CN101945866B - 氨基噻唑化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本申请描述了用于治疗、预防和/或改善特别是细菌感染的疾病的有机化合物。

Description

氨基噻唑化合物及其用途

背景

自从发现青霉素以来，制药公司已经制备了大量对抗各种细菌感染的抗细菌剂。在过去的数年中，迅速出现了对一些这些抗生素的细菌抗药性。这些细菌病原体的多重抗药性也可能是由于导致更有毒力的临床分离物的突变所致。也许最令人不安的事件是已经对万古霉素——一种通常被看作是针对严重革兰氏阳性菌感染的最后防线的抗生素——产生了耐药性。

尤其是对于一些革兰氏阳性病原体组如葡萄球菌(staphylococci)、肺炎球菌(pneumococci)和肠球菌(enterococci)(S.Ewig等人；“门诊病人获得性呼吸道感染的病原体的抗生素抗性”；Chemother.J.2002，11，12-26；F.Tenover，“细菌对抗菌剂耐药性的形成和传播：综述”，Clin.Infect.Dis.2001年9月15日，33 Suppl.3，108-115)以及葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、肠球菌属(Enterococcus)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、疏螺旋体属(Borrelia)、杆菌属(Bacillus)、衣原体(Chlamydia)、支原体(Mycoplasma)等而言的确如此。

另一个同样严重的问题是在世界范围内发现的临床分离物中更有毒力的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的发生率增加。与耐万古霉素的微生物一样，许多MRSA菌株对大多数已知的抗生素有抗性，但MRSA菌株仍然对万古霉素敏感。但是，由于万古霉素抗性临床分离物的报道日益增加以及细菌耐药性的问题日益严重，迫切需要可有效对抗新出现的和当前成问题的革兰氏阳性微生物的新分子实体。

近来，这种日益增加的多重抗药性重新激起了人们寻找抑制或杀死这些细菌的新抗生素结构类型的兴趣。

发明概述

对于细菌感染，仍然需要新的治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善细菌感染的一种或多种症状的化合物。此外，还需要用本文所提供的化合物来调节延长因子EF-Tu活性的方法。

一方面，本发明提供式I的化合物：

另一方面，本发明提供治疗细菌感染的方法，其中所述治疗包括给需要其的个体施用可药用量的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，从而使得细菌感染得以治疗。

另一方面，本发明提供治疗与EF-Tu相关的状态的方法，其中所述治疗包括给需要其的个体施用可药用量的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，从而使得与EF-Tu相关的状态得以治疗。

再一方面，本发明提供在需要其的个体中治疗、抑制或预防EF-Tu活性的方法，其包括给该个体施用可药用量的式I、II、III、IV、V或VI的化合物。在一个实施方案中，在需要其的个体中治疗细菌感染。

另一方面，本发明提供在需要其的个体中治疗、抑制或预防细菌活性的方法，其包括给该个体施用可药用量的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中所述化合物与细菌生命周期中的任何靶点相互作用。在一个实施方案中，该靶点是EF-Tu。

另一方面，本发明提供治疗个体的细菌感染的方法，所述治疗包括给需要其的个体施用可药用量的式I、II、III、IV、V或VI的化合物和可药用的载体，从而使得细菌感染得以治疗。

再一方面，本发明提供治疗细菌感染的方法，所述治疗包括给需要其的个体施用药学有效量的式I、II、III、IV、V或VI的化合物和药学有效量的另外的治疗剂，从而使得细菌感染得以治疗。在一个实施方案中，所述式I、II、III、IV、V或VI的化合物以及其它药学活性剂作为同一药物组合物的部分被施用。在另一个实施方案中，所述式I、II、III、IV、V或VI的化合物和其它治疗剂作为分别的药物组合物被施用，并且所述化合物在其它活性剂给药前、同时或给药后被施用。

另一方面，本发明提供包装的细菌感染治疗，其包含式I、II、III、IV、V或VI的化合物，包装有用于使用有效量的化合物来治疗细菌感染的说明书。

另一方面，本发明提供在需要其的个体中治疗痤疮的方法，其中所述治疗包括给该个体施用可药用量的式I、II、III、IV、V或VI的化合物。

又一方面，本发明提供药物组合物，其包括式I、II、III、IV、V或VI的化合物和至少一种可药用的载体或稀释剂。

发明详述

本发明涉及化合物例如硫肽(thiopeptide)化合物、其中间体以及用于治疗细菌感染、包含该化合物的药物组合物。本发明还涉及作为延长因子EF-Tu调节剂的本发明的化合物或其组合物。该化合物特别是可用于干扰细菌的生命周期和治疗或预防细菌感染或与其有关的生理学病症。本发明还涉及用本发明的化合物或药物组合物或其药盒来抑制细胞的EF-Tu活性或者治疗或预防患者的细菌感染的联合治疗方法。

一方面，本发明提供式I的化合物：

以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物；

其中

R¹是-Z-CO₂H和-A-Z-CO₂H；

R^1a是氢、-Z-CO₂H和-A-Z-CO₂H，其中如果R^1a是氢，则R¹的Z残基被至少两个CO₂H基团取代；或

R¹和R^1a组合形成含有4至7个环原子且含有0-3个选自N、O和S的另外的环杂原子的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述杂环被至少两个独立地选自CO₂H、-Z-CO₂H和-A-Z-CO₂H的残基取代；

A在每次出现时独立地选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^8a)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-C(H)＝N-、-S(O)₂N(R^8a)-和-S(O)N(R^8a)-；

Z是C₁-C₁₀亚烷基、C₃-C₈亚环烷基、C₃-C₈亚杂环烷基、亚苯基或5-6元亚杂芳基，所述每个任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C₁-C₆烷基氨基、C(O)OH或卤素；

R^2a选自H、被取代的或未被取代的烷基、OH、OR^4a、OC(O)R^4a、OC(O)N(R^8a)₂和N(R^8a)₂；

R^2b选自不存在、H和烷基，或R^2a和R^2b可一起形成＝O或＝NH；

R³和R¹²各自独立地选自H、卤素、OR^4b、-A-J和N(R^8a)₂；

R^4a选自H和烷基；

R^4b选自烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R⁹，其中n是1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的整数或是具有1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的值的多个整数的均值；

R⁵选自H、烷基和R^4b；

J选自H、F、O-烷基、N(R^8a)₂、N⁺(R^8a)₃、N(R^8a)C(O)烷基、CO₂H、C(＝O)N(R^8a)₂、CO₂-烷基、P(O)(OH)₂、P(O)(O-烷基)₂和取代的含氮杂环；

R^8a不存在，或选自H、-(烷基)-、-(环烷基)-、C(烷基)₂-J、-R^4b，其中R^8a还可以与R^8a结合的原子一起环化形成芳族或非芳族且可包含一个或多个杂原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环可进一步被相同或不同的取代基取代一次或多次；且

R⁹选自H、烷基和CH₂CO₂H。

本文所提供的某些式I的化合物包括式II和式III的化合物：

以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物。

某些式III的化合物包括式IV所示的那些化合物：

某些式I的化合物包括式V所示的那些化合物：

以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物，其中

D表示饱和或芳族的五或六元杂环，所述环包含0-2个选自N、O或S的另外的环杂原子。

某些式IV的化合物包括式V-a所示的那些化合物：

以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物，其中

D表示饱和或芳族的五或六元杂环，所述环包含0-2个选自N、O或S的其它环杂原子。

某些优选的式I、III或V的化合物包括其中R^2b、R^4b和R⁵是H、且R^4a是CH₃的那些化合物。其它优选的式I的化合物包括其中R^2b、R^4b和R⁵是H、R^4a是CH₃且R¹²是CH₂-O-CH₃的那些化合物。

某些式V的化合物包括式VI所示的那些化合物：

某些式I的化合物包括式VI-a所示的那些化合物：

以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物，其中

D表示饱和或芳族的五或六元杂环，所述环包含0-2个选自N、O或S的另外的环杂原子。

某些优选的式III、IV、V、V-a、VI、VI-a的化合物包括那些化合物：

其中A选自-C(O)O-、C(O)-NH-、-C(O)-、-S(O)₂-和-S(O)₂NH-；且Z在每次出现时独立地选自C₁-C₁₀亚烷基、

本文所提供的其它式I化合物包括其中R^2a是OH或OAc的那些化合物。

本文所提供的另外其它式I化合物包括其中核心吡啶官能团是下式N-氧化物的那些化合物：

另一方面，本发明提供式VII的化合物：

以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物；

其中

R¹是-Z-CO₂H和-A-Z-CO₂H；

R^1a是氢、-Z-CO₂H和-A-Z-CO₂H，其中如果R^1a是氢，则R¹的Z残基被至少两个CO₂H基团取代；或

R¹和R^1a组合形成含有4至7个环原子且含有0-3个选自N、O和S的另外的环杂原子的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述杂环被至少两个独立地选自CO₂H、-Z-CO₂H和-A-Z-CO₂H的残基取代；

A在每次出现时独立地选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^8a)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-C(H)＝N-、-S(O)₂N(R^8a)-和-S(O)N(R^8a)-；

Z是C₁-C₁₀亚烷基、C₃-C₈亚环烷基、C₃-C₈亚杂环烷基、亚苯基或5-6元亚杂芳基，所述每个任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C₁-C₆烷基氨基、C(O)OH或卤素；

R²是氢、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_0-6烷基、C_3-7环烷基C_0-4烷基、芳基C_0-4烷基或下式的残基：

R^2a选自H、被取代的或未被取代的烷基、OH、OR^4a、OC(O)R^4a、OC(O)N(R^8a)₂和N(R^8a)₂；

R^2b选自不存在、H和烷基，或R^2a和R^2b可一起形成＝O或＝NH；

R³和R¹²各自独立地选自H、卤素、OR^4b、-A-J和N(R^8a)₂；

R^4a选自H和烷基；

R^4b选自烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R⁹，其中n是1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的整数或是具有1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的值的多个整数的均值；

R⁵选自H、烷基和R^4b；

J选自H、F、O-烷基、N(R^8a)₂、N⁺(R^8a)₃、N(R^8a)C(O)烷基、CO₂H、C(＝O)N(R^8a)₂、CO₂-烷基、P(O)(OH)₂、P(O)(O-烷基)₂和取代的含氮杂环；

R^8a不存在，或选自H、-(烷基)-、-(环烷基)-、C(烷基)₂-J、-R^4b，其中R^8a还可以与R^8a结合的原子一起环化形成芳族或非芳族且可包含一个或多个杂原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环可进一步被相同或不同的取代基取代一次或多次；且

R⁹选自H、烷基和CH₂CO₂H。

本发明的化合物(包括其可药用的盐、以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体)的优选实施方案如下表A和表B所示，并且也被称为“本发明的化合物”。

在某些实施方案中，本发明化合物的特征还在于作为EF-Tu、包括原核EF-Tu并且尤其包括细菌EF-Tu的调节剂。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是EF-Tu抑制剂。

本文所用的术语“细菌感染”包括并不限于发生于哺乳动物、鱼和鸟类的细菌感染以及与细菌感染有关的病症，其可以通过给予抗生素类物质如本发明化合物进行治疗或预防。除治疗由金黄色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和肠球菌的多重耐药菌株造成的感染外，本发明的化合物还可用于治疗由其它细菌造成的感染，所述其它细菌包括但不限于艰难梭菌(Clostridium difficile)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fagiles)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、卡他布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、大肠杆菌(E.coli)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonia)和沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)。

该类细菌感染和与该类感染有关的病症包括但不限于：与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、消化链球菌属的种(Peptostreptococcus spp.)或假单胞菌属的种(Pseudomonas spp.)感染有关的痤疮、酒渣鼻、皮肤感染、肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、C和G族链球菌、白喉梭菌(Clostridium diptheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染有关的咽炎、风湿热和肾小球性肾炎；与肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌(coagulase-positive staphylococci)(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌(S.agalactiae)、链球菌族C-F(微小菌落(minute-colony)链球菌)、草绿色链球菌(viridans streptococci)、棒状杆菌的种(Corynebacterium spp.)、梭菌属的种(Clostridium spp.)或韩瑟勒巴通氏菌(Bartonella henselae)感染有关的不复杂的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎以及产褥热；与腐物葡萄球菌(S.saprophyticus)或肠球菌属的种(Enterococcus spp.)感染有关的不复杂的急性尿道感染；尿道炎和子宫颈炎；与沙眼衣原体、杜克雷氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、尿素分解尿素支原体(Ureaplasmaurealyticum)或淋病奈瑟球菌感染有关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌感染(食物中毒和中毒性休克综合征)或A、S和C族链球菌感染有关的毒素疾病；与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染有关的溃疡；与回归热包柔氏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染有关的全身热综合征；与伯氏疏螺旋菌(Borrelia burgdorferi)感染有关的莱姆病；与沙眼衣原体、淋病奈瑟球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌或李斯特菌属的种(Listeria spp.)感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染有关的播散性鸟分枝杆菌复合菌(MAc)病；与空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染有关的胃肠炎；与隐孢子虫属的种(Cryptosporidium spp.)感染有关的肠内原生动物、与草绿色链球菌感染有关的牙源性感染；与百日咳杆菌(Bordetella pertussis)感染有关的持续咳嗽；与产气荚膜梭杆菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属的种感染有关的气性坏疽；由金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌造成的皮肤感染；与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化等。

可以治疗或预防的动物的另一些细菌感染和与该类感染有关的病症包括但不限于：与溶血性巴氏杆菌(P.haemolytica.)、多杀性巴氏杆菌(P.multocida)、牛支原体(Mycoplasma bovis)或博德特菌属的种(Bordetellaspp.)感染有关的牛呼吸疾病；与大肠杆菌或原生动物(即球虫类、隐孢子虫(cryptosporidia)等)感染有关的母牛肠病、与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌(S.uberis)、无乳链球菌(S.agalactiae)、停乳链球菌(S.dysgalactiae)、克雷伯氏菌属的种、棒状杆菌属或肠球菌属的种感染有关的奶牛乳腺炎；与胸膜肺炎放线杆菌(A.pleuropneumoniae.)、多杀性巴氏杆菌(P.multocida)或支原体属的种感染有关的猪呼吸病；与大肠杆菌、细胞内劳索尼亚菌(Lawsonia intracellularis)、沙门氏菌属的种或猪痢疾蛇形螺旋体(Serpulinahyodyisinteriae)感染有感的猪肠病；与梭形杆菌属的种(Fusobacteriumspp.)感染有关的母牛腐蹄病(footrot)；与大肠杆菌感染有关的母牛子宫炎；与坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)或结节拟杆菌(Bacteroidesnodosus)感染有关的母牛多毛疣；与牛莫拉氏杆菌(Moraxella bovis)感染有关的母牛红眼、与原生动物(即neosporium)感染有关的母牛早产性流产；与大肠杆菌感染有关的狗和猫尿道感染；与表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、中间葡萄球菌(S.intermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase neg.Staphylococcus)或多杀性巴氏杆菌(P.multocida)感染有关的狗和猫皮肤和软组织感染；与产碱菌属的种(Alcaligenes spp.)、拟杆菌属的种、梭杆菌属的种、肠杆菌属的种、真细菌属的种(Eubacterium spp.)、消化链球菌属的种(Peptostreptococcus spp.)、卟啉单胞菌属的种(Porphfyromonas spp.)、弯曲杆菌属的种(Campylobacter spp.)、放线菌属的种、丹毒丝菌属的种(Erysipelothrix spp.)、红球菌属的种(Rhodococcus spp.)、锥虫属的种(Trypanosoma spp.)、疟原虫属的种(Plasmodium spp.)、巴贝虫属的种(Babesia spp.)、弓形虫属的种(Toxoplasma spp.)、肺囊虫属的种(Pneumocystis spp.)、利什曼原虫属的种(Leishmania spp.)、毛滴虫属的种(Trichomonas spp.)或普雷沃菌属的种(Prevotella spp.)感染有关的狗和山羊牙齿或口腔感染。可以根据本发明方法进行治疗或预防的其它细菌感染以及与该类感染有关的病症参见J.P.Sanford等人，“抗菌剂治疗的Sanford指南”，第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。

可以治疗或预防的另一些动物细菌感染和与该类感染有关的病症包括但不限于中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染如急性中耳炎、颅窦感染、眼睛感染、口腔感染如牙齿、牙龈和粘膜感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃肠道感染、妇科感染、败血症、骨和关节感染、皮肤和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、烧伤、手术的抗菌预防、免疫抑制患者如接受癌症化疗的患者或器官移植患者的抗菌预防，以及由感染性生物造成的慢性疾病如动脉硬化。

细菌蛋白合成需要EF-Tu伴侣蛋白。EF-Tu是细菌中最丰富的蛋白之一以及最高保守的蛋白之一，并且在许多种属中，该基因以相同功能复制。当与GTP结合时，EF-Tu可以与大多数氨基酰化的tRNA形成复合体，将该tRNA负载到核糖体上。在一个实施方案中，所述细菌感染与EF-Tu活性有关。不受理论束缚，认为本发明化合物对EF-Tu蛋白活性的破坏将干扰蛋白合成并从而干扰细菌功能和/或增殖。因为EF-Tu在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中高度保守，因此，本发明的化合物可用于治疗这两类细菌的感染。

本文所用的术语“与EF-Tu有关的状态”或“与EF-Tu有关的病症”包括与EF-Tu活性有关的病症或状态(例如疾病状态)。与EF-Tu有关的病症的一个非限制性实例是个体的细菌感染。

如上所述，本发明包括上述细菌感染以及与EF-Tu有关的病症的治疗，但是本发明并不受化合物发挥其所需疾病治疗功能的方式的限制。本发明包括以使得治疗可以发生的任何方式对本文所述的疾病例如细菌感染进行治疗。

在某些实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物的药物组合物。在一个相关的实施方案中，本发明提供了包含任何本发明化合物以及任何这些化合物的可药用载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明包括新化学实体形式的化合物。

在一个实施方案中，本发明包括包装的细菌感染治疗。该包装的治疗包含与使用有效量的本发明化合物进行所需应用的说明书一起包装的本发明化合物。

本发明的化合物适宜作为可特别有效治疗细菌感染的药物组合物中的活性剂。各种实施方案中的药物组合物具有药学有效量的本发明活性剂和其他可药用的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的短语“药学有效量”表示获得治疗效果、尤其抗细菌感染作用而必须给药于宿主或宿主的细胞、组织或器官的量，例如抑制细菌增殖或任何其它细菌感染所需的量。

在其它实施方案中，本发明提供了抑制EF-Tu蛋白活性的方法。该方法包括使细胞与任何本发明的化合物接触。在一个相关实施方案中，该方法还提供了以可有效地选择性抑制EF-Tu蛋白活性的量存在的该化合物。

在其它实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物用于制备治疗个体细菌感染的药物的应用。

在其它实施方案中，本发明提供了制备药物的方法，其包括对任何本发明化合物进行配制用于治疗个体。

定义

术语“治疗”包括减少或减轻与所治疗状态、病症或疾病有关或由其造成的至少一种症状。在某些实施方案中，治疗包括诱导细菌感染，然后激活本发明的化合物，所述化合物将减少或减轻至少一种与所治疗的细菌感染有关或由其造成的症状。例如，治疗可减少病症的一种或多种症状或者可以完全根除病症。

术语“个体”意欲包括能患细菌感染或受细菌感染影响的生物体例如原核生物和真核生物。个体的实例包括哺乳动物例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔子、大鼠和非人转基因动物。在某些实施方案中，该个体是人，例如患有、有患病风险或者可能会患细菌感染和本文所述疾病和病症的人。在另一个实施方案中，该个体是细胞。

措辞“EF-Tu-调控化合物”、“EF-Tu调节剂”或“EF-Tu抑制剂”是指调控例如抑制或改变EF-Tu活性的化合物。EF-Tu-调控化合物的实例包括式I、II、III、IV和V的化合物以及表A和表B的化合物(包括其可药用的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋体)。

此外，本发明的方法还包括给个体施用有效量的本发明的EF-Tu-调控化合物，例如式I、II、III、IV和V的EF-Tu-调控化合物以及表A和表B的化合物(包括其可药用的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋体)。

术语“烷基”包括饱和的脂族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环族)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语“烷基”还包括链烯基和炔基。此外，其中x是1-5且Y是2-10的表述“C_x-C_y-烷基”表示一种特定碳范围的特定烷基(直链或支链的)。例如，表述C₁-C₄-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、异丁基和仲丁基。此外，术语C_3-6-环烷基包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。如下所讨论，这些烷基以及环烷基可进一步被取代。“C₀-C_n烷基”是指共价单键(C₀)或具有1至n个碳原子的烷基；例如“C₀-C₄烷基”是指共价单键或C₁-C₄烷基；“C₀-C₈烷基”是指共价单键或C₁-C₈烷基。在一些情况中，明确表明了烷基的取代基。例如，“C₁-C₄羟基烷基”是指具有至少一个羟基取代基的C₁-C₄烷基。

“亚烷基”是指二价的如上所定义的烷基。C₀-C₄亚烷基是共价单价或具有1至4个碳原子的亚烷基；C₀-C₆亚烷基是共价单价或具有1至6个碳原子的亚烷基。“亚链烯基”和“亚炔基”分别是指二价的如上所定义的链烯基和炔基。

“环烷基”是包含一个或多个饱和和/或部分饱和环、其中所有环成员都是碳的基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢-萘基、八氢-茚基和前述基团的部分饱和的变型如环己烯基。环烷基不包括芳族环或杂环。某些环烷基是C₃-C₈环烷基，其中该基团包含一个具有3至8个环成员的单环。“(C₃-C₈环烷基)C₀-C₄烷基”是通过共价单价或C₁-C₄亚烷基连接的C₃-C₈环烷基。在某些方面，C_3-6-环烷基被独立地选自卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C_1-4-烷氧基或C_1-4-烷基的取代基取代一次或多次(或优选1至5次)。

此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”，后者是指具有代替烃主链一个或多个碳上的氢的取代基的烷基，其使得该分子可完成其所需的功能。

用术语“被取代的”来描述具有代替分子一个或多个原子例如C、O或N上的氢的取代基的部分。该类取代基可包括例如氧代、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、吗啉代、苯酚、苄基、苯基、哌嗪、环戊烷、环己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或者芳族或杂芳族部分、以及其任何组合。

本发明取代基的另一些实例包括但不限于选自如下的部分：直链或支链烷基(优选C₁-C₅)、环烷基(优选C₃-C₈)、烷氧基(优选C₁-C₆、烷硫基(优选C₁-C₆)、链烯基(优选C₂-C₆)、炔基(优选C₂-C₆)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)、芳基乙酰氨酰基(acetamidoyl)、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基或芳基羰基或其它该类酰基、杂芳基羰基或杂芳基、(CR’R”)_0-3NR’R”(例如-NH₂)、(CR’R”)_0-3CN(例如-CN)、-NO₂、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)_0-3C(卤素)₃(例如-CF₃)、(CR’R”)_0-3CH(卤素)₂、(CR’R”)_0-3CH₂(卤素)、(CR’R”)_0-3CONR’R”、(CR’R”)_0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)_0-3S(O)_1-2NR’R”、(CR’R”)_0-3CHO、(CR’R”)_0-3O(CR’R”)_0-3H、(CR’R”)_0-3S(O)_0-3R’(例如-SO₃H、-OSO₃H)、(CR’R”)_0-3O(CR’R”)_0-3H(例如-CH₂OCH₃和-OCH₃)、(CR’R”)_0-3S(CR’R”)_0-3H(例如-SH和-SCH₃)、(CR’R”)_0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)_0-3COR’、(CR’R”)_0-3(被取代的或未被取代的苯基)、(CR’R”)_0-3(C₃-C₈环烷基)、(CR’R”)_0-3CO₂R’(例如-CO₂H)或(CR’R”)_0-3OR’基团，或任何天然氨基酸的侧链；其中R’和R”各自独立地是氢、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基或芳基。该类取代基包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、肟、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或者芳族或杂芳族部分、以及其任何组合。在某些实施方案中，羰基部分(C＝O)可被肟部分进一步衍生化，例如，醛部分可以被衍生化为其肟(-C＝N-OH)类似物。本领域技术人员应理解，如果适宜的话，在烃链上取代的部分本身可被取代。例如，环烷基可进一步被上述取代基取代。“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(即苄基))。

术语“链烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似、但包含至少一个双键的不饱和脂族基团。

例如，术语“链烯基”包括直链链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链链烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环烯基、和环烷基或环烯基取代的链烯基。术语链烯基还包括包含代替烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的链烯基。在某些实施方案中，直链或支链链烯基在主链中具有6个或小于6个的碳原子(例如对于直链而言C₂-C₆，对于支链而言C₃-C₆)。同样，环烯基在其环结构中可具有3-8个碳原子，并且更优选地在其环结构中具有5或6个碳。术语C₂-C₆链烯基包括包含2至6个碳原子的链烯基。

此外，术语链烯基包括“未被取代的链烯基”和“被取代的链烯基”，后者是指具有代替烃主链一个或多个碳上的氢的取代基的链烯基部分。该类取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。

术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似、但包含至少一个三键的不饱和脂族基团。

例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基进一步包括包含代替烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其主链中具有6个或小于6个的碳原子(例如对于直链而言为C₂-C₆，对于支链而言为C₃-C₆)。术语C₂-C₆炔基包括包含2至6个碳原子的炔基。

此外，术语炔基包括“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”，后者是指具有代替其烃主链一个或多个碳上的氢的取代基的炔基。该类取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。

如本领域中通常理解的那样，术语“胺”或“氨基”应被广义理解为适用于分子、部分或官能团，并且可以是伯、仲或叔胺或氨基。术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子与至少一个碳、氢或杂原子共价结合的化合物。该术语包括但不限于例如“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烃氨基烷基”、“酰胺”、“酰氨基”和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包括其中氮与至少一个另外的烷基结合的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子与至少两个另外的烷基结合的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别与至少一个或两个芳基结合的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基结合的氨基。术语“烃氨基烷基”是指与还与烷基结合的氮原子结合的烷基、链烯基或炔基。

术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括包含与羰基或硫羰基的碳结合的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烃氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括与和羰基结合的氨基结合的烷基、链烯基、芳基或炔基。其包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括与和羰基或硫羰基的碳结合的氨基结合的芳基或杂芳基部分。在术语“酰胺”中包括术语“烷基氨基羰基”、“链烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“链烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”。酰胺还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯类(氧基羰基氨基)。

术语“芳基”包括包含5元和6元芳族单环、其可包含0至4个杂原子的基团，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、二环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮杂嘌呤(deazapurine)或吲嗪。那些在环结构中具有杂原子的芳基也可被称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。该芳族环可在一个或多个环位置上被上述的取代基取代，例如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基也可以与非芳族的脂环族或杂环稠合或桥连从而形成一种多环(例如四氢萘)。

本文所用的术语杂芳基表示在各环中具有最多7个原子的稳定的单环或二环，其中至少一个环是芳族的且包含1至4个选自O、N和S的杂原子。这种定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如下杂环中所定义的那样，“杂芳基”也被理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环且一个环是非芳族或者不包含杂原子的情况中，应理解为分别通过芳族环或包含杂原子的环进行连接。

本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元至10元芳族或非芳族杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的另一些实例包括但不限于下列的基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂

基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基、以及其N-氧化物。杂环基取代基可以通过碳原子或杂原子进行连接。

术语“酰基”包括包含酰基(CH₃CO-)或羰基的化合物和部分。术语“被取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被下列基团代替的酰基：例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。

术语“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基结合的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。

术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的被取代和未被取代的烷基、链烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基并且可包括环状基团如环戊氧基。被取代的烷氧基的实例包括卤化的烷氧基。该烷氧基可以被下列基团取代：诸如链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。

术语“羰基”或“羧基”包括包含以双键与氧原子连接的碳的化合物和部分以及其互变异构形式。包含羰基部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。术语“羧基部分”或“羰基部分”是指诸如其中烷基与羰基共价结合的“烷基羰基”、其中链烯基与羰基共价结合的“链烯基羰基”、其中炔基与羰基共价结合的“炔基羰基”、其中芳基与羰基共价结合的“芳基羰基”之类的基团。此外，该术语还指其中一个或多个杂原子与羰基部分共价结合的基团。例如，该术语包括例如氨基羰基部分(其中氮原子与羰基的碳结合，例如酰胺)、氨基羰基氧基部分，其中氧和氮原子都与羰基的碳结合(例如也被称为“氨基甲酸酯”)。此外，也包括氨基羰基氨基(例如脲类)以及与杂原予(例如氮、氧、硫等以及碳原子)结合的羰基的其它组合。此外，该杂原子可进一步被一个或多个烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基等部分取代。

术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括包含以双键与硫原子连接的碳的化合物和部分。术语“硫代羰基部分”包括与羰基部分类似的部分。例如，“硫代羰基部分”包括其中氨基与硫代羰基的碳原子结合的氨基硫代羰基，另一些其它的硫代羰基部分包括氧基硫代羰基(氧与碳原子结合)、氨基硫代羰基氨基等。

术语“醚”包括包含与两个不同的碳原子或杂原子结合的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其是指与和另一个烷基共价结合的氧原子共价结合的烷基、链烯基或炔基。

术语“酯”包括包含与和羰基的碳结合的氧原子结合的碳或杂原子的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基或炔基如上所定义。

术语“硫醚”包括包含与两个不同的碳原子或杂原子结合的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基链烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括具有与和烷基结合的硫原子结合的烷基、链烯基或炔基的化合物。类似地，术语“烷硫基链烯基”和“烷硫基炔基”是指其中烷基、链烯基或炔基与和炔基共价结合的硫原子结合的化合物或部分。

术语“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。

术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤化”通常是指其中所有的氢都被卤素原子代替的部分。

术语“多环基”或“多环基团”包括具有两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)的基团，其中有两个或多个碳是两个毗连环共有，例如这些环是“稠合环”。通过非毗连原子结合的环被称为“桥连”环。多环的各环可被上述的这些取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。

术语“杂原子”包括除碳或氢外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。

此外，措辞“其任何组合”是指任何数目的所列官能团和分子可以组合产生更大的分子结构。例如，术语“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“-OH”和C_1-6(即-CH₃和-CH₂CH₂CH₂-)可以组合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基。应理解，当将官能团和分子组合以产生更大的分子结构时，可以根据需要除去或添加氢以满足各原子的化合价。

应理解，上述所有本发明化合物将根据需要包括位于毗连原子之间的键和/或氢以满足各原子的化合价。即，可以添加键和/或氢原子以为下列类型的各个原子提供下列数目的总键数：碳：四个键；氮：三个键；氧：两个键；和硫：二至六个键。

应注意到一些本发明化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应理解在本发明范围内包括由该类不对称性产生的异构体(例如所有对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体)。该类异构体可以通过经典分离技术和通过立体化学受控的合成以基本纯的形式获得。此外，该类结构和本申请中讨论的其它化合物和部分也包括其所有互变异构体。本文所述的化合物可以通过本领域公知的合成策略来获得。

还应注意到，一些本发明化合物的取代基包括同分异构的环结构。因此，应理解，在本发明范围内包括特定取代基的构造异构体，除非另有说明。例如，术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。

在细菌感染中的应用

本发明的化合物具有有价值的药理学性质并可用于治疗疾病。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗细菌感染。

如果没有另外说明，在适宜和方便时，术语“应用”分别包括本发明任何一种或多种以下实施方案：在治疗细菌感染中的应用；在制备用于治疗这些疾病的药物组合物中的应用，例如在制备药物中的应用；在这些疾病的治疗中使用本发明化合物的方法；用于治疗这些疾病的含有本发明化合物的药物制剂；和用于治疗这些疾病的本发明化合物。具体而言，待治疗的且因此优选应用本发明化合物的疾病选自细菌感染以及依赖于EF-Tu活性的那些疾病。术语“应用”进一步包括可与EF-Tu蛋白充分结合以作为示踪剂或标签的本文组合物的实施方案，从而使得当与荧光素(fluor)或标记物结合时，或者使其具有放射性时，可用作研究试剂或诊断或显影剂。

在某些实施方案中，本发明的化合物被用于治疗与EF-Tu有关的疾病，以及使用本发明的化合物作为任何一种或多种EF-Tu蛋白的抑制剂。预想一种应用可能是抑制一种或多种EF-Tu同工型的治疗。

试验

可以用本领域已知的多种试验来测量本发明化合物的抗菌活性。该类试验的一个实例是根据CSLI指南进行的标准最小抑菌浓度(MIC)试验。

药物组合物

短语化合物的“有效量”是治疗或预防细菌感染例如预防细菌感染的各种形态和躯体症状和/或本文所述的疾病或病症所需的或者足够的量。在一个实例中，本发明化合物的有效量是足以治疗个体细菌感染的量。该有效量可以根据如个体的大小和体重、疾病类型或本发明的具体化合物之类的因素变化。例如，本发明化合物的选择可影响“有效量”的组成。本领域普通技术人员将能研究本文所包含的因素并在不进行过度实验的情况下确定本发明化合物的有效量。

施用方案可影响有效量的组成。本发明的化合物可在细菌感染开始前或开始后被施用于个体。此外，可以每天或相继施用一些分割剂量以及交错剂量，或者可以连续输注施用，或者可以快速浓注。此外，本发明化合物的剂量可以根据治疗或预防情况的紧迫程度按比例增加或减少。

本发明的化合物可用于治疗本文所述的状态、病症或疾病，或用于制备治疗这些疾病的药物组合物。本发明化合物在这些疾病治疗中的使用方法或用于治疗这些疾病的含有本发明化合物的药物制剂。

措辞“药物组合物”包括适于施用于哺乳动物例如人的制剂。当本发明的化合物作为药物被施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身给予或者以包含例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及可药用载体的药物组合物给予。

短语“可药用的载体”是本领域公知的，并且包括适于将本发明化合物施用于哺乳动物的可药用的材料、组合物或载体。该载体包括参与将主题物质从一个器官或机体的一部分携带或运输到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂的其它成分可相容和对患者无害的意义上必须是“可接受”的。可用作可药用载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素以及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖(malt)；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它可相容的无毒物质。

在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧剂。

可药用抗氧剂的实例包括：水溶性抗氧剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

本发明的制剂包括适于口服、鼻、局部、颊、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些制剂。该制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以用药学领域众所周知的任何方法制备。可以与载体物质联合制备单剂型的活性成分的量通常将是产生治疗作用的化合物的量。以百分之一为单位，该量通常为约1％至约99％的活性成分，优选为约5％至约70％，最优选为约10％至约30％的活性成分。

制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分混合在一起的步骤。一般而言，该制剂是通过将本发明化合物与液体载体或细碎的固体载体或二者紧密且均匀地混合到一起，然后，如有需要，将该产物成型而制备。

适于口服施用的本发明制剂可以为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒、或位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或水包油或油包水液体乳剂、或酏剂或糖浆、或软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等形式，其各自包含预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、干药糖剂(electuary)或糊剂的形式施用。

在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒等)中，将活性成分与一种或多种可药用载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下列物质混合到一起：填充剂或增量剂(extender)，如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸收剂，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组分也可以用作填充剂在软填充和硬填充明胶胶囊中，其中使用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。

片剂可任选地与一种或多种辅助成分通过压缩或模塑制备。压缩片可以用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维钠)、表面活性剂或分散剂制备。模塑片可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑来制备。

片剂和本发明药物组合物的其它固体剂型如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒可任选地被刻痕或用包衣和壳如肠衣和药物制剂领域中众所周知的其它包衣来制备。它们也可以配制以提供其中活性成分的缓慢释放或控制释放，使用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需释放特性、其它聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以被灭菌，例如通过通过用截留细菌的滤器过滤，或在可于临用前溶解于无菌水或一些其它可注射无菌介质中的无菌固体组合物形式中混入灭菌剂。这些组合物还可任选地包含遮光剂，且可以是仅在或优选地在胃肠道的某些部分释放、任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。活性成分也可以是微囊化形式，如果适宜的话，使用一种或多种上述赋形剂。

用于本发明化合物口服施用的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性成分外，该液体剂型还可包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及其混合物。

除隋性稀释剂外，该口服组合物还可包含助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

除活性化合物外，混悬液还可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂粘土、琼脂和西黄蓍胶、以及其混合物。

用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可以被配制为栓剂形式，其可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种适宜的无刺激赋形剂或载体、包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯混合来制备，其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此，将在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。

适于阴道施用的本发明的制剂还包括包含本领域已知的适宜载体的阴道栓、棉塞(tampon)、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。

用于本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与可药用的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。

除本发明的活性化合物外，该软膏、糊剂、霜剂和凝胶还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、皂粘土类、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。

除本发明的化合物外，粉剂和喷雾剂还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉、或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规的抛射剂如氯氟烃类和未被取代的挥发性烃类，如丁烷和丙烷。

经皮贴剂具有为机体提供本发明化合物的控制递送的另外的优点。该类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适宜的介质中制备。还可以用吸收增强剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该流通速率。

在本发明范围内也涵盖眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等。

适用于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物和一种或多种可药用的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳剂、或是可在临用前被重建到无菌可注射溶液或分散体中的无菌粉末，其可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、使得该制剂与受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。

可用于本发明药物组合物中的适宜水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其适宜的混合物、植物油类如橄榄油和可注射的有机酯类如油酸乙酯。例如可以通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散体的情况中通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适宜的流动性。

这些组合物还可包含助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。在所述组合物中还可能希望包含等渗剂如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。

在一些情况中，为了延长药物的作用，希望减缓皮下或肌内注射的药物的吸收。其可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液实现。此时，药物的吸收速率取决于其溶出速率，其溶出速率又可能取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性运载体中来延长胃肠外施用的药物形式的吸收。

可注射的储库形式可以通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例以及所用具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯类)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将药物包埋到可与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

本发明的制剂可以被口服、胃肠外、局部或直肠给予。其当然是以适用于各施用途径的形式被给予。例如，其以片剂或胶囊形式施用，通过注射剂、吸入、眼用洗剂、软膏、栓剂等施用；通过注射、输注或吸入施用；用洗剂或软膏被局部施用；和通过栓剂被直肠施用。优选口服和/或静脉内施用。

本文所用的短语“胃肠外施用”和“经胃肠外施用”是指除肠和局部施用外的施用方式，通常是注射施用，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

本文所用的短语“全身施用”、“经全身施用”、“外周施用”和“经外周施用”是指化合物、药物或其它材料除直接施用于中枢神经系统之外的施用，从而使其进入到患者的系统中并由此进行代谢和其它相似过程，例如皮下施用。

这些化合物可通过任何适宜的施用途径被施用于人和其它动物进行治疗，包括口服、鼻、例如以喷雾形式、直肠、阴道内、胃肠外、池内和局部如以粉剂、软膏或滴剂形式施用，包括颊和舌下途径。

不管所选择的施用途径如何，用本领域技术人员已知的常规方法将可以以适宜的水合物形式使用的本发明化合物和/或本发明药物组合物配制为可药用的剂型。

可以改变活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平，以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可有效获得所需治疗响应、同时对患者无毒的活性成分数量。

所选择的剂量水平将取决于许多因素，包括所用本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用特定化合物联用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康和之前的医疗史、以及医学领域众所周知的类似因素。

具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开出有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可在低于为了获得所需治疗作用所需的剂量水平上开始药物组合物中所使用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加其剂量直至获得所需作用。

一般而言，本发明化合物的适宜日剂量将是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物量。该有效剂量通常将取决于上述因素。一般而言，当用于所示的镇痛作用时，本发明化合物用于患者的静脉内和皮下剂量通常为约0.0001至约100mg/kg体重/天，优选地为约0.01至约50mg/kg/天，并且更优选地为约1.0至约100mg/kg/天。有效量是治疗细菌感染的量。

如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在一天内以二、三、四、五、六个或更多个亚剂量形式以适宜的时间间隔分开施用，任选地以单位剂型形式施用。

虽然本发明化合物可以单独施用，但是其优选以药物组合物形式施用。

合成方法

本发明的化合物可以用本领域技术人员已知的操作由通常可获得的化合物制备，所述操作包括但不限于任何一种或多种下列的情况：

在本文范围内，只有不是本发明化合物所需特定终产物的组成部分的易于除去的基团被称为“保护基团”，除非在上下文中另有说明。例如在标准参考著作中对用该类保护基团保护官能团、保护基团本身以及其裂解反应进行了描述：“合成科学：分子转化的Houben-Weyl法”，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，德国，2005第41627页(URL：http://www.science-of-synthesis.com(电子版，48卷))；J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团”，Plenum Press，London和New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”第三版，Wiley，New York 1999；“肽类”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London和New York 1981；“有机合成方法”，HoubenWeyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“氨基酸、肽、蛋白”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982以及Jochen Lehmann，“碳水化合物化学：单糖和衍生物”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征在于其可以容易地(即不发生不希望的副反应地)被除去，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶解)被除去。

具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以用本身已知的方式制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过例如用金属化合物如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾、相应的钙化合物或氨或适宜的有机胺对所述化合物进行处理来形成，优选地使用化学计量数量或仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐用常规方式获得，例如通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理所述化合物获得。包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐例如可以通过用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或通过用离子交换剂处理来形成。

可以用常规方式将盐转化为游离化合物；例如可以通过用适宜的酸处理来转化金属和铵盐，和例如通过用适宜的碱性试剂处理来转化酸加成盐。

可以用本身已知的方式将本发明获得的异构体混合物分离成单独的异构体；例如可以通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或例如使用反相柱的中压液相色谱分离来对非对映异构体进行分离，并且例如可以通过用光学纯的成盐试剂成盐和分离所得非对映异构体混合物、例如通过分步结晶或使用光学活性柱材料的色谱法分离来对外消旋体进行分离。

可以根据标准方法例如用色谱法、分配法、(重)结晶等来对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。

一般方法条件

以下通常适用于本公开物中所述的所有方法。

用于合成本发明化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件下进行，包括具体提及的那些条件，在不存在或通常存在溶剂或稀释剂、包括例如对所用试剂为惰性且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂、不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂如阳离子交换剂、例如H+型，根据该反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度、例如约-100℃至约190℃、包括例如约-80℃至约150℃、例如-80℃至-60℃、室温、-20至40℃或回流温度，在大气压或在密闭容器中，酌情在加压下，和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛下进行。

在反应的所有阶段，所形成的异构体混合物可被分离成单独的异构体例如非对映异构体或对映异构体，或可被分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体的混合物，例如与“合成科学：分子转化的Houben-Weyl法”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国2005中所述方法类似地进行分离。

除非在该方法的描述中另有说明，否则可选择的适用于任何特定反应的溶剂包括具体提及的那些，或者例如水；酯类，如低级烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚，例如乙醚，或环醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮：羧酸酐类，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂的混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配。

化合物、包括其盐也可以以水合物形式获得，或者其结晶例如可以包括结晶用溶剂。可能存在不同的晶形。

本发明还涉及以下方法形式，其中在任何方法阶段可获得的中间体化合物用作起始材料并进行剩余方法步骤，或其中在反应条件下形成起始材料或者起始材料以衍生物形式例如被保护形式或盐形式使用，或者在所述处理条件下制备可用本发明方法获得的化合物并原位进一步处理。

前体药物

本发明还包括包含本发明化合物的可药用前体药物的药物组合物和通过施用本发明化合物的可药用前体药物来治疗细菌感染的方法。例如，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明化合物可以被转化成前体药物。前体药物包括其中氨基酸残基或两个或多个(例如二、三或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价结合的化合物。所述氨基酸残基包括但不限于通常通过三个字母符号表示的20种天然氨基酸，且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、D-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包括其它类型的前体药物。例如，游离羧基可以被衍生化为酰胺或烷基酯。游离羟基可以衍生化，使用基团包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基，如“高级药物传递综述”，1996，19，115中所概述。如羟基的碳酸酯前体药物、磺酸酯和硫酸酯那样，还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物。还包括将羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基是上述的氨基酸酯。这种类型的前体药物在J.Med.Chem.1996，39，10中述及。游离胺也可以被衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺形式。所有这些前体药物部分都可以掺入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。

因此，任何对本发明化合物的称谓应理解为还酌情涉及本发明化合物相应的前体药物。

组合

本发明化合物也可以与用于治疗个体细菌感染的其它活性剂例如另外的抗菌化合物联用，所述其它活性剂是或不是本发明化合物。

术语“组合”指在一种单位剂型中的固定组合，或用于组合施用的各部分的药盒，在该药盒中，本发明的化合物和组合伴侣可以同时或者可以在一定时间间隔内分开独立地施用，所述时间间隔尤其使所述组合伴侣表现出合作的、例如协同作用，或其任何组合。

本发明化合物可以与另一种抗细菌剂联用。术语“抗细菌剂”是指杀菌或抑菌，即能杀死或抑制细菌细胞生长的任何物质。抗细菌剂包括抗生素、杀生物剂、抗微生物剂和抑菌剂。已知的抗生素类型包括例如细胞壁合成抑制剂、细胞膜抑制剂、蛋白合成抑制剂和与DNA或RNA结合或影响DNA或RNA合成的抑制剂。适用于治疗与细菌有关的疾病和病症的许多抗生素活性剂是已知的且在例如The Physician′s Desk Reference(PDR)，Medical Economics Company(Montvale，N.J.)，(53.sup.rd Ed.)，1999；Mayo Medical Center Formulary，未删节版，Mayo Clinic(Rochester，Minn.)，1998年1月；Merck Index：An Encyclopedia of Chemicals，Drugsand Biologicals(11.sup.th Ed.)，Merck & Co.，Inc.(Rahway，N.J.)，1989；University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide，http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html；Introduction on theUse of the Antibiotics Guideline，of Specific Antibiotic Classes，ThomasJefferson University，http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_guide/intro.html；以及其中所列举的参考资料中公开。

与本发明化合物组合使用的抗生素的实例包括但不限于喹诺酮、大环内酯、糖肽、噁唑烷酮、β-内酰胺类(包括阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、羧苄西林(carbenicillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、甲氧西林(methicillin)、美洛西林(mezlocillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素G、青霉素V、哌拉西林(piperacillin)、匹氨西林(pivampicillin)、匹美西林(pivmecillinam)、替卡西林(ticarcillin)、舒巴坦、三唑巴坦、克拉维酸钾(clavulanate))、头孢菌素类(头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢孟多(cefamandole)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢吡肟(cefepime)、头孢克肟(cefixime)、头孢尼西(cefonicid)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢罗齐(cefprozil)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布坦(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢匹林(cephapirin)、头孢拉定(cephradine))、氨基糖甙类(包括庆大霉素、链霉素、阿米卡星、卡那霉素、紫霉素、卷曲霉素)、乙硫异烟胺(ethionamide)、丙硫异烟胺(prothionamide)、环丝氨酸(cycloserine)、氨苯砜(dapsone)、氯法齐明(clofazimine)、四环素类(四环素、多西环素、金霉素、土霉素、米诺环素、去甲金霉素)、噁唑烷酮类(利奈唑胺、依哌唑胺)、甲硝唑、利福布汀、isoniazonid、乙胺丁醇以及其组合。

用于与本发明化合物组合使用的抗病毒剂的实例包括但不限于齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉夫定、恩曲他滨、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安泼那韦、替诺福韦、阿德福韦、阿扎那韦(atazanavir)、福沙那韦、羟基脲、AL-721、聚肌胞(ampligen)、丁羟甲苯；Polymannoacetate、澳粟精胺(castanospermine)；contracan；苯扎氯铵乳霜(creme pharmatex)、CS-87、喷昔洛韦、泛昔洛韦、阿昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、硫酸葡聚糖、D-青霉胺磷甲酸三钠(D-penicillamine trisodiumphosphonoformate)、夫西地酸(fusidic acid)、HPA-23、依氟鸟氨酸(eflornithine)、壬苯醇醚(nonoxynol)、羟乙磺酸戊烷脒(pentamidineisethionate)、多肽引(peptide T)、苯妥英、异烟肼、利巴韦林、利福布汀、安沙霉素、三甲曲沙、SK-818、苏拉明、UA001、enfuvirtide、gp41衍生的肽类、CD4抗体、可溶性CD4、包含CD4的分子、CD4-IgG2以及其组合。

可以与本发明化合物组合使用的活性剂的另一些实例包括但不限于自由基清除剂、抗坏血酸、维生素C、抗癌剂、化疗剂、非甾体抗炎药、甾体抗炎药、抗真菌剂、解毒剂、镇痛剂、支气管扩张药、用于治疗血管局部缺血的药物、单克隆抗体、用于头发生长的局部应用的米诺地尔、利尿剂、免疫抑制剂、淋巴因子(lymphokynes)、α-和β-干扰素以及其组合。

本发明的化合物和任何其它活性剂可以被配制在独立剂型中。或者，为了减少施用于患者的剂型数量，本发明的化合物和任何其它活性剂可以被一起配制在任何组合中。例如，本发明抑制剂的化合物可以被配制在一种剂型中而另外的活性剂被一起配制在另一种剂型中。任何独立的剂型都可以在相同或不同的时间被施用。

或者，本发明的组合物包含本文所述的另外的活性剂。各组分可以存在于独立的组合物、联合组合物或单一组合物中。

本发明的举例说明

用下面的实施例进一步说明本发明，这些实施例并不应理解为进一步的限制。除非另有说明，否则本发明的实施将使用细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学和免疫学的常规技术，这些技术是本领域技术人员熟知的。

                        一般合成方法

用于合成本发明化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都可以通过商业途径获得或者可以用本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl，第4版，1952，有机合成方法(Methods of Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。此外，本发明化合物可如下实施例所示、用本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。

实施例

定义

A，

           埃(Ankstrom)

ACN             乙腈

AcOH            乙酸

aq              含水的

bnBr            苄基溴

boc             叔丁氧基羰基

C               摄氏度

cat.            催化的

CDI             羰基二咪唑

CSA             樟脑磺酸

conc.           浓缩的

C₂CO₃           碳酸铯

Da              道尔顿

deg             度

DIBAL、DIBAL-H  氢化二异丁基铝

DIPEA           二异丙基乙胺

DIPC            N，N′-二异丙基碳二亚胺

DMF             N，N-二甲基甲酰胺

DMI             1，3-二甲基-2-咪唑烷酮

DMP             Dess-Martin氧化剂

DCC             N，N-二环己基碳二亚胺

DCE             二氯乙烷

DCM             二氯甲烷

DMAP            4-二甲基氨基吡啶

DMSO            二甲基亚砜

EtOAc           乙酸乙酯

EtOH            乙醇

eq              当量

g               气体

Grubbs II       1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯基

                亚甲基)(三环己基膦)钌

h               小时

HATU            O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六

                氟磷酸酯

HMPA            六甲基磷酰胺

hep             庚烷

HCl             盐酸

inh.            抑制

imid.           咪唑

K               开尔文

KHMDS           六甲基二硅基氨基钾

K₂CO₃           碳酸钾

LDA             二异丙胺锂

LiBH₄           硼氢化锂

LHMDS           六甲基二硅基氨基锂

LC              液相色谱

LC/MS           液相色谱质谱

M               摩尔

MeCN            乙腈

MeOH            甲醇

MgSO₄           硫酸镁

MHz             兆赫

min             分钟

mol.sieves      分子筛

NaBH₄           硼氢化钠

N               正常

NMR             核磁共振

Pd/C            披钯碳

PEG(750)        O-(2-氨基乙基)-O′-甲基聚乙二醇750；

                NH₂(CH₂CH₂O)_nCH₃；CAS#[80506-64-5]；Fluka

                07964；平均MW＝750

PS              聚苯乙烯

Py              吡啶

PPM             百万分之

RP              反相

RT              室温

R_t              保留时间

s               固体

sat.            饱和的

TBS             叔丁基二甲基硅烷基

TMS             三甲基硅烷基

TBAF            四丁基氟化铵

TBTU            O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

TLC             薄层色谱

TEA             三乙胺

TFA             三氟乙酸

THF             四氢呋喃

h               小时

min             分钟

m/z             质荷比

MS              质谱

HRMS            高分辨率质谱

NMR             核磁共振

分析方法

NMR：除非另有说明，否则质子光谱是在Bruker 400MHz uLtrashield光谱计上记录。化学位移以相对于甲醇(δ3.31)、二甲基亚砜(δ2.50)或氯仿(δ7.26)的ppm报告。

LC/MS：

方法1：在Inertsil ODS-3柱(C18，50×4.6mm，3μm)上对化合物进行分析，使用2min梯度洗脱(20-80％乙腈/H₂O/5mM甲酸铵)，流速为4mL/min。

方法5：一般LC/MS方法，使用酸性流动相(0.1％甲酸)和快速梯度。电喷射质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：20-80％MeCN/H₂O进行2min(2mL/min)，注射量为2μL。柱：Inertsil ODS3C-18，3cm×33mm×3.0μm，40℃。

方法6：一般LC/MS方法，使用中性流动相(5mM NH₄ ⁺HCOO^-)和快速(20-80％)梯度。电喷射质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：20-80％ MeCN/H₂O进行2min(2mL/min)，注射量为2μL。柱：Inertsil ODS3 C-18，3cm×33mm×3.0μm，40℃。

方法7：非极性(油脂)化合物的LC/MS方法，使用酸性流动相(0.1％甲酸)和快速(40-90％)梯度。电喷射质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：40-90％MeCN/H₂O进行2min(2mL/min)，注射量为2μL。柱：Inertsil C8-3，3cm×33mm×3.0μm，40℃。

方法8：非极性(油脂)化合物的LC/MS方法，使用中性流动相(5mMNH₄ ⁺HCOO^-)和快速(40-90％)梯度。电喷射质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：40-90％MeCN/H₂O进行2min(2mL/min)，注射量为2μL。柱：Inertsil C8-3，3.0cm×33mm×3.0μm，40℃。

方法9：LC/MS方法，宽范围(5-95％)梯度，酸性流动相(0.1％甲酸)。电喷射质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：5-95％MeCN/H₂O进行2min(2mL/min)，注射量为2μL。柱：InertsilC8-3，3.0cm×33mm×3.0μm，40℃。

方法10：LC/MS方法，宽范围(5-95％)梯度，中性流动相(5mMNH₄ ⁺HCOO^-)。电喷射质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：5-95％MeCN/H₂O进行2min(2mL/min)，注射量为2μL。柱：Inertsil C8-3，3cm×433mm×3.0μm，40℃。

方法11：极性化合物的LC/MS方法，酸性流动相(0.1％甲酸)和缓慢(0-100％)梯度。电喷射质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：0-100％MeCN/H₂O进行2min(2mL/min)，注射量为2μL。柱：Inertsil ODS3(C-18，3cm×33mm×3.0μm，40℃。)

方法12：极性化合物的LC/MS方法，中性流动相(5mM NH₄ ⁺HCOO^-)和缓慢(0-100％)梯度。电喷射质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：0-100％MeCN/H₂O进行2min(2mL/min)，注射量为2μL。柱：Inertsil ODS-3(C-18，3cm×33mm×3.0μm，40℃。

方法13：在Inertsil ODS-3柱(C8，30mm×3.0mm，3.0μm)上分析化合物，使用2min梯度洗脱(5-90％乙腈/H₂O/5mM甲酸铵)，流速为2mL/min。

方法14：在Inertsil ODS-3柱(C8，30mm×3.0mm，3.0μm)上分析化合物，使用2min梯度洗脱(5-90％乙腈/H₂O/0.1％甲酸)，流速为2mL/min。

HPLC纯化利用C8或C18柱(30×100mm，5μm，商标：Sunfire或XTerra)，使用两种方法、以适合梯度进行(除非另有说明)。方法1：含0.1％TFA的5％-95％ACN/H₂O。方法2：含10mM NH₄OH的5％-95％ACN/H₂O。

LC分析利用液相色谱法-UV检测(LC-UV)，使用Agilent 1100液相色谱仪。LC条件如下：柱：Atlantis C18(Waters，Inc.)，15cm×4.6mm×5μm；柱温：环境温度；流速：1.4mL/min；注射体积：3.0μL；梯度：A＝0.1％三氟乙酸(TFA)水溶液，B＝0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈溶液，0-95％B进行19.0min，保持1.8min。

一般流程1：

通式(i)的化合物可通过本领域技术人员众所周知的合成方法制备，或者可以由发酵液分离。参见例如美国专利5,202,241。通式(ii)的化合物可以用方法A、通过水和适宜酸或碱存在下的酸或碱介导的化合物(i)的重排制备。通式(iii)化合物可以用方法B、由(ii)、直接通过与叠氮化物反应或通过多步法制备，该多步法包括通过用适宜的碱或酸水解除去酯官能团，用适宜的活化剂活化羧酸部分，和与适宜的试剂如叠氮化物反应。式(iii)所示的叠氮化物在本领域中是已知的且可以容易地用本领域中常用的标准操作合成。通式(iv)的化合物可以通过叠氮化物(iii)与亲核试剂、醇、胺或保护基团(X₁)反应制备。本领域技术人员可以选择适宜的保护基团。选择保护基团使其适于所述转化并且在合成后可以在不损失或几乎不损失收率的情况下被除去。Greene和Wuts，“有机合成中的保护基团”，John Wiley &Sons(1991)教导了保护基团的引入和选择性除去。结构通式(v)的化合物可以通过将化合物(iv)与反应试剂如亲电试剂、烷化剂、酰化剂或保护基团(X₂)反应形成化合物(v)来制备。一般结构(vi)的化合物可以通过将化合物(v)与酸、碱、亲核试剂或亲电试剂反应以除去保护基团(X₁)来制备。一般结构(vii)的化合物可以通过将化合物(vi)与适宜的亲电试剂、烷化剂或酰化剂(X₃)反应来制备。一般结构(viii)的化合物可以通过将化合物(vii)与适宜的亲电试剂、烷化剂或酰化剂(X₄)反应来制备。一般结构(ix)的化合物可以通过将化合物(viii)与酸、碱、亲核试剂或亲电试剂反应以除去任何剩余的保护基团来制备。或者，这些步骤(A-H)中的任何一种可以以不同的次序进行，或者可以省略一些步骤或略微改变一些步骤，其对于本领域技术人员而言是显而易见的。

一般流程2：

还可根据方法J、通过烷化、酰化、环化、过渡金属介导的偶联或缩合，将中间体vi环化以形成杂环或杂芳环，其可以被酸或碱催化以形成x。化合物x可通过烷化、酰化、过渡金属介导的偶联等进一步衍生化，并通过方法K除去该保护基以得到xi。

实施例1：表A的二酸3的制备：

流程3：表A的二酸化合物3的制备：

步骤1-3：

向XII(3.1g，2.4mmol)在(CH₃)₂CO(350mL)和H₂O(40mL)中的溶液加入NaOH晶体(0.192g，4.8mmol)。将反应混合物超声，在22℃搅拌1小时(LC/MS：m/z[M+H]⁺1125，R_t＝1.12min，方法1)。然后将反应混合物冷却至0℃，通过注射器加入EtOCOCl(17.8mL，192mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时后，反应表明酰基碳酸酯中间体(MS m/z 1197[M+H]⁺)。将NaN₃固体(6.3g，96mmol)加至反应混合物，在22℃搅拌12小时。加入15g SiO₂，真空蒸发所有溶剂。将该固体通过快速色谱法纯化，用100％EtOAc洗脱，得到3.4g(定量收率)膏状固体XIII。MS m/z 1167(M+H₂O)。

步骤4：

向该酸钠盐(8g，63mmol)在DMF(100mL)中的溶液加入MeI(7.9mL，126mmol)，将反应混合物在22℃搅拌5天。在减压下除去过量溶剂。残渣用EtOAc稀释，并用盐水溶液洗涤。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，获得6.2g(83％)黄色油，4-羟基-丁酸甲酯。

步骤5：

向XIII(3g，2.6mmol)在PhMe(100mL)中的溶液加入4-羟基-丁酸甲酯(1.2g，10.4mmol)，将反应混合物在75℃搅拌12小时。将7g SiO₂加至混合物中，在减压下浓缩溶剂。将该固体通过快速色谱法纯化，用100％EtOAc洗脱，获得3.82g(定量收率)黄色固体XIV。MS m/z 1240(M+H)⁺。

步骤6：

向XIV(1.8g，0.15mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入4-溴-丁酸甲酯(1g，0.87mmol)和Cs₂CO₃(800mg，0.48mmol)。将反应在22℃搅拌48小时。加入5g SiO₂，真空除去所有溶剂。将该固体通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，获得1.5g(75％)黄色固体。MS m/z1357(M+H₂O)。

步骤7：

向该二酯(250mg，0.187mmol)在MeOH(10mL)和H₂O(2mL)中的溶液加入NaOH晶体(37mg，0.933mmol)，将反应混合物在22℃搅拌72小时。加入6g SiO₂，在减压下浓缩溶剂。将该固体通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(5-10％)洗脱，然后用含有1％AcOH的10％MeOH/DCM洗脱，获得0.2g黄色油。该黄色油通过Gilson HPLC纯化，用含有3％正丁醇的ACN/H₂O(5-50％)洗脱。冻干12小时，获得4mg(16％)白色固体3。LC/MS：m/z 1329[M+H₂O]⁺，方法1。LC：R_t＝8.84min，HRMS(ES⁺)C₅₆H₅₇N₁₃O₁₃S₆：计算值：1312.2601[M+H]⁺；实测值：1312.2637。¹HNMR(DMSO-d6，600MHz，300K)δ9.047(d，1H)，8.698(d，1H)，8.683(d，1H)，8.605(s，1H)，8.459(dd，1H)，8.381(d，1H)，8.265(s，1H)，8.238(d，1H)，7.758(s，1H)，7.388(m，1H)，7.361(s，1H)，7.321(m，1H)，7.289(m，1H)，7.239(m，1H)，6.06(b，1H)，5.295(m，1H)，5.237(t，1H)，5.211(dd，1H)，4.998(d，1H)，4.979(s，2H)，4.272-3.787(dd，2H)，4.163(t，2H)，4.007(b，2H)，3.391(s，3H)，2.717-1.298(dd，2H)，2.589(s，3H)，2.479(d，3H)，2.336(t，2H)，2.303(t，2H)，2.169(m，1H)，1.900(m，2H)，1.878(m，2H)，0.881-0.846(d，3H)。

实施例2：表A的二酸4的制备：

步骤1：

向酰基叠氮化物(XIII，0.600g，0.522mmol)在甲苯(20mL)中的悬液加入反式-4-羟基-环己烷甲酸乙酯(0.134g，0.778mmol)，将混合物在80℃搅拌5小时。在真空下浓缩反应物，粗产物通过快速色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到0.236g(0.182mmol，35％)酯。

步骤2：

向该酯(125mg，0.098mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液加入4-溴丁酸甲酯(67uL，0.588mmol)和Cs₂CO₃(112mg，0.341mmol)。将反应在室温搅拌18小时。浓缩反应混合物，残渣通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，获得100mg(74.2％)为黄色固体的二酯。MS，m/z 1381(M+H)⁺。

步骤3：

向该二酯(180mg，0.130mmol)在MeOH(3.6mL)和THF(0.9mL)中的溶液加入3N NaOH(0.45mL，1.30mmol)，将反应混合物在室温搅拌7小时。将反应混合物用固体NH₄Cl(70mg，1.30mmol)中和。然后在减压下浓缩混合物。黄色固体通过Gilson HPLC纯化，用含有0.1％TFA的ACN/H₂O洗脱(梯度洗脱：30-80％)。冻干12小时，获得54mg浅黄色固体4。LC：R_t＝11.68min；HRMS(ES⁺)C₅₉H₆₁N₁₃O₁₃S₆：计算值：1352.2914[M+H]⁺；实测值：1352.2878。

实施例3：表A的二酸5的制备：

步骤1：

向环己基酯(实施例2，步骤1，300mg，0.234mmol)在DMF(2.1mL)中的溶液加入7-溴-庚酸乙酯(282uL，1.40mmol)和Cs₂CO₃(267mg，0.819mmol)。将反应在室温搅拌18小时。浓缩反应混合物，残渣通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，获得210mg二酯。MS m/z1437(M+H)⁺。

步骤2：

向该二酯(210mg，0.146mmol)在MeOH(4.5mL)和THF(1.5mL)中的溶液加入3N NaOH(0.49mL，1.46mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用固体NH₄Cl(81mg，1.50mmol)中和，在减压下浓缩。黄色固体通过Gilson HPLC纯化，用含有0.1％TFA的ACN/H₂O洗脱(30-80％)。冻干12小时，获得86mg浅黄色固体5。LC：R_t＝12.82min，HRMS(ES⁺)C₆₂H₆₇N₁₃O₁₃S₆：计算值：1394.3384；[M+H]⁺；实测值：1394.3356。

实施例4：表A的二酸6的制备：

化合物6根据实施例1和流程3制备。

步骤1：

向XIII(1g，0.87mmol)在二噁烷(80mL)中的溶液加入反式-4-羟基环己烷甲酸甲酯(0.46g，2.9mmol)，将反应混合物在80℃搅拌4小时。将SiO₂加至混合物中，在减压下浓缩溶剂。将该固体通过快速色谱法纯化，用10％DCM/MeOH洗脱，获得530mg(47.7％收率)为黄色固体的氨基甲酸乙酯。MS m/z 1280(M+H)⁺。

步骤2：

向该氨基甲酸乙酯(300mg，0.234mmol)和Cs₂CO₃(267mg，0.820mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入5-溴戊酸甲酯(0.20mL，1.404mmol)。将反应在室温搅拌12小时，过滤并浓缩。残渣通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM洗脱(梯度：0-10％)，获得270mg(82.5％)黄色固体。MS m/z1395(M+H)⁺。

步骤3：

向该二酯(270mg，0.194mmol)在MeOH(6.5mL)和THF(2.5mL)中的溶液加入3N NaOH(0.65mg，1.94mmol)，将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应用NH₄Cl中和，直至pH＝6-7。在真空下浓缩反应。将残渣溶于DMF/H₂O中，用HPLC纯化(梯度洗脱MeCN/H₂O，0.1％TFA调节剂)，冻干12小时，获得98.5mg(37.2％)浅黄色固体6。HRMS(ES⁺)C₆₀H₆₃N₁₃O₁₃S₆：计算值：1366.3071[M+H]⁺；实测值：1366.3009。LC/MS：m/z[M+2H]⁺ 1367，R_t＝1.41min(方法14)。¹H NMR：(600MHz，DMSO-d6)δ9.132(d，1H)，8.707(d，1H)，8.681(d，1H)，8.604(s，1H)，8.465(dd，1H)，8.387(d，1H)，8.257(s，1H)，8.217(d，1H)，7.713(s，1H)，7.394(m，1H)，7.354(s，1H)，7.322(d，2H)，7.285(t，2H)，7.235(t，1H)，6.175(b，1H)，5.294(m，1H)，5.239(t，1H)，5.213(dd，1H)，5.007(d，1H)，4.983(d，2H)，4.666(m，1H)，4.287-3.796(dd，2H)，3.982(b，2H)，3.392(s，3H)，2.794-1.285(dd，2H)，2.592(s，3H)，2.479(d，3H)，2.277(t，2H)，2.256(m，1H)，2.170(m，1H)，2.010-1.476(m，4H)，1.931-1.476(m，4H)，1.686(m，2H)，1.575(m，2H)，0.885(d，3H)，0.848(d，3H)。

实施例5：表A的二酸7的制备：

化合物7根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+2H]⁺ 1381，R_t＝1.43min(方法14)。

实施例6：表A的二酸8的制备：

化合物8根据实施例8所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+H]⁺ 1310，R_t＝1.2min(方法5)。¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 0.78-0.94(m，6H)1.22-1.32(br，1H)，1.40-1.60(br，4H)，1.70-1.85(br，2H)，2.10-2.37(m，7H)，2.48(s，3H)，2.59(s，3H)，2.65-2.78(m，1H)，3.39(s，3H)，3.69-3.85(m，3H)，4.21-4.35(m，1H)，4.96-5.03(br，3H)，5.17-5.35(m，3H)，6.00-6.12(br，1H)，7.22-7.44(m，7H)，7.96(s，1H)，8.20-8.31(m，2H)，8.36-8.43(m，1H)，8.43-8.51(m，1H)，8.61(s，1H)，8.64-8.76(m，2H)，9.05(d，J＝7.71Hz，1H)，11.87-12.22(br，2H)。

实施例7：表A的二酸9的制备：

化合物9根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+H]⁺1338，R_t＝1.3(方法5)。

实施例8：表A的二酸10的制备：

流程4：

步骤1：

将酰基叠氮化物(XIII，920mg)的悬液在t-BuOH(100g)中加热(80℃)。2小时后，完全溶解，12小时后经LC/MS测得反应完全。将溶液直接浓缩在SiO₂上，色谱分析(梯度洗脱：50-70％EtOAc/己烷)，得到600mg为白色固体的boc-胺。LC/MS：m/z[M+H]⁺1196，R_t＝1.72min(方法1)。

步骤2：

向boc-胺(540mg，0.451mmol)在DCM(250mL)中的溶液加入乙酸酐(0.100mL，0.979mmol)、吡啶(1.0mL，12.4mmol)和DMAP(20mg，0.169mmol)。将反应搅拌3小时，直接浓缩在SiO₂上，色谱分析(梯度洗脱：50-70％EtOAc/己烷)，提供465mg boc-胺-乙酸酯。LC/MS(方法1)：R_t＝1.81min，[M+H]⁺1238。

步骤3：

向boc-胺-乙酸酯(1g，0.836mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入碳酸铯(＞10倍过量)。将反应搅拌12小时，在SiO₂上浓缩。粗物质通过快速柱色谱法纯化(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)，得到700mg烷化产物(乙酸酯已被除去)。

步骤4：

通过气流向烷化的boc-胺(100mg，0.076mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入HCl(g)。10分钟后，经LC/MS测得反应完全，将反应用DCM浓缩三次。

步骤5-6：

向胺盐在DCM(15mL)中的溶液加入过量TBTU(＞10当量)、50uL吡啶和50uL二酸。将反应搅拌12小时，加入NaOH(100mg)、10mL MeOH和1mL H₂O。将反应搅拌24小时，浓缩，通过HPLC纯化(梯度洗脱：20-40％MeCN/H₂O+5％异丙醇)。LC/MS：m/z[M+H]⁺1322，R_t＝1.2(方法10)。

实施例9：表A的二酸21的制备：

流程5：

步骤1：

在环境温度向叠氮化物(100mg，0.087mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入异哌啶甲酸甲酯(methyl isonipecotinate)盐酸盐(17.2mg，0.096mmol)和分子筛。然后将混合物加热至70℃，搅拌12小时。将反应冷却至环境温度，浓缩，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)，得到90mg甲酯。LC/MS：m/z[M+H]⁺1265.6，R_t＝1.49min(方法10)。

步骤2：

在环境温度向该甲酯(60mg，0.047mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入溴戊酸甲酯(28mg，0.142mmol)和碳酸铯(46mg，0.142mmol)。将混合物在环境温度搅拌4天。加入水淬灭反应，水相用5％MeOH/DCM萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)，得到20mg二甲酯。LC/MS：m/z[M+2H]²⁺ 691，R_t＝1.58min(方法10)。

步骤3：

向该二甲酯(20mg，0.015mmol)在THF(2mL)/水(0.4mL)中的溶液加入LiOH(0.6mL，0.06mmol，0.1M)。将反应在环境温度搅拌4小时。加入0.6mL 0.1M HCl淬灭反应，浓缩混合物，用MeOH稀释，残渣通过HPLC纯化(10-60％乙腈的H₂O+0.1％氢氧化铵)，得到4.3mg化合物21。LC/MS：m/z[M+2H]²⁺676，R_t＝1.35min(方法10)。

实施例10：表A的二酸11的制备：

化合物11根据实施例9所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+H]⁺ 1353，R_t＝1.3min(方法10)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.73(d，J＝13.14Hz，1H)，0.87(dd，J＝12.38，6.82Hz，6H)，1.28-1.57(m，8H)，1.88(d，J＝11.87Hz，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.24-2.40(m，7H)，2.60(s，3H)，2.65-2.83(m，2H)，3.40(s，3H)，3.80(dd，J＝16.80，3.92Hz，1H)，4.17-4.37(m，3H)，4.96-5.07(m，3H)，5.17-5.35(m，3H)，6.11(br s，1H)，7.19-7.35(m，5H)，7.37(s，1H)，7.38-7.47(m，1H)，7.59(s，1H)，8.20(d，J＝8.08Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.40(d，J＝8.08Hz，1H)，8.42-8.49(m，1H)，8.60(s，1H)，8.69(d，J＝8.34Hz，2H)，9.01-9.10(m，1H)，9.84(s，1H)。

实施例11：表A的二酸12的制备：

化合物12根据实施例8所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+2H]⁺1325，R_t＝1.3min(方法10)。

实施例12：表A的二酸13的制备：

化合物13根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+H]⁺ 1375，R_t＝0.64min(方法10)。

实施例13：表A的二酸14的制备：

化合物14根据实施例8所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+2H]⁺ 1332，R_t＝1.18min(方法10)。

实施例14：表A的二酸15的制备：

化合物15根据实施例8所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺ 1351，R_t＝1.31min(方法10)。

实施例15：表A的二酸16的制备：

化合物16根据实施例8所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+2H]⁺ 1351，R_t＝1.22min(方法10)。

实施例16：表A的二酸17的制备：

化合物17根据实施例8所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+2H]⁺ 1365，R_t＝1.31min(方法10)。

实施例17：表A的二酸18的制备：

化合物18根据实施例9所述的方法来制备。LC/MS：m/z[M+2H]⁺1366，R_t＝1.48min(方法10)。

实施例18：表A的二酸19的制备：

化合物19根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+H]⁺ 1350，R_t＝1.3min(方法5)。

实施例19：表A的二酸20的制备：

化合物20根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+H]⁺ 1382，R_t＝1.2min(方法5)。

实施例20：表A的二酸22的制备：

化合物22根据实施例9所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+2H]²⁺ 656，R_t＝1.34min(方法10)。

实施例21：表A的二酸23的制备：

化合物23根据实施例9所述的方法来制备。LC/MS：m/z[M+2H]⁺1352，R_t＝1.47min(方法10)。

实施例22：表A的二酸24的制备：

化合物24根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+2H]⁺ 1368，R_t＝1.28min(方法5)。¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 0.78-0.98(m，6H)，1.21-1.36(br，1H)，1.39-1.55(br，4H)，1.85-2.08(br，4H)，2.09-2.21(m，1H)，2.22-2.30(br，1H)，2.47(s，3H)，2.60(s，3H)，2.68-2.76(br，1H)，3.39(s，3H)，3.71-3.85(m，3H)，4.06(s，2H)，4.12-4.20(br，2H)，4.22-4.33(m，1H)，4.61-4.71(br，1H)，4.94-5.03(m，3H)，5.17-5.34(m，3H)，5.96-6.10(br，1H)，7.18-7.43(m，7H)，7.72(s，1H)，8.19-8.29(m，2H)，8.36-8.41(m，1H)，8.42-8.48(m，1H)，8.60(s，1H)，8.69(t，J＝7.8，7.8Hz，2H)，9.04(d，J＝7.70Hz，1H)，12.04-12.81(br，2H)。

实施例23：表A的二酸25的制备：

化合物25根据实施例2所述的方法、使用流程6中制得的醇制备。LC/MS：m/z[M+H]⁺ 1480，R_t＝1.39min(方法6)。

流程6：

步骤1：

将氯(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(1.10g，7.1mmol)在5分钟内分批加至该醇(1.0g，6.30mmol)、咪唑(959mg，14.08mmol)和DMF(4.2mL)的溶液，将混合物在N₂气氛下搅拌3小时。然后将反应混合物倒入10％柠檬酸(18mL)，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水、盐水洗涤，然后(Na₂SO₄)干燥，通过快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷，梯度)，得到TBS醚(定量)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.61(s，3H)，2.20(m，1H)，1.85(m，4H)，1.50-1.20(m，4H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。

步骤2：

向冷却至-70℃的LDA(367uL，0.734mmol，2M于庚烷/THF/乙基苯中)在THF(1mL)中的溶液，加入THF(1mL)中的TBS醚(100mg，0.367mmol)。在-70℃1小时后，加入烯丙基碘(101uL，1.10mmol)，使溶液升温至室温，搅拌2小时。然后在氯化铵与乙酸乙酯之间分配。干燥有机层(Na₂SO₄)，通过快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷，梯度)，得到烯烃(100mg，87％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.70(m，1H)，4.98(m，2H)，3.63(s，3H)，3.45(m，1H)，2.17(m，2H)，1.58-1.10(m，7H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。

步骤3：

向Grubbs II(11mg，0.013mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液通过注射器同时加入3-丁烯酸甲酯(139uL，1.29mmol)和所述烯烃(81mg，0.26mmol)。将反应混合物加热至40℃，搅拌12小时。浓缩溶剂，通过快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷，梯度)，得到二酯(75mg，75％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.50-5.35(m，2H)，3.64(s，6H)，3.50(m，1H)，3.00(d，2H)，2.15(br，4H)，1.80-1.10(m，6H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。

步骤4：

在N₂气氛下向该二酯(200mg，0.52mmol)在乙酸乙酯(2.5mL)中的溶液加入Pd/C(80mg)。使反应混合物充满H₂(囊)，搅拌2小时，通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩得到饱和二酯(172mg，86％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.63(d，6H)，3.50(m，1H)，3.50(m，1H)，2.24(t，2H)，2.15(d，2H)，1.70-1.10(m，8H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。

步骤5：

向饱和二酯(172mg，0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液加入TBAF(890mL，0.89mmol，1M于THF中的溶液)，加热至60℃达5小时。然后浓缩反应混合物，通过快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷，梯度)，得到醇(90mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.62(s，3H)，3.60(s，3H)，3.50(m，1H)，2.18(m，4H)，1.8(br，2H)，1.80-1.10(m，10H)。

实施例24：表A的三酸26的制备：

化合物26根据实施例2所述的方法、使用流程7所制得的醇制备。LC/MS：m/z[M+H₂O]⁺ 1443，R_t＝1.14min(方法6)。

流程7：

步骤1：

向2-硝基环己酮(2.0g，18.97mmol)在MeOH(28mL)中的溶液加入丙烯酸甲酯(1.4mL，15.37mmol)和催化量的Ph₃P(10％)。在室温搅拌12小时后，加入KOH(20.9mmol)的醇溶液(209mL)，将溶液回流加热8小时。冷却至0℃后，缓慢加入KMnO₄(16.70mmol)和MgSO₄(20.95mmol)的水溶液(209mL)，完全加入后，将反应混合物在室温搅拌18小时，然后通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取后，干燥有机相，蒸发，粗产物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷，梯度)，得到1.37g酮：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.69(s，3H)，3.67(s，3H)，2.72(m，2H)，2.59(m，2H)，2.48(br，2H)，2.33(br，2H)，1.63(m，4H)。

步骤2：

在0℃向酮二甲酯(500mg，2.17mmol)在MeOH(11mL)中的溶液加入NaBH₄(41mg，1.08mmol)。将反应温度升至室温，搅拌30min。TLC(EtOAc/庚烷，6∶4)表明完全转化。浓缩反应混合物，通过快速色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/庚烷，梯度)，得到醇(444mg，88％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ4.42(m，1H)，3.60(s，6H)，1.81(m，4H)，1.75-1.43(m，8H)。

实施例25：表A的二酸27的制备：

化合物27根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+2H]⁺ 1339，R_t＝1.28min(方法5)。

实施例26：表A的三酸28的制备：

流程8

步骤1：

在氮气下于0℃向二异丙胺(3.46mL，24.54mmol)在THF(110mL)中的溶液加入n-BuLi(15.22mL，24.35mmol)。将所得混合物在0℃搅拌15min。于-78℃向此溶液中逐滴加入戊二酸二甲酯在THF(9mL)中的溶液，将所得混合物搅拌5min。然后于-78℃加入1，4-二溴丁烯在THF(9mL)和HMPA(9mL)中的溶液，并在-78℃继续搅拌2小时。用30mL饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应。将THF除去，用DCM(3×50mL)萃取物质。将合并的有机层浓缩，残渣通过快速色谱法纯化，用庚烷/EtOAc洗脱，得到600mg溴化物。LC/MS：m/z[M+H]⁺ 293，R_t＝1.12min(方法5)。

流程9：

步骤2：

向101(416mg，0.325mmol)和Cs₂CO₃(371mg，1.137mmol)在DMF(4.2mL)中的溶液加入溴化物(616mg，2.094mmol)。将反应在室温搅拌12小时，过滤(Cs₂CO₃)，浓缩。残渣通过快速色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱(梯度：0-10％)，获得290mg(60％)为黄色固体的102。LC/MS：m/z[M+H]⁺ 1492，R_t＝1.73min(方法5)。

步骤3：

向102(290mg，0.194mmol)在DCM(5mL)和MeOH(16mL)中的溶液加入10％Pd/C(82mg，0.078mmol)，脱气，在50psi氢化12小时。将反应物过滤，加入另外的10％Pd/C(82mg，0.078mmol)和甲酸铵(240mg，3.82mmol)。将反应回流搅拌2天，过滤，通过快速色谱法纯化，然后通过HPLC纯化(梯度洗脱，MeCN/H₂O，0.1％TFA)，得到50mg 103。LC/MS：m/z[M+H]⁺ 1494，R_t＝1.75min(方法5)。

步骤4：

向103(50mg，0.033mmol)在THF(0.5mL)和H₂O(0.3mL)中的溶液加入2N LiOH(0.188mL，0.377mmol)，将反应混合物在室温搅拌25小时。将反应用NH₄Cl中和直至pH＝6-7。在真空下浓缩反应混合物。将残渣溶于DMF/H₂O，用HPLC纯化(经0.1％TFA调节)，冻干12小时，获得15mg(30％)为浅黄色固体的104。LC/MS：m/z[M+2H]⁺ 1453，R_t＝1.29min(方法5)。

实施例27：表A的三酸29的制备：

化合物29使用流程10中所制得的醇、根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+H]⁺1466，R_t＝1.18min(方法6)。

流程10：

步骤1：

于-78℃向草酰氯(2.92mL，33.4mmol)在DCM(139mL)中的溶液加入DMSO(4.74mL，66.8mmol)，将混合物搅拌30分钟。然后加入该醇(4.4g，27.8mmol)在DCM(5mL)中的溶液，将混合物搅拌另外45分钟。最后，加入Et₃N(18.61mL，134mmol)，使白色溶液在-78℃搅拌30分钟，然后在30分钟内升温至0℃。加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，将所得混合物用DCM萃取(3×100mL)。干燥合并的有机萃取液(MgSO₄)，过滤，浓缩，残渣通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-50％EtOAc/庚烷)，得到4.1g酮。¹HNMR(400MHz；CDCl₃)δ3.85(s，3H)，2.90(m，1H)，2.64-2.57(m，2H)，2.52-2.44(m，2H)，2.37-2.32(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)。

步骤2：

于-78℃向该酮(3.8g，24.3mmol)在THF(57.9mL)中的溶液加入HMPA(23.2mL)、然后加入KHMDS(51.1mL，25.5mmol，0.5M在甲苯中的溶液)，将所得黄色溶液搅拌30分钟。逐滴加入烯丙基碘(2.45mL，26.8mmol)，使反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在10分钟内升温至室温。加入饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应，将所得混合物用EtOAc萃取(3×100mL)。用盐水洗涤合并的有机萃取液，(MgSO₄)干燥，过滤并浓缩，残渣通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-50％EtOAc/庚烷)，得到3.3g烯烃，¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ5.81-5.70(m，1H)，5.11-5.02(m，2H)，3.76(s，3H)，2.84(t，4.8Hz，1H)，2.61-2.30(m，6H)，2.07-1.93(m，2H)，1.73-1.66(ddd，13.8，10.4，4.7Hz，1H)，后面是985mg异构体：¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ5.81-5.73(m，1H)，5.07-5.02(m，2H)，3.71(s，3H)，2.82(t，4.8Hz，1H)，2.61-2.30(m，6H)，2.09-1.81(m，2H)，1.61-1.50(m，1H)。

步骤3：

向回流下的该烯烃(310mg，1.58mmol)和3-丁烯酸甲酯(843μl，7.90mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入Grubb’s II(67mg，5mol％)的溶液，将所得红色混合物搅拌3小时。蒸发溶剂，残渣通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-50％EtOAc/庚烷)，得到315mg二酯。¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ5.66-5.47(m，2H)，3.75(s，3H)，3.68(s，3H)，3.04(d，5.8Hz，2H)，2.86(qd，4.6Hz，1H)，2.60-2.30(m，6H)，2.13-1.88(m，2H)，1.74-1.60(m，1H)。

步骤4：

将该二酯(260mg，0.97mmol)在EtOH(10mL)中的溶液用N₂清洗，加入10％Pd/C(26mg，10％w/w)。将混合物再用N₂清洗，然后用H₂清洗，然后在H₂气氛下(囊)保持1小时。将反应混合物用N₂清洗，滤过硅藻土层，浓缩滤液得到261mg饱和二酯，其不经进一步纯化而使用。

步骤5：

于0℃向该饱和二酯(261mg，0.97mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入NaBH₄(18mg，0.49mmol)，使所得混合物搅拌30分钟。加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，将所得混合物用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，(MgSO₄)干燥，过滤并浓缩，残渣通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-50％EtOAc/庚烷)，得到200mg醇。¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ3.86-3.80(m，1H)，3.67(s，3H)，3.66(s，3H)，2.58(t，4.8Hz，1H)，2.37-2.28(m，2H)，1.96-1.83(m，1H)，1.76-1.22(m，13H)。

实施例28：表A的三酸30的制备：

化合物30使用流程11中所制得的醇、根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+H]²⁺ 714，R_t＝1.18min(方法6)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(d，J＝7.8Hz，1H)，8.69(t，J＝7.8Hz，2H)，8.61(s，1H)，8.50-8.44(m，1H)，8.39(d，8.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.43-7.24(m，7H)，5.35-5.20(m，3H)，4.98(br s，3H)，4.33-3.75(br m，8H)，3.39(s，3H)，2.79-2.66(m，1H)，2.59(s，3H)，2.28(t，J＝7.0Hz，3H)，2.19(t，J＝7.0Hz，3H)，2.19-2.12(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.73-1.62(m，3H)，1.62-1.40(m，8H)，1.34-1.11(m，4H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。

流程11：

步骤1：

于-78℃向γ-丁内酯(10g，116mmol)在THF(200mL)中的溶液加入LiHMDS(122mL，122mmol，1.0M在THF中的溶液)。搅拌30分钟后，加入1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(15.1mL，139mmol)，然后加入烯丙基溴(11.1mL，128mmol)，将所得混合物搅拌1小时。加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，将所得混合物用EtOAc萃取(3×100mL)。用盐水洗涤合并的有机萃取，(MgSO₄)干燥，过滤并浓缩，残渣通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-50％EtOAc/庚烷)，得到14.6g烯烃。

步骤2：

于室温向该烯烃(14.6g，116mmol)在MeOH(100mL)中的溶液加入KOH(13.0g，232mmol)，将所得混合物搅拌3小时。从反应中除去溶剂，残渣在H₂O与Et₂O之间分配。分层，水层用Et₂O萃取(2×50mL)。然后用HCl(1M)将水相酸化至pH 3，用EtOAc萃取(3×100mL)。用盐水洗涤合并的有机萃取液，(MgSO₄)干燥，过滤并浓缩，得到16.6g酸，其不经进一步纯化而使用。

步骤3

于0℃向该酸(16.6g，116mmol)在MeOH(200mL)和Et₂O(500mL)中的溶液加入(三甲基硅基)二重氮甲烷(76mL，151mmol，2.0M在Et₂O中的溶液，足以在反应混合物中保持黄色)。从反应混合物中除去溶剂，残渣通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-60％EtOAc/庚烷)，得到18.3g酯。

步骤4：

于室温向该酯(18.3g，116mmol)在DMF(150mL)中的溶液加入咪唑(9.49g，139mmol)，然后加入TBSCl(19.3g，128mmol)，将所得混合物搅拌8小时。用H₂O稀释反应混合物，用Et₂O萃取(3×100mL)，用H₂O(2×100mL)、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤合并的萃取液，然后(MgSO₄)干燥，过滤并浓缩。残渣通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-30％EtOAc/庚烷)，得到30.6g TBS醚。¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ5.82-5.63(m，1H)，5.14-4.94(m，2H)，3.67(s，3H)，3.67-3.58(m，2H)，2.73-2.57(m，1H)，2.38-2.18(m，2H)，1.96-1.79(m，1H)，1.79-1.58(m，1H)，0.89(s，9H)，-0.04(s，6H)。

步骤5：

用与如上文实施例27所述类似的方法制备烯烃，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-30％EtOAc/庚烷)，得到420mg。¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ5.65-5.43(m，2H)，3.68(s，3H)，3.66(s，3H)，3.66-3.54(m，2H)，3.04(d，6.6Hz，2H)，2.68-2.57(m，1H)，2.41-2.21(m，2H)，1.94-1.81(m，1H)，1.74-1.51(m，1H)，0.89(s，9H)，-0.03(s，6H)。

步骤6：

用如上文实施例27所述相同的方法制备饱和二酯，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-30％EtOAc/庚烷)，得到340mg。¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ3.67(s，6H)，3.65-3.54(m，2H)，2.59-2.48(m，1H)，2.30(t，7.5Hz，2H)，1.92-1.80(m，1H)，1.71-1.43(m，3H)，1.39-1.19(m，4H)，0.89(s，9H)，-0.04(s，6H)。

步骤7：

于-10℃向饱和二酯(289mg，0.83mmol)在DCM(8mL)和MeOH(8mL)中的溶液加入CSA(213mg，0.92mmol)，将所得混合物搅拌1小时。加入饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应，用DCM萃取所得混合物(3×20mL)。用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤合并的有机萃取液，(MgSO₄)干燥，过滤并浓缩，残渣通过快速色谱法(梯度洗脱：0-80％EtOAc/庚烷)纯化，得到190mg醇。¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ3.69(s，3H)，3.69-3.63(m，2H)，3.66(s，3H)，2.61-2.48(m，1H)，2.30(t，7.5Hz，2H)，1.95-1.80(m，1H)，1.80-1.56(m，4H)，1.56-1.39(m，1H)，1.39-1.17(m，2H)。

实施例29：表A的三酸31的制备：

化合物31使用流程12中所制得的醇、根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+2H]⁺1495，R_t＝1.44(方法5)。

流程12：

步骤1：

于-78℃、在20分钟内向戊内酯(含有25％聚合物，5g，37.5mmol)在THF(100mL)中的溶液加入LHMDS(52.4mL)。将溶液搅拌0.5小时，然后加入1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(6.84g，59.9mmol)和烯丙基碘(5.02mL，54.9mmol)，将反应搅拌1小时。用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应(50mL)。用EtOAc(250mL)萃取混合物，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤。浓缩EtOAc层，残渣通过快速色谱法纯化，用庚烷/EtOAc洗脱，得到3.4g(64.8％收率)烯烃。

步骤2：

向回流的该烯烃(1.1g，7.854mmol)和5-己烯酸甲酯(5.03g，39.226mmol)在DCM(110mL)中的溶液加入Grubbs II(332mg，0.392mmol)在DCM(11mL)中的溶液，将所得混合物搅拌回流1小时。残渣用快速色谱法纯化，用庚烷/EtOAc洗脱，得到1.227g(65％收率)内酯。

步骤3：

将该内酯(1.227g，5.11mmol)和10％Pd/C(0.893g，0.842mmol)混合于MeOH(60mL)中。将反应脱气，氢化2小时。TLC表明原料消失，过滤反应物并浓缩，得到1.2g粗二酯-醇。

步骤4：

将该二酯-醇(300mg，1.093mmol)和Ph₃P(315mg，1.203mmol)溶于CH₂Cl₂(13mL)中，在冰浴中冷却。搅拌下加入CBr₄(363mg，1.083mmol)。将混合物升温至室温，搅拌12小时。浓缩反应混合物，用快速色谱法纯化，用庚烷/EtOAc洗脱，得到220mg(60％收率)溴化物。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.30(宽峰，6H)1.45(宽峰，1H)1.63(宽峰，5H)1.85(m，2H)2.30(t，2H)2.35(m，1H)3.40(t，2H)3.67(s，6H)。

实施例30：表A的三酸32的制备：

化合物32使用流程13中所制得的醇、根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+H]⁺1426，R_t＝1.05min(方法6)。

流程13：

步骤1：

于-10℃向该酯(1.0g，3.7mmol)在THF(20mL)中的溶液逐滴加入DIBAL-H(8.44mL，8.4mmol，1.0M在己烷中的溶液)，将所得混合物搅拌1小时。加入MeOH(10mL)、Rochelle氏盐(100mL)和EtOAc(100mL)，将两相剧烈搅拌3小时。分层，用EtOAc萃取水相(3×100mL)。用盐水洗涤合并的萃取液，(MgSO₄)干燥，过滤并浓缩，得到895mg醇，其不经进一步纯化而使用。¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ5.86-5.71(m，1H)，5.09-4.98(m，2H)，3.78(ddd，10.4，6.2，4.0Hz，1H)，3.71-3.57(m，2H)，3.52-3.43(m，1H)，3.11-2.82(br s，1H)，2.18-1.97(m，2H)，1.82-1.63(m，2H)，1.59-1.47(m，1H)，0.91(s，9H)，0.08(s，6H)。

步骤2：

于室温向该醇(895mg，3.7mmol)在DMF(12mL)中的溶液加入NaH(220mg，5.5mmol)。搅拌30分钟后，加入苄基溴(524μL，4.4mmol)和四丁基碘化铵(678mg，1.8mmol)，将所得混合物搅拌12小时。加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，将所得混合物用EtOAc(100mL)稀释。分层，用H₂O(3×30mL)、盐水洗涤有机相，然后(MgSO₄)干燥，过滤并浓缩，残渣通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-30％EtOAc/庚烷)，得到1.22g苄基醚。¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ7.43-7.24(m，5H)，5.86-5.70(m，1H)，5.11-4.96(m，2H)，4.50(s，2H)，3.73-3.61(m，1H)，3.61-3.45(m，1H)，3.45-3.34(m，1H)，2.28-2.00(m，2H)，1.95-1.83(m，1H)，1.77-1.49(m，3H)，0.90(s，9H)，0.05(s，6H)。

步骤3：

于0℃向苄基醚(1.32g，4.0mmol)在THF(20mL)中的溶液加入TBAF(5.92mL，5.9mmol，1.0M在THF中的溶液)，将所得混合物升温至室温，搅拌2小时。加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，将所得混合物用EtOAc稀释(50mL)。分层，水相用EtOAc萃取(3×30mL)。用盐水洗涤合并的有机萃取液，然后(MgSO₄)干燥，过滤并浓缩，残渣通过快速色谱法(梯度洗脱：0-80％EtOAc/庚烷)纯化，得到865mg醇。¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ7.41-7.24(m，5H)，5.84-5.68(m，1H)，5.09-4.94(m，2H)，4.53(s，2H)，3.76-3.58(m，2H)，3.49(dd，9.2，7.2Hz，1H)，3.37(dd，9.2，7.2Hz，1H)，2.56(br s，1H)，2.21-2.01(m，2H)，1.98-1.84(m，1H)，1.79-1.65(m，1H)，1.65-1.52(m，1H)。

步骤4：

于室温向该醇(600mg，2.7mmol)在DCM(14mL)中的溶液加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinana)(1.4g，3.3mmol)，将所得混合物搅拌1小时。用Et₂O(50mL)稀释反应混合物，加入Na₂S₂O₃(5.5g)在饱和Na₂CO₃水溶液(10mL)中的溶液，搅拌两相直至澄清。分层，用饱和Na₂CO₃水溶液、盐水洗涤有机相，然后(MgSO₄)干燥，过滤并浓缩，残渣通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-30％EtOAc/庚烷)，得到535mg醛。¹HNMR(400MHz；CDCl₃)δ9.77(s，1H)，7.38-7.27(m，5H)，5.80-5.69(m，1H)，5.10-5.03(m，2H)，4.48(s，2H)，3.49(dd，9.2，4.7Hz，1H)，3.33(dd，9.2，6.7Hz，1H)，2.51-2.37(m，2H)，2.32-2.16(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.33-1.22(m，1H)。

步骤5：

于室温向该醛(535mg，2.5mmol)和2-甲基-2-丁烯(2.6mL，24.5mmol)在H₂O(6mL)和叔丁醇(6mL)中的溶液加入NaH₂PO₄(1.47g，12.3mmol)在H₂O(500μL)中的溶液，然后加入NaClO₂(665mg，7.4mmol)在H₂O(500μL)中的溶液。将所得混合物搅拌15分钟，然后加入盐水(10mL)，用CHCl₃萃取混合物(3×15mL)。干燥合并的有机萃取液(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到574mg酸，其不经进一步纯化而使用。

步骤6：

用与如上文实施例28所述相同的方法制备该酯，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-30％EtOAc/庚烷)，得到470mg。¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ7.37-7.26(m，5H)，5.81-5.70(m，1H)，5.09-5.01(m，2H)，4.49(s，2H)，3.69(s，3H)，3.46(dd，9.3，5.1Hz，1H)，3.38(dd，9.3，6.3Hz，1H)，2.45-2.18(m，3H)，2.13-2.08(m，1H)，1.35-1.24(m，1H)。

步骤7：

用与如上文实施例27所述相同的方法制备烯烃置换产物，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-30％EtOAc/庚烷)，得到500mg。¹HNMR(400MHz；CDCl₃)δ7.37-7.26(m，5H)，5.62-5.43(m，2H)，4.52-4.43(m，2H)，3.68(s，3H)，3.63(s，3H)，3.43(dd，9.2，4.8Hz，1H)，3.36(dd，9.2，5.9Hz，1H)，2.43-2.06(m，7H)。

步骤8：

用与如上文实施例27所述相同的方法制备该醇，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-80％EtOAc/庚烷)，得到200mg。¹H NMR(400MHz；C₆D₆)δ3.37(dd，10.6，4.5Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.33(s，3H)，3.25(dd，10.6，6.3Hz，1H)，2.29(dd，15.7，7.6Hz，1H)，2.12(dd，15.7，5.8Hz，1H)，2.05(t，7.5Hz，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.49-1.36(m，3H)，1.19-1.02(m，3H)。

实施例31：表A的三酸33的制备：

化合物33根据实施例23所述的方法制备，使用下列脱保护条件(MgI₂)。

向该三酯(24mg，0.016mmol)在甲苯中的悬液加入碘化镁(27mg，0.095mmol)，将反应混合物加热至100℃达12小时。浓缩反应混合物，将其重新溶于DMF，过滤，通过HPLC纯化(40-80％CAN的水溶液，0.1％TFA)。收集馏分，冻干得到33(1.3mg)。LC/MS：m/z[M+2H]⁺ 1467，R_t＝1.05min(方法6)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(d，2H)，8.54(t，2H)，8.52(s，3H)，8.49(m，1H)，8.47(d，1H)，8.25(s，1H)，8.2(d.1H)，7.75(s，1H)，7.4-7.2(m，7H)，6.05(s，1H)，5.35-5.15(m，3H)，4.9(m，3H)，4.65(s，1H)，4.25(m，1H)，3.9(s，1H)，3.8(d，1H)，3.35(s，3H)，2.65(m，1H)，2.6(s，3H)，2.35-1.75(m，10H)，1.70-1.10(m，16H)，0.85(m，6H)。

实施例32：表A的三酸34的制备：

化合物34使用流程14中所制得的醇、根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+H]⁺ 1467，R_t＝1.45min(方法6)。

流程14：

步骤1：

于-70℃向草酰氯在DCM(120mL)中的溶液加入DMSO(5.60mL，79mmol)。然后在2分钟内向该混合物加入醇(5.0g，31.6mmol)在DCM(940mL)中的溶液。将混合物在-70℃搅拌15分钟。加入i-Pr₂EtN后，将混合物升至室温，倒入水(300mL)中。用DCM(30mL)萃取水相。合并的萃取液经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，然后通过快速色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/庚烷，梯度)，得到酮(2.8g)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.80(s，3H)，2.84(m，1H)，2.53(m，2H)，2.45(m，2H)，2.31(m，2H)，2.15(m，2H)。

步骤2：

将该酮(500mg，3.20mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-50℃，加入烯丙基溴化镁(3.2mL，3.20mmol)，将反应搅拌30分钟。向反应混合物加入饱和NH₄Cl水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，经Na₂SO₄干燥，通过快速色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/庚烷，梯度)，得到醇(150mg)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ5.89(m，1H)，5.19(m，2H)，3.70(s，3H)，2.47(m，1H)，2.29(d，2H)，1.74(m，3H)，1.51-1.40(m，3H)。

步骤3：

二酯根据实施例27所述的方法合成。获得122mg，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.67(m，2H)，3.71(s，3H)，3.17(d，2H)，2.30(m，1H)，2.29(d，2H)，1.91(m，2H)，1.69(m，3H)，1.47(m，2H)。

步骤4：

饱和二酯-醇根据实施例27所述的方法合成。获得120mg：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.61(s，6H)，2.35(m，1H)，2.25(m，4H)，1.8(m，2H)，1.80-1.10(m，10H)。

实施例33：表A的二酸35的制备：

化合物35使用流程11中所制得的醇、根据实施例2所述的方法制备。LC/MS：m/z[M+H]⁺ 1326，R_t＝1.04min(方法6)。

实施例34：表A的二酸2的制备：

流程15：

步骤1：

向二酯-酸(1g，4.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入草酰氯(1.9mL，22.2mmol)，然后加入20μL DMF。将反应在22℃搅拌90分钟。反应继续进行，60分钟后形成澄清溶液。通过用DCM浓缩除去挥发物，得到1.08g(4.6mmol，定量)浅黄色固体，其不经进一步处理而使用。

步骤2：

将盐酸通入乙酸酯保护的boc-胺(如实施例8、流程4制备；1.4g，1.1mmol)在DCM(20mL)中的溶液达30分钟。然后将反应混合物密封盖紧，搅拌30分钟，之后将氮气鼓入反应混合物。混合物失去了其凝胶样外观。将DCM(5mL)加至溶液中，通入HCl气体再持续20分钟，然后通入氮气达30分钟。浓缩后得到为鲜橙色固体的粗产物(1.32g)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。LC/MS：m/z[M+H]⁺1138，R_t＝1.5min(方法1)。

步骤3：

向该胺(1.24g，1.1mmol)在DCM(120mL)中的溶液加入吡啶(445μL，5.5mmol)，然后加入酰氯(0.510g，2.2mmol)。将反应在22℃搅拌20分钟。随后，加入SiO₂，浓缩所得混合物，得到浆液。使用快速柱色谱法纯化(用500mL 50％EtOAc/庚烷、500mL 75％EtOAc/庚烷至1L 100％EtOAc洗脱)，得到1.29g(0.97mmol，88％收率)浅黄色固体，其不经进一步处理而使用。

步骤4：

向该二酯(0.42g，0.31mmol)在MeOH(30mL)和H₂O(10mL)中的溶液加入NaOH晶体(53mg，1.3mmol)，将此混合物在22℃搅拌24小时。然后将混合物浓缩至干。HPLC纯化(30-100％ACN/H₂O，在0.1％TFA中，10min)，然后冻干得到300mg(0.24mmol，77％)浅黄色固体，LC：R_t＝10.24min。¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)11.15(s，2H)，9.12(s，1H)，8.69(d，1H)，8.68(d，1H)，8.65(d，1H)，8.59(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(d，1H)，8.25(s，1H)，8.16(d，1H)，7.82(s，1H)，7.46(s，1H)，7.37(s，1H)，7.32(d，1H)，7.29(t，1H)，7.24(t，1H)，6.36(s，1H)，5.30(m，1H)，5.24(t，1H)，5.21(dd，1H)，5.01(d，1H)，4.98(s，2H)，4.28(dd，1H)，3.80(dd，1H)，3.39(s，3H)，2.78(m，1H)，2.71(m，2H)，2.70(m，1H)，2.59(s，3H)，2.49(d，3H)，2.45(m，1H)，2.32(m，2H)，2.17(m，1H)，1.95(m，1H)，1.64(m，1H)，1.37(m，1H)，0.88(d，3H)，0.86(d，3H)。HRMS(ES+)，C₅₄H₅₃N₁₃O₁₂S₆：计算值：[M+2H]²⁺634.6198；实测值：634.6197。

实施例35：表A的二酸1的制备：

化合物1根据实施例34所述的方法制备。LC：R_t＝10.05min。¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)13.5(s，2H)，9.24(s，1H)，8.73(d，1H)，8.68(d，1H)，8.65(d，1H)，8.59(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(d，1H)，8.23(s，1H)，8.16(d，1H)，7.77(s，1H)，7.46(s，1H)，7.37(s，1H)，7.32(d，1H)，7.29(t，1H)，7.24(t，1H)，6.36(s，1H)，5.30(m，1H)，5.25(t，1H)，5.21(dd，1H)，5.01(d，1H)，4.98(s，2H)，4.28(dd，1H)，3.81(dd，1H)，3.39(s，3H)，2.78(m，1H)，2.71(m，2H)，2.70(m，1H)，2.59(s，3H)，2.49(d，3H)，2.45(m，1H)，2.32(m，2H)，2.17(m，1H)，2.09(m，1H)，1.75(m，1H)，1.31(m，1H)，0.88(d，3H)，0.86(d，3H)。HRMS(ES+)，C₅₄H₅₃N₁₃O₁₂S₆：计算值：[M+2H]²⁺＝634.6198；实测值：634.6197。

生物学结果：

使用细菌粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、使用上述标准MIC试验，化合物1-35表现出范围为0.0010μg/mL至128μg/mL的最小抑菌浓度。

抑制原核细胞的转录-翻译的体外试验[如下列参考中所述：1.Zubay，G.(1973)“微生物系统中蛋白质的体外合成”，Annu.Rev.Genet.7，267.87；2.Zubay，G.(1980)“分解代谢物基因活化剂CAP的分离和性质”，Meth.Enzymol.65，856.77]。抗生素和化合物稀释：以2μm测试的化合物的储备溶液为40％DMSO中80μM。以10μm测试的化合物的储备溶液为40％DMSO中400μM。

Promega大肠杆菌S30提取物系统的试验方案和规程

表1 大肠杆菌S30提取物系统主混合液

表2 大肠杆菌S30提取系统试验组分

如下进行试验：移取3.5μl 286ng/μl模板DNA(pBESTluc^TM)至试验孔中。阴性对照孔只接受sdH₂O。将0.5μl 40x化合物储备溶液转移至各试验孔。阳性对照孔(不含化合物)接受0.5μl 40％DMSO sdH₂O。移取16μl主混合液至各试验孔中。将板在37℃孵育2小时。将试验板在冰上快速冷冻5分钟以终止反应。将等体积(20μl)的室温Steady-Glo

荧光素酶检测试剂加至所有试验孔。孵育20分钟，然后用光度计对所发射的光进行读数。以2μM或10μm的抑制％报告结果。

                            等同物

本领域技术人员将意识到或仅用常规实验就能确认许多与本文所述的具体实施方案和方法等同的方案。该类等同物也被包括在下面权利要求书的范围内。

Claims (7)

1.式II的化合物：

以及其可药用的盐或非对映体；

其中

R¹是-Z-CO₂H或-A-Z-CO₂H；

R^1a是氢、-Z-CO₂H或-A-Z-CO₂H，其中如果R^1a是氢，则R¹的Z残基被至少两个CO₂H基团取代；

A在每次出现时独立地选自-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R^8a)-；

Z是C₁-C₁₀亚烷基、C₃-C₈亚环烷基、C₃-C₈亚杂环烷基、亚苯基或5-6元亚杂芳基，所述每个任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C(O)OH或卤素；

R^8a选自H。

2.选自下式的化合物：

3.下式化合物

或其可药用盐。

4.权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于治疗痤疮的药物中的用途。

5.药物组合物，其包括权利要求1-3中任一项的化合物和至少一种可药用的载体或稀释剂。

6.权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途。

7.权利要求6的用途，其中所述细菌感染选自由至少一种选自下列的生物体所引起的感染：艰难梭菌、痤疮丙酸杆菌、脆弱拟杆菌、淋病奈瑟氏菌、卡他布兰汉氏球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯氏菌和沙眼衣原体。