CN102083801A

CN102083801A - 喹唑啉衍生物和治疗方法

Info

Publication number: CN102083801A
Application number: CN2009801188299A
Authority: CN
Inventors: 克雷格·E·马斯; 罗杰·滕格
Original assignee: Concert Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Concert Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-03-28
Filing date: 2009-03-27
Publication date: 2011-06-01
Also published as: JP2011516426A; KR20110005828A; US20090269354A1; WO2009121042A8; WO2009121042A1

Abstract

本发明涉及新的喹唑啉衍生物以及其药学可接受的盐。本发明还提供包含本发明化合物的组合物以及该组合物在治疗能通过抑制细胞表面酪氨酸受体激酶进行有益治疗的疾病和症状的方法中的用途。

Description

喹唑啉衍生物和治疗方法

相关申请

本申请要求美国临时专利申请61/157,549(于2009年3月4日提交)和美国临时专利申请61/040,647(于2008年3月28日提交)的优先权。将每个申请的全部内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及新的喹唑啉衍生物以及其药学可接受的盐。本发明还提供包含本发明化合物的组合物以及该组合物在治疗能通过抑制细胞表面酪氨酸受体激酶来进行有益治疗的疾病和症状的方法中的用途。

喹唑啉衍生物，其在4-位上具有苯胺基取代基、在7-位上具有烷氧基取代基以及在6-位上具有烷氧基取代基，喹唑啉衍生物尤其是记载于US 5,770,599、US 5,747,498、EP 1,110,953、EP 817,775和US 6,476,040中。这些衍生物中的其中一种衍生物，厄洛替尼(erlotinib)，其化学上已知为[6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺和N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺。

厄洛替尼是酪氨酸激酶的抑制剂，尤其是EGF受体酪氨酸激酶的抑制剂。在美国和欧洲厄洛替尼已获批准在当至少一种前期化学疗法失败之后，用来治疗局部恶化或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。在美国厄洛替尼也已获得批准和吉西他滨组合用于治疗转移胰腺癌。进行临床实验以研究单独使用厄洛替尼或其与其他用于治疗不同的癌症的试剂组合使用的用途，所述不同的癌症包括非小细胞肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、脑癌、膀胱癌、肉瘤、前列腺癌、黑素瘤、子宫颈癌、实体瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)、肾脏癌、消化道癌/胃肠癌、肝癌、妇科癌、CNS肿瘤、胸腺瘤和胃癌。厄洛替尼也被认为对于治疗良性皮肤增生(牛皮癣)或良性前列腺肥大(BPH)是有用的。

最经常报告的发生在服用厄洛替尼的患者身上的副作用包括但不局限于疹、腹泻、食欲缺乏、疲劳、消化不良、恶心、感染、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、发热、抑郁、咳嗽、头痛以及肝功能测试异常(参见FDA的特罗凯(Tarceva)标注，网址为：http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/021743s0071bl.pdf)。

酪氨酸激酶抑制剂(例如厄洛替尼)的疗效在一定程度上和接受该药物的患者是否是吸烟者或是否曾经吸烟有关。这可能部分是由于吸烟者或曾吸烟者的酪氨酸激酶抑制剂的代谢作用与非吸烟者相比更快。Lynch TJ等，N Engl J Med 2004，350：2129-2139；Pao W等，Proc Natl Acad Sci U S A 2004，101：13306-13311；Marchetti A等，J Clin Oncol 2005，23：857-865；Shigematsu H等，J Natl Cancer Inst 2005，97：339-346；以及Pham D等，J Clin Oncol 2006，24：1700-1704。

因此，尽管厄洛替尼具有良好的活性，但仍持续需要新的化合物来治疗上述疾病和病症。

定义

术语“改善”和“治疗”可互换使用，皆是指降低、抑制、减弱、减小、停止或稳定疾病的发展或进展(例如本文说明的疾病或病症)，减轻疾病的严重性或改善疾病相关的症状。

“疾病”是指破坏或干扰细胞、组织或器官正常功能的任何症状或病症。

应该认识到的是，取决于合成中所用的化学原料的来源，合成的化合物中存在一定的天然同位素丰度(isotopic abundance)差异。因此，厄洛替尼的制剂中会固有地含有少量的氘化同位素异数体(isotopologues)。尽管存在这样的差异，但是天然丰度稳定的氢同位素的浓度相对于本发明化合物的稳定同位素取代的程度而言较小，且是微不足道的。参见如Wada E等，Seikagaku 1994，66：15；Ganes LZ等，Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998，119：725。

在本发明化合物中，未被具体指定为特定同位素的任何原子代表该原子任何稳定的同位素。除非另外声明，当具体指定一个位置为“H”或“氢”时，应该理解的是该位置具有的氢是其天然丰度的同位素混合物(isotopic composition)。除非另外声明，当具体指定一个位置为“D”或“氘”时，应该理解为此位置的氘的丰度至少是氘的天然丰度的3340倍，氘的天然丰度为0.015％(即，至少含有50.1％的氘)。

本文所使用的术语“同位素富集因数”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度的比值。

在其他的实施方案中，本发明化合物中每个被指定为氘原子的同位素富集因数至少为3500(每个被指定的氘原子含有52.5％的氘)、至少4000(含有60％的氘)、至少4500(含有67.5％的氘)、至少5000(含有75％的氘)、至少5500(含有82.5％的氘)、至少6000(含有90％的氘)、至少6333.3(含有95％的氘)、至少6466.7(含有97％的氘)、至少6600(含有99％的氘)或至少6633.3(含有99.5％的氘)。

术语“同位素异数体”是指与本发明具体的化合物相比，仅在其分子或离子的同位素组成上有所不同的种类。

术语“化合物”，当其涉及本发明的化合物时，是指具有相同化学结构的分子集合，除了在分子的构成原子之间可以具有同位素差异。因此，对于本领域技术人员清楚的是，用含指定氘原子的具体化学结构来表示的化合物也可以含有少量的同位素异数体，该同位素异数体在所述结构中的一个或多个指定的氘位置上具有氢原子。本发明化合物中的该同位素异数体的相对量将取决于一些因素，这些因素包括用于制备化合物的氘化剂的同位素纯度和用于制备该化合物的不同合成步骤中的氘引入效率。然而如上所述，该同位素异数体的相对量将全部(in toto)低于化合物的49.9％。在其他的实施方案中，该同位素异数体的相对量则全部低于化合物的47.5％、低于化合物的40％、低于32.5％、低于25％、低于17.5％、低于10％、低于5％、低于3％、低于1％或低于化合物的0.5％。

本发明化合物可以以盐的形式存在。化合物的盐由酸与化合物的碱性基团(例如氨基官能团)形成，或由碱与化合物的酸性基团(例如羧基官能团)形成。根据本发明另一优选的实施方案，化合物是药学可接受的酸加成盐。

本文所使用的术语“药学可接受的”是指在合理的医学判断范畴内，适用于与人类及其它哺乳动物的组织进行接触的成分，而无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，并且相称于合理的利益/风险比。“药学可接受的盐”是指任何非毒性的盐，其给药至受者后能直接或间接地提供本发明化合物的化合物或前药。“药学可接受平衡离子”是盐的离子部分，当给药至受者后而从盐中释放出来时其为非毒性的。

通常用于形成药学可接受的盐的酸包括无机酸如氢硫酸(hydrogen bisulfide)、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸及磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸及醋酸，以及有关的无机与有机酸。因此所述药学可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学可接受酸加成盐包括与无机酸(如盐酸和氢溴酸)形成的酸加成盐，尤其是与有机酸(如马来酸)形成的酸加成盐。

本发明化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。同样地，本发明的化合物可以以独立的立体异构体(对映异构体或非对映异构体)存在也可以以立体异构体的混合物存在。相应地，本发明化合物不仅可包括立体异构体混合物，也包括单一各自的立体异构体，其基本上不含其它立体异构体。本文所使用的术语“基本上不含其它立体异构体”是指存在的其他立体异构体少于25％，优选少于10％，更优选少于5％，最优选少于2％，或少于“X”％(其中X是介于0至100之间的值，包括端值)。本领域已熟知获得或合成非对映异构体的方法，并且这些方法可实际用于合成最终化合物或原料或中间体。在本发明其他实施方案中，化合物是分离的(isolated)化合物。本文所使用的术语“至少X％对映异构体富集”是指至少化合物的X％是单一的对映异构体形式，其中X是介于0至100之间的值，包括端值。

本文所使用的术语“稳定的化合物”是指化合物具有进行生产的充足稳定性且在用于本文的具体目的(例如配制到治疗性产物中、用于制备治疗性化合物的中间体、可分离或可贮藏的中间体化合物、治疗对治疗剂有响应的疾病或症状)时在足够的时间内仍保持化合物的完整性。

“代谢不稳定(metabolically labile)的保护基团”是在体内通过一种或多种有机体天然存在的酶的作用而裂解的化学基团。

“D”是指氘。“立体异构体”是指对映异构体或非对映异构体。“Tert”及“t-”均指“叔”。“US”指美国。“FDA”指食品及药物管理局(Food and Drug Administration)。“NDA”指新药研究申请(New Drug Application)。“rt”指室温。

本文所使用的术语“吸烟者”是指一个有大于15包-年(pack-year)的吸烟史和在过去的25年中吸烟的人。本文所使用的“非吸烟者”是指一个有15包-年或更少的吸烟史，或已经有超过25年未吸烟的人。“包-年”通过每天抽的烟的数目乘以抽烟的年数得出的乘积除以20进行计算(参见http://www.cancer.gov/Templates/db_alpha.aspx？CdrID＝306510)。

在本说明书全文中，当提及“每个Y”时，其独立地包括所有的“Y”基团(例如Y^1a、Y^1b、Y^1c、Y^2a、Y^2b和Y^2c)，当适合时均如此。同样地，当提及“每个Z”时，其独立地包括所有的“Z”基团(例如Z^1a、Z^1b、Z^2a和Z^2b)，当适合时均如此；当提及“每个X”时，其独立地包括所有的“X”基团(例如X^1a、X^1b、X^2a和X^2b)，当适合时均如此。

治疗性化合物

在一个实施方案中，本发明提供了式Q的化合物或其盐，

其中：

每个X、每个Y和每个Z独立地选自氢或氘；

R⁰选自氢、卤素、-OH、-OCD₃和-OCH₃；

R¹选自-C≡CH和-C≡CD；以及

R²选自氢和氟；

条件是X、Y或Z中的至少一个是氘；以及

此外条件是当R⁰和R²均为氢时，至少一个X是氘；以及

此外条件是当R⁰和R²均为氢，R¹是-C≡CH，以及每个X和每个Z是氘时，至少一个Y是氘。

在式Q化合物的一个实施方案中，每个Y是相同的，每个Z是相同的，每个X是相同的。在该实施方案的一个方面中，每个Y是氘且每个Z是氘。在该实施方案中的另一方面中，每个X是氘。在又一方面中每个Y是氘，每个Z是氘以及每个X是氢。

另一实施方案提供了式Q化合物，其中每个Y¹是相同的，每个Y²是相同的，每个Z¹是相同的，每个Z²是相同的，每个X¹是相同的以及每个X²是相同的。

另一实施方案提供了式Q化合物，其中每个Y¹是氘且每个Z¹是氘。在该实施方案的另一方面中，每个X¹是氘。

在又另一实施方案中，每个Y²是氘且每个X²是氘。在该实施方案的又一方面中，每个X²是氘。

在又另一实施方案中，R⁰是卤素。在该实施方案的一个方面中R²是氢。在该实施方案的另一方面中，每个Y是氘且每个Z是氘。在该实施方案的另一方面中，每个Y是氘，每个Z是氘以及每个X是氢。

在又一实施方案中，每个Y¹是氘，每个Y²是氘，每个Z¹是氘，每个Z²是氘，每个X¹是氢，每个X²是氢，R¹是-C≡CH，R²是氢，以及R⁰是Br或F。

式Q的另一实施方案提供了式A的化合物或其盐：

其中：

每个X、每个Y、每个Z和每个W独立地选自氢和氘；以及

R⁰是氢、OH、F、OCD₃、或OCH₃；

条件是X、Y或Z中的至少一个是氘；以及

条件是如果R⁰为氢时，至少一个X是氘；以及

此外条件是如果R⁰为氢，W是氢，以及每个X和每个Z是氘时，至少一个Y是氘。

在式A一些的实施方案中：

a)R⁰不是氢，以及X、Y、Z或W中的至少一个是氘；

b)每个Y¹是相同的；

c)每个Y²是相同的；

d)每个Z¹是相同的；

e)每个Z²是相同的；

f)每个X¹是相同的；或

g)每个X²是相同的。

在式A的又一实施方案中：

h)每个Y¹是氘；

i)每个Y²是氘；

j)每个Z¹是氘；

k)每个Z²是氘；

l)每个X¹是氘；或

m)每个X²是氘。

在另一更具体的实施方案中，式A的化合物具有以上a)至m)中两个或更多特性。

在式A的又一具体的实施方案中，每个Y是氘，每个Z是氘以及W是氢。

在式A的又一实施方案中，每个Y是相同的，每个X是相同的，且每个Z是相同的。在该实施方案的一个方面中，每个Y是氘，每个X是氘，每个Z是氘以及R⁰是氢或OH。在该实施方案的又一方面中，每个Y是氘，每个X是氢，每个Z是氘，以及R⁰是OH。

式A的一个实施方案提供了式I化合物或其盐，

其中Y和Z如上所定义的；条件是当每个Z是氘时，至少一个Y是氘。

具体的式Q化合物的实例包括下表1所列出的化合物。

表1

具体的式A化合物的实例包括下表2所列出的化合物。

表2

化合物

每个Y¹

每个Y²

每个Z¹

每个Z²

每个X¹

每个X²

W

R⁰

120

D

H

121

D

H

F

122

D

H

OCH₃

123

D

H

OCD₃

124

D

H

OH

125

D

H

126

D

H

F

127

D

H

OCH₃

128

D

H

OCD₃

129

D

H

OH

130

D

H

D

H

131

D

H

D

H

F

132

D

H

D

H

OCH₃

133

D

H

D

H

OCD₃

134

D

H

D

H

OH

具体的式A化合物的其他实例包括下表3所列出的化合物。

表3

化合物

每个Y¹

每个Y²

每个Z¹

每个Z²

每个X¹

每个X²

W

R⁰

135

D

H

F

136

D

H

OCH₃

137

D

H

OCD₃

138

D

H

OH

在另一组实施方案中，在任何以上所述的实施方案组中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。

在一些实施方案中，所述化合物为化合物120、125或130。

在另外的实施方案中，所述化合物选自以下化合物中的一种：

化合物120，以及

化合物138。

在另一实施方案中所述化合物为化合物113：

化合物113。

在另一实施方案中，本发明提供式R化合物或其盐，

其中：

每个X、每个Y和每个Z独立地选自氢和氘；

R⁰选自氢、卤素、-OH、-OCD₃和-OCH₃；

R¹选自氢、卤素和-CF₃；以及

R²选自氢和氟；

条件是X、Y或Z中的至少一个是氘。

在式R化合物的一个实施方案中，每个Y是相同的，每个Z是相同的，以及每个X是相同的。在该实施方案的一个方面中，每个Y是氘且每个Z是氘。在该实施方案的另一方面中，每个X是氘。在该实施方案的又一方面中每个Y是氘，每个Z是氘且每个X是氢。

另一实施方案提供了式R化合物，其中每个Y¹是相同的，每个Y²是相同的，每个Z¹是相同的，每个Z²是相同的，每个X¹是相同的以及每个X²是相同的。

另一实施方案提供了式R化合物，其中每个Y¹是氘且每个Z¹是氘。在该实施方案的另一方面中，每个X¹是氘。

在式R的另一实施方案中，R⁰选自氢和卤素。在该实施方案的一个方面中每个Y是氘且每个Z是氘。在该实施方案的另一方面中，每个Y是氘，每个Z是氘且每个X是氢。

具体的式R化合物的实例包括下表4所列出的化合物。

表4

在一些实施方案中，式R化合物选自以下化合物中的任一种：

化合物105，

化合物106，

化合物108，

化合物115，以及

化合物119。

在另一组实施方案中，在以上所述的式Q、A、R或I的任何实施方案中的未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。

具有普通技能的合成化学家可以制备本发明化合物。相关的方法和中间体已经披露于例如US 5,747,498、EP 1,110,953、EP 817,775、US 6,900,221、US 6,476,040和PCT公开WO2007/060691中。进行此类方法时可以使用相应的氘化试剂以及任选其他含同位素的试剂和/或中间体来合成本文所记载的化合物，或使用本领域已知的用于将同位素原子引入化学结构中的标准合成方法。

方案1至5描述了制备式Q、A、I和/或R化合物的简便方法：

方案1.式A化合物的合成路线。

方案1描述了制备式A化合物的一般合成路线。氯喹唑啉13(如Ramanadhan，JP等，WO 2007060691 A2中所述进行制备)可以和适当氘化的且任选取代的乙炔基苯胺24混合以形成二乙酰基喹唑啉胺25。二乙酰基喹唑啉胺25和氢氧化铵以及甲醇进行的脱乙酰基作用提供了相应的喹唑啉胺26，喹唑啉胺26然后和适当氘化的2-甲氧基乙基甲磺酸酯(deuterated 2-methoxyethyl methane sulfonate)27混合以形成式A化合物。

方案2a.中间体24a和24b的合成路线。

方案2b.中间体24c的合成路线。

方案2a和2b示出了适当氘化的和适当取代的乙炔基苯胺中间体24的合成。如方案2a所示，根据Lau，KSY等，J Org Chem，1981，46：2280-2286所描述的步骤，可市购的3-溴-4-氟硝基苯30在Sonogashira偶联条件(醋酸钯(II)和三苯膦)下在无水二乙胺中用乙炔基三甲基硅烷进行处理从而提供2-氟-5-硝基-1-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯31。接着用碳酸钾在甲醇或d3-甲醇中处理三甲基甲硅烷基-乙炔31从而分别提供2-甲氧基-5-硝基苯基乙炔32或2-(甲氧基-d₃)-5-硝基苯基乙炔33。通过所述方法，可以制备在甲氧基碳上引入了至少99％氘的化合物33。最后，应用上述文献所述步骤在存在盐酸时通过铁屑还原硝基从而分别提供3-乙炔基-4-甲氧基苯胺24a(其中R是OCH₃且W是H)和3-乙炔基-4-(甲氧基-d₃)苯胺24b(其中R是OCD₃且W是H)。

根据方案2b中所述的合成，根据Lau，KSY等，J Org Chem，1981，46：2280-2286所描述的步骤，可市购的2-羟基-5-硝基苯基乙炔(34)的甲醇溶液在存在盐酸时和铁屑进行混合从而提供所期望的3-乙炔基-4-羟基苯胺24c，其中R是OH且W是H。

4-氟-3-(乙炔基)苯胺，(24d)，可以根据J Org Chem，1981，2280-2296中所详述的步骤来制备。

方案3a.中间体27-d7的合成路线。

方案3b.中间体27的合成路线。

方案3a和3b描述了不同的适当氘化的2-甲氧基乙基甲磺酸酯27的合成。根据方案3a，根据日本专利公开JP2002-293773A所描述的步骤，可市购的2-(甲氧基-d₃)-1，1，2，2-d₄-乙醇35在存在三乙胺时和甲基磺酰氯36混合以提供所期望的全氘化甲磺酸酯(perdeuterated mesylate)27-d7。可得到的氘化原料，2-(甲氧基-d₃)-1，1，2，2-d₄-乙醇，35具有99原子％的D且由此制备的化合物27-d7在指定的位置上(每个X、每个Y、以及每个Z)引入了≥98％的氘。根据方案3b，适当氘化的2-苄基氧乙醇37在存在三乙胺时和适当氘化的甲醇钠39时，与甲基磺酰氯36混合以形成相应适当氘化的2-甲氧基乙氧基甲基苯38。适当氘化的2-苄基氧乙醇37的实例包括可市购的2-苄基氧乙醇37和2-苄氧基-(1，1-d₂-乙醇)37-d2，其可以根据J Label Comp Radiopharm，1989，27(2)：199-216所描述的步骤利用LiAlD₄(98原子％的D)进行合成。适当氘化的甲醇钠39通过适当氘化的甲醇和氢化钠的还原预先形成。二醚(diether)38通过Pd/C还原且在三乙胺中和甲基磺酰氯36进行偶联以制备适当氘化的2-甲氧基乙基甲磺酸酯试剂27。

方案4.式Q及式R化合物的合成路线。

方案4记载了可选的制备式Q或式R化合物的一般合成方案，遵循Hennequin，LF等，J.Med.Chem.，1999，24：5369-5389所记载的用于制备相似结构的化合物的合成路线。起始二羟基化合物47，其按照Hennequin等所描述的来进行制备，可以在碳酸铯中用适当氘化的2-甲氧基乙基甲磺酸酯27进行处理以形成被保护的6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮48。中间体48可以用在甲醇(MeOH)中的氨水来脱保护以形成喹唑啉49，喹唑啉49可以接着在DMF中通过乙二酰氯进行处理以转化成相应的氯喹唑啉50。氯喹唑啉50然后可以和苯胺51进行偶联以形成式Q或式R化合物或用于合成其的中间体。中间体51的有用实例包括下述苯胺：

苯胺51a至51e是可市购的。苯胺51f和51h可以按照以下方案5a和5b所述的内容进行合成。苯胺51i按照J Org Chem，1981，2280-2296所述进行合成。

方案5a.制备中间体51f。

方案5a记载了TMS保护的苯胺51f的合成，其基于J Org Chem，1981，2280-2296所述步骤。原料，2-碘-4-硝基酚52，其按照J Org Chem，2005，70：2445-2454所述进行制备，可以在乙炔基三甲基硅烷、碘化铜、三乙胺和Pd(PPh₃)₂Cl₂的存在时转化成4-硝基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)酚53。被保护的硝基酚53可以通过和氯化亚锡进行反应从而还原生成TMS保护的苯胺51f。

方案5b.制备中间体51h。

中间体51h按照以上方案5b所述进行制备，利用J Org Chem，1989，54：4453-4457所述的用于制备相似化合物的条件。可以在和上述条件(方案5a)相似的条件下将可市购的3，4-二溴苯胺54和乙炔基三甲基硅烷进行偶联从而生成TMS保护的苯胺51h。

以上所示的具体的路线和化合物并不意图限制本发明。本文方案中的化学结构描述了这样的变量，它们与本文化合物通式中相应位置上的化学基团的定义(部分、原子等)相当，不论其变量名称(即R⁰、W、X、Y、Z等)的表述是否相同。某化合物结构的化学基团在合成另一化学结构中的稳定性在本领域普通技术人员认知范围之内。

合成本文通式化合物及其合成前体(包括那些在本文方案中未指明的化合物或前体)的其他方法也在本领域普通技术人员的认知范围之内。本领域中已知用于合成实用化合物的化学合成转换方法及保护基团策略(保护和脱保护)，这些方法包括，例如在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中说明的方法和策略。

本发明所想到的取代基和变量的组合仅指形成稳定化合物的那些取代基和变量的组合。

组合物

本发明也提供包含有效量的本文通式化合物(例如式Q、R、A或I)或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体的组合物。在一实施方案中，该组合物是无热原组合物。在另一实施方案中，将本发明组合物制成药用制剂(“药用组合物”)，其中载体是药学可接受的载体。载体(一种或多种)在与制剂中其他成分的相容性方面必须是“可接受的”，就药学可接受的载体而言，是指其典型药用剂量对受者无毒性作用。

可用于本发明药用组合物中的药学可接受的载体、佐剂和赋形剂(vehicles)包括但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清清蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯的混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸一氢钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

若需要时，可通过本领域公知的方法增加药用组合物中的本发明化合物的溶解性和生物利用度。一种方法包括在制剂中使用脂质赋形剂(excipient)。参见″Oral Lipid-Based Formulations：Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)，″David J.Hauss，ed.Informa Healthcare，2007；及″Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery：Basic Principles and Biological Examples，″Kishor M.Wasan，ed.Wiley-Interscience，2006。

另一种已知的增加生物利用度的方法是使用无定形形式的本发明化合物，其任选与泊洛沙姆(poloxamer)(如LUTROL^TM和PLURONIC^TM(BASF Corporation))或氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物一起配制。参见美国专利7,014,866及美国专利公开20060094744和20060079502。

本发明药用组合物包括适于口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服和舌下给药)、阴道给药或肠胃外给药(包括皮下给药、肌肉内给药、静脉给药及皮内给药)的组合物。在某些实施方案中，本文通式化合物经皮给药(例如使用经皮贴片或离子电渗疗法技术(iontophoretic technology))。其他能够方便地以单位剂量的形式存在的制剂，如片剂和缓释胶囊及脂质体，可通过药学领域内已知的任何方法制备。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA(17th ed.1985)。

这些制备方法包括将待给药的分子与各种成分(如由一或多种配合成分构成的载体)结合的步骤。一般而言，该组合物可通过将活性成分分别与液体载体、脂质体或精细分开(divided)的固体载体，或者它们一起，均匀紧密地结合而制备，然后根据需要成型产物。

在某些优选的实施方案中，该化合物经口服给药。适于口服给药的本发明组合物可以是离散的单元(discrete unit)，例如：均含有预定量的活性成分的胶囊、囊剂或片剂；如粉剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬剂；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂，或包封于脂质体中，以及大丸剂(bolus)等。软凝胶胶囊(soft gelatin capsules)可用于包含所述混悬剂，这样可有利于增加化合物的吸收速率。

就口服用的片剂而言，其常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会加入如硬脂酸镁的润滑剂。对于胶囊形式的口服给药，有利的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当经口服给药水性混悬剂时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。若需要时，可加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。

适于口服给药的组合物包括在调味基体中含有活性成分的锭剂和在惰性基体中含有活性成分的软锭剂(pastilles)，所述调味基体通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶(tragacanth)；所述惰性基体例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶。

适于肠胃外给药的组合物包括水性和非水性无菌注射液及水性和非水性无菌混悬液，所述注射液可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与目标受者的血液等渗的溶质，所述混悬液可包含助悬剂和增稠剂。制剂可以装于单位剂量或多剂量的容器(例如密封的安瓿瓶和小瓶)中，并可冻干(lyophilized)保存，仅需在即将使用之前加入无菌液体载体(例如注射用水)。临时(extemporaneous)注射液和混悬剂可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。

这些注射溶液可以是如无菌可注射水性或油状混悬剂。此混悬剂可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如吐温80)及助悬剂制备。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(如1，3-丁二醇)中的无菌可注射溶液或混悬剂。可以使用的可接受赋形剂和溶剂包括甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外无菌的不挥发性油也常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯和甘油二酯。脂肪酸(如油酸)及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然药学可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式)也可用于制备可注射物。这些油状溶液或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂。

本发明药用组合物可通过栓剂形式直肠给药。这些组合物可通过混合本发明化合物与合适的非刺激性的赋形剂而制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此其在直肠中融化以释放活性组分。这些物质包括但不局限于：可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明药用组合物可通过鼻用气雾剂或吸入剂给药。所述组合物可根据药剂学领域已知的技术制备，并且可使用苄醇或其他合适的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他本领域已知的增溶剂或分散剂制成盐溶液。参见例如Rabinowitz JD和Zaffaroni AC发明的US 6,803,031，已转让给Alexza Molecular Delivery Corporation。

当所需治疗涉及的部位或器官可通过局部给药轻易到达时，局部施用本发明药用组合物尤为有用。为了局部给药至皮肤，将药用组合物配制成含有悬浮于或溶解于载体中的活性成分的合适软膏剂。本发明化合物局部给药的载体包括但不限于：矿物油、液体石蜡(liquid petroleum)、白凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蜡和水。供选地，可将药用组合物配制成含有悬浮于或溶解于载体中的活性物质的合适乳剂或乳膏。合适的载体包括但不局限于矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60(polysorbate 60)、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬质醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明药用组合物也可通过直肠栓剂或合适的灌肠剂局部给药至下肠道。本发明也包括局部经皮贴片给药和离子电渗疗法给药(iontophoretic administration)。

本文通式化合物(例如式Q、R、A或I)的具体制剂是纳米颗粒制剂，例如在WO 2006110811中所披露的。

动物和人用的剂量的内在关系(基于每平方米体表的毫克数)记载于Freireich等，(1966)Cancer Chemother Rep 50：219中。体表面积可通过患者的身高和体重估算。参见例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，1970，537。如本领域技术人员所认识的一样，有效剂量可不同，其取决于所治疗的疾病、疾病的严重程度、给药途径、性别、年龄、患者一般的健康状况、赋形剂使用、与其他治疗方案(例如使用其他试剂)共同使用的可能性及主治医师的判断。

具体的增殖疾病的治疗处理或预防处理所需的剂量的大小根据接受治疗的受试者、给药途径以及待处理的疾病的严重性进行必要的改变。该剂量可参见US 5,770,599。本发明化合物一般以每平方米受试者体表面积约5毫克至约10000毫克范围内的单位剂量给药于受试者，即约0.1毫克/千克至约200毫克/千克，以提供有效治疗剂量。单位剂量形式例如片剂或胶囊通常含有例如约1毫克至约250毫克的活性成分。本发明的治疗方法(subject therapeutics)的施用可以是局部的，从而给药至关注的位置。可使用各种技术在关注的位置提供本发明组合物(subject compositions)，例如注射、使用导管、套针、发射物(projectiles)、普卢兰尼克凝胶(pluronic gel)、支架(stents)、药物缓释聚合物或其他可进入内部的装置。

因此，根据又一实施方案，可将本发明化合物掺入用于涂布植入式医疗装置的组合物中，所述医疗装置例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架或导管。本领域中已知合适的涂层及经涂布的植入式装置的一般制备方法在US 6,099,562、5,886,026及5,304,121中列举。所述涂层通常是生物相容性聚合物材料，如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯及其混合物。任选还可在涂层上覆盖合适的外涂层(topcoat)以赋予组合物控释特性，所述外涂层有氟硅氧烷(fluorosilicone)、多糖、聚乙二醇、磷脂或它们的组合。如本文所使用的那些术语一样，侵入式装置的涂层也包括药学可接受的载体、佐剂或赋形剂的定义之内。

根据另一实施方案，本发明提供了涂布植入式医疗装置的方法，其包括使所述装置与上述涂层组合物接触的步骤。对本领域技术人员而言显而易见的是，在将装置植入哺乳动物之前，先将其涂布。

根据另一实施方案，本发明提供了浸渍植入式药物释放装置的方法，其包括使所述药物释放装置与本发明化合物或组合物接触的步骤。植入式药物释放装置包括但不局限于：生物可降解的聚合物胶囊或颗粒、不可降解的可扩散聚合物胶囊及生物可降解的聚合物薄膜。

根据另一实施方案，本发明提供了涂布有本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的植入式医疗装置，这样的所述化合物具有治疗活性。

根据另一实施方案，本发明提供了浸渍或含有本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的植入式药物释放装置，这样的所述化合物从所述装置中释放并具有治疗活性。

当器官或组织由于从患者中移除而可接近时，可将所述器官或组织浸泡于含有本发明组合物的介质中，可将本发明组合物涂布于器官上，或以任何其他简便的方法施用本发明组合物。

在另一实施方案中，本发明组合物还可包含第二治疗剂。该第二治疗剂包括任何和厄洛替尼一起给药时已知具有或被证明具有优越的性质的化合物或治疗剂。所述试剂详细记载于US 5,770,599；WO 2001/076586；WO 2002/005791；WO 2001/070255；WO 2003/088971；WO 2004/014426；WO 2005/000213；WO 2005/004872；WO 2005/046665；WO 2005/052005；WO 2005117887；WO 2005/117888；WO 2005/117877；WO 2005/117915；WO 2005/117916；WO 2006/122227；WO 2006/026313；WO 2004/035057；WO 2006/099396；WO 2006/090930；WO 2006/047716；WO 2006/110175；WO 2006081985；WO 2006082428；WO 2007/106503；WO 2007056244；WO 2007054573；WO 2007075554；以及WO 2007/127951中；将其公开内容引入本文作为参考。

优选地，第二治疗剂可用于治疗或预防以下疾病或症状：癌症、炎症、血管生成、血管再狭窄、免疫病症、胰腺炎、肾脏疾病、胚细胞成熟和植入(blastocyte maturation and implantation)、牛皮癣或良性前列腺肥大(BPH)。

在一个实施方案中，第二治疗剂选自2-脱氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖、3′-脱氧-3′-[18F]氟胸苷、5-氟尿嘧啶、AV412、阿瓦斯汀(avastin)、贝伐单抗、贝沙罗汀、硼替佐米(bortezomib)、骨化三醇、卡奈替尼(canertinib)、卡培他滨、卡铂、塞来考昔、西妥昔单抗、CHR-2797、顺铂、达沙替尼(dasatinib)、地高辛、enzastaurin、依托泊苷、依维莫司、氟维司群、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨、金雀异黄素、伊马替尼(imatinib)、依立替康、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑、亚叶酸、马妥珠单抗(matuzumab)、奥沙利铂、紫杉醇、帕尼单抗(panitumumab)、培非司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素α(pegylated alfa-interferon)、培美曲塞、Polyphenon

E(去咖啡因绿茶儿茶素混合物制剂)、沙铂、西罗莫司、索拉非尼(sorafenib)、索坦(sutent)、舒林酸、舒尼替尼(sunitinib)、泰索帝、temodar、替莫唑胺、坦西莫司(temsirolimus)、TG01、替吡法尼(tipifarnib)、曲妥单抗、丙戊酸、长春氟宁、伏洛昔单抗(volociximab)、伏立诺他(vorinostat)和XL647。

在一个更具体的实施方案中，第二治疗剂是贝伐单抗(bevacizumab)。

在另一实施方案中，本发明提供了本发明化合物和一种或多种任何上述的第二治疗剂的独立剂型，其中化合物和第二治疗剂相互结合。本文所使用的术语“相互结合”是指将独立剂型包装在一起或另外相互连接，这样做很明显意在使独立的剂型一起出售或给药(在其中一种给药的24小时之内，连续或同时地给药另一种)。

在本发明药用组合物中，本发明化合物以有效量存在。本文所使用的术语“有效量”是指当以合适的给药方案给药时，给药量足以降低或缓解所治疗疾病的严重性、持续时间或进展，防止所治疗疾病的恶化，促使被治疗疾病衰退，或增强或提高另一治疗的预防或治疗效果(一种或多种)。

动物和人用的剂量的内在关系(基于每平方米体表的毫克数)记载于Freireich等，(1966)Cancer Chemother Rep 50：219中。体表面积可通过患者的身高和体重估算。参见例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，1970，537。

在一个实施方案中，本发明化合物的有效量为每次治疗约10毫克至约2000毫克的范围。在一个更具体的方案中该有效量为每次治疗约25毫克至约750毫克，或为每次治疗约50毫克至约300毫克，或最具体为每次治疗约100毫克至约150毫克。治疗可以通过口服给药、静脉注射给药或其组合进行。本化合物可每天给药1次或每天给药两次，优选每天给药一次。供选地，治疗可以通过一周一次的大丸药给药进行，例如100至2000毫克的口服剂量或1.5毫克/千克至30毫克/千克的静脉注射剂量。

如本领域技术人员所认识的一样，有效剂量可不同，其取决于所治疗的疾病、疾病的严重程度、给药途径、性别、年龄、患者一般的健康状况、赋形剂使用、与其他治疗方案(例如使用其他试剂)共同使用的可能性及主治医师的判断。例如，可以参考厄洛替尼的处方信息确定选择有效剂量。

对于含有第二治疗剂的药用组合物而言，第二治疗剂的有效量为在仅用该试剂的单一治疗方案中通常所用剂量的约20％至100％。优选地，有效量为正常的单一疗法剂量的约70％至100％。本领域已公知这些第二治疗剂的正常单一疗法剂量。参见例如Wells等，eds.，Pharmacotherapy Handbook，第二版，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)，将其所有内容引入本文作为参考。

假如上述引用的第二治疗剂与本发明化合物可以相互促进这能够降低在单一疗法中所需的第二治疗剂和/或本发明化合物的有效剂量。如此具有如下优势，可减少第二治疗剂或本发明化合物的毒性副反应、协同地提高功效、简化给药或使用和/或降低化合物的制备或制剂的总费用。

治疗方法

在另一实施方案中，本发明提供了抑制细胞内的人表皮生长因子受体类型1/表皮生长因子受体(HER1/EGFR)酪氨酸激酶活性的方法，该方法包括使细胞和本文式Q、R、A或I化合物中的一种或多种进行接触。

根据另一实施方案，本发明提供了治疗患有或易患有能通过厄洛替尼有利治疗的疾病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本发明化合物或组合物的步骤。这些疾病在本领域内是众所周知的且例如公开于US 5,770,599、US 5,747,498、EP 1,110,953、EP 817,775和US 6,476,040中。具体地，本发明提供了治疗患有或易患有以下疾病的受试者的方法：癌症、炎症、血管生成、血管再狭窄、免疫病症、胰腺炎、肾脏疾病、胚细胞成熟和植入、牛皮癣或良性前列腺肥大(BPH)。

在又一实施方案中，患有或易患有任何以上提及的疾病或症状的患者是吸烟者。在又一实施方案中，患有或易患有任何以上提及的疾病或症状的患者是非吸烟者。

在一个具体的实施方案中，使用本发明方法治疗患有或易患有选自以下疾病或症状的患者：非小细胞肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、脑癌、膀胱癌、肉瘤、前列腺癌、黑素瘤、子宫颈癌、实体瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤、肾脏癌、消化道癌/胃肠癌、肝癌、妇科癌、CNS肿瘤、胸腺瘤和胃癌。

在另一具体的实施方案中，使用本发明方法治疗患有或易患有选自非小细胞肺癌和胰腺癌的疾病或症状的患者。

本发明化合物还具有治疗其他的细胞生长病症的用途，所述病症中涉及经由受体酪氨酸激酶或非受体酪氨酸激酶的异常细胞信号传导(aberrant cell signaling)，其包括还未鉴定的酪氨酸激酶。这样的疾病包括例如炎症、血管生成、血管再狭窄、免疫病症、胰腺炎、肾脏疾病、以及胚细胞成熟和植入。另外，可使用本发明化合物治疗其他涉及过度细胞增殖例如牛皮癣和良性前列腺肥大(BPH)的疾病。

本文说明的方法包括那些鉴定受试者需要特定治疗的方法。对受试者是否需要所述治疗的认定可以是受试者或专业医护人员的判断，可以是主观的(例如个人意愿)或客观的(例如通过测试或诊断方法测量)。

在另一实施方案中，上述任何治疗方法还包括向患者联合给药(co-administer)一种或多种第二治疗剂的步骤。所述第二治疗剂可选自已知用于与厄洛替尼联合给药的任何第二治疗剂。对第二治疗剂的选择还取决于待治疗的特定的疾病或症状。可以在本发明方法中使用的第二治疗剂的实例是上述用于包含本发明化合物和第二治疗剂的结合组合物的那些第二治疗剂。

具体地，本发明的组合治疗包括治疗患有或易患有癌症的患者的方法，其包括联合给药于有需要的患者式Q、A、I或R化合物和选自以下的第二治疗剂的步骤：2-脱氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖、3′-脱氧-3′-[18F]氟胸苷、5-氟尿嘧啶、AV412、阿瓦斯汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、硼替佐米、骨化三醇、卡奈替尼、卡培他滨、卡铂、塞来考昔、西妥昔单抗、CHR-2797、顺铂、达沙替尼、地高辛、enzastaurin、依托泊苷、依维莫司、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、金雀异黄素、伊马替尼、依立替康、拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、马妥珠单抗、奥沙利铂、紫杉醇、帕尼单抗、培非司亭、聚乙二醇干扰素α、培美曲塞、Polyphenon

E、沙铂、西罗莫司、索拉非尼、索坦、舒林酸、舒尼替尼、泰索帝、temodar、替莫唑胺、坦西莫司、TG01、替吡法尼、曲妥单抗、丙戊酸、长春氟宁、伏洛昔单抗、伏立诺他和XL647。

在一个更加具体的实施方案中，联合给药的第二治疗剂是贝伐单抗。

在一个尤其更加具体的实施方案中，联合给药的第二治疗剂是贝伐单抗且该患者患有非小细胞肺癌。

本文所使用的术语“联合给药”是指所述第二治疗剂能以单一剂量的形式(如上述的含本发明化合物和第二治疗剂的本发明组合物)或以分离的多剂量形式与本发明化合物一起给药。此外，其他试剂可在本发明化合物给药之前或之后或者连续地给药。以此联合疗法进行治疗时，本发明化合物与第二治疗剂(一种或多种)都通过常规的方法给药。向患者给药包含本发明化合物与第二治疗剂的本发明组合物并不排除在治疗过程中的其他时间向所述患者分开给药相同的治疗剂、任何其他的第二治疗剂或任何本发明化合物。

本领域技术人员已公知这些第二治疗剂的有效量且剂量的指导可在本文引用的专利和公开专利申请案及Wells等，eds.，Pharmacotherapy Handbook，2nd Edition，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif(2000)和其他医学文章中找到。然而，确定第二治疗剂的最佳有效量范围也在本领域技术人员的认知范围之内。

在本发明的一个实施方案中，当向受试者给药第二治疗剂，本发明化合物的有效量小于在不给予第二治疗剂时的本发明化合物有效量。在另一实施方案中，第二治疗剂的有效量小于在不给予本发明化合物时的第二治疗剂有效量。依此方法，可将与任一试剂的高剂量相关的不利副作用减至最低。对本领域技术人员而言，其他潜在的优点(包括无限制的改进配药方案和/或降低药物成本等)也是显而易见的。

在另一方面中，本发明提供了本文通式化合物或其药学可接受的盐在制备用于在受试者内产生抗增殖效应的药剂的用途。

在另一实施方案中，本发明提供了调节细胞内细胞表面酪氨酸受体激酶活性的方法，该酪氨酸受体激酶包含表皮生长因子受体激酶(EGFR)，该方法包括使细胞和一种或多种任何本文通式化合物进行接触。

在又一实施方案中，本发明提供了仅用本文通式化合物(例如式Q、R、A或I)或者同时使用本文通式化合物与一种或多种上述第二治疗剂在制备用于治疗或预防受试者中上述疾病、病况或病症的药剂(作为单一组合物或作为分离的剂型)中的用途。本发明另一方面是本文通式化合物在受试者中治疗或预防本文所列疾病、病况或病症中的用途。

药用试剂盒

本发明也提供用于治疗以下癌症的试剂盒：非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、脑癌、膀胱癌、肉瘤、前列腺癌、黑素瘤、子宫颈癌、实体瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、肾脏癌、消化道癌/胃肠癌、肝癌、妇科癌、CNS肿瘤、胸腺瘤和胃癌。这些试剂盒包括：(a)药物组合物，其包含式Q、R、A或I化合物或其药学可接受的盐，其中所述药物组合物装于容器中；及(b)描述使用药物组合物治疗以下疾病方法的说明，所述疾病是：非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、脑癌、膀胱癌、肉瘤、前列腺癌、黑素瘤、子宫颈癌、实体瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、肾脏癌、消化道癌/胃肠癌、肝癌、妇科癌、CNS肿瘤、胸腺瘤和胃癌。

所述容器是可装载所述药用组合物的任何管或其他密封或可密封的装置。其实例包括瓶、安瓿、分隔的或多腔的支撑瓶(holders bottles)(其中每个分区(division)或腔包含单剂量的所述组合物)、分隔的金属箔包装(每一分区包含单剂量的所述组合物)、或分配器(其分配单剂量的所述组合物)。容器可以是本领域已知的任何常规的形状或形式，其由药学可接受的材料制备，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或广口瓶、反复密封包(例如装着片剂的补充料置于不同容器中)、或具有独立(individual)剂量的泡罩包装(blister pack)(根据疗程从包装中挤出)。使用的容器可取决于所用的确切的剂型，例如常规的纸板盒一般不会用于装载液体混悬剂。在单个包装中可同时使用多于一种容器来销售单剂型，这样做也是可行的。例如，可将片剂装于瓶中，然后再装于盒中。在一个实施方案中，所述容器是泡罩包装。

本发明试剂盒还可以包括给药或测量单位剂量的药物组合物的装置。若所述组合物是吸入式组合物，所述装置可以包括吸入器；若所述组合物是注射用组合物，则所述装置可以包括注射器和针头；若所述组合物是口服液体组合物，则所述装置包括注射器、药勺、泵或者具有或不具有体积标记的容器；或者适于试剂盒中存在的组合物制剂剂量的任何其他测量或给药装置。

在某个实施方案中，本发明试剂盒在分开的容器装置中可包含含有第二治疗剂的药物组合物，例如上述与本发明化合物联合给药的那些第二治疗剂中的一种。

实施例

实施例1.不同的氘化的甲氧基乙基甲磺酸酯中间体27的合成。中间体27如方案3a和3b所述进行制备。

A.(甲氧基-d ₃ )乙基-d ₄ 甲磺酸酯(27-d7)。

向2-甲氧基乙醇-d₇ 35[99原子％的D，CDN同位素](0.65g，7.72mmol)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入甲基磺酰氯36(1.00mL，11.59mmol)和三乙胺(2.15mL，15.45mmol)并在室温下搅拌该溶液1小时。将水(10mL)加入反应混合物中并分离有机层，以Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而得到27-d7(0.90g，80％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.10(s，3H)。

B.(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙基甲磺酸酯(27-d5)。

步骤1.(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)甲基)苯(38-d5)。向2-苄氧基-2，2-d₂-乙醇37-d2(5.00g，32.2mmol，按照Bird，I等.，Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，1989，27(2)：199-216所述，使用LiAlD₄[96原子％的D，Aldrich]来制备)的二氯甲烷(50.0mL)溶液中加入甲基磺酰氯36(4.00mL，48.3mmol)和三乙胺(6.70mL，48.3mmol)并在室温下搅拌该溶液1小时。将水(25mL)加入反应混合物中并分离有机层，用饱和的盐水溶液(15mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥以及在真空中浓缩。形成的粗甲磺酸酯中间体(6.00g，25.5mmol，80％)溶解于DMF(20.0mL)中且和CD₃O^-Na⁺39-d3混合，CD₃O^-Na⁺39-d3通过温育在DMF(30.0mL)中CD₃OD[99.8原子％的D，Aldrich](2.00mL，51.0mmol)的和氢化钠(2.00g，84.19mmol，55％分散体于油中)并在室温下搅拌30分钟(min)从而原位制备。将甲磺酸酯/CD₃O^-Na⁺溶液在室温下搅拌6小时。将水(25mL)添入反应混合物中且该溶液用甲基叔丁基醚(2×15mL)进行萃取。有机层以Na₂SO₄干燥且在真空中浓缩从而得到38-d5(4.00g，85％)。

步骤2.(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙基甲磺酸酯(27-d5)。向(2-(甲氧基-d₃)-2，2-d₂-乙氧基)甲基)苯38-d5(4.00g，23.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入10％Pd/C(1.00g)并氢化该溶液6小时。生成的混和物用西莱特(Celite)片进行过滤。在生成的滤液中加入三乙胺(5.22mL，37.5mmol)和甲基磺酰氯36(3.25mL，37.5mmol)且将溶液在室温下搅拌过夜。在该溶液中加入水(10mL)并且该反应混和物用乙酸乙酯(EtOAC)(2×10mL)萃取。有机层以Na₂SO₄干燥且在真空中浓缩从而得到27-d5(2.50g，68％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.40(s，2H)，3.10(s，3H)。

C.甲氧基-2，2-d ₂ -乙基甲磺酸酯(27-d2)。

步骤1.(2-(甲氧基-2，2-d ₂ -乙氧基)甲基)苯(38-d2)。向2-苄氧基-2，2-d₂-乙醇37-d2(4.50g，28.9mmol，参见上述B)的二氯甲烷(40.0mL)溶液中加入甲基磺酰氯36(3.60mL，43.49mmol)和三乙胺(6.00mL，43.5mmol)并在室温下搅拌该溶液1小时。将水(20mL)加入反应混合物中并分离有机层，用饱和盐水溶液(15mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。形成的粗甲磺酸酯中间体(6.00g，25.5mmol，80％)溶解于DMF(20.0mL)中且和CH₃O^-Na⁺39混合，CH₃O^-Na⁺39通过温育在DMF(30.0mL)中的CH₃OD[99.8原子％的D，Aldrich](2.00mL，55.9mmol)和氢化钠(2.20g，92.3mmol，60％分散体于油中)并在室温下搅拌30分钟从而原位制备。甲磺酸酯/CH₃O^-Na⁺溶液在室温下搅拌6小时。将水(25mL)加入反应混合物中并用甲基叔丁基醚(2×15mL)萃取该溶液。集合的有机萃取物以Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而得到38-d2(4.00g，85％)。

步骤2.甲氧基-2，2-d ₂ -乙基甲磺酸酯(27-d2)。向(2-甲氧基-2，2-d₂-乙氧基)甲基)苯38-d2(4.00g，23.08mmol)的THF(70mL)溶液中加入10％Pd/C(1.00g)并且氢化该溶液6小时。生成的混和物用西莱特片进行过滤，并向滤液中加入三乙胺(5.00mL，35.7mmol)和甲基磺酰氯36(2.30mL，35.7mmol)。得到的溶液在室温下搅拌过夜。向该溶液中加入水(10mL)且该反应混和物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。集合的有机萃取物以Na₂SO₄干燥且在真空中浓缩从而得到27-d2(2.50g，68％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.40(s，2H)，3.70(s，2H)，3.10(s，3H)。

D.(甲氧基-d ₃ )乙基甲磺酸酯(27-d3)。

步骤1.(2-(甲氧基-d₃)乙氧基)甲基)苯(38-d3)。向2-苄基氧乙醇37(8.10g，53.2mmol)的二氯甲烷(80.0mL)溶液中加入甲基磺酰氯36(6.60mL，79.7mmol)和三乙胺(11.1mL，79.78mmol)并在室温下搅拌该溶液1小时。将水(25mL)加入反应混合物中且分离有机层，并用饱和的盐水溶液(15mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥以及在真空中浓缩。粗甲磺酸酯中间体(3.73mL，92.0mmol)溶解于DMF(100.0mL)中且和CD₃O^-Na⁺39-d3混合，CD₃O^-Na⁺39-d3通过温育在DMF(100.0mL)中的CD₃OD[99.8原子％的D，Aldrich](3.73mL，92.0mmol)和氢化钠(3.70g，151.8mmol，55％分散体于油中)并在室温下搅拌30分钟(min)原位制备。甲磺酸酯/CD₃O^-Na⁺溶液在室温下搅拌6小时。将水(25mL)加入反应混合物中且该溶液用甲基叔丁基醚(2×15mL)进行萃取。集合的有机萃取物以Na₂SO₄干燥且在真空中浓缩从而得到38-d3(7.00g，95％)。

步骤2.(甲氧基-d ₃ )乙基甲磺酸酯(27-d3)。向(2-(甲氧基-d₃)乙氧基)甲基)苯38-d3(2.70g，15.9mmol)的THF(20mL)溶液中加入10％Pd/C(1.00g，50％湿)并氢化该溶液6小时。生成的反应混和物用西莱特片进行过滤。向生成的滤液中加入三乙胺(2.90mL，21.1mmol)和甲基磺酰氯36(1.70mL，21.1mmol)并在室温下搅拌该溶液过夜。在得到的溶液中加入水(10mL)且该反应混和物用乙酸乙酯(2×10mL)进行萃取。集合的有机萃取物以Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而得到27-d3(1.70g，77％)。MS(M+H)：158。

实施例2.4-氨基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)酚(51f)的合成。中间体51f如方案5a所述进行制备。

步骤1.4-硝基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)酚(53)。向2-碘-4-硝基酚52(2.00g，7.54mmol，如J.Org.Chem.2005，70，2445-2454所述制备)的二

烷(15.0mL)溶液中加入Pd(Ph₃)₂Cl₂(0.400g)、CuI(0.200g)和三乙胺(2.40mL)。生成的混合物在室温下搅拌2小时。然后该混合物用西莱特进行过滤且溶剂在真空中蒸发从而得到粗产物。以柱色谱法进行纯化得到0.500g 53(29％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.04(s，9H)，7.0(d，J＝8.8.Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.8.Hz，2.8.Hz)，8.28(d，1H，J＝2.8.Hz)。

步骤2.4-氨基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)酚(51f)。向53(3.60g，15.3mmol)的乙醇(EtOH)(80mL)搅拌溶液中加入SnCl₂.2H₂O(17.2g，76.4mmol)。该混合物在回流条件下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物碱化至pH＝8，然后吸收在乙酸乙酯(2×5mL)中并蒸发从而得到51f(2.00g，64％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.3(s，9H)，6.62(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，6.67(d，1H，J＝2.8Hz)，6.77(d，1H，J＝8.8Hz)。MS(M+H)：206。

实施例3.4-(6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-2-乙炔基酚(化合物138)的合成。化合物138如方案4所述制备。

步骤1.(6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基新戊酸酯(48-d10)。向二羟基化合物47(0.500g，1.71mmol，如Hennequin，LF等.，J.Med.Chem.，1999，24：5369-5389所述制备)的DMF(5.0mL)溶液中加入Cs₂CO₃(0.650g，4.10mmol)和2-(甲氧基-d₃)-2，2-d₂-乙基甲磺酸酯27-d5(0.806g，5.13mmol)。将溶液在60℃时搅拌3小时。通过减压从反应混合物中除去DMF并加入水(5mL)。该溶液用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。集合的有机萃取物以Na₂SO₄干燥且在真空中浓缩从而得到粗48-d10(0.200g，40％)。

步骤2.(6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(49-d10)。向二烷基化产物48-d10(0.150g，0.49mmol)中加入氨的甲醇溶液(4.0mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜然后在真空中浓缩并向残余物中加入二乙醚。过滤形成的固体过滤并真空干燥从而得到49-d10(0.100g，71％)。

步骤3.4-氯-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉(50-d10)。向49-d10(0.100g，0.327mmol)的CHCl₃(2.0mL)溶液中加入DMF(催化量(cat.amount))和乙二酰氯(0.1mL，0.443mmol)。该溶液在0℃搅拌15分钟然后加热至回流并搅拌6小时。在反应混合物中加入饱和NaHCO₃以及分离有机层。直接取出包含50-d10的有机层用于下一步骤。

步骤4.4-(6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基氨基)-2-乙炔基酚(化合物138)。向50-d10(0.05g，0.155mmol)的CHCl₃(2.0mL)溶液中加入溶解在CHCl₃(1mL)中的TMS保护的苯胺51f(0.034g，0.170mmol)并且在回流温度下搅拌该溶液4小时。该反应混合物在真空中浓缩且所得的固体通过二乙醚洗涤。向粗产物(0.05g，0.101mmol)中加入溶于甲醇(MeOH)(2mL)的K₂CO₃(0.041g，0.303mmol)并在室温下搅拌该溶液4小时。将反应混合物在真空中浓缩且残余物以中性氧化铝通过柱色谱法进行纯化从而得到化合物138(7mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：4.10(s，1H)，4.24(s，4H)，6.88-6.90(m，1H)，7.17(s，1H)，7.54-7.55(m，1H)，7.81(s，1H)，7.62-7.65(m，1H)，7.81(s，1H)，8.38(s，1H)，9.35(s，1H)，9.87(s，1H)。MS(M+H)：420。

实施例4.N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-胺(化合物135)。化合物135如方案4所述制备。

N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-胺 (化合物135)。向50-d10(0.200g，0.62mmol，参见实施例3)的CHCl₃(5.0mL)溶液中加入溶解于CHCl₃(1.0mL)的苯胺51i(0.139g，0.682mmol，如J.Org.Chem.，1981，2280-2296所述制备)并在回流条件下搅拌该溶液4小时。将反应混合物在真空中浓缩并且所得的固体通过二乙醚洗涤从而得到产物(0.200g，60％)。向粗产物(0.200g，0.4mmol)中加入氨的甲醇溶液(4mL)并在室温下搅拌该溶液4小时。将反应混合物在真空中浓缩且残余物通过柱色谱法进行纯化从而得到化合物135(40mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ4.26(s，4H)，4.50(s，1H)，6.50(s，1H)，7.21(s，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.84-7.88(m，2H)，7.99-8.00(m，1H)，8.46(s，1H)，9.48(s，1H)。MS(M+H)：422。

实施例5.4-(6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )乙氧基-d ₄ )喹唑啉-4-基氨基)-2-乙炔基酚(化合物124)。化合物124如方案4所述制备。

步骤1.(6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )乙氧基-d ₄ )-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基新戊酸酯(48-d14)。向二羟基化合物47(0.500g，1.71mmol，参见实施例3)的DMF(5.0mL)溶液中加入Cs₂CO₃(0.650g，4.10mmol)和2-甲氧基乙基甲磺酸酯-d7 27-d7(0.806g，5.13mmol)。在60℃搅拌该混合物3小时。在真空中除去DMF并向残余物中加入水(5mL)。该混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。集合的乙酸乙酯层以Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而得到粗48-d14(0.200g，40％)。

步骤2.6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )乙氧基-d ₄ )喹唑啉-4(3H)-酮(49-d14)。向二烷基化产物48-d14(0.200g，0.49mmol)中加入氨的甲醇溶液(4.0mL)并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在真空中浓缩并向残余物中加入二乙醚。对形成的固体进行过滤并在真空下干燥从而得到49-d14(0.100g，71％)。

步骤3.4-氯-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )乙氧基-d ₄ )喹唑啉(50-d14)。向49-d14(0.100g，0.327mmol)的CHCl₃(2.0mL)溶液中加入DMF(催化量)和乙二酰氯(0.1mL，0.443mmol)，并在0℃搅拌该溶液15分钟。对该反应混合物加热至回流6小时。在得到的反应混合物中加入饱和NaHCO₃。分离有机层并直接获得该有机层用于下一步骤。

步骤4.4-(6，7-二(2-甲氧基-d ₃ )乙氧基-d ₄ )-喹唑啉-4-基氨基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)酚。向50-d14(0.100g，0.306mmol)的CHCl₃(2mL)溶液中加入溶解在异丙醇(1mL)中的TMS保护的苯胺51f(0.069g，0.337mmol)并且在回流条件下搅拌该溶液4小时。将反应混合物在真空中浓缩并且用二乙醚洗涤所得的固体。使用制备TLC将所得的产物分离从而得到8mg。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.90(s，1H)，6.88-6.90(m，1H)，7.17(s，1H)，7.54-7.55(m，1H)，7.81(s，1H)，7.62-7.65(m，1H)，7.80(s，1H)，8.39(s，1H)，9.30(s，1H)，9.84(s，1H)。MS(M+H)：496。

步骤5.4-(6，7-二(2-甲氧基-d ₃ )乙氧基-d ₄ )-喹唑啉-4-基氨基)-2-乙炔基酚 (化合物124)。将在前一步骤中生成的TMS保护的酚和溶于甲醇的K₂CO₃的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩且残余物用中性氧化铝通过柱色谱法进行纯化从而得到产物化合物124。由于化合物124的不稳定的性质，没有对其进行分析测定。

实施例6.N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )乙氧基-d ₄ )-喹唑啉 -4-胺(化合物121)的合成。化合物121如方案1所述制备。

步骤1.6，7-二羟基-4(3H)-喹唑啉酮(quinazolinone)(11)。6，7-二甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮10(3.0g，14.5mmol)和48％HBr(36mL)的溶液在100℃加热至回流12小时。将反应混合物冷却至室温并过滤除去固体后用氨水(pH＝8)中和。将生成的溶液过滤以及用水洗涤固体并干燥从而得到6，7-二羟基-4(3H)-喹唑啉酮11，其为米色结晶固体(2.20g，84％)。

步骤2.6，7-二乙酸基-4(3H)-喹唑啉酮(12)。向6，7-二羟基-4(3H)-喹唑啉酮11(2.20g，12.2mmol)中加入乙酸酐(Ac₂O)(13.3ml)和一滴吡啶并将生成的反应混合物在120℃加热至回流2小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下除去溶剂。残余物吸收在水中并在室温下搅拌混合物1小时。过滤生成的沉淀物并干燥从而得到6，7-二乙酸基-4(3H)-喹唑啉酮12，其为米色结晶固体(1.70g，53％)。

步骤3.4-氯喹唑啉-6，7-二基二乙酸酯(13)。0℃时向6，7-二乙酸基-4(3H)-喹唑啉酮12(3.20g，11.42mmol)的CHCl₃(60ml)溶液中滴加乙二酰氯(2.2ml，17.3mmol)。将生成的反应混合物在室温下搅拌15分钟然后逐渐加热至回流5小时。该反应混合物冷却至10℃并通过碳酸氢钠水溶液淬灭该溶液。分离有机层并用盐水洗涤以及通过Na₂SO₄干燥，不经浓缩直接用于下一个步骤。

步骤4.4-(3-乙炔基-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6，7-二醇(26)。向13(0.800g，2.10mmol)的CHCl₃(10mL)溶液中加入3-乙炔基-4-氟苯胺24d(0.311g，2.31mmol，如J Org Chem，1981，2280-2296所述制备)并在回流条件下搅拌该溶液过夜。过滤所得的固体并干燥从而得到二乙酰基产物25(0.700g，70％)。产物25和氨的甲醇溶液(2mL)在室温下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩以及用水(5mL)洗涤残余物并过滤从而得到产物26(0.300g，55％)。

步骤5.N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )乙氧基-d ₄ )-喹唑啉 -4-胺(化合物121)。向26(0.500g，1.69mmol)的DMF(15mL)溶液中加入K₂CO₃(0.930g，6.70mmol)和2-(甲氧基-d₃)乙基-d₄甲磺酸酯27-d7(0.59g，3.71mmol)。在90℃搅拌该溶液4小时。在真空中除去DMF且残余物通过柱色谱法纯化从而得到22mg的化合物121。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ4.50(s，1H)，7.22(s，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.83(s，1H)，7.86-7.89(m，1H)，8.00-8.47(m，1H)，8.47(s，1H)，9.49(s，1H)。MS(M+H)：426。

实施例7.N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )乙氧基-d ₄ )-喹唑啉-4-胺 (化合物120)的合成。化合物120如方案1所述制备。

步骤1.N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二乙酸基-4-喹唑啉胺盐酸盐 (hydrochloride)(25)。向实施例6生成的4-氯喹唑啉-6，7-二基二乙酸酯13的CHCI₃溶液中加入乙炔基苯胺24e(1.19ml，11.42mmol，可市购的)。将反应混合物加热至回流过夜，冷却至室温并过滤从而得到固体25(3.0g，94％)。

步骤2.N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二羟基-4-喹唑啉胺盐酸盐(26)。向溶于甲醇(30ml)的盐酸盐25(4.2g，11.62mmol)中加入25％氨水(4.73ml)并搅拌该溶液4小时。过滤反应混合物并通过水洗涤固体从而得到26(3.0g，93％)，其为褐黄色固体。

步骤3.N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )乙氧基-d ₄ )-喹唑啉-4-胺 (化合物120)。向二羟基化合物26(0.800g，2.88mmol)的DMF(25mL)溶液中加入K₂CO₃(1.59g，11.52mmol)和2-(甲氧基-d₃)乙基-d₄甲磺酸酯27-d7(1.12g，7.21mmol)。将溶液在室温下搅拌15分钟然后加热至60℃并搅拌2小时。生成的混合物在真空中脱除DMF并将残余物吸收于水(10mL)中。水溶液用乙酸乙酯(2×5mL)萃取并将集合的有机萃取物以Na₂SO₄干燥以及在真空中浓缩。残余物吸收在二乙醚(3mL)中并过滤该固体从而得到化合物120(0.500g，43％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ4.10(s，1H)，7.10(m，1H)，7.30(m，1H )，7.80(m，1H)，7.90(s，1H)，8.50(s，1H)，9.50(s，1H)。MS(M+H)：408。

实施例8.N-(3-溴苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-胺 (化合物105)的合成。

N-(3-溴苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-胺(化合物 105)。向50-d10(0.056g，0.174mmol，参考实施例3来制备)的CHCl₃(2.0mL)溶液中加入3-溴苯胺51a(21μL，0.191mmol)。在回流条件下搅拌该生成的溶液15小时然后用饱和NaHCO₃进行稀释并用乙酸乙酯萃取。将集合的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并在真空中浓缩。然后生成的残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-3％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化从而得到化合物105(20.4mg，26％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.66(s，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.66-7.60(M，1H)，7.47(s，1H)，7.66-7.22(m，2H)，7.19(s，1H)，7.17(s，1H)，4.23(s，2H)，4.19(s，2H)。MS(M+H)：476。

实施例9.N-(3-氯苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-胺 (化合物106)的合成。

N-(3-氯)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-胺(化合物106)。向50-d10(0.058g，0.180mmol，参考实施例3来制备)的CHCl₃(2.0mL)溶液中加入3-氯苯胺51b(21μL，0.198mmol)。在回流条件下搅拌该生成的混合物15小时然后用饱和的NaHCO₃进行稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将集合的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并在真空中浓缩。生成的残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-3％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化从而得到化合物106(37mg，49％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.67(s，1H)，7.89(t，J＝2.0Hz，1H)，7.56(ddd，J＝0.8，2.0，8.1Hz，1H)，7.38(br s，1H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，1.8Hz，2H)，7.11(ddd，J＝1.0，2.0，8.1Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.21(s，2H)。MS(M+H)：414。

实施例10.N-(3-三氟甲基苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-胺(化合物108)的合成。

N-(3-三氟甲基苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-胺 (108)。向50-d10(0.058g，0.180mmol，参考实施例3来制备)的CHCl₃(2.0mL)溶液中加入3-三氟甲基苯胺51c(25μL，0.198mmol)并在回流条件下搅拌该生成的溶液15小时。然后将反应混合物用饱和的NaHCO₃进行稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将集合的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并在真空中浓缩。生成的残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-3％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化从而得到化合物108(33.7mg，42％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.67(s，1H)，8.03-7.96(m，2H )，7.55-7.46(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，7.20(s，1H)，7.19(s，1H)，4.27(s，2H )，4.21(s，2H)。MS(M+H)：448。

实施例11.N-(3-氯-4-氟苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉 -4-胺(化合物115)的合成。

N-(3-氯-4-氟苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-胺(化合物115)。向50-d10(0.058g，0.180mmol，参考实施例3来制备)的CHCl₃(2.0mL)溶液中加入3-氯-4-氟苯胺51d(29mg，0.198mmol)。在回流条件下搅拌该混合物15小时然后用饱和的NaHCO₃进行稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将集合的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并在真空中浓缩且生成的残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-3％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化从而得到化合物115(42.5mg，55％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.60(s，1H)，7.86(dd，J＝2.8，6.6Hz，1H)，7.72(brs，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.22(s，1H)，7.13(t，J＝8.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.20(s，2H)，4.16(s，2H)。MS(M+H)：432。

实施例12.N-(4-溴-2-氟苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-胺(化合物119)的合成。

N-(4-溴-2-氟苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-胺(化合物119)。向50-d10(0.058g，0.180mmol，参考实施例3来制备)的CHCl₃(2.0mL)溶液中加入4-溴-2-氟苯胺(38mg，0.198mmol)。在回流条件下搅拌该生成的混合物15小时然后用饱和的NaHCO₃进行稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将集合的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并在真空中浓缩且生成的残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-3％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化从而得到化合物119(44.7mg，52％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.68(s，1H)，8.53(t，J＝8.8Hz，1H)，7.37-7.29(m，3H )，7.25(s，1H)，7.21(s，1H)，4.30(s，2H)，4.28(s，2H)。MS(M+H)：476。

实施例13.4-溴-3-乙炔基苯胺(24f)的合成。中间体24f如通常方案5b所述制备。

4-溴-3-乙炔基苯胺(24f)。向3，4-二溴苯胺54(2.00g，7.97mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.10mL，7.97mmol)的三乙胺(32mL)溶液中先加入溴化铜(I)(69.0mg，0.478mmol)然后加入四三苯基膦钯(palladium tetrakistriphenylphosphine)(184mg，0.159mmol)。在回流条件下搅拌该反应物20小时并冷却至室温。然后浓缩该反应物从而除去三乙胺且生成的残余物用饱和NaHCO₃进行稀释并通过乙酸乙酯进行萃取。将集合的有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空中浓缩。生成的残余物溶解在甲醇(80mL)中并加入K₂CO₃(5.51g，39.9mmol)。在室温下搅拌该混合物15小时然后用水进行稀释并在真空中除去甲醇。生成的水溶液然后用乙酸乙酯来萃取并将集合的有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤和在真空中浓缩。生成的残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-15％乙酸乙酯/庚烷)纯化从而得到24f(70mg，45％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝3.0Hz，1H)，6.54(dd，J＝2.8，8.6Hz，1H)，3.31(s，1H)。MS(M+H)：197。

实施例14.N-(4-溴-3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基) 喹唑啉-4-胺(化合物113)的合成。

N-(4-溴-3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-(甲氧基-d ₃ )-2，2-d ₂ -乙氧基)喹唑啉-4-胺 (化合物113)。向50-d10(0.058g，0.180mmol，参考实施例3来制备)的CHCl₃(2.0mL)溶液中加入4-溴-3-乙炔基苯胺(24f)(39mg，0.198mmol)。在回流温度下搅拌该生成的溶液15小时然后用饱和的NaHCO₃进行稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将集合的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并在真空中浓缩。生成的残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-3％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化从而得到化合物113(15.9mg，18％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.64(s，1H)，7.92(d，J＝2.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.19(s，2H)，3.39(s，1H)。MS(M+H)：482。

实施例15.在人肝微粒体中化合物稳定性的评估。化合物120、121、135、138和厄洛替尼的比较。

本发明化合物的代谢稳定性使用混合的(pooled)肝微粒体温育来进行测定。测试化合物样品暴露于混合的人肝微粒体，并使用HPLC-MS(或MS/MS)检测来进行分析。为了测定代谢稳定性，使用多反应监测(MRM)来测量测试化合物的消失。

实验流程。从Xenotech，LLC(Lenexa，KS)获得人肝微粒体(″HLM″；20mg/mL)。β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原形式(NADPH)、氯化镁(MgCl₂)和二甲基亚砜(DMSO)购自Sigma-Aldrich。

在二甲基亚砜中制备测试化合物的储备溶液(7.5mM)。7.5mM储备溶液用乙腈(ACN)稀释至50μM。在0.1M的磷酸钾缓冲液(pH 7.4，含有3mMMgCl₂)将20mg/mL人肝微粒体稀释至0.625mg/mL。稀释的微粒体(375μL)一式三份放置于96孔深孔(deep well)聚乙烯板中。向50μM测试化合物溶液的10μL等分试样中加入微粒体并将该混合物预热10分钟。通过添加125μL已预热的NADPH溶液(8mM NADPH于0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4，含有3mM MgCl₂))启动反应。最终反应体积是0.5mL并且在0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4，含有3mM MgCl₂)中包含0.5mg/mL的人肝微粒体、1μM测试化合物和2mM NADPH。将反应混合物在37℃温育，在0、5、10、20和30分钟时取出50μL等分试样并加入到浅孔(shallow well)96孔板中，其含有50μL冰冷的含有内标物(internal standard)的乙腈来终止反应。将该板在4℃存放20分钟后，向板的孔中加入100μL水，之后进行离心以得到沉淀蛋白质(pellet precipitated protein)。转移上清液到另一个96孔板中并通过LC-MS/MS(使用Applied Bio-systems API 4000质谱仪)分析母化合物残留(parent remaining)量。7-乙氧基香豆素(7-ethoxycoumarin)用作阳性对照。

在体外测试化合物的t_1/2s通过％母化合物残留(ln)对温育时间的关系的线性回归的斜率计算得出。在体外t_1/2＝0.693/k，其中k＝-[％母化合物残留(ln)对温育时间的关系的线性回归的斜率]。使用Microsoft Excel软件进行数据分析。

实验结果列在表5中。

表5.化合物在人肝微粒体中的稳定性。

化合物	t_1/2(分钟)	％差异^a
			厄洛替尼	57.8	na
120	68.5	+19
			121	50.8	-12
138	88.5	+53
			135	47.1	-19

a)％差异＝[(氘化类)-(非氘化类)](100)/(非氘化类)

在分析测试条件(0.5mg/mL HLM，1μM测试化合物)下，证实化合物120的t_1/2比厄洛替尼的t_1/2长19％，证实化合物138的t_1/2比厄洛替尼的t_1/2长53％。

实施例16.在人肝微粒体中化合物稳定性的评估。化合物105、106、105-H、106-H和厄洛替尼的比较。

实施例16的设计和实施例15类似，除了在实施例16中相对化合物105和106的非氘化类似物和厄洛替尼对化合物105和106进行了研究。化合物105-H是化合物105的氢型或非氘化型以及106-H是化合物106的氢型或非氘化型(即在化合物105-H和106-H中，每个Y和每个Z是氢)

实验结果列在表6中。

表6.化合物105和106与105-H、106-H和厄洛替尼在人肝微粒体中的稳定性的对比。

化合物	t_1/2(分钟)	％差异^a
			厄洛替尼	59.8	na
105	71.1	35^b(19)^c
			105-H	52.6
106	92.5	22^b(55)^c
			106-H	76.0

a)％差异＝[(氘化类)-(非氘化类)](100)/(非氘化类)

b)％与非氘化类似物的差异

c)％与非氘化厄洛替尼的差异

在分析测试条件(0.5mg/mL HLM，1μM测试化合物)下，证实化合物105的t_1/2比厄洛替尼的t_1/2长19％，比105-H的t_1/2长35％，证实化合物106的t_1/2比厄洛替尼的t_1/2长55％，比106-H的t_1/2长22％。

不需另外的说明，相信本领域普通技术人员可使用上文所述的说明和示例性的实施例，制备和利用本发明化合物，并且实现所要求保护的方法。应该理解的是上述说明和实施例仅详细说明了一些优选的实施方案的。对本领域技术人员显而易见的是，可作出各种修改和等价方案而不偏离本发明实质和范围。

Claims

1.式Q化合物或其药学可接受的盐，

其中：

每个X、每个Y和每个Z独立地选自氢或氘；

R⁰选自氢、卤素、-OH、-OCD₃和-OCH₃；

R¹选自-C≡CH和-C≡CD；以及

R²选自氢和氟；

条件是X、Y或Z中的至少一个是氘；

此外条件是当R⁰和R²均为氢时，至少一个X是氘；以及

此外条件是当R⁰和R²均为氢，R¹是-C≡CH，且每个X和每个Z均为氘时，至少一个Y是氘。

2.权利要求1的化合物，其中每个Y¹是相同的，每个Y²是相同的，每个Z¹是相同的，每个Z²是相同的，每个X¹是相同的，以及每个X²是相同的。

3.权利要求2的化合物，其中每个Y¹是氘，每个Y²是氘，每个Z¹是氘，以及每个Z²是氘。

4.权利要求1～3中任一项的化合物，其中R⁰是卤素。

5.权利要求1的化合物，其中每个Y¹是氘，每个Y²是氘，每个Z¹是氘，每个Z²是氘，每个X¹是氢，每个X²是氢，R¹是-C≡CH，R²是氢，以及R⁰是Br或F。

6.式A的化合物或其药学可接受的盐，

其中：

每个X、每个Y、每个Z和W独立地选自氢和氘；以及

R⁰是氢、OH、F、OCD₃、或OCH₃；

条件是X、Y或Z中的至少一个是氘；以及

条件是如R⁰是氢时，至少一个X是氘；以及

此外条件是如R⁰是氢，W是氢，以及每个X和每个Z是氘时，至少一个Y是氘。

7.权利要求6的化合物，其选自下表所列出的任一个化合物：

化合物每个Y¹ 每个Y² 每个Z¹ 每个Z² 每个X¹ 每个X² W R⁰ 120 D D D D D D H H 121 D D D D D D H F 122 D D D D D D H OCH₃ 123 D D D D D D H OCD₃ 124 D D D D D D H OH 125 D D D D D H H H 126 D D D D D H H F 127 D D D D D H H OCH₃ 128 D D D D D H H OCD₃ 129 D D D D D H H OH 130 D D D D H D H H 131 D D D D H D H F 132 D D D D H D H OCH₃ 133 D D D D H D H OCD₃ 134 D D D D H D H OH

8.权利要求6的化合物，其选自下表所列出的任一个化合物：

化合物每个Y¹ 每个Y² 每个Z¹ 每个Z² 每个X¹ 每个X² W R⁰ 135 D D D D H H H F 136 D D D D H H H OCH₃

137 D D D D H H H OCD₃ 138 D D D D H H H OH

9.权利要求6的化合物选自：

化合物120，以及

化合物138。

10.式R的化合物或其药学可接受的盐，

其中：

每个X、每个Y和每个Z独立地选自氢和氘；

R⁰选自氢、卤素、-OH、-OCD₃和-OCH₃；

R¹选自氢、卤素和-CF₃；以及

R²选自氢和氟；

条件是X、Y或Z中的至少一个是氘。

11.权利要求10的化合物，每个Y¹是相同的，每个Y²是相同的，每个Z¹是相同的，每个Z²是相同的，每个X¹是相同的，以及每个X²是相同的。

12.权利要求11的化合物，其中每个Y¹是氘，每个Y²是氘，每个Z¹是氘，以及每个Z²是氘。

13.权利要求10～12中任一项的化合物，其中R⁰是氢或卤素。

14.权利要求10的化合物，其选自下表所列出的任一个化合物：

化合物每个Y¹ 每个Y² 每个Z¹ 每个Z² 每个X¹ 每个X² R⁰ R¹ R² 105 D D D D H H H Br H 106 D D D D H H H Cl H 107 D D D D H H H F H 108 D D D D H H H CF₃ H 109 D D D D H H Br Br H 110 D D D D H H Br Cl H 111 D D D D H H Br F H 112 D D D D H H Br CF₃ H 114 D D D D H H F Br H 115 D D D D H H F Cl H 116 D D D D H H F F H 117 D D D D H H F CF₃ H 119 D D D D H H Br H F

15.权利要求14的化合物选自：

化合物105，

化合物106，

化合物108，

化合物115，以及

化合物119。

16.一种无热原的药用组合物，其包含权利要求1、权利要求6或权利要求10中的任一项的化合物和药学可接受的载体。

17.权利要求16的组合物，其还包含第二治疗剂，该第二治疗剂是对治疗选自下列的疾病或病症有用的试剂，所述疾病或病症是：癌症、炎症、血管生成、血管再狭窄、免疫病症、胰腺炎、肾脏疾病、胚细胞成熟和植入、牛皮癣和良性前列腺肥大(BPH)。

18.权利要求17的组合物，其中第二治疗剂选自下列治疗剂：2-脱氧-2-[¹⁸F]氟-D-葡萄糖、3′-脱氧-3′-[¹⁸F]氟胸苷、5-氟尿嘧啶、AV412、阿瓦斯汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、硼替佐米、骨化三醇、卡奈替尼、卡培他滨、卡铂、塞来考昔、西妥昔单抗、CHR-2797、顺铂、达沙替尼、地高辛、Enzastaurin、依托泊苷、依维莫司、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、金雀异黄素、伊马替尼、依立替康、拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、马妥珠单抗、奥沙利铂、紫杉醇、帕尼单抗、培非司亭、聚乙二醇化干扰素α、培美曲塞、Polyphenon

19.权利要求18的组合物，其中第二治疗剂是贝伐单抗。

20.一种治疗患有或易患选自下列疾病或病症的患者的方法，其包括向有需要的患者给药权利要求16的组合物，所述疾病或病症是：癌症、炎症、血管生成、血管再狭窄、免疫病症、胰腺炎、肾脏疾病、胚细胞成熟和植入、牛皮癣和良性前列腺肥大(BPH)。

21.权利要求20的方法，其中所述患者患有或易患选自下列的癌症：非小细胞肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、脑癌、膀胱癌、肉瘤、前列腺癌、黑素瘤、子宫颈癌、实体瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤、肾脏癌、消化道癌/胃肠癌、肝癌、妇科癌、CNS肿瘤、胸腺瘤和胃癌。

22.权利要求21的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。

23.权利要求22的方法，其还包括向有需要的患者联合给药对于治疗选自下列疾病或病症有用的第二治疗剂，所述疾病或病症是：癌症、炎症、血管生成、血管再狭窄、免疫病症、胰腺炎、肾脏疾病、胚细胞成熟和植入、牛皮癣和良性前列腺肥大(BPH)。

24.权利要求23的方法，其中患者患有癌症以及第二治疗剂选自：2-脱氧-2-[¹⁸F]氟-D-葡萄糖、3′-脱氧-3′-[¹⁸F]氟胸苷、5-氟尿嘧啶、AV412、阿瓦斯汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、硼替佐米、骨化三醇、卡奈替尼、卡培他滨、卡铂、塞来考昔、西妥昔单抗、CHR-2797、顺铂、达沙替尼、地高辛、Enzastaurin、依托泊苷、依维莫司、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、金雀异黄素、伊马替尼、依立替康、拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、马妥珠单抗、奥沙利铂、紫杉醇、帕尼单抗、培非司亭、聚乙二醇化干扰素α、培美曲塞、Polyphenon

25.权利要求24的方法，其中第二治疗剂是贝伐单抗，以及患者患有非小细胞肺癌。