CN101973982A - 一种盐酸法舒地尔的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸法舒地尔的生产方法，涉及药物合成领域。该方法对传统工艺进行了改进，首先用二碳酸二叔丁酯对高哌嗪进行保护，生成1-Boc-高哌嗪，再与异喹啉-5-磺酰氯进行反应。此改进能大大提高反应收率，同时还避免了使用一类或者二类溶剂，有利于安全生产和工业化生产。
Description
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及抗心绞疼、心脑血管药物异喹啉磺胺衍生物，具体涉及盐酸法舒地尔生产方法的改进。
背景技术
盐酸法舒地尔(fasudil hydrochloride)，其化学名称：六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐，其英文名称：1-(5-isquinoline-sulfonyl)-homopiperazine hydrochloride或者5-(1，4-diazepan-1-ylsulfonyl)isoquinoline hydrochloride，是一种新型异喹啉磺胺衍生物。做为一种新型、高效的血管扩张药，法舒地尔可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后，防治慢性缺血性脑血管痉挛。近年来，关于其药理作用及临床应用的研究不断深入，并取得了大量成果。但合成工艺较少改进，仍采用传统工艺。目前盐酸法舒地尔现有工艺路线如下：参见日本专利：JP11158177，JP11171885以及chem.pharm.bull 40(3)770-773(1992)。
该工艺比较成熟，但生产中也有以下问题。1，由于1，4-二氮杂卓完全没有选择性，反应中容易两端都有可能参与反应，容易生成杂质。2，反应中昂贵原料1，4-二氮杂卓必须过量，不能充分利用，造成浪费，从而成本相对偏高。3，收率偏低，文献报道的在二氯甲烷中单步收率最高，也只有72％。而其他溶剂中单步收率一般在21-72％之间。目前市场急需改进盐酸法舒地尔合成工艺，满足工业化需求。
发明内容
本发明发明目的在于提出一种能充分利用昂贵原料1，4-二氮杂卓、提高反应收率、降低成本、适合工业化生产的盐酸法舒地尔合成新方法。
为实现本发明目的，本发明在原有的工艺路线的基础上，对部分工艺进行改进。本发明所述的盐酸法舒地尔合成工艺路线如下：
其简化工艺路线如下：
(1)将1，4-二碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物2)溶于醇类溶剂或醇类溶剂与乙酸乙酯混合溶剂中，加入酸性物质，在酸性条件下搅拌，0-40℃反应，得到1-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物3)。
(2)在醇类或酯类溶剂中，将1-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物3)与异喹啉-5-磺酰氯(化合物4)混合，加入碱性物质，在碱性条件下搅拌，0-40℃反应，得到1-(5-异喹啉磺酰基)-4-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物5)。
(3)将1-(5-异喹啉磺酰基)-4-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物5)溶解于醇类溶剂中，滴加氯化亚砜，过滤，干燥，得到六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐(盐酸法舒地尔)。
上述步骤(1)所述醇类溶剂或醇类溶剂与乙酸乙酯混合溶剂优选甲醇，乙醇，异丙醇，甲醇+乙酸乙酯，乙醇+乙酸乙酯，异丙醇+乙酸乙酯；更优选乙醇+乙酸乙酯溶剂；反应温度优选常温。
上述步骤(1)所使用的酸性物质为可分解的氯化物，优选乙酰氯，三氯化磷，三氯氧磷，氯化亚砜；更优选氯化亚砜。
上述步骤(2)所述醇类，酯类溶剂优选甲醇，乙醇，乙酸乙酯，甲醇+水，乙醇+水等，更优选溶剂乙醇+水；反应温度优选常温。
上述步骤(2)的反应中所述的碱性物质为碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或者胺类，优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸纳，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺，吡啶等，更优选氢氧化钠。
在本发明生产盐酸法舒地尔的方法中，中间体1，4-二碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物2)可通过如下方法制得：
在0-40℃下，将二碳酸二叔丁酯慢慢滴加到1，4-二氮杂卓的碱性溶液中进行反应。反应结束后，萃取，浓缩，得化合物2。
中间体异喹啉-5-磺酰氯(化合物4)可通过如下方法制得：
异喹啉-5-磺酸和氯化亚砜在回流状态下搅拌反应，反应后蒸除氯化亚砜，用溶剂破碎，过滤，得异喹啉-5-磺酰氯(化合物4)。
其中异喹啉-5-磺酸可购买，或者通过异喹啉和发烟硫酸反应制得。
本发明盐酸法舒地尔合成方法具有如下特征和优点：1、该方法克服了现有方法的不足，通过对1，4-二氮杂卓的处理，很好的解决了1，4-二氮杂卓两端都参与反应，容易生成杂质的问题。充分利用了昂贵原料1，4-二氮杂卓，提高了反应收率，降低了成本，同时避免了使用二类溶剂。2、在合成1-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物3)时，处理简单便捷，而且副产物可以重复利用，达到充分利用1，4-二氮杂卓的目的。3、避免使用二氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环等二类溶剂，生产环保，工艺简化，单步反应收率提高到93％，降低了成本，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式，对本发明的技术方案作进一步的说明。
实例1 1-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物3)的制备
(1)装有磁力搅拌的单口瓶中，加入乙醇和乙酸乙酯体积比为1∶1的混合溶剂(100ml)，水浴冷却下慢慢滴加氯化亚砜(17g，0.143mol)，得到一个酸性醇溶液。
(2)装有机械搅拌的三口烧瓶中，加入1，4-二碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物2)(41.5g，0.138mol)，接着加入乙醇和乙酸乙酯体积比为1∶1的混合溶剂(200ml)；常温下慢慢滴加步骤(1)所得到的酸性溶液，搅拌2小时，过滤，得到1-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物3)(15g，0.064mol)收率46.4％。滤液浓缩，得到未反应完的1，4-二碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物2)20.6g，回收率为49.5％。
实例2 1-(5-异喹啉磺酰基)-4-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物5)的制备
装有机械搅拌的三口烧瓶中，加入氢氧化钠(2g，0.0500mol)，水(60ml)和乙醇(60ml)，一次性加入1-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物3)(10g，0.0427mol)，异喹啉-5-磺酰氯(化合物4)(9.7g，0.0426mol)。室温搅拌2小时，浓缩出去乙醇，用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩后得1-(5-异喹啉磺酰基)-4-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓(化合物5)，为淡黄色粘稠状物。
实例3 六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐(盐酸法舒地尔)的制备
将实例2所得粘稠状物溶解于乙醇中，滴加氯化亚砜，过滤，干燥。得到六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐(盐酸法舒地尔)(13g，0.0397mol)，收率93％。
Claims (5)
1.一种盐酸法舒地尔的生产方法，其特征在于，通过如下步骤实现：
(1)将1，4-二碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓溶于醇类溶剂或醇类溶剂与乙酸乙酯混合溶剂中，加入酸性物质，在酸性条件下搅拌，0-40℃反应，得到1-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓；
(2)在醇类或酯类溶剂中，将1-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓与异喹啉-5-磺酰氯混合，加入碱性物质，在碱性条件下搅拌，0-40℃反应，得到1-(5-异喹啉磺酰基)-4-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓；
(3)将1-(5-异喹啉磺酰基)-4-碳酸叔丁酯基-1，4-二氮杂卓溶解于醇类溶剂中，滴加氯化亚砜，过滤，干燥，得到六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐。
2.依据权利要求1所述盐酸法舒地尔的生产方法，其特征在于，步骤(1)所述的醇类溶剂优选甲醇，乙醇，异丙醇。
3.依据权利要求1中所述盐酸法舒地尔的生产方法，其特征在于，步骤(1)所述的酸性物质优选乙酰氯，三氯化磷，三氯氧磷，氯化亚砜。
4.依据权利要求1所述盐酸法舒地尔的生产方法，其特征在于，步骤(2)所述的醇类或酯类溶剂优选乙醇，乙酸乙酯或乙醇与水混合溶剂。
5.依据权利要求1所述盐酸法舒地尔的生产方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱性物质优选氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，三乙胺，吡啶。
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