CN101912380A

CN101912380A - 用于治疗代谢紊乱的化合物

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Publication number: CN101912380A
Application number: CN2010102296172A
Authority: CN
Inventors: 科尔文·L·霍奇; 沙林·夏尔马; 里德·W·冯博斯特尔; 斯蒂芬·D·沃尔普
Original assignee: Wellstat Therapeutics Corp
Current assignee: Wellstat Therapeutics Corp
Priority date: 2003-04-15
Filing date: 2004-04-08
Publication date: 2010-12-15
Also published as: ZA200507704B; AU2004229418B2; WO2004091486A2; HK1084026A1; PL1633340T3; AU2004229418A1; JP2006523696A; KR20050121262A; MXPA05011042A; US20090156681A1; NO20054791D0; DE602004030004D1; CA2521621C; WO2004091486A3; CN1774244A; ES2353601T3; EP1633340A2; IL171269A; RU2358722C2; KR101127390B1

Abstract

本发明披露了对治疗诸如胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化等各种代谢紊乱有效的药剂。式I所示的化合物中，n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R²是具有1至3个碳原子的烷基；R³是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；A是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，该环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，该杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价键合；并且R¹是氢或具有1个或2个碳原子的烷基，条件是当m是0或1时，R¹不是氢。或者，当R¹是氢时，所述生物活性剂可以是式I化合物的药学上可接受的盐。

Description

用于治疗代谢紊乱的化合物

本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/US2004/010799，中国国家申请号为200480010105.X，申请日为2004年4月8日，发明名称为“用于治疗代谢紊乱的化合物”。

背景技术

糖尿病是发病和死亡的一个主要原因。慢性升高的血糖会引起衰竭性的并发症：肾病，通常需要透析或者肾移植；外周神经病变；导致失明的视网膜病变；导致截肢的腿脚溃疡；脂肪性肝病，有时发展成肝硬化；以及容易罹患冠状动脉疾病和心肌梗塞。

糖尿病主要有两种类型。I型，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，它是由于胰岛中生成胰岛素的β细胞发生自身免疫性破坏而引起的。该疾病通常在儿童期或青春期发病。治疗方法主要包括每日多次注射胰岛素，同时经常检测血糖水平以指导胰岛素剂量的调节，因为过量的胰岛素会导致低血糖并且引起大脑和其他功能的损伤。

II型，即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，通常在成人期发病。NIDDM与诸如脂肪组织、肌肉和肝脏等葡萄糖利用组织对胰岛素作用的抵抗有关。最初，胰岛β细胞代偿性分泌过量胰岛素。胰岛的最终损伤导致失代偿和慢性高血糖症。相反地，中度胰岛功能不全可以先于或同步于外周胰岛素抵抗。有几类药物对治疗NIDDM有效：1)胰岛素释放剂，用于直接刺激胰岛素释放，但会带来患低血糖症的风险；2)膳食胰岛素释放剂，用于加强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，必须在每餐前服用；3)双胍类，包括二甲双胍，该类药物削弱了肝脏的糖异生作用(在糖尿病中，该作用悖理地升高)；4)胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，该类药物改善对胰岛素的外周响应，但是有诸如发胖、浮肿和偶发肝毒性等副作用；5)胰岛素注射剂，在NIDDM的后期，当长期过度刺激已使胰岛衰退时，该类药物经常是必需的。

在未发现显著高血糖的情况下也可能会发生胰岛素抵抗，这通常与动脉硬化症、肥胖症、高脂血症和原发性高血压有关。这一连串的异常症状构成“代谢综合征”或“胰岛素抵抗综合征”。胰岛素抵抗还与脂肪性肝病有关，脂肪性肝病可能会发展成慢性炎症(NASH：“非酒精性脂肪性肝炎”)、肝纤维化和肝硬化。包括但不限于糖尿病的胰岛素抵抗综合征已日趋成为40岁以上人群发病或死亡的诸多主要原因的基础。

尽管有这些药物，糖尿病仍然成为主要且不断增长的公众健康问题。糖尿病的晚期并发症消耗了大量的国家卫生保健资源。需要新的口服活性治疗剂，该药物应有效地致力于克服胰岛素抵抗和胰岛衰退的主要缺陷，同时其副作用应比现有药物更少或更弱。

目前对脂肪性肝病还没有安全和有效的治疗手段。因此，该治疗手段对于治疗此症是很有价值的。

WO 02/100341(Wellstat Therapeutics公司)披露了例如下述酸的末端被氢或氧取代而得到的特定化合物，所述酸为例如4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-丁酸和4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。但WO02/100341没有披露下述式I范围内的化合物，所述化合物中，所述酸的末端是羟基取代的。

发明内容

本发明提供如下所述的生物活性剂。本发明提供了如下所述的生物活性剂在制备用于治疗胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化的药物中的用途。本发明提供了对患有胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的下述生物活性剂。本发明提供药物组合物，其包含如下所述的生物活性剂和药学可接受载体。

本发明的生物活性剂是式I所示的化合物：

其中n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R²是具有1至3个碳原子的烷基；R³是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；

A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的1个或2个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价键合；并且R¹是氢或具有1个或2个碳原子的烷基，条件是当m是0或1时，R¹不是氢。或者，当R¹是氢时，所述的生物活性剂可以是式I化合物的药学可接收的盐。

上述的生物活性剂在下述的一种或多种生物活性检测中具有活性，这些生物活性检测是人糖尿病和胰岛素抵抗综合征的公认的动物模型。因此，该类生物活性剂对于治疗糖尿病和胰岛素抵抗综合征是有效的。所有受试的示例化合物均已在其所试验的生物活性检测的至少一种中表现出活性。

具体实施方式

定义

本文使用的术语“烷基”指直链的或支链的烷基。已指定具有一定数量的碳原子的烷基指的是具有该特定数量的碳原子的任意烷基。例如，具有3个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基；具有4个碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。

本文使用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘中的一种或多种物质。

本文在诸如全氟甲基或全氟甲氧基中使用的术语“全氟”指在所述的基团中所有氢原子均被氟原子取代。

本文使用的术语“Ac”指CH₃C(O)-基团。

本文中，采用化学名称或如下所示的双字母代码表示特定化合物。化合物CR包含在如上所示的式I的范围内。

BI 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-4-氧丁酸

CR 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-4(R)-羟基丁酸

本文使用的过渡术语“包含”是开放式的。利用该术语的权利要求可以包含除在该权利要求中提到的以外的要素。

本发明的化合物

上述的式I分子式中的星号表示手性中心。本发明提供式I的化合物的具有活性的外消旋物、(R)旋光异构体、(S)旋光异构体。通过使用HPLC可以分离这些旋光异构体的混合物，例如如Chirality 11：420-425(1999)中所述。

在上述的活性剂、用途、方法或药物组合物的一个实施方案中，n是1；q是0；t是0；R³是氢；A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。在一个更具体的实施方案中，A是2，6-二甲基苯基。该化合物的实例包括化合物CR。

在本发明的生物活性剂的一个优选实施方案中，这些活性剂基本上(至少98％)为纯态。

反应方案

本发明的生物活性剂可以根据下述的反应方案来制备。

可以通过反应方案1制备以下的式I化合物，其中m是2至4，q是0，t是0或1，n是1或2，R³是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，R¹是氢或具有1个或2个碳原子的烷基；即下式化合物：

其中，A如上所述。

在反应方案1中，A、t、n、R³和R¹如上所述。Y是离去基团，p是1至3。通过步骤(a)的反应，使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯，利用II和III的三信(Mitsunobu)缩合将式II化合物转化为式V化合物。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行。在三信反应中使用的任何常规条件均可用以进行步骤(a)的反应。

也可以通过步骤(b)的反应，使用诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺、嘧啶等的适当的碱，用式IV化合物将式II化合物醚化或烷基化来制备式V的化合物。在式IV化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。以离去基团使羟基烷基化的任何常规方法均可以用于步骤(b)的反应中。如果式IV化合物容易得到，则步骤(b)的反应优于步骤(a)。

通过步骤(c)的反应，使用式VI化合物将式V化合物烷基化，以将式V化合物转化为式VII化合物。该反应在大约等摩尔当量的常规碱的存在下进行，将乙酰苯转化为3-酮酸酯(即γ-酮酸酯)。在进行该反应时，通常优选、但并不限于使用诸如双(三甲基硅烷基)酰胺锂等六甲基二硅烷的碱金属盐。通常在诸如四氢呋喃、1，3-二甲基-3，4，5，6，-四氢-2(1H)-嘧啶酮等惰性溶剂中进行该反应。通常在-65℃至25℃的温度范围内进行该反应。该烷基化反应中适用的任何常规条件均可用以进行步骤(c)的反应。

通过步骤(d)的反应，将酮基还原为醇基，可以此将式VII化合物转化为VIII的化合物。通过使用将酮转化为醇的常规还原剂进行该反应。在进行该反应时，通常优选、但并不限于使用硼氢化钠作为还原剂。通常在诸如甲醇、乙醇等的溶剂中进行该反应。通常，在0℃至25℃的温度范围内进行该反应。通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。可以使用HPLC(Chirality 11：420-425(1999))来分离式VIII的外消旋混合物。

式VIII化合物是其中R¹为具有1个或2个碳原子的烷基的式I化合物。

通过酯水解可以将式VIII化合物转化为其中R¹是H的式I化合物。酯水解的任何常规方法均可以生成其中R¹是H的式I化合物。

反应方案1

可以通过反应方案2的反应制备以下的式I化合物，其中m是2至4，q是1，t是0或1，n是1或2，R³是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，R²是具有1至3个碳原子的烷基，R¹是氢或具有1个或2个碳原子的烷基；即下式化合物：

其中，A如上所述。

在反应方案2中，A、t、n、R³和R²如上所述。Y是氯或溴，p是1至3。

通过步骤(e)的反应，可以将式IX化合物甲磺酸化以提供式X化合物。可以使用对羟基进行甲磺酸化反应的任何常规条件来进行步骤(e)的反应。然后将式X化合物与式XI化合物一起加热，以生成式XII化合物。可以使用生成氨基醇的任何常规条件来进行步骤(f)的反应。

在式XII化合物中，通过使用亚硫酰氯、溴、三溴化磷等来处理式XII化合物，可使醇被氯或溴所置换，从而生成式XIII化合物。可以使用以氯或溴置换醇的任何常规方法来进行步骤(g)的反应。

在诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺等适当的碱存在下，通过步骤(h)的反应可以使式XIII化合物与式II化合物进行反应。可以在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等常规溶剂中进行该反应，以生成相应的式XIV化合物。在碱(优选为碳酸钾)的存在下对羟基进行醚化的任何常规方法均可用于进行步骤(h)的反应。

通过步骤(i)的反应，使用式VI化合物将式XIV化合物烷基化，可以将式XIV化合物转化为式XV化合物。该反应在大约等摩尔当量的诸如六甲基二硅烷基锂等适宜的碱的存在下进行。按照与方案1的步骤(c)的反应所述的相同方法进行该反应。

通过步骤(j)的反应，将酮基还原为醇基，可以将式XV化合物转化为XVI化合物。可以使用将酮转化为醇的常规还原剂来进行该反应。在进行该反应时，通常优选、但并不限于使用硼氢化钠作为还原剂。通常在诸如甲醇、乙醇等的溶剂中进行该反应。通常，在0℃至25℃的温度范围内进行该反应。通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。

使用HPLC(Chirality 11：420-425(1999))可以分离式XVI的外消旋混合物。

式XVI化合物是其中R¹为具有1个或2个碳原子的烷基的式I化合物。

通过酯水解可以将式XVI化合物转化为游离酸。可采用酯水解的任何常规方法来生成其中R¹是H的式I化合物。

反应方案2

可以通过反应方案3制备式I化合物，其中m是1，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R³是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，R²是具有1至3个碳原子的烷基，R¹是具有1个或2个碳原子的烷基；即下式化合物：

其中，A如上所述。

在反应方案3中，A、t、n、R³和R²如上所述。R¹是具有1个或2个碳原子的烷基。

在诸如氢化钠等适宜的碱的存在下，可以通过步骤(k)的反应使式V化合物(用与反应方案1中所述的相同方法制备)或式XIV化合物(用与反应方案2中所述的相同方法制备)与二烷基碳酸酯进行反应。加入诸如二甲基碳酸酯或二乙基碳酸酯等二烷基碳酸酯后，该反应可在诸如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等常规溶剂中进行，以生成相应的式XVII化合物。在该类烷基化反应中所适用的任何常规条件均可用于进行步骤(k)的反应。

通过步骤(l)的反应将β酮基还原为醇基，可以将式XVII化合物转化为式XVIII化合物。可以通过使用将酮转化为醇的常规还原剂来进行该反应。通过使用酒石酸处理过的兰尼镍催化剂进行加氢(Harada，T.；Izumi，Y.Chem Lett.1978，1195-1196)或者通过使用手性均匀的钌催化剂加氢(Akutagawa，S.；Kitamura，M.；Kumobayashi，H.；Noyori，R.；Ohkuma，T.；Sayo，N.；Takaya，M.J.Am.Chem.Soc.1987，109，5856-5858)来进行该反应。通过使用硼氢化钠等也可以进行该反应。通常在诸如甲醇、乙醇等的溶剂中进行该反应。通常，在0℃至25℃的温度下进行该反应。通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。使用HPLC(Chirality 11：420-425(1999))可以分离式XVIII的外消旋混合物。

式XVIII化合物是其中m是1并且R¹是具有1个或2个碳原子的烷基的式I化合物。

反应方案3

可以通过反应方案4制备式I化合物，其中m是0，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R³是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，R¹是氢或具有1个或2个碳原子的烷基，R²是具有1至3个碳原子的烷基；即下式化合物：

其中，A如上所述。

在反应方案4中，t、n、A、R²、R³和R¹如上所述。

通过步骤(m)的反应，在吡啶的存在下用二氧化硒将甲基氧化，可以将式V化合物(用与反应方案1中所述的相同方法制备)或式XVI化合物(用与反应方案2中所述的相同方法制备)转化为式XIX化合物。通常，在25℃至100℃的温度下进行该反应。通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。

通过步骤(n)的反应，使用诸如铑-{氨基膦-次亚膦酸酯}(Tetrahedron：Asymmetry，Vol 8，No.7，1083-1099，1997)、[Ru₂Cl₄(BINAP)₂](NEt₃)(EP-A-0 295 890)等催化剂将α-酮酸氢化，可以将式XIX化合物转化为式XX化合物。可以使用加氢反应中所适用的任何常规条件来进行步骤(n)的反应。使用HPLC(Chirality 11：420-425(1999))可以分离式XX的外消旋混合物。

式XX的化合物是其中m是0并且R¹是H的式I化合物。

通过使用甲醇或乙醇进行酯化，可以将式XX化合物转化为其中R¹是具有1个或2个碳原子的烷基的式I化合物。通过使用诸如H₂SO₄、TsOH(甲苯磺酸)等催化剂或者使用诸如二环己基碳二亚胺等脱水剂，可以进行该反应。通常，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等溶剂中进行该反应。通常，在0℃至100℃的温度下进行该反应。通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。

反应方案4

也可以通过反应方案5由式XXI化合物制备式I化合物，其中m是0，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R³是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，R¹是氢或具有1个或2个碳原子的烷基，R²是具有1至3个碳原子的烷基；即下式化合物：

所述式XXI化合物如下式表示：

其中，R³是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基。

在反应方案5中，t、n、A、R²、R³和R¹如上所述。Y是氯或溴。通过步骤(o)的反应，使式XXI化合物与式III化合物反应或者与式IV化合物(用与反应方案1中所述的相同方法制备)或与式XIII化合物(用与反应方案2中所述的相同方法制备)反应，可以将式XXI化合物转化为式XXII化合物。用与反应步骤(a)、(b)或(h)中所述的相同方法进行这些反应。通过步骤(p)的反应，在NaHSO₃和水的存在下使式XXII化合物与NaCN或KCN反应，反应后水解产生式XXIII化合物，以此可以将式XXII化合物转化为式XXIII化合物。(Organic Syntheses；Wiley：New York，1941；Collect.Vol.1，p336.)

通过步骤(q)的反应，在诸如三乙基苄基氯化铵等适宜的催化剂的存在下，可以将式XXII化合物直接转化为式XXIII化合物。通常在诸如氯仿-氢氧化钠水溶液等溶剂中进行该反应。通常，在25℃至100℃的温度下进行该反应(Synthesis 1974，724-725)。

使用HPLC(Chirality 11：420-425(1999))可以分离式XXIII的外消旋混合物。

式XXIII化合物是其中m是0并且R¹是H的式I化合物。

通过采用甲醇或乙醇进行酯化，可以将式XXIII化合物转化为R¹是具有1个或2个碳原子的烷基的式I化合物。通过使用诸如H₂SO₄、TsOH等催化剂或者使用诸如二环己基碳二亚胺等脱水剂，可以进行该反应。通常，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等溶剂中进行该反应。通常，在0℃至100℃的温度下进行该反应。通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。

反应方案5

可以通过反应方案6制备下述式III化合物和式IV化合物，所述式III化合物为A(CH₂)_t+n-OH；所述式IV化合物为A(CH₂)_t+n-Y，式中，t是0或1，n是1或2；其中，A如上所述，Y是离去基团。

在反应方案6中，A如上所述并且Y是离去基团。通过步骤(r)的反应可以将式XXIV化合物还原为式XXV化合物。使用碱金属氢化物等常规还原剂来进行该反应，所述碱金属氢化物为诸如氢化锂铝等。在诸如四氢呋喃等适宜溶剂中进行该反应。该类还原反应中所适用的任何常规条件均可用来进行步骤(r)的反应。

式XXV化合物是其中t是0并且n是1的式III化合物。

通过用优选为溴或氯的卤素基团来置换羟基，可以将式XXV化合物转化为式XXVI化合物。适当的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。该类卤化反应中所适用的任何常规条件均可用来进行步骤(s)的反应。

式XXVI化合物是其中t是0并且n是1的式IV化合物。

通过使式XXVI化合物与诸如氰化钠或氰化钾的碱金属氰化物进行反应，可以将式XXVI化合物转化为式XXVII化合物。在诸如二甲基亚砜等适宜的溶剂中进行该反应。用于制备腈的任何常规条件均可用于进行步骤(t)的反应。

通过步骤(u)的反应进行酸水解或碱水解，可以将式XXVII化合物转化为式XXVIII化合物。在进行该反应时，通常优选使用碱水解，例如使用氢氧化钠水溶液进行水解。用于腈水解的任何常规条件均可用于进行步骤(u)的反应。

通过步骤(v)的反应可以将式XXVIII化合物还原以得到式XXIX化合物。按照与前述步骤(r)的反应相同的方式进行该反应。

式XXIX化合物是其中t是1并且n是1的式III化合物。

通过步骤(w)的反应，按照与前述步骤(s)的反应相同的方式，可以将式XXIX化合物转化为式XXX化合物。

式XXX化合物是其中t是1并且n是1的式IV化合物。

使用诸如氢化钠等适宜的碱，可使式XXX化合物与丙二酸二乙酯反应，得到式XXXI化合物。在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等适宜的溶剂中进行该反应。该类烷基化反应中所适用的任何常规条件均可用于进行步骤(x)的反应。

通过步骤(y)的反应，可利用酸或碱来使式XXXI化合物水解，从而得到式XXXII化合物。

通过步骤(z)的反应，可以按照与上述步骤(r)的反应相同的方式将式XXXII化合物转化为式XXXIII化合物。

式XXXIII化合物是其中t是1并且n是2的式III化合物。

通过步骤(a′)的反应，可以按照与上述步骤(s)的反应相同的方式将式XXXIII化合物转化为式XXXIV化合物。

式XXXIV化合物是其中t是1并且n是2的式IV化合物。

反应方案6

通过反应方案7可以制备式II化合物，其中R³是卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基；即下式化合物：

在反应方案7中，R¹是H并且R³是卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基。

根据George M Rubottom等人在“J.Org.Chem.1983，48，1550-1552”中所述的方法可以合成式II化合物。

反应方案7

R¹是H并且R³是卤素的式XXXV化合物，即下式化合物可以商购获得或可以根据下述文献中所述的方法进行制备

1.3-Br或F-2-OHC₆H₃CO₂H

Canadian Journal of Chemistry(2001)，79(11)1541-1545.

2.4-Br-2-OHC₆H₃CO₂H

WO 9916747或JP 04154773.

3.2-Br-6-OHC₆H₃CO₂H

JP 47039101.

4.2-Br-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9628423.

5.4-Br-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 2001002388.

6.3-Br-5-OHC₆H₃CO₂H

Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992)，31(3)，175-82.

7.2-Br-5-OHC₆H₃CO₂H和3-Cl-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 9405153和US 5519133.

8.2-Br-4-OHC₆H₃CO₂H和3-Br-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 20022018323

9.2-Cl-6-OHC₆H₃CO₂H

JP 06293700

10.2-Cl-3-OHC₆H₃CO₂H

Proceedings of the Indiana Academy of Science(1983)，Volume date1982，92，145-51.

11.3-Cl-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 2002000633和WO 2002044145.

12.2-Cl-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 9745400.

13.5-I-2-OHC₆H₃CO₂H和3-I，2-OHC₆H₃CO₂H

Z.Chem.(1976)，16(8)，319-320.

14.4-I-2-OHC₆H₃CO₂H

Journal of Chemical Research，Synopses(1994)，(11)，405.

15.6-I-2-OHC₆H₃CO₂H

US 4932999.

16.2-I-3-OHC₆H₃CO₂H和4-I-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9912928.

17.5-I-3-OHC₆H₃CO₂H

J.Med.Chem.(1973)，16(6)，684-7.

18.2-I-4-OHC₆H₃CO₂H

Collection of Czechoslovak Chemical Communications，(1991)，56(2)，459-77.

19.3-I-4-OHC₆H₃CO₂，

J.O.C.(1990)，55(18)，5287-91.

可以通过反应方案8合成式XXXV化合物，其中R¹是H并且R³是具有1至3个碳原子的烷氧基，即下式化合物：

在反应方案8中，R¹和R³如上所述，R⁴是具有1个或2个碳原子的烷基。

通过将醛还原为伯醇，可以将式XXXVI化合物转化为式XXXVII化合物。在进行该反应时，优选但不限于使用硼氢化钠作为还原剂。适用于该类还原反应的任何适宜条件均可用来进行步骤(c′)的反应。

通过步骤(d′)的反应，使用1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷对1-3二醇进行保护，可以将式XXXVII化合物转化为式XXXVIII化合物。在T.Greene的Protecting Groups in Organic Synthesis中叙述了该类保护基团的适宜条件。

通过步骤(e′)的反应，使用苄基溴来保护苯酚基团，以此可以将式XXXVIII化合物转化为式XXXIX化合物。在T.Greene的ProtectingGroups in Organic Synthesis中叙述了该类保护基团的适宜条件。

通过步骤(f′)的反应，使用四丁基氟化铵进行脱保护，可将式XXXIX化合物转化为式XL化合物。在T.Greene的Protecting Groups in OrganicSynthesis中叙述了所述脱保护的适宜条件。

采用步骤(g′)的反应，通过氧化可以将式XL化合物转化为式XLI化合物。诸如氧化铬等可以将伯醇转化为酸的常规氧化基团均可用来进行步骤(g′)的反应。

通过使用甲醇或乙醇对式XLI化合物进行酯化，可以将式XLI化合物转化为式XLII化合物。可以通过使用诸如H₂SO₄、TsOH等催化剂或者使用诸如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。该类酯化反应中适用的任何常规条件均可用来进行步骤(h′)的反应。

通过使用诸如碳酸钾、氢化钠等适当的碱，用甲基卤或乙基卤或丙基卤将式XLII化合物醚化或烷基化，可以将式XLII化合物转化为式XLIII化合物。在诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺等常规溶剂中进行该反应。通常，在0℃至40℃的温度下进行该反应。该类烷基化反应中适用的任何条件均可用来进行步骤(i′)的反应。

通过步骤(j′)的反应，利用酯基和苄基的脱保护，可以将式XLIII化合物转化为式XLIV化合物。在T.Greene的Protecting Groups in OrganicSynthesis中叙述了适宜的脱保护条件。

反应方案8

R¹是H并且R³是具有1至3个碳原子的烷氧基的式XXXV化合物，即下式化合物，可以商购获得或可以根据如下文献中所述的方法制备

1.2-OMe-4-OHC₆H₃CO₂H

US 2001034343或WO 9725992.

2.5-OMe-3-OHC₆H₃CO₂H

J.O.C(2001)，66(23)，7883-88.

3.2-OMe-5-OHC₆H₃CO₂H

US 6194406(Page 96)以及Journal of the American Chemical Society(1985)，107(8)，2571-3.

4.3-OEt-5-OHC₆H₃CO₂H

台湾科学(1996)，49(1)，51-56.

5.4-OEt-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9626176

6.2-OEt-4-OHC₆H₃CO₂H

Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8.

JP 07070025.

7.3-OEt-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 9626176.

8.3-OPr-2-OHC₆H₃CO₂H

JP 07206658，DE 2749518.

9.4-OPr-2-OHC₆H₃CO₂H

Farmacia(Bucharest)(1970)，18(8)，461-6.

JP 08119959.

10.2-OPr-5-OHC₆H₃CO₂H和2-OEt-5-OHC₆H₃CO₂H

参照US 6194406(Page 96)，通过使用碘丙烷和碘乙烷进行合成.

11.4-OPr-3-OHC₆H₃CO₂H

参照WO 9626176进行合成

12.2-OPr-4-OHC₆H₃CO₂H

参照Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8，通过使用丙基卤进行合成.

13.4-OEt-3-OHC₆H₃CO₂H

Biomedical Mass Spectrometry(1985)，12(4)，163-9.

14.3-OPr-5-OHC₆H₃CO₂H

参照台湾科学(1996)，49(1)，51-56，通过使用丙基卤进行合成.R¹是H并且R³是具有1至3个碳原子的烷基的式XXXV化合物，即下式化合物，可以商购获得或可以或者根据如下文献中所述的方法制备：

1.5-Me-3-OHC₆H₃CO₂H和2-Me-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 9619437.

J.O.C.2001，66，7883-88.

2.2-Me-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 8503701.

3.3-Et-2-OHC₆H₃CO₂H和5-Et-2-OHC₆H₃CO₂H

J.Med.Chem.(1971)，14(3)，265.

4.4-Et-2-OHC₆H₃CO₂H

药学学报(1998)，33(1)，67-71.

5.2-Et-6-OHC₆H₃CO₂H和2-n-Pr-6-OHC₆H₃CO₂H

J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1(1979)，(8)，2069-78.

6.2-Et-3-OHC₆H₃CO₂H

JP 10087489和WO 9628423.

7.4-Et-3-OHC₆H₃CO₂H

J.O.C.2001，66，7883-88.

WO 9504046.

8.2-Et-5-OHC₆H₃CO₂H

J.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9.

9.2-Et-4-OHC₆H₃CO₂H和3-Et-4-OHC₆H₃CO₂H

JP 04282345.

10.3-n-Pr-2-OHC₆H₃CO₂H

J.O.C(1991)，56(14)，4525-29.

11.4-n-Pr-2-OHC₆H₃CO₂H

EP 279630.

12.5-n-Pr-2-OHC₆H₃CO₂H

J.Med.Chem(1981)，24(10)，1245-49.

13.2-n-Pr-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9509843和WO 9628423.

14.4-n-Pr-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9504046.

15.2-n-Pr-5-OHC₆H₃CO₂H

参照J.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9，通过使用α甲酸基戊酸乙酯进行合成.

16.3-n-Pr-4-OHC₆H₃CO₂H

Polymer(1991)，32(11)2096-105.

17.2-n-Pr-4-OHC₆H₃CO₂H

3-丙基苯酚可以甲基化为3-丙基苯甲醚，3-丙基苯甲醚随后甲酰化为4-甲氧基-3-苯甲醛。用Jone氏试剂将所得醛氧化以得到相应的酸，用BBr3进行甲基的脱保护将得到标题化合物。

18.1.3-Et-5-OHC₆H₃CO₂H和3-Pr-n-5-OHC₆H₃CO₂H

参照J.O.C.2001，66，7883-88，通过使用2-乙基丙烯醛和2-丙基丙烯醛进行适当合成。

可以通过反应方案9合成式XXI化合物，其中R³是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基；即下式化合物：

在反应方案9中，R⁴是具有1个或2个碳原子的烷基，P是保护基。

通过步骤(k′)的反应，使用例如T.Greene在Protecting Groups inOrganic Synthesis中叙述的适宜的保护/脱保护基团，对羟基进行保护然后将该酯基脱保护，可将式XLV化合物转化为式XLVI化合物。

通过步骤(l′)的反应将酸基还原为醇基，可以将式XLVI化合物转化为式XLVII化合物。使用诸如碱金属氢化物等常规还原剂来进行该反应，所述碱金属氢化物为例如氢化锂铝等。在诸如四氢呋喃等适宜的溶剂中进行该反应。在该类还原反应中使用的常规条件均可用来进行步骤(l′)的反应。

通过步骤(m′)的反应将醇氧化为醛，可以将式XLVII化合物转化为式XLVIII化合物。在Swern氧化条件(J.O.C，2001，66，7907-7909)等条件下，可以使用适宜的氧化剂来进行该反应，所述氧化剂例如氯铬酸吡啶盐或者被2，4，6-三氯[1，3，5]-三嗪(氰尿酰氯，TCT)活化的二甲基亚砜等。该类氧化反应中使用的常规条件均可用来进行步骤(m′)的反应。

在式XLVIII化合物中，通过步骤(n′)的反应，使用如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中叙述的适宜的脱保护试剂，可以对羟基进行脱保护，从而得到式XXI化合物。

反应方案9

可以通过反应方案10制备式XLV化合物，其中R⁴是具有1个或2个碳原子的烷基，R³是卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基；即下式化合物：

在反应方案10中，R¹是H。R³和R⁴如上所述。

通过步骤(o′)的反应，使用甲醇或乙醇对式XXXV化合物进行酯化，可以将式XXXV化合物转化为式XLV化合物。可以通过使用诸如H₂SO₄、TsOH等催化剂或者使用诸如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。该类酯化反应中使用的常规条件均可用来进行步骤(o′)的反应。

反应方案10

在治疗方法中的用途

本发明提供了一种对患有下述疾病状态的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述疾病状态选自胰岛素抵抗综合征和糖尿病(包括诸如I型糖尿病或II型糖尿病等原发性糖尿病和继发的非原发性糖尿病)，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗上述疾病状态的量的所述生物活性剂。根据本发明的方法，可以减轻糖尿病的症状或减少发展为糖尿病症状的机会，所述糖尿病症状是与糖尿病相关的以下症状：例如动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪性肝病、肾病、神经病变、视网膜病变、足溃疡和白内障。本发明还提供了一种治疗高脂血症的方法，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗该疾病状态的量的所述生物活性剂。如实施例所示，该类化合物可以降低高脂血症动物体内的血清三酸甘油酯和游离脂肪酸。本发明还提供了一种治疗恶病质的方法，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗恶病质的量的所述生物活性剂。本发明还提供了一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗该疾病状态的量的所述生物活性剂。本发明还提供了一种对选自动脉粥样硬化或动脉硬化的疾病状态进行治疗的方法，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗所述疾病状态的量的所述生物活性剂。无论患者是否患有糖尿病或胰岛素抵抗综合征，本发明的活性剂都可以有效地治疗高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化。可以通过全身给药的任何常规途径来施用本发明的生物活性剂。该生物活性剂优选以口服给药。因此，优选将所述药物配制成用于口服给药的形式。根据本发明，可以使用其他的给药途径包括直肠给药、通过注射(例如静脉内注射、皮下注射、肌内或腹腔内注射)的非肠道给药或鼻腔给药。

本发明的各种治疗和应用方法的进一步的实施方案均包括施用上述任一实施方案所述的生物活性剂。为了避免赘述，并未对每种生物活性剂及生物活性剂组进行重复描述，但它们均包含于对应用和治疗方法的描述中，就像它们被重复描述一样。

本发明的化合物所针对的众多的疾病或紊乱可以分成两大类：胰岛素抵抗综合征，以及慢性高血糖症的结果。能量代谢(fuel metabolism)失调、特别是胰岛素抵抗可以发生于本身不存在糖尿病(持续性高血糖症)时，并与各种症状有关，这些症状包括高脂血症、动脉粥样硬化症、肥胖症、原发性高血压、脂肪性肝病(NASH；非酒精性脂肪性肝炎)，尤其在患有癌症或全身炎性疾病的情况下还包括恶病质。恶病质还会在患有I型糖尿病或II型糖尿病晚期的情况下发生。本发明的生物活性剂通过改善组织能量代谢可用于预防或改善与胰岛素抵抗有关的疾病和症状，这一点在实施例的动物中得到了验证。尽管在单个患者身上会共存一系列的与胰岛素抵抗有关的征候和症状，但是由于受胰岛素抵抗影响的许多生理系统在易感性方面有个体差异，因此在许多情况下只有一种症状处于主导地位。但是，由于胰岛素抵抗是许多疾病状态的主要病因，因此针对这种细胞和分子缺陷的药物对于预防或改善由胰岛素抵抗引起的或由于胰岛素抵抗而加重的任何器官系统中的几乎任何症状都是有用的。

当胰岛素抵抗和并发性的胰岛分泌胰岛素不足的症状相当严重时，慢性高血糖症就出现了，这意味着II型糖尿病(NIDDM)的发作。除了上述的与胰岛素抵抗相关的代谢紊乱之外，高血糖的继发性疾病症状也会出现在患有NIDDM的患者体内。这些症状包括肾病、外周神经性病变、视网膜病变、微脉管病变、四肢溃疡和蛋白质非酶糖基化作用引起的后果，例如胶原质和其他结缔组织的损伤。高血糖症的减轻降低了糖尿病的这些后果的发作率和严重程度。如在实施例中所验证的，由于本发明的生物活性剂和药物组合物有助于降低糖尿病中的高血糖，因此它们对于预防和改善慢性高血糖症的并发症是有用的。

本发明的治疗方法可以对人和非人类的哺乳动物患者进行治疗。本发明的特定生物活性剂对于特定患者的最佳剂量可以由熟练的临床医生在临床环境中确定。当对人进行口服施用以治疗与胰岛素抵抗相关的紊乱、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质或肥胖症时，该活性剂的通常以1mg至400mg的日剂量进行施用，每天分1次或2次给药。当口服施用至小鼠时，该生物活性剂通常以每1千克体重1mg至300mg的日剂量进行施用。本发明的生物活性剂可以被用作治疗糖尿病或胰岛素抵抗综合征的单一疗法，或者可以与诸如胰岛素释放剂、膳食胰岛素释放剂、双胍类或胰岛素本身等一种或多种对这些疾病有效的其它药物组合使用。这些附加药物的施用与标准临床实践相一致。在一些情况下，本发明的生物活性剂将改善其他类别药物的功效，使得这些药物可以更低剂量(因此更低毒性)施用至患者且能取得令人满意的疗效。代表性的化合物在人体内已确定的安全有效的剂量范围是：二甲双胍500mg/天至2550mg/天；格列本脲1.25mg/天至20mg/天；GLUCOVANCE(二甲双胍和格列本脲的复合剂)格列本脲1.25mg/天～20mg/天和二甲双胍250mg/天～2000mg/天；阿托伐他汀10mg/天～80mg/天；洛伐他汀10mg/天～80mg/天；普伐他汀10mg/天～40mg/天；辛伐他汀5mg/天～80mg/天；氯贝丁酯2000mg/天；吉非罗齐1200mg/天～2400mg/天；罗格列酮4mg/天～8mg/天；吡格列酮15mg/天～45mg/天；阿卡波糖75mg/天～300mg/天；瑞格列奈0.5mg/天～16mg/天。

I型糖尿病：患有I型糖尿病的患者主要通过每天自我施用一剂或数剂胰岛素来对疾病进行控制，并经常监测血糖以对胰岛素施用的剂量和时机进行适当的调整。慢性高血糖症引起诸如肾病、神经性病变、视网膜病变、足溃疡等并发症以及早期死亡等；由于过量的胰岛素给药导致的低血糖症可引起认知功能紊乱或意识不清。对于治疗患有I型糖尿病的患者，本发明的活性剂的剂量为1mg/天～400mg/天，以片剂或胶囊剂的形式单剂量或分次剂量进行治疗。预期的效果将是：将血糖维持在一个令人满意的范围所需要的胰岛素的施用剂量或施用频率将会降低，并且低血糖发作率和严重程度将会降低。临床效果通过下述指标进行监控：血糖和糖基化血红蛋白(表示数月内综合的血糖控制是否适当的指标)的测量，以及糖尿病的典型并发症的发作率和严重程度的降低。可结合胰岛移植来施用本发明的生物活性剂，以帮助维持胰岛移植的抗糖尿病功效。

II型糖尿病：患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者主要通过膳食安排和锻炼，以及通过服用诸如二甲双胍、格列本脲、瑞格列奈、罗格列酮或阿卡波糖等药物来对疾病进行控制，尽管所有这些药物都能对一些患者在血糖控制方面提供一些改进，但没有一种无副作用，或者会由于疾病的发展而导致最终的治疗失败。随着时间的推移，患有NIDDM的患者的胰岛发生故障，对大部分患者都必须注射胰岛素。可以预计，使用本发明的生物活性剂(无论是与附加的其它的抗糖尿病药物合用还是单独使用)进行日常的治疗将会改进血糖控制，减少胰岛发生故障的几率，以及降低糖尿病典型症状的发生率和严重程度。另外，本发明的生物活性剂将会降低血清甘油三酯和游离脂肪酸的升高，因此降低了患心血管疾病的几率，心血管疾病是糖尿病患者的一个主要死因。与其它所有的糖尿病治疗药物的情况相同，应针对个体患者根据需要、临床效果和对副作用的易感性进行剂量的优化。

高脂血症：血液中升高的甘油三酯和游离脂肪酸水平对相当多的人群产生影响，并且是动脉粥样硬化和心肌梗塞的重要致病因素。本发明的生物活性剂可用于降低高脂血症患者体内循环的甘油三酯和游离脂肪酸。同时高脂血症患者往往血液胆固醇水平升高，血液胆固醇水平的升高也增大了患心血管疾病的风险。除了本发明的活性剂以外，还可以将降胆固醇药物诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)施用至高脂血症患者，并且选择性地将两者混入同一药物组合物。

脂肪性肝病：脂肪性肝病，也称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，对相当多的人群产生影响；NASH通常也与肥胖症和糖尿病相关。甘油三酯液滴存在于肝细胞即肝脂肪性病变使得肝容易发生慢性炎症(在活组织切片样品检查中表现为炎性白细胞的浸润)，慢性炎症可以导致纤维化和硬化。虽然经常需要活组织切片检查确诊脂肪性肝病，但通常可通过观察肝特异性酶如ALT和AST转氨酶血清水平的升高来检测到脂肪性肝病，其中上述两种转氨酶血清水平的升高为肝细胞损伤的信号。也可以通过一些症状的存在来检测脂肪性肝病，这些症状包括疲劳和肝区疼痛。预计的效果为肝脏炎症和脂肪含量的降低，使得NASH向纤维化和硬化转变的进程减缓、停止或逆转。

药物组合物

本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物含有本文所述的生物活性剂和药学可接受的载体。本发明药物组合物进一步的实施方案含有上述的生物活性剂的任一实施方案。为避免赘述，并未对该生物活性剂及生物活性剂组逐一进行重复描述，但它们均包含于对药物组合物的描述中，如同它们被重复描述一样。

该药物组合物优选制成适于口服施用的形式，例如可为下述形式：片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂。口服的药物组合物通常含有1mg至400mg该生物活性剂。对于患者，每天吞服一或两个片剂、包衣片剂、糖衣剂、明胶胶囊是方便的。然而，该药物组合物也可以制成适于通过其它任意常规的全身给药方式进行施用的形式，所述给药方式包括：直肠给药，例如以栓剂的形式；非肠道给药，例如注射液的形式；或鼻腔给药。

可以将该生物活性剂与药学上惰性的、无机或有机的载体一起进行加工来制备药物组合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等均可以用作例如用于片剂、包衣片剂、糖衣剂和硬胶囊等的载体。对软胶囊适宜的载体为诸如植物油、蜡、脂肪、半固态的和液态的多元醇等。然而，当为软胶囊时，根据活性成分的性质，一般除软明胶本身外无需外加载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜载体例如为水、多元醇、甘油、植物油等。对于栓剂，适宜的载体例如为天然油或氢化油、蜡、脂肪、半液态或液态的多元醇等。

此外，该药物组合物还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲液、包衣剂或抗氧化剂。还可以含有其它有治疗价值的物质，尤其是抗糖尿病剂或降脂剂，这些药剂发挥作用时所遵循的机理不同于作为本发明化合物的疗效的基础的机理。可以有利地在单一制剂中与本发明的化合物合用的药剂包括但不限于：双胍，如二甲双胍；胰岛素释放剂，如磺酰脲类胰岛素释放剂格列本脲和其它磺酰脲类胰岛素释放剂；降胆固醇药物，诸如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等“他汀类”HMG-CoA还原酶抑制剂；PPAR-α激动剂，如氯贝丁酯和吉非罗齐；PPAR-γ激动剂，如噻唑烷二酮类(如罗格列酮和吡格列酮)；α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖(其抑制淀粉消化)；以及膳食胰岛素释放剂，如瑞格列奈。在单一制剂中与本发明的化合物联合应用的互补性药剂的量与标准临床实践中使用的剂量一致。某些代表性化合物的公知的安全有效的剂量范围已在上文中给出。

参照如下所列举的实施例可以更好地理解本发明，但本发明并不限于本文所述的这些实施例。

化学合成实施例

实施例1：4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-4(R)-羟基丁酸

步骤A：制备4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-4(R)-羟基丁酸

对溶于甲醇(64ml)的4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧丁酸(WO02/100341，3g，9.6mmol)的溶液进行搅拌，并加入氯化铈(3.55g，14.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，冷却到0℃，然后加入NaBH₄(0.400g，10.6mmol)。在0℃继续搅拌4小时，然后加入几滴50％的乙酸水溶液使反应停止。加入水(60ml)和氯仿(60ml)，然后用氯仿(3×25ml)萃取反应混合物。用水(2×)和溴(2×)清洗有机层。合并有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并采用氯仿∶甲醇(95∶5用乙酸强化)通过快速色谱进行提纯，得到白色固体状的标题化合物。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)：2.1(q，2H)；2.4(s，6H)；2.5(t，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.15-7.3(m，3H)。

生物活性实施例

在下述的所有生物活性实施例中，按照化学合成实施例1制备化合物CR。

实施例2：化合物CR对db/db小鼠的抗糖尿病效果-4周。

Db/db小鼠在瘦素(Leptin)信号通路方面具有缺陷，因而导致其摄食过量、肥胖症和糖尿病。而且，与C57BL/6J背景的db/db小鼠不同，对于C57BLKS背景的db/db小鼠，其产生胰岛素的胰岛细胞功能缺失，导致其由高胰岛素血症(与外周胰岛素抵抗相关)发展为低胰岛素血症性糖尿病(hypoinsulinemic diabetes)。

雄性肥胖(db/db纯合体)C57BL/Ksola小鼠，约8周龄，获自Jackson实验室(巴港(Bar Harbor)，缅因州)，随机分成每组5至7只，使得各组之间在体重(40g至45g)和血清葡萄糖水平(在饲喂状态下≥300mg/dl)相似；雄性瘦体(db/+杂合体)小鼠作为同龄对照组。小鼠到来后使其适应至少7天的时间。将所有动物饲养在受控的温度(23℃)、相对湿度(50±5％)和光照(7:00至19:00)的条件下，并允许其自由进食标准食物(FormulabDiet 5008，Quality Lab Products，Elkridge，马里兰州)和水。

每天对各治疗组分别施用口服剂量的赋形剂、化合物BI(100mg/kg)或化合物CR(100mg/kg)，持续4周。治疗期结束时，用肝素化毛细管从小鼠的后眼窝窦(retro-orbital sinus)抽取100μl静脉血，用于血清化学分析。

每天口服给药共4周后，化合物BI和化合物CR都引起血糖的显著降低(表I)。与用赋形剂处理的db/db小鼠相比，上述两种化合物均降低了血清甘油三酯和游离脂肪酸(表II)。

表I：化合物BI和CR对db/db小鼠中血糖的影响：治疗4周后

组	葡萄糖±SEMmg/dL
		瘦体对照	193±11
赋形剂(db/db)	747±19
		Cpd.BI-100mg/kg	189±25^*
Cpd.CR-100mg/kg	235±49^*

*p＜0.05与赋形剂处理的小鼠相比，显著地降低

表II：化合物BI和CR对db/db小鼠中血清甘油三酯和游离脂肪酸的影响：治疗4周后

组	甘油三酯±SEMmg/dL	游离脂肪酸±SEMμM
			瘦体	96.4±6.4	1637±105
赋形剂	621±54	2415±134
			化合物BI	125±11^*	1387±101^*
化合物CR	182±29^*	1634±78^*

*＝p＜0.05与赋形剂处理的小鼠相比，显著地降低

实施例3：化合物CR对db/db小鼠的抗糖尿病效果-2周

采用与实施例2相同的方法。每天口服给药共2周后，化合物BI和化合物CR都明显降低了血糖(表III)。

这两种化合物都显著降低了甘油三酯；但是在2周结束时，如下表IV所示，BI引起游离脂肪酸的显著降低，而CR并无此显著作用。(在上述实施例2中，第4周时，化合物CR确实降低了游离脂肪酸。)

表III：化合物BI和CR在I型糖尿病的db/db小鼠模型中的影响

组	葡萄糖mg/dL	葡萄糖(相对于对照组的百分比％)
			赋形剂(对照)	752.9±46.0	100±6

BI-100mg/kg	317.4±48.0^*	42±6^*
			CR-100mg/kg	263.2±59.0^*	35±8^*

*p＜0.05与赋形剂对照相比，具有显著性差异

表IV：化合物BI和CR对db/db小鼠的血浆血糖、甘油三酯和游离脂肪酸的影响

组葡萄糖±SEM 甘油三酯±SEM 游离脂肪酸±SEM

瘦体 212.6±15.3 96.4±6.4 1417.2±54.3

赋形剂 752.9±46.0 388.0±50.7 1245.9±71.5

BI 317.4±48.0 136.3±18.1 1070.3±96.4

CR 263.2±59.0 86.3±9.4 1326.3±124.2

Claims

1.一种生物活性剂在药物制备中的用途，所述药物用于治疗选自胰岛素抵抗综合征和包括I型糖尿病和II型糖尿病在内的糖尿病的疾病状态；或用于治疗与糖尿病相关的下述疾病状态或用于降低发展为所述与糖尿病相关的疾病状态的可能性，所述疾病状态为动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪性肝病、肾病、神经性病变、视网膜病变、足溃疡或白内障；或用于治疗选自高脂血症、恶病质或肥胖症的疾病状态；

其中，所述活性剂是由下式表示的化合物：

其中

n是1或2；

m是0、1、2、3或4；

q是0或1；

t是0或1；

R²是具有1至3个碳原子的烷基；

R³是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或者具有1至3个碳原子的烷氧基；

A是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者

A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，所述环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者

A是具有选自N、S和O的1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，该杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价键合；并且

R¹是氢或具有1个或2个碳原子的烷基，条件是当m是0或1时，R¹不是氢；

或者，当R¹是氢时，该活性剂为所述化合物的药学可接受的盐。

2.如权利要求1所述的用途，其中n是1；q是0；t是0；R³是氢；并且A是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。

3.如权利要求2所述的用途，其中A是2，6-二甲基苯基。

4.如权利要求3所述的用途，其中所述的生物活性剂是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-4-羟基丁酸。

5.如权利要求1～4任一项所述的用途，其中所述药物配制成用于口服给药的形式。

6.用于对选自下述的疾病状态进行治疗的药物组合物，所述疾病状态选自胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化，所述药物组合物适宜口服给药，并含有药学可接受的载体以及1mg至400mg的生物活性剂，其中所述生物活性剂为下式所示的化合物：

其中

n是1或2；

m是0、1、2、3或4；

q是0或1；

t是0或1；

R²是具有1至3个碳原子的烷基；

R³是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基、或者具有1至3个碳原子的烷氧基；

A是具有3至6个环碳原子的环烷基，该环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳原子独立地被甲基或乙基单取代；或者

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中n是1；q是0；t是0；R³是氢；并且A是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其中A是2，6-二甲基苯基。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述的生物活性剂是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-4-羟基丁酸。

10.如权利要求6～9任一项所述的药物组合物，该药物组合物为口服剂型。

11.一种生物活性剂，其是下式所示的化合物：

其中

n是1或2；

m是0、1、2、3或4；

q是0或1；

t是0或1；

R²是具有1至3个碳原子的烷基；

A是具有3至6个环碳原子的环烷基，该环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者

或者，当R¹是氢时，该生物活性剂为所述化合物的药学可接受的盐。

12.如权利要求11所述的生物活性剂，其中n是1；q是0；t是0；R³是氢；并且

A是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。

13.如权利要求12所述的生物活性剂，其中A是2，6-二甲基苯基。

14.如权利要求13所述的生物活性剂，其中所述的生物活性剂是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-4-羟基丁酸。