菌素化合物的方法：

Description

本发明涉及新型的头孢菌素化合物及其制备方法，含有新型的头孢菌素化合物的抗菌剂和制备它们的新型的中间体化合物。
业已知道一系列的包括唑啉头孢菌素（cefazolin）和头孢噻吩钠盐（cephalotin）的头孢菌素抗菌剂。然而，没有一种头孢菌素抗菌剂的抗菌活性是完全满意的特别是对付革兰氏阴性细菌中的绿脓杆菌。
本发明已经找到通过头孢烯环7-位上引入新型的取代基可以得到一种对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌两者具有显著抗菌活力，特别是对付绿脓杆菌具有显著活性的头孢菌素化合物。本发明基于如此的发现。
本发明提供一种具有如下结构式的头孢菌素化合物：
式中R1是氢原子、卤素原子、甲氧基、取代的或非取代的乙烯基、或CH2-A中A是氢原子、叠氮基、酰氧基、氨基甲酰氧基、取代的或非取代的杂环基团（式中的杂环是具有1至4个氧、氮或硫原子的5或6员杂环）、或取代的或非取代的硫代杂环基（式中的杂环是具有1 至5个氧、氮或硫原子的单杂环或双杂环）、或其医药上可接受的盐。
以下通过较佳的具体实施例，将进一步对本发明进行详细的说明。
杂环基A包括取代的或非取代的四唑基。同样，杂环A硫代基可以是取代的或非取代的硫代噻唑基、硫代异噻唑基、硫代噻二唑基、硫代三唑基、硫代三嗪基、硫代四唑基、硫代三唑嘧啶基、1-取代的吡啶鎓-4-硫代基或2，3-环戊烯并-1-取代的吡啶-4-硫代基团。
例如，硫代噻二唑基可以是：1，3，4-硫代噻二唑基、1，2，3-硫代噻二唑基、或1，2，4-硫代噻二唑基。硫代三唑基作为例子可以是1氢-1，2，3-硫代三唑基、4H-1，3，4-硫代三唑基，或2H-1，2，4-硫代三唑基。同样，硫代三唑并嘧啶基作为例子，可以是均硫代三唑并〔1，5-a〕嘧啶基或硫代1H-三唑并〔4，5-e〕嘧啶基。
另外，在杂环上取代的，作为例子可以是低级烷基、羧甲基、低级烷氧羰甲基、羟基-（低级）烷基、二-（低级）烷胺基-（低级）烷基、羧基、羟基、氧代基或氨基基团。
以下给出本发明化合物的特殊的例子，仅作为理解本发明，而诸如此类的特殊的化合物并不是限定本发明。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1，2，3-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（2-羧基-5-甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶基-7-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-甲基-1氢-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶 酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-〔1-（2-羟乙基）-1氢-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-〔1-羧甲基-1氢-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-〔1-（2-二甲胺基乙基）-1氢-四唑-5-硫甲基〕-3-头孢烯-4羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1，3，4-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1，2，3-三唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4，-三嗪-3-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（5-乙氧羰基甲基-4-甲基噻唑基-2-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶 酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-乙酸甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（5-甲基-2氢-四唑-2-基）甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-甲基吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸盐。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸盐。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-羧甲基吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-羧甲基-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-叔-丁氧基羰甲基吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸盐。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-叔丁氧羰甲基-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸盐。
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（5-甲基-均-三唑并〔1，5-a〕嘧啶基-7-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
可以用本发明的结构式Ⅰ的化合物或以它们的盐的形式应用。该盐是用一种酸或碱形成医药上可接受的无毒性的盐。用一种酸形成的盐包括诸如氢卤酸（如：盐酸、氢溴酸）或硫酸类无机酸的盐，以及用诸如：富马酸或柠檬酸类有机酸成盐。和碱成盐包括诸如：一种碱金属盐如钠盐或钾盐，以及和有机碱的盐包括例如：铵盐、二环己基胺盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、鸟氨酸盐或赖氨酸盐。
另外，本发明的结构式Ⅰ的化合物具有（Z）和（E）的同分异构体，部分结构通过如下的结构式表达：
Figure 871045907_IMG11
诸如此类的异构体以及其混合物包括在本发明的范围内。
更进一步地，本发明的结构式Ⅰ的化合物具有包括下述酮和烯醇的互变异构体，部分结构通过如下的结构式表达：
Figure 871045907_IMG12
酮式异构件    烯醇式异构件
诸如此类的异构体以及其混合物包括在本发明的范围内。为了方便的缘故，于是该化合物将以酮式命名。
本发明的结构式Ⅰ的化合物可以通过各种方法制备。典型的方法将在下面说明。
方法1
本发明的结构式Ⅰ的化合物可以通过具有以下结构式的化合物反应制备：
Figure 871045907_IMG13
式中R2是氢原子或氨基保护基团，以及R3和R4每一个是氢原子或羟基保护基团或由此所得活性衍生物，和具有如下结构式的化合物反应：
式中R1是如上规定的，以及R5是氢原子或羧基保护基团，形成具有如下结构式的化合物：
式中R1、R2、R3、R4及R5如上述规定，以及如果需要要去除在结构式Ⅳ的化合物中的氨基保护基团、羟基保护基团和羧基保护基团。
该氨基保护团R2包括三-低级硅烷基诸如：三甲硅烷基;酰基诸如：甲酰基、氯乙酰基、对-甲氧基苄基氧羰基、叔-丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、或对-硝基苄氧羰基;以及芳烷基诸如：苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、二苯甲基或三苯甲基。该羧基保护基团R3和R4包括三-低级硅烷基诸如三甲硅烷基、酰基诸如：甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧基乙酰基或甲氧基丙酰基;芳烷基诸如：苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、二苯甲基或三苯甲基、甲氧基甲基、烯丙基以及吡喃基。该羧基保护基团R5包括三-低级硅烷基诸如三甲硅烷基、二苯甲基、β-甲磺酰乙基、苯甲酰甲基、对-甲氧基苄基、叔-丁基、对-硝基苄基，以及2，2，2-三氯乙基。
在上述方法中每一反应通常在溶剂中，反应温度在-50-50℃进行。对溶剂没有特别的限制只要它对反应是惰性的。然而，较佳地采用乙腈、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、乙醇、二噁烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。这些溶剂可以单独使用或制备成混合物使用。另外，相应的反应阶段可以采用不同的溶剂。
结构式Ⅱ的化合物可以采用游离羧酸的形式，或可以以盐的形 式用在反应中，或以羧酸的活性衍生物的形式。合适的活性衍生物包括酸卤化物（诸如：酰氯或酰溴）、活性酯（诸如：苯并三唑酯、氰甲基酯、硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚氨基酯或N-羟基邻苯二甲酰胺酯）、酸酐的混合物（诸如：乙氧基羧酸、异丁氧基羧酸和三甲基乙酸酯的酸酐混合物）、活性酰胺及活性叠氮化合物。
当结构式Ⅱ化合物以游离羧酸形式应用时，较佳采用诸如：N，N′-二环己基碳化二亚胺或N，N′-二乙基碳化二亚胺作缩合剂。根据采用的羧酸反应衍生物的类型，在某些情况下为了使反应顺利进行，反应可以在合适的碱存在下进行。在诸如此类情况下所采用的碱，可以提到诸如：碳酸氢钠、碳酸钾类无机碱，或诸如：三甲胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶、N-甲基吗啉、二环己基胺或二乙基胺等有机碱。保护基团的去除可以采用通常的方法，根据氨基、羟基或羧基的保护基团的性质，以除去在结构式Ⅳ中的氨基保护基团R2、羟基保护基团R3和R4以及羧基保护基团R5。
方法2：
在本发明的化合物中，通过下述结构式来表示：
Figure 871045907_IMG16
式中Het是取代的或非取代的杂环基团（式中的杂环是具有1至5个氧、氮或硫原子的单杂环或双杂环），可以通过下述结构式的化合物反应制取：
Figure 871045907_IMG17
式中R2是氢原子或氨基保护基团，R3和R4每一个是氢原子或羟基保护基团，和具有下述结构的化合物反应：
Figure 871045907_IMG18
式中R5是氢原子或羧基保护基团，以及X是氯原子、溴原子、碘原子或乙酰氧基，以制备形成具有如下结构式的化合物：
式中R2、R3、R4、R5和X如上述所规定，然后结构式Ⅵ的化合物和具有下述结构式的化合物反应：
式中Het如上述所规定，以形成具有如下结构式的化合物
式中R2、R3、R4、R5和Het如上述所规定，以及如果需要除去在结构式Ⅷ化合物中的氨基保护基团、羟基保护基团和羧基保护基团。
在上述方法中，通常每一反应在溶剂中于-50至50℃反应温度下进行。对溶剂没有特别的限制，只要它对相应的反应是惰性的。然而，较佳地采用乙腈、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、甲醇、二噁烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。这些溶剂可以单独采用或制备成适当的混合物使用。另外，在相应的反应阶段可以采用不同的溶剂。
结构式Ⅶ的化合物可以采用它的游离形式，但优先采用它的诸如：钠盐或钾盐的碱金盐形式，反应时间可根据起始物料、溶剂等，通常适当地选择在几小时至几天范围内，通常在pH2-pH8进行反应，较佳地在中性。在某些情况下，具有表面活性剂功能的诸如：三甲基苄基溴化铵或三乙基苄基氢氧化铵类的季铵盐，可以加入到反应体系中，使反应顺利进行。另外，为了防止空气氧化，反应可在诸如：氮气类惰性气体中进行，由此将得到良好的结果。
保护基团的除去可以通过通常的方法，根据氨基、羟基或羧基保护基团的性质，以除去在结构式Ⅷ中的氨基保护基团R2、羟基保护基团R3和R4以及羧基保护基团R5。
以下的表1和表2给出本发明的结构式Ⅰ的化合物显示的优秀 的抗菌活性和防感染的效果。它们显示对付属于革兰氏阳性菌的某些致病菌的优秀活性。特别重要的是，它们显示对付绿脓杆菌的显著有效性。于是，根据本发明的结构式Ⅰ的化合物及其盐类通常作为热血动物类包括人类和家畜的抗菌剂或化学治疗剂。它们通常用作治疗由于革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌引起的传染病。它们通常也用作动物饲料添加剂。
按照本发明的结构式Ⅰ的化合物和它们的盐类可以通过口服或非口服给药（例如：静脉给药、肌肉给药或皮下给药）。剂量根据病人的年龄、体重、病员的疾病情况和程度决定。然而，通常每天的剂量从0.2至约10克，较佳地从0.5克至4.0克。结构式Ⅰ的化合物或它的盐类也可与医药上可接受的载体合用，用作适于口服或非口服施用药物。医学上可接受的载体包括：明胶、乳糖、果糖、食盐、淀粉、硬脂酸镁、滑石、食物油和其它医药上可接受的载体。医学的药剂可以是固体形式诸如：片、粒、胶束、微胶囊或粉剂，或者可以是液体配方形式诸如：溶液、悬浮液或乳剂。另外，如果需要可以结合辅助剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂或其它传统的添加剂。
本发明的另一目的是提供制备本发明的结构式Ⅰ的化合物有用的结构式Ⅱ的中间体化合物。
该结构式Ⅱ的中间体化合物具有如下结构式：
式中R2、R3和R4如上述所规定，或是它的活性衍生物。作为合适的活性衍生物，作为例子，它们可以是酰卤化物（诸如：酰氯或酰溴）、 活性酯（例如：苯并三唑酯、氰甲基酯、硝基苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯或N-羟基苯二甲酰亚氨酯）、酸酐混合物（例如：乙氧基羧酸、异丁氧基羧酸和三甲基乙酸酯组成的酸酐混合物）、活性酰胺以及活性叠氮化合物。
本发明的结构式Ⅱ的中间体化合物的典型制备方法将予说明。结构式Ⅹ的化合物，式中的R3如上述所规定，通过传统的方法用保护结构式Ⅸ的曲酸的酚的羟基得到。结构式Ⅹ的化合物以含水醇和盐酸羟胺以及醋酸钠于室温至60℃温度下处理，得到结构式Ⅺ的化合物。结构式Ⅻ的化合物，式中R4如上述所规定，通过传统的方法用保护结构式Ⅺ的化合物的N-氧化物得到结构式Ⅻ的化合物再和N-羟基苯二甲酰亚胺在无水溶剂（例如：二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中），在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下反应，得到结构式ⅩⅢ的化合物。结构式ⅩⅢ的化合物用水合肼外理得到结构式ⅩⅣ的化合物，然后它再与结构式ⅩⅤ的化合物反应，得到结构式Ⅱ的中间体化合物。
Figure 871045907_IMG22
Figure 871045907_IMG23
以下，将进一步通过试验例、参考实施例和工作例子，对本发明予以说明。然而，它仅作为理解本发明，而不是以这些专门的例子限定本发明。
试验例1：最小抑制浓度的测定
每一试验化合物的最小抑制浓度（M.I.C）（微克/毫升）采用琼脂板的稀释方法测定，根据日本化学治疗学会通过Muller-Hinto琼脂营养基（Nissui    K.K制造）的标准方法测定。作为应用的试验菌为：金黄色葡萄球菌FDA    209-PJC-1，大肠杆菌ML4707、克氏肺炎杆菌№.42、普通变形杆菌№.33、粘质赛氏杆菌№.16-2、阴沟肠杆菌Nek39、乙酸钙不动杆菌№.4（Acinetobacter    Calcoaceti-cus    №.4）、绿脓杆菌K-13、绿脓菌Y-1、洋葱假单孢菌23（Pseudomonas    Cepacia    23）。其结果在表1所示。
Figure 871045907_IMG24
试验例2：预防感染效果
采用体重为17-19克、鼠龄为4周的JCL∶JCR的雄鼠每组6至10只。试验的细菌用斯密丝金黄色葡萄球菌、大肠杆菌ML4707、绿脓杆菌K-13以及绿脓杆菌Y-1。试验细菌用肉汤培养基于37℃培养16小时。根据相应的细菌，制备（对绿脓杆菌K-13和Y-1）用含有从0.5至5%的粘蛋白，或者（对斯密丝金黄色葡萄球菌和大肠杆菌ML4707）采用不含有粘蛋白的菌液。用0.5毫升菌液腹腔接种入每一小鼠，一小时后用相应的剂量通过皮下施药，注入含有试验化合物的溶液。然后观察七天中老鼠的存活或死亡。从七天中的存活率，通过概率方法得到ED50值。该结果列在表2中。
Figure 871045907_IMG25
实施例1
（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酸
Figure 871045907_IMG26
该化合物通过以下步骤（1）至（5）制备：（1）5-二苯甲氧基-2-羟甲基-4-吡喃酮
Figure 871045907_IMG27
142克（0.1摩尔）的曲酸加入400毫升乙醇中，加热至60℃溶解。溶液冷却到室温后，加入29.1克（0.15摩尔）的二苯基重氮甲烷，该混合物在室温下搅拌18小时。将反应溶液浓缩至干，并加入300毫升苯。然后通过过滤除去不溶物。往过滤液中加入300毫升水，通过过滤收集产生的沉淀，并用苯洗涤，得到17.5克（收率：56.8%）上述确定的化合物。
核磁共振（CDCl3）δ（ppm）：
4.33（2H，s），6.29（1H，s），6.49（1H，s），7.36（10H，s），7.44（1H，s），
（2）1-羟基-2-羟甲基-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮
Figure 871045907_IMG28
17.5克（0.0568摩尔）的步骤（1）的产物，加入并溶解在60毫升乙醇和60毫升水的混合物中。然后，加入39.5克（0.568摩尔）羟胺盐酸盐和77.2克（0.568摩尔）乙酸钠三水合物，该混合物于60℃在搅拌下反应18小时。通过过滤收集形成的沉淀，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，然后干燥得到8.1克（收率：44.0%）的上述确定的化合物。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
2.71（2H，s），6.55（1H，s），6.87（1H，S），7.26-7.63（10H，m），7.93（1H，S）
（3）1，5-二苯甲氧基-2-羟甲基-4-吡啶酮
Figure 871045907_IMG29
8.1克（0.0251摩尔）的步骤（2）的产物加入125毫升二甲基亚砜并加热至100℃溶解。该溶液冷却至室温后，加入5.2克（0.0375摩尔）碳酸钾和5.6克（0.0375摩尔）碘化钠和6.7毫升（0.0375摩尔）的二苯甲基氯化物，该混合物于室温下搅拌18小时。往反应溶液中，缓慢地加入冰水，通过过滤收集形成的沉淀，依次用水和乙醚/正己烷（2/1）洗涤，并干燥得到12.3克（收率：100%）的上述确定的化合物。
核磁共振（CDCl3）δ（ppm）：
4.35（2H，s），5.96（1H，s），6.06（1H，s），6.55（1H，s），
6.75（1H，s），7.26（20H，s）
（4）2-苯二甲酰亚氨氧甲基-1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮
12.3克（0.0251摩尔）步骤（3）的产物加入并溶解在125毫升二甲基甲酰胺中。然后，加入干燥的250毫升四氢呋喃，4.1克（0.0251摩尔）N-羟基邻苯二甲酰亚胺和9.9克（0.0376摩尔）三苯膦。另外，在用冰冷却下滴加5.8毫升（0.0377摩尔）的重氮二羧酸二乙酯。该混合物在同样的温度下搅拌10分钟，然后加入500毫升乙酸乙酯和1500毫升水。乙酸乙酯层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸浓至干，残留物通过硅胶色谱柱并用苯/乙酸乙酯（4/1）洗脱，得到8.0克上述确定的化合物（收率：50.2%）
核磁共振（CDCl3）δ（ppm）：
4.97（2H，s），5.88（1H，s），6.26（1H，s），6.73（1H，S），
6.84（1H，s），7.31（10H，s），7.44（10H，s），7.76（4H，s）
（5）（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酸
Figure 871045907_IMG31
Figure 871045907_IMG32
8.0克（0.0126摩尔）步骤（4）的产物悬浮在60毫升乙醇中。然后加入0.629克（0.0126摩尔）的水合肼，混合物回流一小时，反应溶液冷却至室温之后，通过过滤除去不溶物，过滤液浓缩至干。残留物悬浮在120毫升氯仿中，并通过过滤除去不溶物。过滤液浓缩至干，并溶解在60毫升乙醇中。然后加入5.2克（0.0126摩尔）2-三苯甲基氨基噻唑-4-基二羟乙酸的180毫升氯仿的溶液。该混合物溶液于室温下搅拌反应18小时，然后浓缩至干燥。加入乙醇和正-己烷，通过过滤收集形成的沉淀，得到9.5克（收率：83.8%）上述确定的化合物。
核磁共振（CDCl3）δ（ppm）：
5.02（2H，s），5.86（1H，s），6.24（1H，s），6.53（1H，s），
6.74（1H，s），6.98（1H，s），6.89-7.50（35H，bs）
实施例2
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮-2-甲氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯
9.38克（0.01摩尔）7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯对甲苯磺酸盐加入到300毫升乙酸乙酯和100毫升水的溶剂混合物中，并在冰冷却下加入2.18克（0.026摩尔）的碳酸氢钠，该混合物搅拌一小时。乙酸乙酯层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。往该溶液加入实施例1得到的6.25克（0.00693摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酸的500毫升氯仿溶液，在冰冷却下，加入1克（0.00658摩尔）的1-羟基苯并三唑和1.66克（0.00624摩尔）二环己基碳化二亚胺，混合物在搅拌下反应18小时，通过过滤除去沉淀的不溶物，滤液浓缩至干燥。加入300毫升乙酸乙酯，通过过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，通过硅胶色谱柱层析，并用苯/乙酸乙酯（5/1）洗脱，得到5.45克（收率：62.8%）上述确定的化合物。
核磁共振（CDCl3）δ（ppm）：
3.42（2H，s），3.75（3H，s），4.32，4.69（2H，ABq，
J＝12HZ），4.89（1H，d，J＝6Hz），4.94（2H，s），
5.21（2H，s），5.74（1H，dd，J＝9HZ，J＝7Hz），
6.05（1H，s），6.11（1H，s），6.43（1H，s），6.77（1H，s），
7.31，（35H，s）
红外（KBr）：νC＝O 1880cm-1
实施例3
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1，2，3-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
Figure 871045907_IMG34
将实施例2得到的1.242克（1毫摩尔）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯溶解在5毫升二甲基甲酰胺和20毫升乙醇的溶剂混合物中，并用冰冷却。然后在反应溶液中加入0.21克（1.5毫摩尔）1，2，3-噻二唑-5-硫醇钠，并在搅拌下反应2.5小时。将反应溶液倾入冰中，通过过滤收集析出的结晶沉淀物并从乙酸乙酯/二乙醚中重结晶得到1.1克的对-（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1，2，3-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸甲氧苄酯。
将得到的上述1.1克羧酸酯加入到1.5毫升苯甲醚和15毫升三氟乙酸的混合物中，在搅拌下反应五小时。浓缩该反应溶液，加入100毫升二乙醚，通过过滤收集析出的沉淀，得到0.67克上述确定的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
3.60（2H，bs），4.30（2H，bs），5.30（3H，m），
5.75（1H，bs），6.95（1H，s），7.10（1H，s），
8.15（1H，s），8.75（1H，s）
红外光谱（KBr）：νc＝o，1790cm-1
0.67克上述三氟乙酸酯悬浮在20毫升水中，并用2%的碳酸氢钠溶液调节至pH＝7.0，将所得的该溶液通过Amberlife    XAD-2（Rohm    and    Haas    Co.制造）的色谱柱，用甲醇/水（4/1）分级洗脱浓缩并冷冻干燥，得到0.482克上述确定的化合物的钠盐。
实施例4
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（2-羧基-5-甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶基-7-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
Figure 871045907_IMG35
将实施例1得到的4.465克（5毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酸溶解在50毫升二甲基乙酰胺中，然后在冰的冷却下，加入0.766克（5毫摩尔）的1-羟基苯并三唑和1.03克（5毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺，用冰浴冷却该混合物在冰浴上搅拌反应1小时。然后，加入3.82克（6毫摩尔）的7-氨基-3-（2-二苯甲基氧羰基-5-甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯，该混合物在室温下，搅拌16小时。过滤除去析出的不溶物，滤液浓缩至干，并通过硅胶色谱柱，用苯/乙酸乙酯（3/1至1/2）洗脱，得到3.80克的（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚胺基）乙酰胺基〕-3-（二苯甲氧羰基）-5-甲基-均三唑并〔1，5-a〕-嘧啶-7-硫甲基）-3-头孢烯-4- 羧酸对-甲氧苄酯。
上述得到的2.4克羧酸酯溶解在2毫升苯甲醚和9毫升三氟乙酸的混合物中，并在室温下反应2小时。该反应溶液倾入至150毫升乙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到1.252克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
2.31（3H，s），3.69（2H，s），5.03（1H，bs），5.13（2H，s），
5.94（1H，s），6.91（1H，s），7.11（1H，s），7.38（1H，s），
8.23（1H，s）
红外光谱（KBr）：νc＝o 1780cm-1
将1.12克上面得到的三氟乙酸酯悬浮于50毫升中，以碳酸氢钠液调节pH至7。所得溶液用乙酸乙酯洗涤，并将水相经HP-20（Mitsubishi化学工业公司产品）色谱柱层析，并经乙醇/水（4∶1）洗脱，截取流份进行浓缩及冷冻干燥;得到0.5克上述确定化合物的钠盐。
实施例5
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-〔1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸
Figure 871045907_IMG36
将实施例1得到的4.465克（5毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基 氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酸溶解在50毫升二氯甲烷中。然后在冰的冷却下加入0.766克（5毫摩尔）的1-羟基苯并三唑和1.03克（5毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺，在冰浴上该混合物搅拌一小时，然后加入2.473克（5毫摩尔）的7-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，该混合物在室温下搅拌反应16小时。过滤除去析出的不溶物，滤液浓缩至干燥并通过硅胶色谱柱并用苯/乙酸乙酯（4/1至1/2）洗脱，得到4.6克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-〔1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。
上述制备的4.1克羧酸酯溶解在2毫升苯甲醚和12毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下反应2小时。将反应溶液倾入50毫升乙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到1.968克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
3.69（2H，s），3.95（3H，s），4.35（2H，s），
5.19（1H，d，J＝4Hz），5.39（2H，s），5.82（1H，bs），
9.80（1H，d，J＝8Hz）
红外（KBr）：νc＝o 1790cm-1
上述的1.268克三氟乙酸酯悬浮在30毫升水中用碳酸氢钠调节至pH＝7。得到的该溶液用乙酸乙酯洗涤，水溶液层通过HP-20柱色谱，用乙醇/水（4/1）分级洗脱浓缩并冷冻干燥得到0.3克上述确定化合物的钠盐。
实施例6
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-〔1-（2-羟乙基）-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
Figure 871045907_IMG37
将实施例2中得到的1.242克（1毫摩尔）的（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-二苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯溶解在10毫升二甲基甲酰胺和20毫升乙醇的溶剂混合物中。然后在冰的冷却下加入在35毫升乙醇和0.21毫升（1.1毫摩尔）的5.2N的甲醇钠中的1-（2-羟乙基）-1H-四唑-5-硫醇，该混合物在搅拌下反应25小时，将反应溶液倾入冰中，通过过滤收集析出的结晶状沉淀物并通过硅胶柱色谱，用氯仿/甲醇（30/1）洗脱，得到0.97克的
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-〔1-（2-羟乙基）-1H-四唑-5-硫甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯。
上述制备的0.97克羧酸酯加入到10毫升三氟乙酸和1毫升苯甲醚的混合物中，在用水冷却及搅拌下反应一小时。浓缩反应溶液，并加入100毫升二乙醚，通过过滤收集形成的沉淀，得到0.535克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
3.75（4H，bs），4.35（4H，bs），6.20（1H，bs），640（2H，bs），
6.80（1H，bs），7.00（1H，s），7.15（1H，s），8.17（1H，s），
9.80（2H，d）
红外（KBr）：νc＝o 1790cm-1
上述0.535克三氟乙酸酯悬浮在20毫升的水中，并用2%碳酸氢钠溶液调节至pH＝7。该溶液通过Amberlite    XAD-2色谱柱，层析得到0.4克上述确定化合物的钠盐。
实施例7
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-〔1-（2-羧甲基）-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
Figure 871045907_IMG38
将实施例1得到的7.145克（8毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酸溶解在130毫升的二氯甲烷中，然后在冰的冷却下，加入1.225克（8毫摩尔）的1-羟基苯并三唑和1.648克（8毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰浴上在搅拌下反应1小时，然后加入6.195克（8.8毫摩尔）的7-氨基-3-（1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，该混合物在室温下搅拌反应16小时，过滤除去析出的不溶物，滤液浓缩至干，经硅胶色谱柱层析，并用氯仿/丙酮（50/1至10/1）洗脱，得到11.4克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮-2-甲氧基亚胺基）乙酰胺基〕-3-（1-二苯甲氧基羰甲基-1H- 四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。
上述制备的10克羧酸酯溶解在5毫升苯甲醚和50毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下反应2小时。将反应溶液倾入400毫升乙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到5.0克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
3.73（2H，bs），4.40（2H，bs），5.32（5H，s），5.83（1H，bs），
6.97（1H，s），7.20（1H，s），8.27（1H，s），9.85（1H，bs）
红外（KBr）：νc＝o 1780cm-1
上述的5.0克三氟乙酸酯悬浮在100毫升水中用碳酸氢钠调节pH＝7，得到的溶液用乙酸乙酯洗涤，水溶液相通过HP-20柱色谱，并用乙醇/水（4/1）分级洗脱，浓缩，并冷冻干燥，得到0.85克上述确定化合物的钠盐。
实施例8
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-〔1-（2-二甲胺基乙基）-1H-四唑-5-硫甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸。
Figure 871045907_IMG39
将实施例2得到的1.242克（1毫摩尔）的（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚胺基）乙酰胺基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对-4-甲氧苄酯 溶解在10毫升的二甲基甲酰胺中，然后在冰冷却至-20℃下，加入在二甲基甲酰胺中的0.213克（1.1毫摩尔）的1-（2-二甲氨基乙基）-1H-四唑-5-硫醇钠，该混合物在搅拌下反应3小时，然后将反应溶液倾入冰中，过滤收集析出的结晶状沉淀物，用硅胶色谱柱层析，并用氯仿/甲醇（10/1）洗脱，得到0.745克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮-2-甲氧基亚胺基）乙酰胺基〕-3-〔1-（2-二甲胺基乙基）-1H-四唑-5-硫甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯。
上述制备的0.745克羧酸酯溶解在1毫升苯甲醚和10毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在搅拌下反应2小时。将反应溶液浓缩，然后加入100毫升乙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到0.490克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
2.90（6H，s），3.70（4H，m），4.35（2H，bs），4.55（2H，bs），
5.20（1H，m），5.40（2H，bs），5.85（1H，m），6.85（1H，s），
7.15（1H，s）
上述的0.490克三氟乙酸酯悬浮在20毫升水中用2%碳酸氢钠调节至pH＝7，得到的溶液通过Amberlite    XAD-2柱色谱层析，并用乙醇/水（4/1）分级洗脱浓缩，并冷冻干燥，得到0.294克上述确定化合物的钠盐。
红外（KBr）：νc＝o 1790cm-1
该钠盐溶解在水中用1N盐酸调节至pH＝1.1，得到上述确定化合物的盐酸盐。
实施例9
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1，3，4-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。
Figure 871045907_IMG40
将实施例1得到的4.465克（5毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酸溶解在50毫升的二氯甲烷中，然后在冰的冷却下加入0.766克（5毫摩尔）的1-羟基苯并三唑和1.03克（5毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰浴上搅拌1小时，然后加入2.7克（6毫摩尔）的7-氨基-3-（1，3，4-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯，该混合物在室温下搅拌反应16小时，通过过滤除去析出的不溶物，滤液浓缩至干燥，并通过硅胶色谱柱层析，用氯仿/丙酮（17/1至3/1）洗脱，得到4.1克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-〔1，3，4-噻二唑-5-硫甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯。
上述制备的2.1克羧酸酯溶解在1毫升苯甲醚和6毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下反应2小时。将反应溶液倾入50毫升乙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到1.24克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
3.80（2H，s），4.39（2H，bs），5.18（1H，d，J＝4Hz），
5.38（2H，s），5.85（5H，bs），6.96（1H，s），7.21（1H，s），
7.34（1H，s），8.27（1H，s）
红外（KBr）：νc＝o 1780cm-1
上述的1.0克三氟乙酸酯悬浮在50毫升水中用碳酸氢钠调节至pH＝7，得到的溶液用乙酸乙酯洗涤，水溶液层通过HP-20柱色谱层析，并用乙醇/水（4/1）分级洗脱浓缩，并冷冻干燥，得到0.55克上述确定化合物的钠盐。
实施例10
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸
将实施例1的3.57克（4毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酸溶解在80毫升的二氯甲烷中，然后在冰的冷却下加入0.613克（4毫摩尔）的1-羟基苯并三唑和0.824克（4毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰浴上在搅拌下反应1小时。然后加入1.86克（4毫摩尔）7-氨基-3-（2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对一甲氧基苄酯，该混合物在室温下搅拌反应18小时，过滤除去析出的沉淀物，滤液浓缩至干，并通过硅胶色谱柱层析，用氯仿/乙酸乙酯（1/3）洗脱，得到1.3克的（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨 基）-乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸甲氧苄酯。
上述制备的1.0克羧酸酯溶解在1毫升苯甲醚和3.3毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下反应3小时。将反应溶液倾入30毫升乙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到0.6克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
2.67（3H，s），3.73（2H，s），4.20（2H，bs），5.14（1H，bs），
5.36（2H，s），5.80（1H，bs），6.90（1H，s），7.24（1H，s），
8.20（1H，s）
红外（KBr）：νc＝o 1770cm-1
上述的0.6克三氟乙酸酯悬浮在10毫升水中用碳酸氢钠调节至pH＝7，得到的溶液用乙酸乙酯洗涤，水溶液层通过XAD-2柱色谱层析，并用甲醇/水（4/1）分级洗涤浓缩并冷冻干燥，得到0.314克上述确定化合物的钠盐。
实施例11
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1，2，3-三唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸
将实施例1得到的5.4克（6毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨 基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酸溶解在100毫升的二氯甲烷中，然后在冰的冷却下加入0.918克（6毫摩尔）的1-羟基苯并三唑和1.24克（6毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰浴上搅拌1小时，然后加入3.5克的7-氨基-3-（1-四氢吡喃基-1，2，3-三唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯，该混合物在室温下搅拌反应18小时，过滤除去析出的不溶物，滤液浓缩到干燥，并通过硅胶色谱柱层析，并用氯仿/丙酮（2/1）洗脱，得到4.6克的7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酰胺基〕-3-（1-四氢吡喃基-1，2，3-三唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯。
上述制备的1.0克羧酸酯溶解在1毫升苯甲醚和3.3毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下反应3小时，将反应溶液倾入30毫升乙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到0.48克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
3.70（2H，bs），4.00（2H，bs），5.12（H，bs），5.20（2H，s），
5.73（1H，bs），6.82（1H，s），6.88（1H，s），7.27（1H，s），
7.90（1H，s）
红外（KBr）：νc＝o 1775cm-1
上述的0.48克三氟乙酸酯悬浮在50毫升水中用碳酸氢钠调节至pH＝7，得到的溶液用乙酸乙酯洗涤，水溶液层通过XAD-2柱色谱层析，并用甲醇/水（4/1）分级洗脱浓缩，并冷冻干燥，得到0.15克上述确定化合物的钠盐。
实施例12：
（6R，7R）-7-〔（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸
Figure 871045907_IMG43
将实施例1得到的7.415克（8毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酸溶解在50毫升的二氯甲烷中，然后在冰的冷却下加入1.225克（8毫摩尔的1-羟基苯并三唑和1.684克（8毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰浴上在搅拌下反应1小时，然后加入6.186克（8.8毫摩尔）的7-氨基-3-（2，5-二氢-6-二苯甲基氧基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，该混合物在室温下搅拌反应16小时，通过过滤除去析出的不溶物，滤液浓缩至干，并通过硅胶色谱柱层析，用氯仿/丙酮（50/1至10/1）洗脱，得到11克的（6R，7R）-7〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-2H-6-二苯甲基氧基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-硫甲基）-3头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。
上述制备的11克羧酸酯溶解在5毫升苯甲醚和50毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下反应2小时。将反应溶液倾入400毫升乙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到7.0克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
3.67（2H，s），3.76（3H，s），4.24（2H，bs），
5.23-5.94（4H，bs），7.04（1H，s），7.28（1H，s），
8.32（1H，s），9.93（1H，bs）
红外（KBr）：νc＝o 1780cm-1
上述的4.572克三氟乙酸酯悬浮在100毫升水中用碳酸氢钠调节至pH＝7，得到的溶液用乙酸乙酯洗涤，水溶液层通过HP-20柱色谱层析，并用乙醇/水（4/1）分级洗脱，洗脱液浓缩，并冷冻干燥，得到1.89克上述确定化合物的钠盐。
实施例13
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（5-乙氧羰基甲基-4-甲基噻唑-2-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸
Figure 871045907_IMG44
将实施例1的4.465克（5毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酸溶解在50毫升的二氯甲烷中，然后在冰的冷却下加入0.766克（5毫摩尔）的1-羟基苯并三唑和1.03克（5毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰浴上搅拌下反应1小时，然后加入4.146克7-氨基-3-（5-乙氧羰基甲基-4-甲基噻唑-2-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯，该混合物在室温下搅拌反应16小时，通过过滤除去析出的不溶物，滤液浓缩至干，并通过硅胶色谱柱层析，用氯仿/乙酸乙酯（9/1至1/2）洗脱，得到5.0克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三 苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（5-乙氧羰基甲基-4-甲基噻唑-2-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯。
上述制备的0.5克羧酸酯溶解在2毫升苯甲醚和12毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下反应2小时，将反应溶液倾入160毫升乙醚中，通过过滤收集形成的沉淀得到2.798克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
1.20（3H，t，J＝7Hz），2.26（3H，s），3.72（2H，bs），
3.82（2H，s），3.86-4.35（4H，m），5.15（1H，d，J＝4Hz），
5.38（2H，s），6.17（1H，bs），6.91（1H，s），7.16（1H，s），
8.23（1H，s）9.80（1H，d，J＝7Hz）
红外（KBr）：νc＝o 1790cm-1
上述的2.5克三氟乙酸酯悬浮在100毫升水中用碳酸氢钠调节至pH＝7，得到的溶液用乙酸乙酯洗涤，水溶液层通过HP-20色谱柱层析，用乙醇/水（4/1）分级洗脱，洗脱液浓缩，并冷冻干燥，得到1.3克上述确定化合物的钠盐。
实施例14
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羧基-3-羟基异噻唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸
Figure 871045907_IMG45
将实施例2得到的150毫克（0.116毫摩尔）的（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶解在4.5毫升的二甲基甲酰胺和0.5毫升甲醇和0.2毫升水的溶剂混合物中，然后加入30毫克（0.123毫摩尔）的4-羧基-3-羟基-5-巯异噻唑三钠盐，该混合物在室温下反应18小时。然后在反应溶液中，加入30毫升二氯甲烷和20毫升稀盐酸的混合溶剂，二氯甲烷层用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸去溶剂，得到的残留物中加入乙醚，接着转化成粉状，得到85克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羧基-3-羟基异噻唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。
上述制备的80毫克羧酸酯加入至0.07毫升苯甲醚和0.9毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下搅拌反应3小时。减压下蒸去溶剂，残留物中加入乙醚，通过过滤收集形成的沉淀，得到40毫克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
3.47（2H，bs），3.67（2H，s）5.36（3H，bs），5.90（1H，m），
6.94（1H，s），7.16（1H，s），8.25（1H，s）
红外（KBr）：νc＝o 1770cm-1
上述的40毫克三氟乙酸酯悬浮在10毫升水中用2%碳酸氢钠调节至pH＝7，得到的溶液通过XAD-2柱色谱层析，并用乙醇/水（4/1）分级洗脱，洗脱液浓缩，并冷冻干燥，得到30毫克上述确定化合物的钠盐。
实施例15
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸
Figure 871045907_IMG46
将实施例1得到的1.786克（2毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酸溶解在20毫升的二氯甲烷中，然后在冰的冷却下加入0.308克（2毫摩尔）的1-羟基苯并三唑和0.412（2毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰浴上在搅拌下反应1小时。然后加入0.691克的7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸叔丁酯，该混合物在室温下搅拌反应16小时，将反应溶液倾入冰中，过滤除去析出的不溶物，滤液浓缩到干燥，并通过硅胶色谱柱，并用苯/乙酸乙酯2/1至1/2洗脱，得到1.1克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑）乙酰胺基〕-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸叔丁酯。
上述的1.1克羧酸酯溶解在2毫升苯甲醚和8毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下反应2小时。将反应溶液倾入50毫升乙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到0.57克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
2.07（3H，s），3.58（2H，s），5.25（1H，d，J＝4Hz），
5.45（2H，s），5.92（1H，bs），7.03（1H，s），7.27（1H，s）
8.14（1H，s），9.88（1H，bs）
红外（KBr）：νc＝O 1780cm-1
上述0.5克三氟乙酸酯悬浮在10毫升水中用碳酸氢钠调节至pH＝7，得到的溶液用乙酸乙酯洗涤，水溶液相通过HP-20柱色谱层析，并用乙醇/水（4/1）分级洗脱，洗脱液浓缩，并冷冻干燥，得到0.25克上述确定化合物的钠盐。
实施例16
（6R，7R）-7〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸
Figure 871045907_IMG47
将实施例1得到的1.85克（2毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酸溶解在20毫升的二甲基乙酰胺中，然后在冰的冷却下加入0.315克（2毫摩尔）的1-羟基苯并三唑和0.432克（2毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰浴上搅拌1小时，然后加入在5毫升二甲基乙酰胺中的0.8克（2.33毫摩尔）的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯溶液，该混合物在室温下搅拌反应18小时，通过过滤除去析出的不溶物，滤液浓缩到干燥，并通过硅胶色谱柱层析，用苯/乙酸乙酯（1/3）洗脱，得到1.3克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯。
上述制备的1.2克羧酸酯溶解在1.3毫升苯甲醚和4.4毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下反应3小时，将反应溶液倾 入30毫升乙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
3.72（2H，bs），5.28（1H，d），5.45（2H，s），5.93（1H，bs），
7.05（1H，s），7.22（1H，s），8.22（1H，s）
红外（KBr）：νc＝o 1770cm-1
上述的0.6克三氟乙酸酯悬浮在30毫升水中用碳酸氢钠调节至pH＝7，得到的溶液用乙酸乙酯洗涤，水溶液层通过Amberlite    XAD-2柱色谱层析，并用甲醇/水分级洗脱，洗脱液浓缩，并冷冻干燥，得到0.2克上述确定化合物的钠盐。
实施例17
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-〔（5-甲基-2H-四唑-2-基）甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸
将6.31克（7毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酸溶解在70毫升的四氢呋喃中，然后在冰的冷却下，加入1.07克（7毫摩尔）的1-羟基苯并三唑和1.59克（7.7毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰浴上在搅拌1小时，然后加入3.24克（7摩尔）7-氨基-3-（5-甲基-2H-四唑-2-甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯在70 毫升四氢呋喃中的溶液，该混合物在室温下搅拌反应16小时，通过过滤除去析出的不溶物，滤液浓缩到干燥，并通过硅胶色谱柱层析，用氯仿/丙酮（100/1至10/1）洗脱，得到6.32克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（5-甲基-2H-四唑-2-甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯。
上述制备的6.01克羧酸酯溶解在6毫升苯甲醚和30毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下反应15小时，将反应溶液倾入200毫升二异丙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到3.57克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
2.48（3H，s），3.45（2H，bs），5.23（1H，d，J＝4Hz），
5.38（2H，bs），5.70（2H，bs），5.92（1H，dd，J＝4.8Hz），
6.97（1H，s），7.18（1H，s），8.28（1H，s）
红外（KBr）：νc＝o 1790cm-1
上述的3.5克三氟乙酸酯悬浮在30毫升水中用960毫克碳酸氢钠调节，得到均匀的溶液，该溶液用乙酸乙酯洗涤，水溶液层通过HP-20柱色谱层析，并用乙醇/水（4/1）分级洗脱，洗脱液浓缩，并冷冻干燥，得到2.1克上述确定化合物的钠盐。
实施例18
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-甲基吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure 871045907_IMG49
将实施例2得到的4.3克（3.43毫摩尔）的产物溶解在200毫升干燥的四氢呋喃中，然后加入1.17克（10.3毫摩尔）1-甲基吡啶-4-硫酮。该混合物在室温下搅拌反应18小时，然后该反应溶液在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱层析，以及用氯仿/甲醇（10/1）洗涤，得到2.8克（收率：59.7%）的（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-甲基吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯盐酸盐。
该产物溶解在2.8毫升苯甲醚和14毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下反应1小时，该反应溶液加入至140毫升乙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
3.68（2H，bs），4.20（3H，s），4.40（2H，bs），5.36（2H，s），
6.89（1H，s），7.16（1H，s），7.97（2H，d，J＝6.4Hz），
8.21（1H，s），8.67（1H，d，J＝6.4Hz）
红外（KBr）：νc＝o 1780cm-1
上述的三氟乙酸酯悬浮在40毫升水中用2%碳酸氢钠溶液调节至pH＝7，然后通过HP-20柱色谱层析，得到0.86克（收率66.7%）上述确定的化合物。
实施例19
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure 871045907_IMG50
将实施例2得到的2.6克（2.1毫摩尔）的产物，溶解在40毫升的二甲基甲酰胺中，然后加入1.03克（6.3毫摩尔）的1-甲基环戊烯并〔b〕吡啶-4-硫酮，该混合物在冰浴上在搅拌下反应3天，然后在该反应溶液中加入400毫升氯仿，并且依次用0.1N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩至干，残留物通过硅胶色谱柱层析，并用氯仿/甲醇（10/1）洗脱，得到1.63克（收率：55.4%）的（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯盐酸盐。该产物溶解在1.6毫升苯甲醚和8毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在冰冷却下反应1小时。在反应溶液中加入80毫升乙醚，通过过滤收集形成的沉淀，得到上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
1.85-2.51（2H，m），2.68-3.52（4H，m），3.70（2H，bs），
4.11（3H，s），4.46（2H，bs），5.38（2H，s），6.95（1H，s），
7.29（1H，s），7.86（1H，d，J＝7Hz），8.38（1H，s），
8.65（1H，d，J＝7Hz）
红外（KBr）：νc＝o 1780cm-1
上述的三氟乙酸酯悬浮在20毫升水中用2%碳酸氢钠溶液调 节至pH＝7，该溶液通过HP-20柱色谱层析，得到0.36克（收率45.6%）的上述确定化合物。
实施例20
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-羰甲基吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸钠
Figure 871045907_IMG51
将实施例2得到的2.6克（2.1毫摩尔）的产物，溶解在50毫升干燥的四氢呋喃中，然后加入1.42克（6.3毫摩尔）的1-叔丁氧羰基甲基吡啶-4-硫酮，该混合物在室温下反应2天，然后反应溶液在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱层析，并用氯仿/甲醇（10/1）洗脱，得到1.65克（收率：53.7%）（6R，7R）-7-〔（Z）-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-叔-丁氧基羰甲基吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯盐酸盐。
该产物溶解在3.4毫升苯甲醚和17毫升三氟乙酸的混合物中，混合物在室温下反应4小时。在反应溶液中加入200毫升乙醚，通过过滤收集形成的沉淀，得到上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
3.68（2H，bs），4.40（2H，bs），5.36（2H，s），5.37（2H，s），
6.70（1H，s），7.13（1H，s），8.06（2H，d，J＝7Hz），
8.23（1H，s），8.76（2H，d，J＝7Hz）
红外（KBr）：νc＝o 1780cm-1
上述三氟乙酸酯悬浮在80毫升水中用2%碳酸氢钠调节至pH＝7，得到的溶液通过用HP-20柱色谱层析，得到0.321（收率：40.4%）的上述确定的化合物。
实施例21
（6R，7R）-7-〔（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-羧甲基-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸钠
Figure 871045907_IMG52
将实施例2得到的2.6克（2.1毫摩尔）的产物，溶解在50毫升干燥的四氢呋喃中，然后加入1.67克（6.3毫摩尔）的1-叔丁氧基羰基甲基-环戊烯并〔b〕吡啶-4-硫酮，该混合物在室温下搅拌反应2天，然后该溶液在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱层析，用氯仿/甲醇（10/1）洗脱，得到1.8克（56.4%）（6R，7R）-7-〔（Z）-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-叔丁氧羰甲基-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐。
该产物溶解在3.6毫升苯甲醚和18毫升三氟乙酸的混合物中，在反应溶液中加入240毫升乙醚，并通过过滤收集形成的沉淀，得到上述确定的化合物的三氟乙酸钠。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
2.20-2.53（2H，m），2.70-3.40（4H，m），3.70（2H，bs），
4.44（2H，bs），5.33（2H，bs），5.36（2H，s），6.93（1H，s），
7.14（1H，s），7.92（1H，d，J＝8Hz），8.23（1H，s），
8.64（1H，d，J＝8Hz）
红外（KBr）：νc＝o 1783cm-1
上述三氟乙酸酯，悬浮在80毫升水中用2%碳酸氢钠调节至pH＝7，得到的溶液通过HP-20柱色谱层析，得到0.517克（收率58%）上述确定的化合物。
实施例22
（6R，7R）-7-〔（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-叔-丁氧基羰甲基吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸盐
将实施例20得到的1.65克（1.12毫摩尔）的反应中间体（6R，7R）-7-〔（Z）-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-叔-丁氧羰基甲基吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧基苄酯盐酸盐溶解在8.5毫升三氟乙酸和1.7毫摩尔苯甲醚的混合物中，该混合物在冰的冷却下搅拌反应1小时，然后在反应溶液中加入100毫升的乙醚，通过过滤收集形成的沉淀，得到上述规定的三氟乙酸酯。
红外（KBr）：νc＝o 1784cm-1
上述三氟乙酸酯悬浮在80毫升水中用2%碳酸氢钠溶液调节至pH＝7，得到的溶液，通过HP-20柱色谱层析，得到0.325（收率38.9%）上述确定的化合物。
实施例23
（6R，7R）-7-〔（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-叔丁氧羰甲基-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure 871045907_IMG54
将实施例21得到的1.8克（1.19毫摩尔）的反应中间体（6R，7R）-7-〔（Z）-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-叔丁氧羰基甲基-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐溶解在9毫升三氟乙酸和1.8毫升苯甲醚的混合物中，然后在冰的冷却下，搅拌反应1小时，在反应溶液中加入100毫升乙醚，通过过滤收集形成的沉淀，得到上述规定的三氟乙酸酯化合物。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
1.48（9H，s），1.99-2.55（2H，m），2.72-3.52（4H，m），
3.69（2H，bs），4.43（2H，bs），5.37（2H，s），5.40（2H，m），
6.90（1H，s），7.19（1H，s），7.91（1H，d，J＝8Hz），
8.28（1H，s），8.65（1H，d，J＝8Hz）
红外（KBr）：νc＝o 1782cm-1
上述三氟乙酸酯悬浮在20毫升水中用2%碳酸氢钠溶液调节至pH＝7，得到的溶液通过HP-20柱色谱层析，得到0.55克（收率58.8%）上述确定的化合物。
实施例24
（6R，7R）-7-〔（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（5-甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶基-7-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸
Figure 871045907_IMG55
将实施例1得到的3.8克（5毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）-乙酸溶解在20毫升四氢呋喃中，然后在冰的冷却下加入765毫克（5毫摩尔）的1-羟基苯并三唑和1.03克（5.5毫摩尔）的环己基碳化二亚胺，该混合物在水浴上在搅拌下反应2小时，然后加入2.5克的7-氨基-3-（5-甲基-均三唑并〔1，5a〕吡啶-7-基硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯，该混合物在室温下搅拌反应16小时，通过滤除析出的不溶物，滤液在减压下浓缩至干燥，并通过硅胶色谱柱层析，用乙醚/四氢呋喃（2/1至1/2）洗脱，得到3.0克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-（5-甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧苄酯。
上述制备的羧酸酯溶解在3毫升苯甲醚和15毫升三氟乙酸的混合物中，该混合物在室温下反应2小时。将反应溶液倾入200毫升异丙醚中，通过过滤收集形成的沉淀，得到2.0克上述确定的化合物的三氟乙酸酯。
核磁共振（DMSO-d6）δ（ppm）：
2.60（3H，s），3.72（2H，bs），4.45（2H，bs），
5.22（1H，s，J＝5Hz），5.38（2H，bs），5.85（1H，bs），
6.92（1H，s），7.17（1H，s），7.27（1H，s）8.20（1H，s），
8.50（1H，s），9.80（1H，s）
红外（KBr）：νc＝o 1780cm-1
上述2.0克三氟乙酸酯悬浮在60毫升水中，加入2.2克的碳酸氢钠溶解。通过过滤除去不溶物，以及用20毫升正-丁醇洗涤溶液层。分离该溶液层。
加入1N盐酸调节至该分离的溶液层的pH＝3.5，通过过滤收集形成的沉淀并用水、乙醚和丙酮依次洗涤，然后加入150毫克碳酸氢钠在15毫升水中的溶液，然后冷冻干燥，得到1.0克上述确定的化合物的钠盐。

Claims (2)

1、一种制备具有如下结构式的头孢菌素化合物的方法：
Figure 871045907_IMG2
式中-Het为1，2，3-噻二唑-5-基、2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基、1-甲基-1氢-四唑-5-基、1-(2-羟乙基)-1-氢-四唑-5-基、1-羧甲基-1氢-四唑-5-基、1-(2-二甲胺基乙基)-1氢-四唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基、5-乙氧羰基甲基4-甲基噻唑-2-基、4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基、5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-基、1-甲基吡啶鎓-4-基、2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基、1-羧甲基吡啶鎓-4-基、1-羧甲基-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-基、1-叔丁氧基羰甲基吡啶鎓-4-基、1-叔丁氧羰甲基-2、3-环戊烯并吡啶鎓-4-基、5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基，其特征在于由具有下述结构式的化合物：
式中R2是氢原子或氨基保护基团三-低级硅烷基、酰基或芳烷基；
R3和R4是氢原子或羟基保护基团三-低级硅烷基、酰基、芳烷基、甲氧基甲基、烯丙基或吡喃基，与具有下述结构式的化合物反应
Figure 871045907_IMG4
式中R1为1，2，3-噻二唑-5-硫甲基、2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶基-7-硫甲基、1-甲基-1氢-四唑-5-硫甲基、1-(2-羟乙基)-1氢-四唑-5-硫甲基、1-羧甲基-1氢-四唑-5-硫甲基、1-(2-二甲胺基乙基)-1氢-四唑-5-硫甲基、1，3，4-噻二唑-5-硫甲基、2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基、1，2，3-三唑-5-硫甲基、1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-硫甲基、5-乙氧羰基甲基-4-甲基噻唑基-2-硫甲基、4-羧基-3-羟基异噻唑-5-硫甲基、5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-硫甲基、1-甲基吡啶鎓-4-硫甲基、2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-硫甲基、1-羧甲基吡啶鎓-4-硫甲基、1-羧甲基-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫甲基、1-叔丁氧基羰甲基吡啶鎓-4-硫甲基、1-叔丁氧羰甲基-2、3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫甲基、5-甲基-均-三唑并[1，5-a]嘧啶基-7-硫甲基，式中R5是氢原子或羧基保护基团、三-低级硅烷基、二苯甲基、β-甲磺酰乙基、苯甲酰甲基、对-甲氧基苄基、叔-丁基、对-硝基苄基或2，2，2-三氯乙基，以制备形成具有如下结构式的化合物：
Figure 871045907_IMG5
式中R1、R2、R3、R4和R5如上述规定，以及，如果需要，除去在结构式(Ⅳ)中的羟基保护基团、羧基保护基团以及氨基保护基团。
2、一种如权利要求1所述的头孢菌素的制备方法，其特征在于由具有如下结构式的化合物：
Figure 871045907_IMG6
式中R2、R3和R4为如上所限定的，与具有下述结构式的化合物反应：
Figure 871045907_IMG7
式中R5为如上所限定的，以及X是氯原子、溴原子和碘原子或乙酰氧基，以制备具有如下结构式的化合物：
Figure 871045907_IMG8
式中R2、R3、R4、R5和X是上述所规定的，以及式Ⅵ的化合物与式Ⅶ的化合物反应：
式中-Het如上述所规定，以制备具有如下结构式的化合物：
Figure 871045907_IMG9
式中Het、R2、R3、R4和R5如上述所规定的，以及如果需要，除去该结构式中的羟基保护基团、羧基保护基团以及氨基保护基团。
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