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CN102046806B - 微阵列系统 - Google Patents

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CN102046806B
CN102046806B CN200880129099.8A CN200880129099A CN102046806B CN 102046806 B CN102046806 B CN 102046806B CN 200880129099 A CN200880129099 A CN 200880129099A CN 102046806 B CN102046806 B CN 102046806B
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Akonni Biosystems Inc
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Abstract

公开了微阵列系统。所述微阵列系统包括形成在平面基底上的微阵列和形成在所述微阵列周围的孵育室。所述孵育室具有包括底部表面和顶部表面的多个内部表面，所述微阵列形成在所述底部表面上，所述顶部表面朝向所述底部表面并大体平行于所述底部表面。多个内部表面中的至少一个是亲水表面。

Description

微阵列系统
技术领域
本技术领域是微阵列系统，特别是具有与单向阀和/或废液室联接的孵育室的微阵列系统。
背景
微阵列通过同时进行多重检测反应提供实施样品的复杂分析的很大的可能性。通常，反应物分子的多点的微阵列是形成在例如玻璃显微镜载玻片的平面基底上，通常是二维网格模式。然后，将液体样品和试剂施加在载玻片以同时接触多点。可以用微阵列中的结合分子进行多种反应步骤，包括将结合反应物分子暴露于所述液体样品和试剂，以及洗涤步骤。可以监测微阵列中每个点的反应的进展或结果，目的是表征固定在载玻片上的一个或多个材料或液体样品中的一个或多个材料。
微阵列分析通常需要从数分钟至数小时的孵育期。孵育期的持续时间取决于检测并且由许多因素所决定，例如反应物的类型、混合程度、样品体积、靶拷贝数和阵列密度。在孵育期中，液体样品中的靶分子必须与微阵列探针密切接触。孵育通常是在孵育室中进行。孵育室通常是通过在微阵列周围形成垫片而形成。垫片用盖片覆盖以形成封闭的室。盖片可以由例如玻璃的透明材料制成，从而允许孵育后微阵列的光学询问。
如果盖片没有进入口和排出口，液体样品和其他试剂需要在将盖片置于垫片的顶部之前添加到孵育室。如果反应混合物被填充到垫片的边缘，反应混合物可能从垫片的侧面漏出，危及垫片/盖密封并增加污染环境的风险。具有用于填充和排出的孔的盖片克服了这两个问题。然而，通过盖片上的孔填充孵育室通常有将气泡或气穴引入孵育室的风险。此外，液体样品或反应混合物的表面张力也可能阻止液体样品或反应混合物完全填充孵育室。部分充满的室可以导致假阴性，如果气穴覆盖阵列点并阻止阵列点和液体样品或反应混合物之间的接触。
概述
公开了微阵列系统。所述微阵列系统包括形成在平面基底上的微阵列和形成在所述微阵列周围的孵育室。所述孵育室具有包括底部表面和顶部表面在内的多个内部表面，所述微阵列形成在所述底部表面上，所述顶部表面朝向所述底部表面并通常平行于所述底部表面。多个内部表面中的至少一个是亲水表面。
还公开了具有以下的微阵列系统：形成在平面基底上的微阵列、形成在所述微阵列周围的孵育室、用于将液体样品进样到所述孵育室中的圆顶阀和连结所述单向阀与所述孵育室的通道。
附图描述
详细描述会涉及以下附图，其中相似的数字指相似的元件，并且其中：
图1是微阵列系统的孵育室的实施方案示意图。
图2是支持物中容纳穿透枪头的圆顶阀的示意图。
图3是具有废液室的微阵列系统的实施方案的示意图。
图4是具有废液室的微阵列系统的另一实施方案的示意图。
图5是整合的微阵列系统的实施方案的示意图。
图6是显示微阵列系统的实施方案尺寸的示意图。
图7是显示用于评价液体芯吸(wicking)入废液室的4个微阵列孵育室组件(插图A)和杂交结果(插图B)的图片组合。
图8是显示整合的微阵列系统的实施方案(插图A)和来自该微阵列系统的杂交结果(插图B)的图片组合。
图9是显示微阵列系统的实施方案的示意图(插图A)、阵列图(插图B)和杂交结果(插图C)的图片组合。
详述
本说明书有意结合附图进行阅读，所述附图应视为本发明的整体书面描述的部分。图不必按照比例，并且为了利于清楚和简明，本发明的某些特征可能在比例上是夸张的或多少以示意图的形式。在本说明书中，相对的术语例如“正面”、“背面”、“上”、“下”、“顶部”和“底部”及其衍生词应被解释为是指按照当时所描述的方向或在讨论下如图中所示的方向。这些相对的术语是为了描述的方便并且通常不是意图要求特定的方向。关于连接(attachments)、联接(coupling)和类似物例如“连结的(connected)”和“连接的(attached)”的术语是指其中通过中间结构(intervening structures)，结构彼此被直接地或间接地固定或连接的关系，以及可移动的或刚性连接或关系两者，除非另作特别表达。
如本文使用，术语“微阵列”是指为与目的配体结合而存在的点的有序阵列。微阵列由至少两个点组成。所述目的配体包括但不限于，核酸、蛋白、肽、多糖、抗体、抗原、病毒和细菌。
如本文使用，术语“亲水表面”是指表面，所述表面会与静止于该表面上的纯水滴形成60°或更小的接触角。如本文使用，术语“疏水表面”是指表面，所述表面会与静止于该表面上的纯水滴形成大于60°的接触角。可以使用接触角测角计测量接触角。
如本文使用，术语“孵育室”是指微阵列周围的封闭空间。所述孵育室当充满液体样品时，允许所述微阵列浸没在所述液体样品中，这样所述液体样品中的靶分子可以与微阵列探针保持密切接触。
本文描述的是具有孵育室的微阵列系统，所述孵育室具有亲水表面。亲水表面的使用允许孵育室的完全充满，所述亲水表面当液体进入室时与液体接触。
如上文所述，液体样品或反应混合物的表面张力通常阻止液体样品或反应混合物完全充满例如微阵列系统的孵育室的小的空间。表面张力是通过不同分子间力的液体分子之间吸引的结果。在大部分液体中，每个分子被邻近液体分子在所有方向相等地牵拉，这导致了合力为零。在液体的表面，分子被液体内部较深的其他分子向内牵拉，和不被邻近介质(例如真空、空气或另一液体)中的分子强烈吸引。因此，所有位于表面的分子受到向内的分子吸引力，该分子吸引力只能被液体对压缩的抵抗所平衡。该向内的牵拉倾向于减小表面面积，并且在这方面液体表面相似于伸展的弹力薄膜。因此，液体将自身挤压在一起，直至其具有局部可能的最小表面面积。最终结果为液体在小的空间内可能保持近似球面的形状并且不会充满角落，特别是小空间的直角角落。将覆盖物与微阵列表面分离的典型的小间隙通常将液体压缩成圆柱形。
对于微阵列系统来说，填充孵育室的液体最可能是基于水的液体，例如杂交缓冲液或洗涤缓冲液。通过用亲水材料涂布至少一部分的孵育室的内部表面可以克服基于水的液体的表面张力。
图1显示了孵育室的实施方案。在该实施方案中，孵育室10形成于微阵列20的周围，微阵列20由印制在或形成于平面基底30的顶部表面32上的多个阵列点22所组成。表面32也形成了孵育室10的底部表面。室10的顶部用盖片40覆盖。孵育室10可以是与平面基底30的尺寸匹配的任意大小或形状，平面基底30通常是玻璃或塑料载玻片。
在该实施方案中，孵育室10是通过将垫片34置于平面基底30的顶部并用盖片40覆盖垫片34而形成。在另一实施方案中，孵育室10是通过以下形成：在平面基底30中创造穴(pocket)或凹陷区域(例如通过铸造或蚀刻)，在穴或凹陷区域的底部印制微阵列20，并且用盖片40覆盖穴或凹陷区域。在另一实施方案中，穴或凹陷区域是形成在盖片40上，然后直接将盖片40直接置于平面基底30的顶部上。
孵育室10通常形成于微阵列20周围，以便于减少孵育室10中的杂交或任何其他反应所需要的液体体积。在一实施方案中，孵育室具有约0.1-10cm2、优选地约0.5-5cm2的印迹，并且约0.05-5mm，优选地约0.1-1mm的高度。在一实施方案中，孵育室的总容积在1-250μl的范围。
根据其形状，孵育室10可以具有数个内部表面，包括底部表面、顶部表面和一个或多个侧表面，微阵列20形成在所述底部表面上，所述顶部表面向下朝向所述底部表面并通常平行于所述底部表面。为了确保孵育室10的均匀填充的目的，不是所有内部表面都需要是亲水的。在一实施方案中，仅孵育室10的顶部表面是亲水的。在另一实施方案中，仅孵育室10的底部表面是亲水的。在另一实施方案中，顶部和底部表面都是亲水的。在又一实施方案中，孵育室的所有内部表面都是亲水的。
亲水表面是吸引水的表面。亲水表面通常含有电荷极化的并能够形成氢键的分子。在一实施方案中，平面基底30或盖片40是由亲水材料制造，并因此分别提供亲水底部表面或亲水顶部表面。在另一实施方案中，孵育室10的顶部表面或底部表面是用不溶亲水材料涂布的。亲水材料的实例包括但不限于，亲水聚合物，例如聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(乙烯基砒咯烷酮)、聚(氧化乙烯)、聚(氧化丙烯)、聚丙烯酰胺、纤维质、甲基纤维素、聚酐、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯醚、烷基酚乙氧基化物、复合多元醇单酯、油酸的聚氧乙烯酯、油酸的聚氧乙烯山梨聚糖酯以及脂肪酸的山梨聚糖酯；无机亲水材料，例如无机氧化物、金、沸石以及类钻碳；和表面活性剂，例如Triton X-100、吐温(Tween)、十二烷基磺酸钠(SDS)、十二烷基硫酸铵、烷基硫酸盐、月桂基乙醚硫酸钠(SLES)、烷基苯磺酸盐、肥皂、脂肪酸盐、溴化十六烷基三甲铵(CTAB)也称为十六烷基三甲基溴化胺、烷基三甲铵盐、氯化十六烷基嘧啶(CPC)、聚乙氧基牛脂胺(POEA)、氯化苯甲烃铵(BAC)、氯化苄乙氧铵(BZT)、十二烷基甜菜碱、氧化十二烷基二甲胺、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰子两性甘氨酸盐(coco ampho glycinate)烷基聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)和聚(氧化丙烯)的共聚物(商业上称为泊洛沙姆(Poloxamers或Poloxamines))、烷基多聚葡萄糖苷、脂肪醇、椰油胺MEA、椰油胺DEA、椰油胺TEA。表面活性剂可以与例如聚氨基甲酸酯和环氧树脂的反应聚合物混合以作为亲水涂层。在另一实施方案中，通过大气等离子体处理使孵育室10的顶部表面或底部表面成为亲水的。
可选地，孵育室的底部表面或顶部表面可以用商业可获得的亲水带或薄膜覆盖。亲水带的实例包括但不限于，Adhesives Research(AR)带90128、AR带90469、AR带90368、AR带90119、AR带92276和AR带90741(Adhesives Research，Inc.，Glen Rock，PA)。亲水薄膜的实例包括但不限于，来自(Film Specialties Inc.，Hillsborough，NJ)的和薄膜，以及Lexan HPFAF(GE Plastics，Pittsfield，MA)。其他亲水表面可获得自Surmodics，Inc.(Eden Prairie，MN)，Biocoa Inc.(Horsham，PA)，Advanced Surface Technology(Billerica，MA)和Hydromer，Inc.(Branchburg，NJ)。
在一实施方案中，亲水带或薄膜具有足够的透明性以允许从孵育室顶部的微阵列的光学询问。在另一实施方案中，通过用亲水涂层涂布孵育室的顶部表面创造亲水表面。在另一实施方案中，通过简单地用亲水带或亲水薄膜替代盖片40创造亲水表面。
在又一实施方案中，亲水表面是具有浸渍(impregnated)化学品的亲水基质，所述化学品裂解细胞膜、使蛋白变性和捕获核酸。该亲水基质会行使两个功能，纯化样品和均匀地将样品芯吸入孵育室。在一实施方案中，亲水基质是FTA纸(Whatman，Florham Park，NJ)。将生物样品施加到纸，并且样品中合有的细胞在该纸上被裂解。洗涤该纸以去除任何非DNA材料(DNA仍然保持缠在纸中)。然后洗脱DNA用于后续微阵列分析。可选地，可以原位扩增结合的DNA用于微阵列检测，而没有洗脱步骤。
FTA纸可以被用作阵列的相对表面(即孵育室的顶部表面)。可选地，微阵列可以被印制在FTA纸上，并且孵育室顶部上的透明盖玻片会允许微阵列的可视化。在另一实施方案中，PCR试剂可以被引入孵育室用于FTA纸上核酸样品的扩增。在该实施方案中，扩增会在孵育室10内部进行。
微阵列20可以是任何类型的微阵列，包括但不限于，核苷酸微阵列和蛋白微阵列。在一实施方案中，使用印制凝胶点法(printing gel spotsmethod)形成微阵列20，印制凝胶点法描述于例如美国专利第5,741,700号、第5,770,721号、第5,981,734号、第6,656,725号和美国专利申请第10/068,474号、第11/425,667号以及第60/793,176号，以上所有在此通过引用整体并入。
在另一实施方案中，微阵列系统还含有用于将液体(例如样品、杂交缓冲液或洗涤缓冲液)引入孵育室10的单向阀。将样品通过单向阀引入孵育室10以防止环境污染，环境污染是某些应用中的重要考虑，所述应用例如生物战争用剂的检测。所述单向阀可以是置于孵育室10的入口的止回阀或圆顶阀。不同尺寸的圆顶阀是可商业获得的(例如从MinivalveInternational，Yellow Springs，OH)。在图2中所示的实施方案中，圆顶阀50含有两个组件：圆顶状阀体52和上密封(back seal)54。该上密封具有允许插入器56穿透上密封54的孔(未显示)。插入器56可以是具有穿透上密封54的尖锐末端的任何液体递送装置。在该实施方案中，插入器56是枪头。在另一实施方案中，插入器56是注射针。
圆顶阀50允许插入器56的容易进入并且当尖端通过上密封54进入圆顶阀50时符合插入器56的尖端。插入器56退出后，上密封54上的开口自发关闭以防止样品从圆顶阀50漏出孵育室10。因此，圆顶阀50作为可刺穿的中隔和止回阀。圆顶阀可以通过支持结构58安装在微阵列组件上。在一实施方案中，圆顶阀通过入口11和进入通道14连结到孵育室10(图3)。
在又一实施方案中，微阵列系统还包括废液室。例如Aurora PhotonicsPort Array 5000TM微阵列读数器的很多光学读数器当读取干燥的影像时，给出改善的信噪比。因此，将废液室并入微阵列系统，从而在将微阵列置入微阵列读数器之前从孵育室去除液体是有利的。现结合图3，孵育室10连结到形成在同一微阵列载玻片上的废液室60。
废液室60可以是任何形状的，并通常具有大于孵育室10容积的容积。在一实施方案中，废液室形成在垫片带中，所述垫片带然后被连接到基底30(参见图1)，微阵列20印制在所述基底30上。在又一实施方案中，基底30在其顶部表面上具有切除处(cut-out)。所述切除处具有与垫片34中的废液室60的大小和位置相匹配的大小和位置，这样废液室60一旦形成于基底30和垫片34之间，会具有大于孵育室10深度的深度。在另一实施方案中，基底30是由塑料材料制成，这样切除处可以容易地在基底30上作出。在又一实施方案中，孵育室10和废液室60都形成在基底30中，而不使用垫片34。但是，废液室60可以具有大于孵育室10深度的深度。
在一实施方案中，废液室60含有吸收剂62，所述吸收剂62一旦与孵育室10中的液体接触，从孵育室10芯吸液体，因此允许微阵列20在干燥状态下读取。
吸收剂62可以是能够保留相对大量液体的任何材料。在一实施方案中，吸收剂62是由纤维的聚集体制成。在另一实施方案中，吸收剂62是通风粘合(through-air bonding)工艺中产生的非机织物。非机织物的成分纤维可以是亲水合成纤维、果浆等的天然纤维素纤维或再生纤维素纤维。纤维可以用表面活性剂或亲水油涂布或浸润以提高液体吸收。不限于通风粘合工艺，用于本文的非机织物可以在任何其他工艺中生产，例如纺粘工艺，气流成网工艺，水刺(spun-lacing)工艺等。在一实施方案中，吸收剂62是来自Millipore(Billerica，MA)的纤维素纸(C048)。
再次结合图3，废液室60通过通道12与孵育室10连结。通道12担任双重用途。当填充液体时，通道12提供孵育室10和废液室60之间的液体通过途径。当填充空气时，通道12将孵育室10隔离于废液室60，并且防止废液室60中的吸收剂62的过早芯吸。
通过迫使孵育室10内部的液体进入通道12并建立通道12中的液体和废液室60中的吸收剂62之间的接触，去除孵育室10内部的液体。可以通过对孵育室10中的液体施加压力以将液体推出通道12或通过在废液室60的出口64施加抽吸以将液体引出通道12来建立所述接触。可以借助通过圆顶阀50施加压力(例如是用移液管或注射器)产生对孵育室10中液体的压力。如果孵育室10仅用亲水带或亲水薄膜覆盖，可以通过简单地按压形成孵育室10顶部表面的亲水带或薄膜产生对孵育室10内液体的压力。可选地，可以通过使吸收剂62朝向通道12向前直至吸收剂62接触到通道12内的液体，来建立通道12中液体和吸收剂62之间的接触。
一旦建立接触，孵育室10中的液体通过通道12被芯吸入废液室60中的吸收剂62。液体的流速由通道12的大小，液体的表面张力和粘度以及吸收剂62的芯吸速率所决定。此外，当吸收剂变为较饱和时，流速下降。通过废液室60中吸收剂62的放置也可以控制流速。接近于通道12的出口放置的吸收剂导致比更远放置的吸收剂更高的流速。因此，切去吸收剂62的角导致较低的流速，这是因为通道12的出口和吸收剂62之间增加的距离。
如果气泡被引入孵育室10，气泡可能存在于通道12中并部分地或完全地阻断通道12中的液体流动。气泡还可能阻止吸收剂62的芯吸作用，如果气泡恰好位于液体和吸收剂62的界面。可以用图4中所示的通道设计克服这个问题。在该实施方案中，通道12包括3个部分：入口部分15、漏斗状连结部分16和出口部分17。出口部分17具有小于入口部分15直径的直径。更小的直径导致与入口部分15中的压力相比，出口部分17中更强的毛细压力。压力差异导致液体向出口部分17的移动。在操作中，已经在出口部分17中的液体被推出出口部分17，并绕过位于液体和吸收剂62界面的气穴。漏斗状连结部分16提供防止由于通道的毛细作用的过早芯吸的溢出区。在另一实施方案中，出口部分17进一步分为两个次级部分，较大直径的第一部分(对应于图4中部分17的水平部分)和较小直径的第二部分(对应于进入废液室60的部分17的垂直部分)。
如果孵育室10中的杂交或扩增过程涉及加热步骤，例如聚合酶链式反应(PCR)中热循环的变性步骤，孵育室10内的液体可能会被推出通道12并由于孵育室10中增加的压力，作出与吸收剂62过早的接触。在这些情况下，空气可以被有意地留在通道12中(当孵育室10被填充时)，以防止吸收剂62过早的芯吸。可选地，可以将疏水止动件置于通道12内以防止吸收剂62过早的芯吸。在一实施方案中，疏水止动件包括具有疏水内部表面的通道部分。在一实施方案中，通过用疏水材料涂布或处理天然通道表面形成疏水表面，所述疏水材料例如硅酮或甲硅烷。在另一实施方案中，通道12的内部表面是用亲水材料涂布，并且疏水止动件包括通道12的部分，该部分具有暴露天然疏水塑料材料的非涂布表面。
在另一实施方案中，孵育室10与多废液室62连结以确保芯吸以适当的间隔发生。
本文还描述的是整合的微阵列系统，其具有用于均匀填充的亲水孵育室，用以避免样品污染的单向阀和用于从孵育室去除液体的废液室。现结合图5，整合的微阵列系统100的实施方案包括印制在或形成在基底30上的微阵列20、形成在微阵列20周围的亲水孵育室10、通过通道(未显示)与孵育室10流体交流的圆顶阀50和通过通道12与孵育室10连结的废液室60。吸收剂62被合并在废液室60中，废液室60通过排出口64被排到大气中。透明亲水覆盖物70形成了孵育室10和废液室60的顶部表面。在一实施方案中，通过简单地在废液室60的覆盖物上钻孔产生排出口64。
用亲水带或薄膜覆盖孵育室10和废液室60的一个优势是薄膜或带能够在压力下变形。因此，通过对废液室施加适度压力来在孵育室10中混合液体是可能的，所述施加压力可以造成孵育室10的轻微变形并因此造成孵育室10内液体的运动。
实施例
实施例1.用亲水带覆盖孵育室导致室的完全充满
图6显示微阵列载玻片的实施方案的几何构造。圆圈是填充入口11，正方形是微阵列孵育室10，并且长方形废液室60。宽度为0.5mm的通道14连结填充入口11与微阵列孵育室10，2.0mm通道12连结微阵列孵育室10与废液室60，并且从废液室60到外部的1.0mm通道64作为排出口。微阵列孵育室10具有10mm×10mm的大小。激光剪切厚度为0.25mm(可获得自3M，部件号9087)的内部垫片带，以形成具有上述几何构造的垫片。将该垫片以与用于凝胶点印制过程的载玻片相似的接触角置于疏水表面上。垫片的顶部用亲水带(AR 90128)密封以提供亲水表面。30μl水均匀填充室，而不留下气泡或气穴。30μl杂交缓冲液(3M异硫氰酸胍、150mM HEPES pH 7.5和15mM EDTA)也均匀地填充室，没有气泡。用疏水带(AR 8192)的相似测试由于非均匀的填充，在微阵列室中留下气穴。
该实验表明，室的亲水表面克服了液体的表面张力并允许室、包括直角边缘的完全填充。该结果是意想不到的，因为当液体填充室时，直角角落通常困住气穴。
实施例2.废液室的芯吸效率的评价
图7A显示4个测试微阵列载玻片，每个具有连结到含有吸收剂的废液室的亲水孵育室。废液室被排放到大气中。通过将垫片(从Grace Biolab提供的双面带激光剪切)置于微阵列支持载玻片的顶部上形成室。通过用亲水带(AR 90469)覆盖孵育室空间，产生孵育室中的亲水表面。吸收剂来自于Millipore(C048)。95μl含有来自鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)的扩增产物、杂交标记、BSA和杂交缓冲液的样品在95℃变性5分钟并通过入口引入孵育室。然后，入口用带(AR90697)密封。反应在具有连接的载玻片塔的MJ研究PTC-200DNA引擎热循环仪中以50℃孵育1小时。将微阵列载玻片从塔中移出并在室温用150μL水洗涤。当水通过入口被添加到孵育室中时，孵育室中的液体通过连结孵育室与废液室的通道被推入废液室。一旦建立孵育室内的液体和废液室中的吸收剂之间的接触，吸收剂能够将液体(包括洗涤体积)从孵育室芯吸出来。然后，微阵列载玻片在95℃加热20分钟以彻底干燥孵育室。微阵列在Aurora Photonics PortArray 5000TM上成像，没有对装置的任何操作。通过覆盖孵育室的亲水带取得图像。
图7B显示杂交、洗涤和干燥步骤后，实施例微阵列的图像。产物点显示为暗黑小点。对照点包括Cy3点和杂交标记。每个阵列是4个次级阵列的重复，因此4组Yp产物点。在所有测试载玻片中实现了均匀的杂交。
实施例3.含有圆顶阀、亲水孵育室和废液室的微阵列系统
图8A显示整合的微阵列系统的实施方案，所述整合的微阵列系统具有用亲水带覆盖的孵育室、具有合并的吸收剂的废液室和连结到孵育室的圆顶阀。95μl的由杂交预制混合物(master mix)和鼠疫耶尔森氏菌产物组成的样品在95℃变性5分钟，并用Rainin P200μL移液器通过圆顶阀被引入孵育室。样品均匀地流入微阵列室，而不留下气泡或气穴。孵育室在具有连接的载玻片塔的MJ研究PTC-200DNA引擎热循环仪上以50℃加热60分钟，没有任何对流式细胞装置的改变。将微阵列载玻片从载玻片塔中移出并用150μL水洗涤。当水被引入孵育室时，孵育室内的杂交混合物被推入废液室，并且Millipore C048吸收剂从孵育室将全部体积的液体芯吸出来。然后，微阵列载玻片在95℃加热20分钟以彻底干燥孵育室。微阵列在Aurora Photonics Port Array 5000TM上成像，没有对装置的任何操作。通过覆盖孵育室的亲水带取得图像。
图8B显示杂交、洗涤和干燥步骤后，示例性微阵列的图像。产物点显示为暗黑小点。对照点包括Cy3点和杂交标记。每个阵列是4个次级阵列的重复，因此4组Yp产物点。如图8B所示，在所有次级阵列中实现了均匀的杂交。
实施例4.含有亲水孵育室和废液室的微阵列系统
图9A显示具有亲水室10和废液室60的微阵列系统的另一实施方案。两个室通过通道12连结，通道12具有入口部分15、漏斗状连结部分16、大直径出口部分171和小直径出口部分172。液体样品通过入口11和通道14被添加到孵育室10。
图9A中所示的微阵列系统使用从双面带(Grace Biolabs)激光剪切的垫片构建在玻璃载玻片上。废液室60含有滤纸吸收剂(CF4，Millipore)并被排放到大气。用Lexan HPFAF(0.007″/175μm)防雾带(GE Plastics)覆盖得到的微阵列组件。20μl的含有来自化脓性链球菌(Streptococcuspyrogenase)的扩增产物、杂交标记(相应对照)、BSA和杂交缓冲液的样品在95℃变性5分钟，并用Rainin P200μL移液器通过入口11被引入孵育室10。用带密封入口11并且整个载玻片允许在具有连接的载玻片塔的MJ研究PTC-200DNA引擎热循环仪中以55℃孵育30分钟。将载玻片从塔中移出并在室温用150μL水洗涤。阵列在Aurora Photonics PortArray5000TM微阵列读数器上成像(2秒暴露时间)。图9B显示杂交结果。图9C是显示阵列点的布局的芯片图。如图9B中所示，从杂交对照和链球菌特异探针获得强阳性结果。
实施例5.一步蛋白微阵列系统
使用含有捕获抗体的凝胶滴元件构建一步、整合的蛋白微阵列系统，例如图5和图9中所示的实施方案中的一个。所述捕获抗体是与生物战争用剂(BWAs)组特异性结合的抗体。每个凝胶点含有与特定BWA结合的抗体。将胶体金标记的二抗套置于接近入口通道的位置。二抗识别相同组的BWAs。当液体样品通过入口通道被上样到孵育室中时，胶体金标记的二抗当样品进入孵育室时与样品混合。孵育中，目的BWAs被阵列凝胶点中的抗体所捕获并且二抗与被捕获的BWAs结合。孵育期后，洗去未结合的二抗。二抗与凝胶点上捕获的BWAs结合并在微阵列中产生阳性信号。
如本文使用，术语“抗体”是用于最宽的可能的意义并且可以包括但不限于抗体、重组抗体、遗传改造的抗体、嵌合抗体、单特异性抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、双抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、异种抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、骆驼化抗体、去免疫抗体、抗独特型抗体和/或抗体片段。术语“抗体”还可以包括但不限于例如以下类型的抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和/或IgM，和/或亚型IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和/或IgA2。术语“抗体”还可以包括但不限于抗体片段，例如至少部分的完整抗体，例如抗原结合可变区。抗体片段的实例包括Fv、Fab、Fab′、F(ab′)、F(ab′)2、Fv片段，双抗体，线性抗体，单链抗体分子，多特异性抗体和/或抗体的其他抗原结合序列。其他信息可见于美国专利第5,641,870号、美国专利第4,816,567号、WO 93/11161、Holliger et al.，Diabodies：small bivalent and bispecific antibody fragments(双抗体：小的二价且双特异性抗体片段)，PNAS，90：6444-6448(1993)、Zapata et al.，Engineering linear F(ab′)2fragments for efficient production inEscherichia coli and enhanced antiproliferative activity(为大肠杆菌中有效产生和增强的抗增殖活性而工程化线性F(ab′)2片段)，Protein Eng.8(10)：1057-1062(1995)，通过引用将其并入本文。
实施例6.两步蛋白微阵列系统
使用含有抗体的凝胶滴元件构建两步、整合的蛋白微阵列系统，例如图5和图9中所示的实施方案中的一个。每个凝胶点含有与特异性靶标结合的抗体。样品被引入孵育室并且在室中孵育固定的时间段。添加洗涤缓冲液以去除未结合样品。洗涤缓冲液被芯吸入废液室，从而从孵育室去除所有液体。在接下来的步骤中，将一种或多种二抗添加到孵育室并且孵育固定的时间段。孵育期后，洗去未结合的二抗。与凝胶点上捕获的靶标结合的二抗在微阵列中产生阳性信号。
在该实施方案中，气泡被留在连结孵育室与废液室的通道中，以将孵育室中的液体与废液分离并防止过早的芯吸。当另外的洗涤体积被添加到孵育室时，未结合的抗体被推出孵育室并被芯吸入废液室。多废液室确保芯吸以适当的间隔发生。
本文使用的术语和描述仅以举例说明的方式进行阐述而不是意图表示为限制。本领域技术人员会意识到，在如下文权利要求书中所界定的本发明的精神和范围及其等同物中，许多变化是可能的，其中所有术语应理解为其最宽的可能意义，除非另作说明。

Claims (28)

1.微阵列系统，其包括：
形成在平面基底上的微阵列；
形成在所述微阵列周围的孵育室，其中所述孵育室包括多个内部表面，所述内部表面包括底部表面和顶部表面，所述微阵列形成在所述底部表面上，所述顶部表面朝向所述微阵列，并且其中所述多个内部表面中的至少一个是亲水表面；和
废液室，其中所述废液室包含能够从所述孵育室芯吸液体的吸收剂，并且所述废液室通过第二通道连结到所述孵育室，其中所述第二通道包括入口部分、漏斗状连结部分和出口部分，其中所述入口部分具有大于所述出口部分直径的直径。
2.如权利要求1所述的微阵列系统，其中所述亲水表面是所述顶部表面。
3.如权利要求2所述的微阵列系统，其中通过用亲水涂层覆盖所述顶部表面形成所述亲水表面。
4.如权利要求2所述的微阵列系统，其中通过将垫片置于所述微阵列周围并且用亲水带或亲水薄膜覆盖所述垫片来形成所述孵育室。
5.如权利要求4所述的微阵列系统，其中所述亲水带或亲水薄膜是透明的。
6.如权利要求1所述的微阵列系统，还包括覆盖所述平面基底的盖片，其中所述微阵列形成在所述平面基底上的凹陷区域中，并且其中所述孵育室形成在所述盖片和所述平面基底上的所述凹陷区域之间。
7.如权利要求1所述的微阵列系统，还包括覆盖所述平面基底的盖片，其中所述盖片具有凹陷区域，所述凹陷区域大于所述微阵列并被置于所述微阵列的顶部上，并且其中所述孵育室形成在所述微阵列和所述盖片上的所述凹陷区域之间。
8.如权利要求1所述的微阵列系统，其中所述亲水表面包含浸渍的裂解细胞膜的化学品。
9.如权利要求8所述的微阵列系统，其中所述亲水表面还包含保留来自所裂解细胞的核酸的亲水基质。
10.如权利要求8所述的微阵列系统，其中所述亲水表面是所述顶部表面。
11.如权利要求8所述的微阵列系统，其中所述亲水表面是所述底部表面。
12.如权利要求1所述的微阵列系统，其中所述亲水表面是所述底部表面。
13.如权利要求1所述的微阵列系统，还包括用于将液体样品上样到所述孵育室中的单向阀。
14.如权利要求13所述的微阵列系统，其中所述单向阀是止回阀。
15.如权利要求13所述的微阵列系统，其中所述单向阀是圆顶阀。
16.如权利要求13所述的微阵列系统，其中所述单向阀通过第一通道连结所述孵育室。
17.如权利要求1所述的微阵列系统，其中所述吸收剂包含纤维素。
18.如权利要求1所述的微阵列系统，其中所述废液室具有大于所述孵育室容积的容积。
19.如权利要求1所述的微阵列系统，其中所述废液室包含吸收剂，所述吸收剂被放置在距所述第二通道一距离以控制芯吸速率。
20.如权利要求1所述的微阵列系统，其中所述废液室通过排放通道被排放到大气。
21.如权利要求1所述的微阵列系统，其中所述基底是玻璃。
22.如权利要求1所述的微阵列系统，其中所述基底是塑料。
23.如权利要求1所述的微阵列系统，其中所述微阵列是寡核苷酸阵列。
24.如权利要求1所述的微阵列系统，其中所述微阵列是蛋白阵列。
25.如权利要求24所述的微阵列系统，其中所述蛋白阵列是抗体阵列。
26.如权利要求1所述的微阵列系统，其中所述微阵列是通过凝胶点印制法(gel spot printing method)形成。
27.微阵列系统，其包括：
形成在平面基底上的微阵列；
具有入口和出口的孵育室，其中所述孵育室围绕所述微阵列，并且其中所述孵育室包括亲水内部表面；
含有吸收剂的废液室；和
通过所述出口连结所述废液室与所述孵育室的通道，
其中所述通道包括入口部分，出口部分，位于所述入口部分和所述出口部分之间的漏斗状连结部分，所述入口部分具有大于所述出口部分直径的直径，所述出口部分进一步分为接近所述漏斗状连接部分的较大直径的第一部分和接近所述废液室的较小直径的第二部分，其中所述漏斗状连结部分提供减少由所述废液室中的所述吸收剂可能过早芯吸所述孵育室中的液体的溢出区。
28.如权利要求27所述的微阵列系统，其中所述第一部分与所述漏斗状连结部分以及与所述第二部分形成直角。
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Denomination of invention: Molecule making for identifying liver fibrosis and hepatic cirrhosis and micro-array system plate thereof

Granted publication date: 20141008

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