CN102114015B - 含替米沙坦的固体口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种不含有表面活性剂的固体口服制剂，它包含相当于制剂总重量5～25％的替米沙坦，相当于替米沙坦重量7～20％的碱性试剂，以及其他药学上可接受的载体。本发明还提供了该固体口服制剂的制备方法。根据本发明制备的制剂，在胃肠道生理pH范围的快速充分释放，且该制备方法与现有技术相比工艺更简单，质量更稳定，能大大节约成本，提高效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含替米沙坦的固体口服制剂，更具体涉及包含替米沙坦的片剂。本发明还提供了适合工业化生产的制备片剂的方法。
背景技术
替米沙坦是一种为治疗高血压与其他医学症状而开发的血管紧张素II受体拮抗剂。其化学名称为4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-甲酸的通用化学名。CAS登记号为144701-48-4。分子式为C33H30N4O2，其分子量为514.63。具有以下的结构。
式I
替米沙坦片是由德国勃林格殷格翰公司开发的产品，商品名为美卡素 制剂规格为20mg/40mg/80mg片。美卡素 于1999年在美国首次上市，2000年在英国上市，2002年在中国上市，目前已在多个国家和地区上市。由于其具有疗效好、作用持久、副作用小的特点，上市后在抗高血压市场上受到了广泛关注。
替米沙坦通常以自由酸形式制造并供应。如WO00/43370专利所公开，结晶替米沙坦是以两种具有不同熔点的多晶形式存在。在热及湿度的影响下，较低熔点的多晶形B不可逆的转变成较高熔点的多晶形A。两种形式特征在pH1至7间的胃肠道生理pH范围均存在非常差的水溶解度。
原料替米沙坦是以自由酸形式提供，溶解度很差，迄今为止在制备成制剂过程中，已有多种方法被用来提高其溶解性，并且这些方法都被相关文献和专利所报道。
EP1545467公开了一种药物组合物，它大大提高了替米沙坦的溶解度。其所述药物组合物中主要溶解性基质为碱性试剂、表面活性剂和大部分的水溶性稀释剂。该专利同时提出了片剂和胶囊的剂型，并对流化床制粒和喷雾干燥制粒进行了阐述。该专利所述药物组合物中的表面活性剂泊洛沙姆和大部分的水溶性稀释剂是必不可少的。
WO2007061415公开了一种替米沙坦的药物组合物，它大大提高了替米沙坦的溶解度。其所述药物组合物中主要包括替米沙坦、碱性试剂、表面活性剂和少于25％重量的水溶性稀释剂。该专利所述的表面活性剂是必不可少的。
CN200710041363.X公开了一种替米沙坦的药物组合物，它大大提高了替米沙坦的溶解度。其所述的药物组合物主要包括替米沙坦、碱性试剂和聚维酮，该专利还对流化床制备工艺进行了阐述。该方法通过将替米沙坦、碱性试剂和聚维酮溶解在一起制成固体分散体的方法来改善替米沙坦的溶解性。该方法中替米沙坦、碱性试剂和聚维酮三者是必须溶解在一起形成溶液再进行造粒的，且该方法中碱性试剂用量较多，患者服用后难免会发生胃液偏碱导致消化不良的现象。
文献《替米沙坦薄膜衣片制备工艺的研究》(田景萱，魏建平.现代生物医学进展，2006，6(10)：42-45)提出了稳定的替米沙坦薄膜衣片的处方，它采用碱性试剂增溶，并采用喷雾干燥制粒。该文献制备替米沙坦片剂时采用的是比较费时费力的喷雾干燥方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含替米沙坦的固体口服制剂，它不需要表面活性剂增溶就能使活性物质在胃肠道pH值环境中能快速完全溶出，质量稳定，采用普通流化床制粒法即可制备。
在实践过程中，发明人发现替米沙坦在胃肠道pH范围内具有较差的溶解性，必须加入适当的助溶剂如碱性试剂或碱性试剂和表面活性剂以改善其溶解性。专利EP1545467中的表面活性剂泊洛沙姆可以大大增加替米沙坦的溶解性，但是泊洛沙姆常用于注射乳剂和各种凝胶剂中，并非片剂的常用辅料。专利 CN200710041363.X通过将替米沙坦、碱性试剂和聚维酮一起溶解于水溶液或醇水溶液中作为粘合剂造粒的方法确实能较好的改善替米溶出，但是该方法也存在两点不足：首先该方法中使用了较多的碱性试剂，患者服用后难免会发生胃液偏碱导致消化不良的现象；其次发明人在实践中发现替米沙坦和碱性试剂的水溶液已较为粘稠，再加入聚维酮则会加剧该溶液的粘性，而采用该粘稠的溶液进行流化床造粒是非常困难的，工艺过程中稍有不慎即会引起塌床造成造粒失败，解决该问题只有两种方法，一种是稀释水溶液，以减低水溶液粘度，但是这样做会造成流化床造粒时间延长，丧失了流化床造粒省时省力的优势；另一种是如专利中的优选方法即将替米沙坦、碱性试剂和聚维酮共同溶解在高醇水溶液中，该方法固然能大大减低溶液粘性，但是由于使用了高剂量的乙醇造粒，增加了生产中发生爆炸的风险，对设备和生产车间都提出了更高的要求。
通过实践，本发明人发现如果调节处方中碱性试剂用量在替米沙坦重量的7～20％之间，即可以充分的增加替米沙坦在水中的溶解性，以满足流化床制粒的需要，而无需再增加额外的碱性试剂或粘合剂，这种改进配方的制粒溶液相比于CN200710041363.X公开的制粒溶液，具有更低的粘性，并且不存在有机溶剂爆炸的风险。根据本发明，采用流化床制粒的工艺控制比较简单，制粒时间短，效率较高。并且可以制得活性物质在胃肠道生理pH范围内能快速充分释放的片剂，且该片剂在储存过程具有更好的稳定性。
基于以上情况，本发明提供了一种含替米沙坦的固体口服制剂，它不需要通过表面活性剂助溶或者将药物制备成固体分散体，仅需要加入少量的碱性试剂和适量的崩解剂，采用普通流化床制粒法即可制备。该固体口服制剂包含5～25％的分散于基质中的替米沙坦，所述基质包括：(a)相当于替米沙坦重量7～20％的碱性试剂；(b)以及其他药学上可接受的载体，以上所有成分之和为100％。
根据本发明的优选实施方案，替米沙坦用量相当于药物组合物总重量的比例为5～25％，较好为10～22％，更好为14～19％，最好为16～17％。
适合本发明的碱性试剂可选自碱金属氢氧化物或碱性氨基酸中的一种或几种。在本发明所述的碱性试剂中，碱金属氢氧化物可选自氢氧化钠、氢氧化钾或两者混合物；碱性氨基酸可选自葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)、精氨酸或两者混合物。根据本发明的一个优选实施例中的碱性试剂为氢氧化钠。
根据本发明的优选实施方案，碱性试剂用量为相当于替米沙坦重量的7～20％，较好的为8～18％，更好的为9～15％，最好的为10～13％。
适合本发明的其他药学上可接受的载体可选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、着色剂中的一种或几种。
根据本发明，所述的填充剂可选自木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种。
根据本发明，所述的粘合剂可选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、预胶化淀粉中的一种或几种。
根据本发明，所述的崩解剂可选自交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或几种。根据本发明，崩解剂的加入方式可选择内加、外加或者内外加。
根据本发明，所述的润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或几种。
根据本发明，所述的助流剂可选自气相二氧化硅、滑石粉、二氧化硅中的一种或几种。
根据本发明，所述的着色剂可选自氧化铁红、氧化铁黄、食用色素、二氧化钛中的一种或几种。
根据本发明的优选实施方案，其中药学上可接受的载体总用量为相当于药物组合物总重量的70～90％，较优为75～88％，更优为78～85％，最优为79～83％。
本发明的另一目的在于提供一种含替米沙坦的固体口服制剂的制备方法，所述方法包括：(a)将替米沙坦、碱性试剂溶解在水溶液中，得到均匀溶液，(b)将药物上可接受的载体过筛混合后置于流化床中，喷以上述溶液制粒并干燥，(c)将所得干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，然后进行压片。
附图说明：
图1表示在pH1.0盐酸介质中，根据本发明的实施例1制备的替米沙坦片同美卡素 替米沙坦片的溶出性质对比。
图2表示在pH7.5磷酸盐缓冲液介质中，根据本发明的实施例1制备的替米 沙坦片同美卡素 替米沙坦片的溶出性质对比。
具体实施方式：
为了更好的了解本发明，下面给出一些示范性实施例作为参考，但是本发明不局限于以下实施例。
实施例1：
将200g的替米沙坦、15.5g氢氧化钠和8.5g葡甲胺共同溶于200g水中得到均质溶液；将60g羟丙甲纤维素、681.8g甘露醇、180g玉米淀粉、36.0g交联聚维酮过φ2.0mm旋转筛混合，得到颗粒混合物；将颗粒混合物置于流化床中，喷以上述均质溶液得到湿颗粒；湿颗粒60℃干燥后过φ2.0mm旋转筛整粒得到干颗粒；干颗粒加入硬脂酸镁混匀后压片。
根据溶出度测定法(中国药典2005版附录XC第二法)，以900ml的pH1.0盐酸溶液为溶出介质，转速为75rpm，对实施例1片子和进口替米沙坦片(美卡 素 ，生产厂家：德国勃林格殷格翰公司)进行溶出测定，测定结果见表1和图1。
表1：
根据溶出度测定法(中国药典2005版附录XC第二法)，以900ml的pH7.5磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为75rpm，对实施例1片子和进口替米沙坦片(美 卡素 ，生产厂家：德国勃林格殷格翰公司)进行溶出测定，测定结果见表2和图2。
表2：
溶出曲线的对比研究表明，根据本发明的替米沙坦片与市场上销售的美卡素 替米沙坦片具有相同的体外溶出行为。
实施例2
将200g的替米沙坦、14.0g氢氧化钠共同溶于约400g水中得到均质溶液；将8g羟丙甲纤维素、214g甘露醇、320g微晶纤维素和40g交联羧甲基纤维素钠共同过φ2.0mm旋转筛混合，得到颗粒混合物；将颗粒混合物置于流化床中，喷以上述均质溶液得到湿颗粒；湿颗粒60℃干燥后过φ2.0mm旋转筛整粒得到干颗粒；干颗粒加入上述硬脂酸镁混匀后压片。
实施例3
将200g的替米沙坦、16.0g氢氧化钠和24.0g葡甲胺共同溶于约400g水中得到均质溶液；将2048g甘露醇、1600g微晶纤维素和40.0g交联聚维酮共同过φ2.0mm旋转筛混合，得到颗粒混合物；将颗粒混合物置于流化床中，喷以上述均质溶液得到湿颗粒；湿颗粒60℃干燥后过φ2.0mm旋转筛整粒得到干颗粒；干颗粒加入上述硬脂酸镁混匀后压片。
实施例4
将200g的替米沙坦、20.0g氢氧化钠共同溶于约400g纯化水中得到均质溶液；将874g甘露醇、200g玉米淀粉过φ2.0mm旋转筛混合，得到颗粒混合物；将颗粒混合物置于流化床中，喷以上述均质溶液得到湿颗粒；湿颗粒60℃干燥后过φ2.0mm旋转筛整粒得到干颗粒；干颗粒加入15g交联聚维酮混匀后再加入上述硬脂酸镁混匀压片。
实施例5
将200g的替米沙坦、15.5g氢氧化钠、10.5g葡甲胺共同溶于约400g纯化水溶液中得到均质溶液；将71g羟丙甲纤维素、386g甘露醇、129g玉米淀粉和353g低取代羟丙纤维素过φ2.0mm旋转筛混合，得到颗粒混合物；将颗粒混合物置于流化床中，喷以上述均质溶液得到湿颗粒；湿颗粒60℃干燥后过φ2.0mm旋转 筛整粒得到干颗粒；干颗粒加入上述硬脂酸镁混匀后压片。
实施例6
将200g的替米沙坦、15.5g氢氧化钠和10.5g葡甲胺共同溶于约400g纯化水溶液中得到均质溶液；将48g共聚维酮、544g甘露醇、182g玉米淀粉和97g低取代羟丙纤维素过φ2.0mm旋转筛混合，得到颗粒混合物；将颗粒混合物置于流化床中，喷以上述均质溶液得到湿颗粒；湿颗粒60℃干燥后过φ2.0mm旋转筛整粒得到干颗粒；干颗粒加入97g低取代羟丙纤维素混匀后再加入上述硬脂酸镁混匀后压片。
实施例7
将实施例1片子和美卡素 片分别直接暴露在60℃和75％湿度两种环境下10天，结果显示实施例1具有更好的外观稳定性，结果见表3。
表3：
Claims (8)
1.一种不含有表面活性剂的固体口服制剂，其特征在于：它包含相当于制剂总重量5～25％的分散于基质中的替米沙坦，其中所述基质包括：(a)相当于替米沙坦重量7～20％的碱性试剂，其中碱性试剂为氢氧化钠或葡甲胺中的一种或两种；(b)以及其他药学上可接受的载体，以上所有成分之和为100％，并且替米沙坦固体口服制剂的制备方法包括如下步骤：(a)将替米沙坦、碱性试剂溶解在水溶液中，得到均匀溶液；(b)将药物上可接受的载体过筛混合后置于流化床中，喷上上述溶液制粒并干燥，(c)将所得干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，然后进行压片。
2.如权利要求1所述的包含替米沙坦的固体口服制剂，其特征在于碱性试剂用量为相当于替米沙坦重量的8～18％。
3.如权利要求1所述的包含替米沙坦的固体口服制剂，其特征在于所述药学上可接受的载体可选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、着色剂中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的包含替米沙坦的固体口服制剂，其特征在于所述的固体口服制剂为片剂。
5.如权利要求3所述的包含替米沙坦的固体口服制剂，其特征在于粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、共聚维酮、预胶化淀粉中的一种或几种。
6.如权利要求3所述的包含替米沙坦的固体口服制剂，其特征在于填充剂选自木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种。
7.如权利要求3所述的包含替米沙坦的固体口服制剂，其特征在于崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或几种。
8.如权利要求3所述的包含替米沙坦的固体口服制剂，其特征在于润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或几种。
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