JP4470640B2 - 微粒子製造方法及びそのための微小流路構造体 - Google Patents

Description

本発明は、分取・分離用カラム充填剤に用いられる微粒子や医薬品、含酵素カプセル、化粧品、香料、表示・記録材料、接着剤、農薬等に利用されるマイクロカプセルに用いられる微粒子などの生成用として好適に用いられる微小流路構造体及びそれを用いた微粒子の生成方法に関する。

近年、数ｃｍ角のガラス基板上に長さが数ｃｍ程度で、幅と深さがサブμｍから数百μｍの微小流路を有する微小流路構造体を用い、流体を微小流路へ導入することにより微粒子の生成を行う研究が注目されている。

微粒子を生成する手段の一つとして、界面張力の異なる２種類の流体を、前記２種類の流体の交差部が存在する流路に導入し、一方の流体によりもう一方の流体をせん断することにより微粒子を生成できることが報告されている（例えば、特許文献１参照）。なお本発明でいう微粒子とは、固体状の微粒子の他にも微小液滴や微小液滴の表面だけが硬化した微粒子（以下、「半硬化」という。）や、粘性が高い半固体状の微粒子も含む。

例えば、特許文献１に示されている手法は図１に示すように、基板（１）に連続相導入口（２）、連続相を導入する流路（以下、連続相導入流路（３）という）、分散相導入口（４）、分散相を導入する流路（以下、分散相導入流路（５）という）、連続相中に微小液滴化した分散相を排出する流路（以下、排出流路（７）という）及び排出口（８）を有したＴ字型の流路を有し、基板の流路面側にカバー体（３２）を接合した微小流路構造体であり、マイクロチャンネル中を流れる連続相に対し、分散相を前記連続相の流れに交差する向きで分散相供給口より排出し、前記連続相のせん断応力によって、前記分散相の供給チャンネルの幅より径の小さい微小液滴を得ている。ここで特許文献１には、連続相導入流路の幅及び分散相導入流路の幅は１００μｍであり、連続相導入流路の深さ及び分散相導入流路の深さは１００μｍと記載されている。なお、以下では、導入された連続相と分散相とが交差する部分を交差部（６）という。特許文献１に記載された手法を用い分散相と連続相の流速を制御して送液を行うと、数μｍ〜数百μｍの微小液滴の生成が可能であり、分散相及び連続相の流量を制御することで生成する微小液滴の粒径を制御することが可能であることが記載されている。得られた微小液滴の粒径としては、特許文献１では分散相の送液圧を２．４５ｋＰａに固定し、連続相の送液圧を４．８５〜５．０３ｋＰａに変化させることで５〜２５μｍの粒径の微小液滴を得ていることが示されている。しかしながら、流体のせん断応力のみを用いて粒径が１０μｍ未満であり、かつ粒径分散度が良い微小液滴を生成することは一般的に非常に難しい。

また微粒子を生成する第２の手法として、中間プレートに多数形成した非円形の貫通孔を分散相が通過して連続相に押し出される時に、連続相からの不均一なせん断応力により分散相を微小液滴化する方法がある（例えば、特許文献２参照）。この手法の概略図を図２に、また図２のＡ−Ａ’断面図を図３に示す。この例では、中間プレート（１２）にサブミクロンオーダーから数ミクロンオーダーの非円形の貫通孔（１３）を多数形成し、中間プレートの上に第１のプレート（１４）を、下に第２のプレート（１５）を間隔を空けて取り付け、第１のプレートと中間プレートの間に分散相（２７）を流し、第２のプレートと中間プレートの間に連続相（３３）を流す。分散相は中間プレートの非円形の貫通孔を通過して連続相に押し出されるときに、貫通孔が非円形であるために連続相からの不均一なせん断応力を受けて速やかに微小液滴化される。また、微小液滴を量産するために中間プレートに形成する貫通孔の数は、例えば１０００個／ｃｍ^２以上形成する。しかしながら、材質を問わず中間プレートにサブミクロンオーダーから数ミクロンオーダーの非円形の貫通孔を１０００個／ｃｍ^２以上もの多数形成するには、電子線照射や高密度プラズマエッチングなど大掛かりな装置を使用する方法を用いるために非常に加工コストが高くなり実用的な生産装置には向いていない。

また、微小液滴を生成する第３の手法として、２本の流路（以下、流路Ａ、流路Ｂとする）に挟まれた、前記２本の流路と連通する微小空間に、一方の流路Ａから微小液滴化したい流体を送液し、毛細管現象により前記微小空間に流体を引き込んだ後、流路Ａに残留する流体を取り除き、前記微小空間の容積に応じた体積の微小液滴を生成することが試みられている（例えば、特許文献３参照）。

特許文献３に示されている手法は図４に示すように、それぞれ所定の方向に延長される第１の流路Ａ（９）ならびに第２の流路Ｂ（１０）と、流路Ａならびに流路Ｂのそれぞれの流路壁において開口して流路Ａと流路Ｂとを連結する流路Ａならびに流路Ｂの太さより細い第３の微小空間Ｃ（１１）とを有し、流路Ａに導入された液体が、流路Ａの流路壁において開口する微小空間Ｃの開口部を介して毛細管現象により微小空間Ｃ内に引き込まれた後、流路Ａに残留する前記液体を取り除き、前記微小空間Ｃの容積に応じた体積の微小液滴を生成し流路Ｂに送り出している。

特許文献３では、微小空間Ｃの容積が実質的にｎＬ（ナノリットル）オーダーであり、実施例にも５ｎＬのグルコース水溶液の微小液滴を生成させる旨の記載がある。これは粒径に換算すると約２００μｍ程度となる。さらに平均粒径の小さい微小液滴を生成するには、微小空間Ｃの容積を小さくする必要があり、微小空間Ｃの容積を０．５ｐＬ（ピコリットル）未満とすれば平均粒径が１０μｍ未満の微小液滴を生成することが計算上可能である。しかしながら、０．５ｐＬの断面積は、０．５ｐＬの立方体を仮定した場合約８μｍ^３となる。

しかしながら、特許文献３の態様で微小液滴を生成した場合、微小液滴の生成速度が遅いという問題がある。実際特許文献３の例では、微小液滴を生成する原料を連続的に流す態様ではなく、微小液滴の原料となる液体を流したあと、液体を微小空間Ｃのみに蓄えるために流路Ａから微小液滴の原料となる液体を排除し、さらに微小空間Ｃに蓄えられた液体を流路Ｂに排出するために流路Ａに別の流体を送液する必要があり、これらの一連の操作によって１つの微小液滴を生成させることとなる。従って、特許文献３の方法では、平均粒径が数μｍ程度で分散度が１０％未満の微小液滴を生成することが可能ではあるが、その生成速度が遅いために、実際の事業規模に相当するような大量生産に適用することは非常に困難であった。

国際公開ＷＯ０２／０６８１０４号パンフレット 特許第３５１１２３８号公報 特開２００２−３５７６１６号公報

上記のように流体のせん断応力や毛細管現象により微粒子を生成する従来の技術では、平均粒径が１０μｍ未満であり、かつ粒径分散度が１０％未満の均一粒径の微粒子を、安価な生産装置で大量に生成することは非常に困難であった。ここで、粒径分散度とは、粒径の標準偏差を粒径の平均値（以下、平均粒径という。）で割った値であると定義され、本発明において粒径分散度が良いとは、粒径分散度が１０％未満であることを意味する。

本発明は、上記課題を鑑みてなされたもので、微小流路内で平均粒径が１０μｍ未満であり、かつ粒径分散度が１０％未満の均一粒径の微粒子をより安価な装置で大量に生成することを可能とする微小流路構造体及びそれを用いた微粒子生成方法を提供することにある。

本発明は、上記課題を解決する手段として、連続相が流れる微小流路に分散相を、微小空間を通して押し出し、分散相の自己粒子化と連続相のせん断応力により分散相の微粒子を生成する際に、微小空間と連続相が流れる微小流路との接続部近傍において、連続相が分散相と分散相を取り囲む流路内壁との間に入りこみ、分散相が先の尖った１以上の略円錐状の流れが形成されるときに略円錐状の先端で微小空間の断面積よりも小さい断面積を有する粒径の微粒子を生成する微粒子生成方法を提供するものである。また本発明は、前記微粒子生成方法を具現化するために、第１の微小流路基板と第２の微小流路基板から構成され、第１の微小流路基板には分散相と連続相が互いに交差せずに流れる微小流路がそれぞれ１以上備えられ、第２の微小流路基板には分散相と連続相が流れる微小流路を繋ぐための１以上の微小空間が備えられ、第１の微小流路基板の微小流路面と第２の微小流路基板の微小空間面を互いに向い合わせて貼り合せた構造体であり、微小空間の幅及び／または深さが、分散相及び連続相を流す微小流路の幅及び／または深さより小さいことを特徴とし、微小空間の１以上の内壁面が、微小空間の内側に向って略凸状に湾曲させた微小流路構造体を提供するものである。このことにより、上記の従来技術による課題を解決することができ、遂に本発明を完成することができた。以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の微粒子生成方法は、連続相が流れる微小流路に分散相を、微小空間を通して押し出し、微小空間と連続相が流れる微小流路との接続部近傍において、連続相が分散相と分散相を取り囲む流路内壁との間に入りこみ、分散相が先の尖った１以上の略円錐状の流れが形成されるときに略円錐状の先端で微小空間の断面積よりも小さい断面積を有する粒径の微粒子を生成する微粒子生成方法である。これは、一般的に連続相のせん断応力が分散相にはたらくと、分散相の一部に連続相が入りこむ現象が生じる。このときに分散相と連続相の送液速度、送液圧力を調整すると、分散相が先の尖った１以上の略円錐状の流れが形成され、その先端で微小空間の断面積より小さい断面積を有する粒径の微粒子が形成される。このような微粒子の生成方法を用いることで、サブミクロンオーダーから数ミクロンオーダーの粒径を有する微粒子を生成することができる。

また本発明の微粒子生成方法は連続相が流れる微小流路に分散相を微小空間を通して押し出し、分散相の自己粒子化かつ連続相のせん断応力により分散相の微粒子を生成する微粒子生成方法である。

一般に自己粒子化は界面張力によって生じ、分散相のせん断は連続相のせん断応力によって生じる。従って、界面張力による自己粒子化に加えて連続相の流れによるせん断応力がはたらくことで、界面張力のみあるいは連続相のせん断応力のみで分散相から微粒子を生成する場合に比べてより粒径の小さな微粒子を生成しやすくなるため、より小さな微粒子をより速い生成速度で生成することができる。

また、本発明の微小流路構造体は、第１の微小流路基板と第２の微小流路基板から構成される微小流路構造体であって、第１の微小流路基板には分散相と連続相が互いに交差せずに流れる微小流路がそれぞれ１以上備えられ、第２の微小流路基板には、分散相と連続相が流れる微小流路を繋ぐための１以上の微小空間が備えられ、第１の微小流路基板の微小流路面と第２の微小流路基板の微小空間面を互いに向い合わせて貼り合せた微小流路構造体である。

このように微小流路構造体を２枚の微小流路基板の貼り合せ構造とすることで、第１の微小流路基板及び第２の微小流路基板をそれぞれ別々に一般的な機械加工やフォトリソグラフィーとウエットエッチングまたはドライエッチング、ビーズブラスト等の手法で流路としての溝の幅、深さをサブミクロンオーダーからミクロンオーダーで加工すれば良く、加工が比較的難しいサブミクロンオーダーからミクロンオーダーの貫通孔を多数形成する必要がなくなる。また流路以外の加工箇所として、分散相と連続相を導入、排出する箇所に数ｍｍ程度の貫通孔をドリル等を用いて機械加工により形成すれば良い。従って、粒径数μｍ未満の微粒子を生成するためにサブミクロンから数十ミクロンサイズの非円形の貫通孔を電子線照射や高密度プラズマエッチングなどの大掛かりな装置を使用する方法により多数形成することに比べて非常に安価に加工することが可能になる。

さらに、微小流路構造体の材質が樹脂の場合には、第１の微小流路基板の流路に相当する部分が凸状となっている鋳型と、第２の微小流路基板の流路に相当する部分が凸状となっている鋳型を用意すれば、前記鋳型を用いてそれぞれの微小流路基板を射出成形などの成形加工により形成することができる。この場合、分散相と連続相を導入、排出する箇所に相当する数ｍｍ程度の貫通孔も流路と同時に成形により形成しても良い。これにより、微粒子を生成する微小流路構造体をさらにより安価に作製することが可能になる。

なお、本発明で述べる流路とは、特に断りが無い限り微小流路を意味している。一般的に微小流路とは、流路の幅が１μｍ〜５００μｍ、好ましくは５μｍ〜２００μｍであり、流路の深さは０．１μｍ〜２００μｍ、好ましくは１μｍ〜５０μｍであり、流路の長さは、１μｍ〜５０ｃｍ、好ましくは１０μｍ〜５ｃｍの流路を意味する。

また、本発明における微小流路構造体を構成している微小流路基板の材質は、例えばガラスや石英、セラミック、シリコン、あるいは金属や樹脂等の基板材料であり、一般的なフォトリソグラフィーとウエットエッチング、ドライエッチング、ビーズブラストや一般的な機械加工等の手法で流路としての溝の幅、深さをサブミクロンオーダーからミクロンオーダーで加工できるものであれば特に制限はない。また、微小流路基板同士の接合方法としては、基板材料がセラミックスや金属の場合は、ハンダ付けや接着剤を用いたり、基板材料がガラスや石英、樹脂の場合は、百度〜千数百度の高温下で荷重をかけて熱接合させたり、基板材料がシリコンの場合は洗浄により表面を活性化させて常温で接合させるなどそれぞれの基板材料に適した接合方法が用いられる。

また本発明の微小流路構造体は、微小空間の幅及び／または深さが、分散相及び連続相を流す微小流路の幅かつ／または深さより小さいことを特徴とする微小流路構造体である。このように微小空間の幅及び／または深さのうち少なくとも一方以上を分散相及び連続相を流す微小流路の幅及び／または深さより小さくして、分散相が微小空間から連続相に押し出される時に分散相界面により大きな界面張力がはたらき易くなることで分散相が自己粒子化し易くなり、かつ連続相のせん断応力がより大きくなることにより分散相をせん断し易くなる。

一般に、界面張力に基づく力Ｓ［Ｎ／ｍ^２］は以下の（式１）で示される。ここで、Ｔ［Ｎ／ｍ］は界面張力、Ｄ［ｍ］は代表長さである。
Ｓ＝Ｔ／Ｄ （式１）
また、せん断応力Ｖ［Ｎ／ｍ^２］は以下の（式２）で示される。ここで、μ［Ｐａ・ｓ］は粘性係数、ｖは流体の線速度［ｍ／ｓ］、Ｄ［ｍ］は代表長さである。
Ｖ＝μｖ／Ｄ （式２）
ここで代表長さＤは、分散相及び連続相を流す微小流路の幅あるいは深さより小さい微小空間の幅あるいは深さのうちより小さい値を有する方を適用することができ、Ｄの値が小さいほど、界面張力、せん断応力ともに大きな値となり、界面張力による自己粒子化と、せん断応力による粒子化が起こり易くなる。

さらに本発明の微小流路構造体は、第２の微小流路基板に備えられた微小空間において、微小空間の１以上の内壁面が、微小空間の内側に向って略凸状に湾曲している微小流路構造体である。このようにすることで、前述した代表長さＤがさらに小さくなるため、分散相が微小空間から連続相に押し出される時に、さらに分散相界面に界面張力がはたらき易くなり、分散相がより自己粒子化し易くかつ連続相により分散相をよりせん断し易くなる。微小空間の１以上の内壁面が、微小空間の内側に向って略凸状に湾曲させた構造を作製するには、例えばガラスや樹脂を材質にした場合は、第１の微小流路基板と第２の微小流路基板を熱接合により接合する際に、他の部位よりも微小空間の部位に荷重を大きくかけて接合することで、微小空間の内壁の一部が微小空間内部に向って歪むことで作製することができる。

また本発明の微小流路構造体は、前述した微小流路構造体を２以上重ねた微小流路構造体である。このような構成とすることで、分散相が流れる流路と連続相が流れる流路及び分散相と連続相を繋げる微小空間を１組とした流路構成を平面的、立体的に複数形成することで、微粒子を大量に生成することができる。また、分散相が流れる流路と連続相が流れる流路がそれぞれの流路ごとにすべて連通しており、分散相が流れる流路と連通した流体導入口及び流体排出口と、連続相が流れる流路と連通した流体導入口及び流体排出口が各々１つづつ備えられている構成としても良い。

また本発明の微小流路構造体は、分散相が流れる微小流路の内壁と微小空間の内壁の親媒性が、連続相が流れる微小流路の内壁の親媒性と異なっていることがより好ましい。このようにすることで、分散相が微小空間により入りこみやすくなり、連続相に押し出される時に微粒子が形成されやすくなる。例えば、分散相が流れる微小流路の内壁と微小空間の内壁を疎水性とし、連続相が流れる微小流路の内壁を親水性とすることにより、疎水性の微小液滴を生成することがより容易になる。また逆に分散相が流れる微小流路の内壁と微小空間の内壁を親水性とし、連続相が流れる微小流路の内壁を疎水性とすることにより、親水性の微小液滴を生成することがより容易になる。

以下では図を用いてさらに本発明を詳細に説明する。

図５には本発明の微小流路構造を説明するための概念図が示されており、図６には図５のＢ−Ｂ’断面図が、図７には図６のＣ−Ｃ’断面図が示されている。また、図８〜図１１には本発明の原理を説明する概念図が示されている。

図５、図６に示すように、流路Ａ（９）、流路Ｂ（１０）、微小空間Ｃ（１１）は、２本の流路Ａ、流路Ｂの間に微小空間Ｃが橋渡しするような配置となっている。なおこの場合、図６に示すように微小空間Ｃの流路Ｂ側の開口部Ｂ（１７）の幅及び／または深さの少なくともどちらか一方の大きさが流路Ｂの幅及び／または深さよりも小さいことが好ましい。また、図７に示すように微小空間Ｃの１以上の内壁面が、微小空間Ｃの内側に向って略凸状に湾曲していることが好ましい。このようにすることで、微小空間Ｃから流路Ｂに分散相が押し出されたときに、前述した（式１）に示したように、より大きな界面張力を分散相にはたらかせて界面張力による分散相の自己粒子化が起こり易くなり、前述した（式２）に示したように、より大きなせん断応力を分散相にはたらかせて、せん断による分散相の微粒子化が起こりやすくなる。

また本発明においては、分散相を送液する速度と連続相を送液する速度により微小液滴生成の状態が大きく異なる。その状態を図８〜図１１を用いて説明する。なお、図８〜図１１において分散相と連続相はそれぞれの流路の図の右から左に向けて流れている場合を示している。

図８は分散相が連続相に押し出されるときに、層流（１８）となって押し出される場合を示した概念図である。また図９は、分散相（２７）が連続相（３３）に押し出される時に、層流（１８）あるいは微小空間Ｃ（１１）の断面積より大きい断面積を有する粒径の微粒子（１９）が形成される場合を示した概念図である。図８、図９の場合、微小空間Ｃ（１１）の分散相の一部に連続相が入り込む場合もある。

また図１０は、分散相（２７）が連続相（３３）に押し出されるときに、連続相のせん断応力のみにより微粒子（１９）が断続的に生成される場合を示した概念図である。この場合、微小空間Ｃ（１１）の分散相の一部に連続相が入り込んで、さらに厳密には、微小空間Ｃ（１１）の分散相の連続相が流れてくる上流側の一部に連続相が入りこみ微粒子が生成される。

また図１１は、分散相（２７）が連続相（３３）に押し出されるときに、界面張力により分散相が自己粒子化する現象と、連続相のせん断応力により分散相がせん断される現象が同時に起きて微粒子が連続的に大量生成される場合を示した概念図である。本発明における微粒子の生成方法は、図１１の状態で微粒子を生成する場合に相当する。

図１１に示すように、分散相（２７）が連続相（３３）に押し出されるときに、界面張力により分散相が自己粒子化する現象と連続相のせん断応力により分散相がせん断される現象が同時に起きると、微小空間Ｃ（１１）と連続相が流れる流路Ｂ（１０）の接続部近傍（２０）において、分散相を取り囲む流路内壁と分散相の間に連続相が入りこみ、分散相が先の尖った１以上の略円錐状（２１）に変形し、この略円錐状の先端で微粒子（１９）が生成される。

図１２は、本発明の一実施態様を示す流体の流れを示す図であり、界面張力により分散相が自己粒子化する現象と連続相のせん断応力により分散相がせん断される現象により、略円錐状の分散相の流れが形成されていることが認識できる。また図１３には、図１２の線で囲んだ部分のような分散相が略円錐状の流れを形成する様子を模式的に示すものであり、図１４は分散相が２つの略円錐状の流れを形成する様子を模式的に示すものである。

一般的に連続相のせん断応力が分散相にはたらくと、分散相の一部に連続相が入りこむ現象が生じる。分散相と連続相の送液速度、送液圧力を調整すると、分散相を取り囲む流路内壁と分散相の間に連続相が入りこみ、接続部分近傍（２０）において分散相が先の尖った１以上の略円錐状に変形し、その先端で微小空間Ｃの断面積より小さい断面積を有する微粒子が安定して形成されるようになる。このような微粒子の生成方法を用いることで、微小空間Ｃの断面積よりも小さいサブミクロンオーダーから数ミクロンオーダーの粒径の微粒子を生成することが可能となる。

本発明の微粒子生成方法は、連続相が流れる微小流路に分散相を、微小空間を通して押し出し、微小空間と前記連続相が流れる微小流路との接続部近傍において、分散相を取り囲む流路内壁と分散相との間に連続相が入りこみ、分散相が先の尖った１以上の略円錐状の流れが形成されるときに前記略円錐状の先端で前記微小空間の断面積よりも小さい断面積を有する粒径の微粒子を生成する微粒子生成方法である。このような微粒子の生成方法を用いることで、サブミクロンオーダーから数ミクロンオーダーの微粒子を大量生成することができる。

また本発明の微粒子生成方法は、連続相が流れる微小流路に分散相を、微小空間を通して押し出し、分散相の自己粒子化と連続相のせん断応力により分散相の微粒子を生成する微粒子生成方法である。このようにすることで、界面張力による自己粒子化に加えて連続相の流れによるせん断応力がはたらくことで、界面張力のみあるいは連続相のせん断応力のみで分散相から微粒子を生成する場合に比べてより微粒子を生成しやすくなるため、より小さな微粒子をより速い生成速度で大量生成することができる。

また本発明の微小流路構造体は、第１の微小流路基板と第２の微小流路基板から構成される微小流路構造体であって、第１の微小流路基板には分散相と連続相が互いに交差せずに流れる微小流路がそれぞれ１以上備えられ、第２の微小流路基板には、分散相と連続相が流れる微小流路を繋ぐための１以上の微小空間が備えられ、第１の微小流路基板の微小流路面と第２の微小流路基板の微小空間面を互いに向い合わせて貼り合せた微小流路構造体である。このように微小流路構造体を２枚の微小流路基板の貼り合せ構成とすることで、第１の微小流路基板及び第２の微小流路基板を一般的な機械加工やフォトリソグラフィーとウエットエッチングまたはドライエッチング、ビーズブラスト等の手法で流路としての溝の幅、深さをサブミクロンオーダーから数十ミクロンオーダーで加工すれば良く、粒径数μｍ未満の微粒子を生成するためにサブミクロンオーダーから数ミクロンオーダーの非円形の貫通孔を電子線照射や高密度プラズマエッチングなどの大掛かりな装置を使用する方法により多数形成することに比べて非常に安価に加工することが可能になる。

また本発明の微小流路構造体は、微小空間の幅及び／または深さが、分散相及び連続相を流す微小流路の幅かつ／または深さより小さいことを特徴とする微小流路構造体である。このように微小空間の幅及び／または深さのうちすくなくとも一方以上を分散相及び連続相を流す微小流路の幅及び／または深さより小さくすることで、分散相が微小空間から連続相に押し出されるときに分散相界面により大きな界面張力がはたらくことで分散相が自己粒子化し易くなり、かつ連続相のせん断応力がより大きくなることで分散相をせん断し易くなる。

さらに本発明の微小流路構造体は、第２の微小流路基板に備えられた微小空間において、微小空間の１以上の内壁面が、微小空間の内側に向って略凸状に湾曲していることを特徴とする微小流路構造体である。このようにすることで、分散相が微小空間から連続相に押し出される時に、分散相界面の界面張力がさらに大きくなることで分散相がより自己粒子化し易くなり、かつ連続相のせん断応力がさらに大きくなることで分散相をよりせん断し易くなる。

また本発明の微小流路構造体は、前述した微小流路構造体を２以上重ねたことを特徴とする微小流路構造体である。このような構成とすることで、分散相が流れる流路と連続相が流れる流路及び分散相と連続相を繋げる微小空間を１組とした流路構成が平面的、立体的に複数配置されるので、微粒子を大量に生成することができる。

以下に本発明の実施の形態の一例について説明する。なお本発明は、以下の実施の形態のみに限定されるものではなく、発明の要旨を逸脱しない範囲で、任意に変更が可能であることは言うまでもない。
（実施例）
本発明の実施例における微小流路構造体の概略図を図１５に示す。第１の微小流路基板（２３）として、７０ｍｍ×２０ｍｍ×１ｔ（厚さ）のパイレックス（登録商標）ガラス上に、流路Ａ（９）、流路Ｂ（１０）を形成した。また、第２の微小流路基板（２２）として、７０ｍｍ×２０ｍｍ×１ｔ（厚さ）のパイレックス（登録商標）ガラス上に、微小空間Ｃ（１１）を形成した。流路Ａ、流路Ｂ、微小空間Ｃは一般的なフォトリソグラフィーとウエットエッチングにより形成した。なお、微小空間Ｃは第１の微小流路基板と第２の微小流路基板を貼り合せたときに、流路Ａと流路Ｂを連通して繋げる位置に形成した。ここで流路Ａの流路幅は４４２μｍ、流路深さは２１．７μｍ、流路長は６ｃｍである。また流路Ｂの流路幅は２４２μｍ、流路深さは２１．７μｍ、流路長は６ｃｍである。微小空間Ｃは、流路Ａと連通する開口部Ａ（１６）の幅が３３．４μｍ、流路Ｂと連通する開口部Ｂ（１７）の幅が３３．４μｍ、長さは３００μｍ、深さを２１．７μｍとした。

また図１５に示すように流路Ａ用の流体導入口Ａ（２８）と流体排出口Ａ（２９）、流路Ｂ用の流体導入口Ｂ（３０）と流体排出口Ｂ（３１）を第２の微小流路基板の所定の位置に直径１ｍｍの貫通孔を形成した。第１の微小流路基板と第２１の微小流路基板は一般的な熱接合により接合し、図１６に示すような微小流路構造体（３４）を製作した。

次に図１７に示すように微小流路構造体（３４）の流路Ａ用の流体導入口Ａ（２８）と流体排出口Ａ（２９）、流路Ｂ用の流体導入口Ｂ（３０）と流体排出口Ｂ（３１）に流体を導入、排出できるように、テフロン（登録商標）製のチューブ（３６）を接続した。テフロン（登録商標）製のチューブは外径０．９ｍｍ、内径２００μｍ、長さ２０ｃｍである。流路Ａ用の流体導入口側のテフロン（登録商標）製のチューブには、分散相（２７）の入ったシリンジポンプＡ（２６）を接続した。流路Ｂ用の流体導入口側のテフロン（登録商標）チューブには、連続相（３３）の入ったシリンジポンプＢ（２５）を接続した。

実際の微小液滴を生成する際には、連続相に体積比３％のポリビニルアルコール水溶液を用い，分散相にモノマー（スチレン）、ジビニルベンゼン、酢酸ブチル及び過酸化ベンゾイルの混合溶液を用いた。

まず、流路Ｂ（１０）には０．８μＬ／分の送液速度で連続相（３３）を導入し、流路Ａ（９）には分散相（２７）を１．０μＬ／分の送液速度で導入した。この場合、微小空間Ｃ（１１）を通して連続相の接続部となる開口部Ｂ（１７）で微小液滴は生成せず、分散相は連続相が流れる流路Ｂ（１０）の中で層流（１８）となって流れた。

次に、流路Ｂ（１０）には０．８μＬ／分の送液速度で連続相（３３）を導入し、流路Ａ（９）には分散相（２７）を０．８μＬ／分の送液速度で導入した。この場合、微小空間Ｃ（１１）を通して連続相の接続部となる開口部Ｂ（１７）では層流（１８）が形成されたり、その層流が途中でせん断されて、微小空間Ｃ（１１）の断面積よりも大きい断面積を有する粒径の微小液滴（２４）を生成した。上記送液条件のときの微小液滴が生成する様子の概念図を図９に示した。生成された微小液滴をサンプル瓶（３５）で回収したが、粒径のばらつきが大きく、平均粒径及び粒径分散度は測定できなかった。

次に、流路Ｂ（１０）には０．８μＬ／分の送液速度で連続相（３３）を導入し、流路Ａ（９）には分散相（２７）を０．０５μＬ／分の送液速度で導入し、微小空間Ｃ（１１）を通して連続相の接続部となる開口部Ｂ（１７）で微小液滴（２４）を生成した。上記送液条件のときの微小液滴が生成する様子の概念図を図１０に示した。生成された微小液滴をサンプル瓶（３５）で回収し、顕微鏡で１００個の微小液滴を観察したところ、平均粒径が１５μｍ、粒径分散度が１４．２％の微小液滴を生成することができた。

次に、流路Ｂ（１０）には０．０５μＬ／分の送液速度で連続相（３３）を導入し、流路Ａ（９）には分散相（２７）を２．０μＬ／分の送液速度で導入し、微小空間Ｃ（１１）を通して連続相の接続部となる開口部Ｂ（１７）で微小液滴（２４）を生成した。上記送液条件のときの微小液滴が生成する様子の概念図を図１８に示した。生成された微小液滴をサンプル瓶（３５）で回収し、顕微鏡で１００個の微小液滴を観察したところ、平均粒径が９．８μｍ、粒径分散度が９．８％の微小液滴を生成することができた。

連続相のせん断により微粒子を生成するＴ字型流路の概念図である。 貫通孔型構造により微粒子を生成する微小流路構造体の概念図である。 図２におけるＡ−Ａ’の断面図である。 微小空間の容積に応じた体積の微粒子を生成する微小流路構造体の概念図である。 本発明の微小流路構造を説明するための概念図である。 図４におけるＢ−Ｂ’断面図である。 図５におけるＣ−Ｃ’の断面図である。 本発明の原理を説明する第１の概念図である。 本発明の原理を説明する第２の概念図である。 本発明の原理を説明する第３の概念図である。 本発明の原理を説明する第４の概念図である。 本発明の原理による流体の流れを示す図である。 本発明の原理を説明する概念図（模式図）である。 本発明の原理を説明する概念図（模式図）である。 本発明の実施例における微小流路構造体を構成する微小流路基板の概略図である。 本発明の実施例における微小流路構造体の概略図である。 本発明の実施例における実験形態の概念図である。 本発明の実施例における液滴生成の状態を説明する概念図である。

符号の説明

１：基板
２：連続相導入口
３：連続相導入流路
４：分散相導入口
５：分散相導入流路
６：交差部
７：排出流路
８：排出口
９：流路Ａ
１０：流路Ｂ
１１：微小空間Ｃ
１２：中間プレート
１３：貫通孔
１４：第１のプレート
１５：第２のプレート
１６：開口部Ａ
１７：開口部Ｂ
１８：層流
１９：微粒子
２０：接続部近傍
２１：略円錐状
２２：第１の微小流路基板
２３：第２の微小流路基板
２４：微小液滴
２５：シリンジポンプＢ
２６：シリンジポンプＡ
２７：分散相
２８：流体導入口Ａ
２９：流体排出口Ａ
３０：流体導入口Ｂ
３１：流体排出口Ｂ
３２：カバー体
３３：連続相
３４：微小流路構造体
３５：サンプル瓶
３６：チューブ

Claims (4)

1. 第１の微小流路基板と第２の微小流路基板から構成される微小流路構造体であって、前記第１の微小流路基板は分散相と連続相が互いに交差せずに流れる微小流路をそれぞれ１以上備え、前記第２の微小流路基板は、前記分散相と前記連続相が流れる微小流路を繋ぐための１以上の微小空間であって、（イ）その幅及び／又は深さは前記分散相及び前記連続相を流す微小流路の幅及び／又は深さより小さく、かつ、（ロ）その１以上の内壁面は微小空間の内側に向かって略凸状に湾曲している、を備え、前記第１の微小流路基板の微小流路面と前記第２の微小流路基板の微小空間面を互いに向かい合わせて貼り合わせてなることを特徴とする微粒子生成用微小流路構造体。
2. 前記微小流路構造体を２以上重ねたことを特徴とする請求項１に記載の微小流路構造体。
3. 前記微小流路構造体の材質が樹脂であることを特徴とする請求項１又は２に記載の微小流路構造体。
4. 分散相が流れる微小流路の内壁が疎水性であり、微小空間の内壁が疎水性であり、そして連続相が流れる微小流路の内壁が親水性であるか、又は、分散相が流れる微小流路の内壁が親水性であり、微小空間の内壁が親水性であり、そして連続相が流れる微小流路の内壁が疎水性であることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の微小流路構造体。

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