CN102060844B - 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种法舒地尔的Ⅳ晶型及其制备方法和用途，所述的盐酸法舒地尔Ⅴ晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在在约6.320、14.240、14.460、17.040、22.640、22.940、25.400、25.700、28.100度2θ有特征峰，本发明提供的制备方法，此且该晶型在贮存和使用的正常温度下有高度物理稳定性、纯度高等特点，更适于工业生产，发明进一步公开了盐酸法舒地尔在改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的应用。

Description

一种法舒地尔的晶型Ⅳ及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的晶型Ⅳ及其制备方法及应用。本发明还涉及使用这种晶型改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病，诸如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病(DINDS)、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作(TIA)、脑出血恢复期、神经内科脑梗塞等脑缺血相关疾病。

背景技术

法舒地尔[六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-高哌嗪，Fasudil]是一种新型异喹啉磺胺衍生物。其分子量为327.83，分子式为C₁₄H₁₇N₃₀2S·HCl：

法舒地尔对缺血性脑血管病有治疗作用，可解除脑血管痉挛，增加脑血流量，并发挥脑保护作用，防治慢性缺血性脑血管痉挛。盐酸法舒地尔是国际上唯一一个已经上市的Rho激酶抑制剂(参见林香玉等，Rho激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的治疗研究，中国现代药物应用，2008，2(13)23-4；张祖余等，盐酸法舒地尔治疗急性脑梗死43例临床观察，山东医药，2008，48(41)104-104)。具有诱导成年脑内源性神经干细胞再生的作用(参见中国专利申请200910016702.8)。

盐酸法舒地尔有多种制备方法，但其终产物通常具有非晶型的特点，且其他方法制备的盐酸法舒地尔存在杂质个数多，纯度较差等不足之处。

目前采用的方法采用甲醇/乙醚等体系，乙醚属于极易挥发，气味特殊；极易燃，甲醇有毒，严重者会失明，乃至丧命，不便于放大生产；水和正丁醇精制体系所采用的正丁醇气味不友好。本发明采用异丙醇为提取溶剂，通过大量的实验，意外的发现一种盐酸法舒地尔新的晶型，此且该晶型在贮存和使用的正常温度下有高度物理稳定性、纯度高等特点。

发明内容

本发明提供了在贮存和使用的正常温度下有高度物理稳定性，且纯度高的盐酸法舒地尔晶型。

本发明提供一种盐酸法舒地尔的晶型，其特征在于，具有以下光谱学特性，采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA，其X-粉末衍射具有如下特征峰：在约6.320、14.240、14.460、17.040、22.640、22.940、25.400、25.700、28.100度2θ处有峰。

本发明的盐酸法舒地尔的晶型具有以下光谱学特性和物理化学特性：

1.X-粉末衍射

采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。其X粉末衍射具有如下特征峰：

表1

峰数	角(2θ)	d-值	强度(Cps)	I/I0
					1	6.320	13.9735	11823	59
2	11.260	7.8517	1422	7
					3	12.620	7.0084	1441	7
4	14.240	6.2146	14666	73
					5	14.460	6.1205	9306	46
6	17.040	5.1992	16562	82
					7	19.000	4.6670	4963	25
8	19.320	4.5904	5002	25
					9	21.620	4.1070	2919	14

10	22.640	3.9242	8305	41
					11	22.940	3.8736	10746	53
12	23.200	3.8308	4174	21
					13	24.940	3.5673	2377	12
14	25.400	3.5037	20147	100
					15	25.700	3.4635	8402	42
16	26.460	3.3657	5031	25
					17	28.100	3.1729	6037	30
18	28.520	3.1271	2159	11
					19	30.520	2.9266	2962	15
20	30.840	2.8970	3238	16
					21	31.540	2.8342	1988	10
22	31.880	2.8048	2338	12
					23	32.140	2.7827	2913	14
24	32.820	2.7266	1061	5
					25	33.380	2.6821	2970	15
26	33.960	2.6376	3279	16
					27	34.480	2.5990	1307	6
28	36.300	2.4728	2560	13
					29	36.740	2.4442	3004	15
30	38.600	2.3306	1921	10
					31	39.120	2.3008	1760	9
32	39.640	2.2718	776	4
					33	40.720	2.2140	3610	18
34	41.400	2.1792	1011	5
					35	42.280	2.1358	1293	6
36	43.080	2.0980	961	5
					37	44.320	2.0421	919	5
38	45.260	2.0019	2330	12

39	47.200	1.9240	904	4
					40	47.780	1.9020	974	5
41	48.400	1.8791	897	4

2.熔化/分解温度

用Mettler Toledo DSC 822e差示扫描量热计测定法舒地尔的熔化/分解温度。将5.9900mg法舒地尔置于其中，以约10℃/分钟的升温速度加热。熔化/分解温度是从熔化/分解吸热线外推的开始至最大值而定义的。法舒地尔的熔化伴有化学分解，而且受分析前固体处理的影响。此晶型在104.61℃、222.27℃有吸收峰。

3.红外光谱

固态FT红外光谱带的峰位置3411.77cm^-1NH伸缩振动，1621.68cm^-1、1587.25cm^-1是异喹啉骨架伸缩振动，1328.96cm^-1是SO₂不对称伸缩振动，1138.72cm^-1是SO₂对称伸缩振动。

4.¹³C核磁共振谱

法舒地尔的¹³C核磁光谱的实例如附图4所示，通过分析，法舒地尔晶型110～160ppm的是异喹啉上的碳共振。

本发明还包括盐酸法舒地尔晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：5-磺酰氯异喹啉与高哌嗪的取代物的二氯甲烷溶液经过活性炭脱色，以盐酸成盐后，萃取，分离，分出水相。取上述水相溶液，加入异丙醇，加热，减压蒸馏，得到大量固体，自然冷却，过滤，干燥即得。

优选的制备方法见实施例。

本发明还包括：

本发明的盐酸法舒地尔晶型与药用载体制成药物制剂，所述制剂可制成任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。

所述药用载体包括任何适宜的载体，可以选自下述赋形剂中的一种或多种：葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钟、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。

其中每单位制剂中含有本发明盐酸法舒地尔晶型为5～500mg。

上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法。

本发明进一步公开了该盐酸法舒地尔晶体在治疗血管收缩引起的相关各种病症的应用。其中所述相关的各种病症包括脑栓塞、脑缺血、脑损伤、椎底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛。

在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。

本发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温(40℃)、高湿(92.5％)、强光照射(4500Lx)，考察指标为考察指标为含量及有关杂质，并与现有的产品作了比较。在各种条件下放置10天后，本发明的晶型化学稳定性显著优于现有的产品；

稳定性考察

附图说明

附图1表示的是法舒地尔的X-射线粉末衍射图；

附图2表示的是法舒地尔的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图；

附图3表示的是法舒地尔的红外(IR)光谱；

附图4表示的是法舒地尔的¹³C NMR光谱图。

具体实施方式

本发明将结合下列实验例做进一步详细描述，但应当理解，下述实施例仅仅用于阐述和解释本发明，而并不限制本发明的范围。

实施例1：

5-磺酰氯异喹啉与高哌嗪的取代物的二氯甲烷溶液1200mL，约含200g取代物。经过活性炭脱色，以盐酸成盐后，萃取，分离，分出微黄色水相500mL，内含盐酸法舒地尔。

实施例2：

取实施例1得到的水相溶液，倒入3L圆底烧瓶中，加入1000mL异丙醇，加热，开动搅拌，溶液温度达到约65℃时，开始减压蒸馏，随着异丙醇与水的共沸物的蒸出，溶液体积不断变小，然后补加500mL异丙醇，当蒸出的水溶液约为600mL时，出现大量固体，自然冷却，25℃过滤，80℃干燥，得到盐酸法舒地尔结晶。

实施例3：

取实施例1得到的水相溶液，倒入3L圆底烧瓶中，加入1000mL异丙醇，加热，开动搅拌，溶液温度达到约65℃时，开始减压蒸馏，随着异丙醇与水的共沸物的蒸出，溶液体积不断变小，然后补加500mL异丙醇，当蒸出的水溶液约为600mL时，出现大量固体，自然冷却，55℃过滤，80℃干燥，得到盐酸法舒地尔结晶。

Claims (2)

1.一种制备盐酸法舒地尔IV晶型的方法，步骤如下：

5-磺酰氯异喹啉与高哌嗪的取代物的二氯甲烷溶液1200mL，含200g取代物，经过活性炭脱色，以盐酸成盐后，萃取，分离，分出微黄色水相500mL，内含盐酸法舒地尔，取得到的水相溶液，倒入3L圆底烧瓶中，加入1000mL异丙醇，加热，开动搅拌，溶液温度达到65℃时，开始减压蒸馏，随着异丙醇与水的共沸物的蒸出，溶液体积不断变小，然后补加500mL异丙醇，当蒸出的水溶液为600mL时，出现大量固体，自然冷却，25℃过滤，80℃干燥，得到盐酸法舒地尔结晶，

其中，所述盐酸法舒地尔IV晶型具有以下光谱学特性：采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射仪对样品的晶相进行分析，Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA，其X粉末衍射具有如下特征峰：

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2.一种制备盐酸法舒地尔IV晶型的方法，步骤如下：

5-磺酰氯异喹啉与高哌嗪的取代物的二氯甲烷溶液1200mL，含200g取代物，经过活性炭脱色，以盐酸成盐后，萃取，分离，分出微黄色水相500mL，内含盐酸法舒地尔，取得到的水相溶液，倒入3L圆底烧瓶中，加入1000mL异丙醇，加热，开动搅拌，溶液温度达到65℃时，开始减压蒸馏，随着异丙醇与水的共沸物的蒸出，溶液体积不断变小，然后补加500mL异丙醇，当蒸出的水溶液为600mL时，出现大量固体，自然冷却，55℃过滤，80℃干燥，得到盐酸法舒地尔结晶，

其中，所述盐酸法舒地尔IV晶型具有以下光谱学特性：采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射仪对样品的晶相进行分析，Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA，其X粉末衍射具有如下特征峰：

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