CN101868177A - 监测或调控葡萄糖的医疗装置 - Google Patents

Abstract

一种医疗装置，包含适于输送液体的压力生成机构，适于测量流动阻力的传感器，以及可植入部件，所述可植入部件包含分析物敏感多孔膜，其受发生在可植入部件周围的溶液中分析物浓度改变的支配而可逆地改变其孔隙率。分析物特别地，可以是葡萄糖。医疗装置也可用于药品配送。

Description

监测或调控葡萄糖的医疗装置

技术领域

本发明涉及一种适合用于分析物监测和药品输送的医疗装置，特别是用于监测葡萄糖和糖尿病患者的治疗。

背景技术

不同的用于糖尿病患者治疗的医疗装置在之前已经介绍过：单独的葡萄糖传感器(例如，电化学、粘度(viscosimetric)、或光学传感器)、单独的药物输送装置(例如，胰岛素泵或胰岛素笔)以及所谓的闭环系统，即集成了葡萄糖传感器和药物输送的系统。后者理想地模仿出胰脏的功能，即能够控制血糖的药物的释放受到血糖浓度的控制。

专利申请US 2006/0224141中描述了一种医疗系统，其组合了葡萄糖监测单元和药物灌注单元。在该医疗系统中，分析物监测单元与药物灌注单元分开。分析物传感器以利用电极为基础，以便确定由于分析物浓度变化而发生的电阻变化。

US 5569186A公开了另一种闭环系统，其中医疗系统的细成部分完全被植入患者体内。

专利申请WO 03047426A1中描述了另一种闭环系统，其中至少部分植入的葡萄糖传感器与注射笔相通，但是使用者可以根据葡萄糖传感器测出的葡萄糖浓度来调整注射剂量。

上面描述的控制药物灌注的闭环系统由至少两个分离的单元组成，它们通过电接口相连。

WO 89/01794公开了一种可植入的葡萄糖传感器，它与药品输送系统集成为一体。所述传感器包括输注液体(liquid infusate)，所述液体处于一定压力下并流经导管。所述导管的一部分含有微孔膜，其中存在于输注液中的葡萄糖浓度经过一定的响应时间而达到平衡(equilibrated)，所述响应时间在几分钟到一小时之间。然后，平衡的输注液流过化学阀，所述阀由含刀豆球蛋白A和葡聚糖分子的基体细成。化学阀中的基体受出现在输注液中的葡萄糖浓度的影响而改变其孔隙率，从而调控流入患者身体中的输注液量。

当WO 89/01794中所公开的系统被单独用于监控周围介质中葡萄糖的浓度时，导管含有额外的葡萄糖传感器，比如酶电极(enzyme electrode)、燃料电池、或亲和型传感器(affinity sensor)，但不存在化学阀。进一步提出的是一种独立传感器，在输注液通过化学阀基体之前和之后，输注液的压力在所述传感器中确定，但是穿过化学阀基体的压降量与平衡的输注液中的葡萄糖浓度成反比。

为了控制糖尿病患者的血糖水平，有必要快速地获取结果以便调整药品的输送。这就是为什么葡萄糖传感器内组分的响应时间是药品输送计划取得成功的决定性因素。如果，如WO 89/01794中所述，平衡区具有高达一个小时的响应时间，化学阀中包含有的基体具有额外的响应时间，药品配送被调整到的血糖值已经不再在患者体内出现，因而对患者血糖水平的调控不是最理想的。

进一步说，如果确定孔径尺寸的基体是流动状态的，即随着输注液到来的新组分(比如葡聚糖分子)替换了随着输注液被冲走的细分而进入患者体内，那么对治疗没有帮助的细分可能会进入患者体内(刀豆球蛋白A是一种有毒化合物)。基体有可能随时间推移而改变性状，这是由于新组分的替换可能不会以平均分布的方式发生(在带有新组分的输注液先到的基体入口有可能出现聚团的状况)。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种快速精确测量患者的分析物水平的医疗装置。

本发明的另一个目的是为了提供一种能够精细并及时地对分析物进行调控的医疗装置。

本发明的特别目的在于提供一种快速精确测量患者的血糖水平，并能够精细且及时地对血糖进行调控的医疗装置。

本发明的另一个特别目的是为了提供一种调控患者的血糖水平的医疗装置，所述装置对血糖水平进行快进、精确和及时的调控。

提供一种用于分析物测量和/或调控的紧凑、重量轻和制造经济的医疗装置是有优势的。

提供一种用于分析物测量和/或调控的穿戴方便简单的医疗装置是有优势的。

本发明的目的已经通过提供一种根据权利要求1所述的测量分析物浓度的医疗装置，以及通过提供一种根据权利要求12所述的测量分析物浓度和调控分析物水平的方法而实现。

此处公开的是一种医疗装置，包括适于输送液体的压力产生机构。所述医疗装置进一步包括适于测量流动阻力的传感器，和包括多孔膜的可植入部件。所述多孔膜受可植入部件周围的介质中分析物浓度改变的支配而可逆地改变其孔隙率。特别地，分析物可以是葡萄糖。

根据本发明一个实施方式的液体含有能够影响患者体内分析物水平(例如血糖水平)的药品，从而使得医疗装置也可用于药品配送。

还公开了一种测量分析物浓度的方法，包括：

提供一种医疗装置，所述装置包括具有多孔膜的可植入部件，所述多孔膜受可植入部件周围的介质中分析物浓度改变的支配而改变其孔隙率；朝向所述多孔膜注射离散量的液体；测量与所述液体通过所述多孔膜的流动阻力相关的值；以及根据与通过所述多孔膜的流动阻力相关的测量值计算分析物浓度。

假设分析物是葡萄糖的话，根据实施方式，所述方法可进一步包括根据所测量到的葡萄糖浓度传输一种或多种能够影响患者血糖水平的药物。

根据本发明的优选实施方式，压力产生机构包括泵和储器。泵将预先规定的精确量的液体从储器输送到可植入部件。所述泵在现有技术中是已知的。可以使用不同种类的泵，如活塞泵/或蠕动泵，这些都仍保留在本发明的范畴之内。特别优选的是在EP 1527793A1中描述的一种泵，该文献通过引用介绍于此。所述的泵不仅尺寸小，还能精确的输送微小量液体。所述储器可以是具有柔性壁的可收缩的储器，或者是具有固定形态的储器，比如由玻璃制成的带有可移动塞子的标准安瓿。

根据本发明的实施方式，所述泵将流体从储器中抽出并向可植入部件输送流体。根据本发明的另一个优选实施方式，所述储器受压使得液体朝所述泵移动。这可以通过各种不同的方式实现，例如通过迫使塞子在玻璃安瓿储器中向前移动，或通过向柔性储器侧壁施加作用力，或者通过利用充满加压气体的第二储器向充满液体的储器施压的方式实现。

如果储器中的液体受压，那么可以用阀来替换泵。现有技术中已经描述了为了输送精确量液体而开闭的阀，并且这些阀对本技术领域的技术人员来说是熟知的。

有利地，液体以离散(即，非连续)的量输送到多孔膜。在离散量的输送中，多孔膜内的葡萄糖浓度通过扩散的手段被调整到周围溶液中出现的葡萄糖浓度。一旦多孔膜内的葡萄糖浓度与周围溶液中的葡萄糖浓度相对应，那么在液体被迫通过多孔膜的时候所测量到的流动阻力就作为对出现在周围溶液中的葡萄糖浓度的量度。

在优选的实施方式中，适合测量流动阻力的传感器包括界限出室的柔性膜，所述膜在压力生成机构向室内注射了预定体积的液体时会发生弹性地移位。在它的松弛过程中，柔性膜生成压力，所述压力将液体传递到包含在可植入部件中的多孔膜。柔性膜会以一定速率放松到其原始位置，该速率取决于膜的孔隙率，而孔隙率取决于周围溶液中葡萄糖的浓度。弹性膜松弛(或幅值衰减)速率作为对流动阻力的量度。在优选的实施方式中，膜的位移量例如，可以用电容器测量。可替换地，膜的位移量可通过其他手段测量，比如激光或霍尔传感器测量。

在优选的实施方式中，可植入部件中的多孔膜包括水凝胶，所述水凝胶受分析物浓度的影响可逆地改变其孔隙率。在分析物是葡萄糖的情况下，水凝胶有利地含有葡萄糖敏感水凝胶。葡萄糖敏感水凝胶可通过使用凝集素(lectins)(特别是刀豆球蛋白A)，苯基硼酸基水凝胶(phenylboronic acid based hydrogels)及其他葡萄糖的亲合受体，或葡萄糖氧化酶或其他能够可逆地与葡萄糖结合的分子制造而成。对其他分析物来说，会用到对本领域的技术人员来说是已知的并专一对应分析物的合适的亲合受体，如结合蛋白，抗体(例如，参见Miyata et al.1999：A reversibly antigen-responsive hydrogel.Nature Vol.399，pp.766-769)或其他物质。

水凝胶可被容纳在包括槽的管状部件中。膜有利地被可植入部件的管状结构所支撑，其可由任何坚固材料，如金属，塑料，或陶瓷材料制成。可植入部件可以仅部分地植入到患者体内，这在本技术领域中也被称为最小侵入性。

发明人已经发规在关于其他用途所描述的水凝胶和适合在本发明中使用的多种使用形式，特别是当分析物为葡萄糖的情况下。Tang et al.报告了一种机械和化学稳定的葡萄糖敏感水凝胶膜的合成法，所述膜可被制成许多种机械形式。对于葡萄糖浓度改变的响应被征明是双向可逆的，也就是指在凝胶和溶胶这两种状态之间的转变。更进一步，水凝胶在伸展期间过程中出现了可忽略不计的刀豆球蛋白A的泄漏。对两种分子量不同的葡聚糖的使用能够对凝胶结构进行更大的控制，因此性能的改变可以被局限为水凝胶内部孔隙率的改变(Tang et al.2003：A reversible hydrogel membrane and delivery of macromolecules.Biotechnology and Bioengineering，Vol.82，No.1，April5，2003)。有利地，刀豆球蛋白A被固定在水凝胶内部，因此刀豆球蛋白A不能进入患者体内，这是因为它已经被报道了对人类具有毒副作用。已经报道了固定刀豆球蛋白A的方法：Miyata et al.报告了刀豆球蛋白A共聚化葡萄糖氧基甲基丙烯酸乙酯(glucosyloxyethyl methacrylate(GEMA))水凝胶的合成法，刀豆球蛋白A不能从其中漏出，因此可以实现多孔膜孔隙率的可逆改变(Miyata et al.2004：Glucose-responsive hydrogels prepared by copolymerization of a monomer with Con A.Journal Biomaterial Science Polymer Edit ion，Vol.15，No.9，pp 1085-1098，2004)。Kim和Park报告了将刀豆球蛋白A固定到含葡萄糖的聚合物中的固定法(Kim J.J.and Park K.2001：Immobillzation of Concanavalin A to glucose-containing polymers.Macromolecular Symposium，No.172，pp 95-102，2001)。

但是，在本发明的范围内，多孔膜可由各种不同的葡萄糖敏感水凝胶制成，它们本质上在用于护理糖尿病的葡萄糖传感器和胰岛素输送系统作为葡萄糖浓度测量装置是已知的(参见例如：T.Miyata，T.Uragami，K.Nakamae Adv.Drug Deliver.Rev.2002，54，79.；Y.Qiu，K.Park Adv.Drug.Deliver.Rev.2001，53，321.；S.Chaterji，I.K.Kwon，K.park Prog.Polym.Sci.2007，32，1083.；N.A.Peppas J.Drug Del.Sci.Tech.2004，14，247-256)。水凝胶是交联聚合基体，其吸收大量的水分并膨胀。这些材料可以是物理和化学交联的，以便维持它们的结构完整性。在热力学活性官能基存在的情况下，水凝胶可以是对外部环境条件敏感的。这些凝胶膨胀的表现可取决于pH值，温度，离子强度，或溶剂成分。这些性能已经被用于设计刺激物敏感或“智能”的水凝胶，比如葡萄糖敏感聚合系统(参见例如：G.Albin，T.A.Horbett，B.D.Ratner，J.Controlled Release，1985，2，153.；K.Ishihara，M.Kobayashi，I.Shinohara Polymer J.1984，16，625)。

葡萄糖氧化酶加载(oxidase-loaded)的水凝胶：

pH值敏感水凝胶与葡萄糖氧化酶(GOD)的组合已经被研究用于设计葡萄糖敏感的水凝胶。葡萄糖被GOD酶促转化为葡糖酸，这降低了环境的pH值。该酶已经被联合组成不同种类的pH值敏感水凝胶。对于含有聚阳离子(polycations)的水凝胶来说，如聚(N，N′-甲基丙烯酸二乙基氨基乙基酯)(poly(N，N′-diethylaminoethyl methacrylate))，降低pH值导致水凝胶膜由于N，N′-二乙氨基乙基侧链的离子化而发生膨胀。当膜发生膨胀时，分子扩散得比收缩状态时更容易。如果水凝胶膜含有聚阴离子，如聚(甲基丙烯酸)，孔隙由于聚合物链上电荷之间的静电斥力而在高pH值时闭合。在pH值降低之后，孔隙打开，这是因为由于甲基丙烯酸侧链质子化导致链发生断裂(Y.Ito，M.Casolaro，K.Kono，I.Yukio J.Controlled Release 1989，10，195)

凝集紊加载(Lectin-loaded)的水凝胶：

设计葡萄糖敏感水凝胶的另一条途径包括将含有葡萄糖的聚合物与碳水化合物结合的蛋白(凝集素)细合起来，如刀豆球蛋白A(Con A)。Con A的葡萄糖受体和含有葡萄糖的聚合物发生的生物特异亲合结合(biospecific affinity binding)导致了能够响应游离葡萄糖浓度可逆地发生溶胶-凝胶转变的凝胶的形成。含有不同种天然葡萄糖的聚合物已经被使用，比如聚蔗糖(polysucrose)，葡聚糖，和糖原(参见例如：M.J.Taylor，S.Tanna，J.Pharm.Pharmacol.1994，46，1051；M.J.Taylor，S.Tanna，P.M.Taylor，G.Adams，J.Drug Target.1995，3，209；S.Tanna，M.J.Taylor，J.Pharm.Pharmacol.1997，49，76；S.Tanna，M.J.Taylor，Pharm Pharmacol.Commun.1998，4，117；S.Tanna，M.J.Taylor，Proc.Int.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.1998，25，737B.；S.Tanna，M.J.Taylor，G.Adams，J.Pharm.Pharmacol.1999，51，1093)。另外，已经研制出了一些合成聚合物，它们具有定义明确(well defined)的糖基，如聚(2-葡萄糖基氧乙基甲基丙烯酸酯)(PGEMA)(K.Nakamae，T.Miyata，A.Jikihara，A.S.Hoffman J.Biomater.Sci.polym.Ed.1994，6，79.)

具有苯基硼酸部分的水凝有胶：

结合蛋白质的葡萄糖敏感水凝胶的制作和处理很困难，这是由于生物组分的不稳定性所致。为了克服这个问题，研制出了含有苯基硼酸部分的合成水凝胶。苯基硼酸及其衍生物形成多元醇化合物的复合物，如水溶液中的葡萄糖。确实，这些路易斯酸能可逆地结合糖的顺式-1，2-或-1，3-二醇共价形成五或六元的环(C.J.Ward，P.Patel，T.D.James，Org.Lett.2002，4，477.)。在苯基硼酸和多元醇化合物之间的复合物可在有竞争力的多元醇化合物存在的情况下发生解离，所述有竞争力的多元醇化合物能够形成更强的复合物。基于这一观点，苯基硼酸和葡萄糖及聚(乙烯乙醇)有竞争力的结合被用来构造葡萄糖敏感系统(参见例如：A.Kikuchi，K.Suzuki，O.Okabayashi，H.Hoshino，K.Kataoka，Y.Sakurai，T.Okano Anal.Chem.1996，68，823-828；K.Kataoka，H.Miyazaki Macromolecules 1994，27，10611062)。在这种情况下，游离葡萄糖的存在导致了水凝胶的膨胀。不管结果多有前景，上面所描述的系统不能够被用于葡萄糖浓度的活体内监测，理由有二：

1)生理条件：苯基硼酸和多元醇的逆结合过程无法在生理条件下实现(温度，离子强度和pH值)。

2)选择性：苯基硼酸的结合过程是没有选择性的。事实上，苯基硼酸可以同拥有糖的顺式-1，2-或-1，3-二醇的任何糖类(比如，葡萄糖，果糖和半乳糖及乳酸)组成复合物。在健康的个体中，葡萄糖的正常值在4-8mM的范围内，而果糖和半乳糖是在葡萄糖之后含量最多的糖份，通常在生理流体中处于亚mMol(sub-mMol)的水平(R.Badugu，J.R.Lakowicz，C.D.Geddes，Analyst2004，129，516)。苯基硼酸对果糖具有比葡萄糖更大的亲合性(J.P.Lorand，J.O.Edwards，J.Am.Chem.Soc.1959，24，769)，这一特征有可能会影响到葡萄糖测量数据的精确度。已经提出了具有苯基硼酸部分的水凝胶的一些配方，以便改进凝胶的选择性并确保生理条件下更好的可逆反应能力。最具前景的配方之一已经在2006年由Pritchard提出。(G.J.Worsley，G.A.Tourniaire，K.E.S.Medlock，F.K.Sartain，H.E.Harmer，M.Thatcher，A.M.Horgan，J.Pritchard Clinical Chem.2007，53，1820-1826)叔胺单体(N-[3-(二甲氨基)丙基]-丙烯酰胺)与3-丙烯酰胺苯基硼酸共聚得到具有对葡萄糖专一亲合性的葡萄糖敏感水凝胶。在这种情况下，葡萄糖浓度的增加导致凝胶收缩。对所观察到的收缩现象最有可能的解释是具有有利的立体化学结构的两个相邻硼酸受体通过葡萄糖交联从而获得二硼化葡萄糖(bis-boronateglucose)复合物。该葡萄糖敏感水凝胶薄膜已经加载了AgBr光敏晶体以便设计出全息的葡萄糖传感器，所述传感器显示出了其在测量人类血浆中的葡萄糖方面的能力(参见例如：S.Tanna，T.S.Sahota，J.Clark，M.J.Taylor J.Drug Target.2002，10411.；S.Tanna，T.Sahota，J.Clark，M.J.Taylor，J.Pharm.Pharmacol.2002，54，1461)。

在优选的方法中，确定的葡萄糖浓度由另外的测量来进行校准，而该另外的测量则是在葡萄糖敏感多孔膜已经用液体漂洗之后才实施的，因此另外的测量确定了液体中的葡萄糖浓度。

这是本发明的重要优势，这增添了坚固耐用和简便性：为了确定出可与葡萄糖浓度测量数据进行比较的参考数值，要注射一连串离散量的液体。在输送了许多单元以后，多孔膜的孔隙率达了由医疗装置中所含液体的葡萄糖浓度所决定的数值，这是已知的数值，并且因此可被用作参考数值。为了校准葡萄糖测量数据，仅上述系列测量中的第一次测量(测量可植入部件周围溶液的葡萄糖浓度)与最后一次的测量(测量医疗装置储器中存在的液体的已知葡萄糖浓度)进行比较。因此，可以对葡萄糖测量进行调整从而克服可能会使测量数据失真的影响，比如温度，湿度，电子稳定性，材料性能的改变，如水凝胶的老化等。这种自动校准过程使得医疗装置变得非常简单耐用，因为测量数据可以通过简单运行如上所述的液体输送程序就能与参考数值进行比较。

在不输送任何单元以后，多孔膜的孔隙率会达到由膜周围葡萄糖浓度所决定的数值。随后输送的第一单元被迫使通过其孔隙率由周围溶液的葡萄糖浓度所决定的多孔膜，并且因此将会开始一个整合了如上所述的校准过程的新测量循环。

如果医疗装置用于药品配送，有利地提供了一种用于药品输送的独立通道，这是因为通过多孔膜的流动能力有限。这可通过在可植入部件中的第二腔，或第二可植入部件，或更优选由包含在可植入部件中的阀实现。提供阀的优点在于仅需要一个压力生成机构及仅一个可植入部件。为了测量血糖水平，压力生成机构施加的压力低于阀的开启压力，因此阀保持关闭并且液体仅可通过多孔膜离开可植入部件。如果需要进行药品配送，那么压力生成机构就将压力提升到高于阀的开启压力，从而配送特定量含在液体中的药品。因此，有可能通过多孔膜的孔隙配送基础速率(basal rate)的胰岛素以及通过阀配送大剂量药物。

根据本发明的实施方式，医疗装置中所用的液体是生理水溶液，它便宜，安全，并可以长时间保存。如果医疗装置使用于连续血糖监测而非药品配送的话，那么可以使用所述的溶液。

根据本发明的另一个实施方式，医疗装置中所用的液体包括对患者血糖水平有调控功能的药品，比如胰岛素或胰高血糖素。在这种情况下，该医疗装置不仅适合进行葡萄糖监测，而且还适合于配送包含于液体中的药物化合物。可能会用到一种或更多种药品，使用一个或更多储器，以及一个或更多泵，因此能够独立地配送多份药品。

对药品配送来说，可提供一个或更多可植入部件，或者在一个可植入部件中提供多条通道。在所述变型中，一个可植入部件被用来进行药品配送，并可配有阀，而第二可植入部件可含有如上所述的水凝胶以便进行血糖监测。更进一步，含有水凝胶的可植入部件可被用于输送基础速率的药物(basal drug rate)，而含有阀的可植入部件可被用于输送大剂量速率的药物。

根据本发明，医疗装置可被用在闭环系统中，即，对生理参数的监测直接与调控所述生理参数的药品输送联动。但是，根据本发明的医疗装置还可用在半闭环系统中，其中生理参数的测量数据通过显示器或其他通信机构显示，从而患者会收到与在给定时刻所需药品输送量有关的信息或建议。因此半闭环系统不直接与监控和药品输送联动，但是允许患者在接收来自监控单元的信息的同时与药品配送相互作用并指令或控制药品的配送。

医疗装置能够与远程用户装置通信。这种通信能力可以通过电缆或无线通信机构实现。远程用户装置可以是与另一个装置，如腕表或移动电话一体成型的部分，或者它可以组成单独的装置。它的功能是根据由医疗装置确定出的数据通知并警告患者。

另外，可进一步设有外部报警系统，其可与医疗装置直接通信或与远程用户装置通信。该外部报警系统适合于将患者的情况通知给医生或医慌，例如，通过使用基于互联网的服务。

医疗装置可有利地包括可丢弃单元，其包括可植入部件，葡萄糖传感装置和液体药剂储器，还包括可重复使用单元，其包括图形用户接口，信号处理电路，以及泵能源供应和控制机构。

附图说明

本发明另外的目标和优势方面将会从权利要书和接下来对本发明实施方式结合附图的详细描述中变得清晰起来，其中：

图1a画出了本发明实施方式的横截面视图，包括泵，传感机构和可植入部件；

图1b画出了根据本发明实施方式的医疗装置的横截面视图，包托压力生成机构，传感机构和可植入部件；

图1c画出了图1b的医疗装置的分解透视图，表示的是装置可分离可丢弃和可重复利用的单元；

图2a画出了根据本发明实施方式不带阀的可植入部件的横截面视图；

图2b画出了图2a不带阀的可植入部件的三维视图；

图2c画出了图2a不带阀的可植入部件的三维部分横截面视图；

图3a画出了根据本发明实施方式带阀的可植入部件的横截面视图，其中阀是闭合的；

图3b画出了图3a带阀的可植入部件的横截面视图，其中阀是打开的；

图3c画出了图3a带阀的可植入部件的三维视图；

图3d画出了图3a带阀的可植入部件的三维部分横截面视图；

图3e画出了根据本发明另一实施方式带阀的可植入部件的横截面视图；以及

图4画出了根据本发明实施方式适于测量流动阻力的传感器的横截面视图。

具体实施方式

参见附图，特别是图1a到1c，根据本发明的医疗装置1的实施方式包括压力生成机构2，适于测量流动阻力的传感器3，和可植入部件4。

压力生成机构2朝传感器3输送液体，其中受可植入部件4中膜孔隙率支配的流动阻力在所述传感器中被测量出来。除了测量流动阻力之外，传感器3朝可植入部件4传递液体。

医疗装置1优选地通过使用医疗装置1下表面5上的粘性基底附着于患者的皮肤上。医疗装置1和患者之间的连接可构造成使得连接能够持续几天，但可以随时从皮肤上去掉。

相据本发明的医疗装置1的设计是柔性的。在优选的实施方式中，医疗装置1是平坦的，以便确保使用方便，这是因为它是要被佩戴在患者的衣服下面的。

显示出了一种压力生成机构2的优选实施方式，其具有拥有固定壁的储器20。储器20可以是玻璃安瓿，其经常被作为标准规格用于胰岛素输送装置中。储器20含有塞子，其朝着储器出口被推动。例如，使用弹簧21向所述塞子施压而实现这一目的。

可替换地，所述塞子可受电机驱动，所述电机直接控制液体从储器流向传感器，因此在储器和传感器之间无需额外的泵。

液体进一步由泵22(22a，22b)向传感器传递。泵以精确和间歇的剂量输送流体。可替换地，阀(未画出)可用来代替泵22。

根据替换的实施方式，储器20未受压(未画出)。在这种情况下，泵22将液体抽吸出储器，从而使得塞子朝储器出口移动。

储器20可替换地由柔性材料(未画出)制成。可由塑料材料制成的储器的柔性壁能够在不施加强抽吸作用的情况下就将液体泵出储器。例如，如欧洲专利申请EP 1527793A1中所描述的小活塞泵就可以被采用。柔性储器具有的优点是它们可提供各种不同的形状，因此储器能最佳限度地配合医疗装置。这是重要的，因为医疗装置的尺寸优选为最小化的，这样才能获得最佳的佩戴舒适感。

参见图1c，医疗装置可有利地包括可丢弃单元36和可重复利用单元38。可丢弃单元包括可植入部件4，流动阻力传感器3的部分3a，液体药剂储器20，和泵22的部分22a。可重复利用单元38(可选地)包括用户输入和显示接口(未画出)，信号处理电路，电源，流动阻力传感器3的余部3b，其包括传感器电子器件，如电容电极，以及泵22的余部22b，其包括泵驱动机构，例如电磁体。可丢弃和可重复利用单元是分离的，由此可丢弃单元可在使用后从可重复利用单元上去除并由新的可丢弃单元替换。

昂贵的控制和用户接口部件因此可以被安装在可重复利用单元上并被保留进行多次使用以减少浪费和节约成本，又不损害应为可丢弃的液体药剂回路中(可植入部件和液体药剂储器)部件使用的安全性。

为了确定出可与葡萄糖浓度测量数据进行比较的参考数值，要注射一连串离散量的液体，例如以3秒为间隔的50纳升，也就是说，一旦柔性膜到达其放松态，那么就有新的离散量液体被输送出去。因此，一连串的流体阻力值测量被快速实施，而无需在测量之间的长时间停顿。在输送过许多泵送步骤以后，例如5步，此时多孔膜的孔隙率到达由医疗装置中所含有的液体中的葡萄糖浓度所决定的数值，这是已知的数值并且因此可被用作参考数值。第一步被用来测量可植入部件周围溶液中的葡萄糖浓度，第二步，例如，将会替换掉针管腔中80％的平衡液体(在本实施例中，泵的体积等于针内的有效体积)，在第三步以后，仅有3％的平衡液体留在针内的响应区。因此，泵送通过多孔膜的少数剂量，例如，5步，漂洗了多孔膜并足以获取校准用的参考数值。

为了校准葡萄糖测量数据，上述的测量数据系列中的第一测量数据(测量可植入部件周围溶液的葡萄糖浓度)可与最后的测量数据(测量医疗装置中存在的液体的已知葡萄糖浓度)进行比较。

在停顿，例如60秒以后，多孔膜的孔隙率已经到达由膜周围的葡萄糖浓度所再次决定的数值。在约60秒之后，假设多孔膜中的孔径尺寸为10nm到100nm，那么针内响应部分中的液体将会到达与存在于周围溶液中的葡萄糖浓度几乎相同的葡萄糖浓度。因此，将会开始一个整合了如上所述的校准过程的新测量循环。

典型地，需要新测量循环的频率不超过每五到十分钟一次。如上所述的延迟时间进而将不会过分限制本发明应用于连续的葡萄糖监控，尤其是考虑到文献中普遍接受的间质(interstitial)和血糖之间的典型生理延迟时间为8-17分钟。

参见图2a到2c，画出了可植入部件4的实施方式。可植入部件具有注射针的形状，并被分成两段：非响应部分6，和响应部分7。非响应部分的壁是闭合的，并且由柔性材料提供，比如塑料，以便增强患者佩戴的舒适度。响应部分7的壁含有孔8，其充满多孔膜28。响应部分中穿孔表面积占全表面积的份额优选为0.1到0.5之间，以便获得足够的多孔膜表面积的同时又能获得足够坚固引入患者皮肤内的针。例如，穿孔表面积的份额为0.2到0.3之间，针可以是5到30mm之间长，并具有0.1mm到1.0mm之间的直径30。针可由塑料材料制成，但也可又任何其他合适的材料组成，比如金属材料，或陶瓷材料。

针在患者皮肤表面以下的部分的长度典型地在15mm到20mm之间，而响应部分为2mm到10mm，非响应部分为7mm到13mm。针壁的厚度为10μm到40μm之间，最优选为20到30μm之间。针的直径典型地为0.3mm，其限定出针管腔10的体积。针的直径和响应部分的长度可与泵体积相适应(或反之亦然)，以便确保如前所述的方便的校准方法。

当用多孔膜28填充孔8时，分隔片可同轴地插入针内，分隔片具有略小于管腔直径31的直径。在施加多孔膜之后，分隔片被去除，并且管腔随后就具有略小的直径32。

由于可植入部件4周围溶液中的葡萄糖浓度发生改变，包含在孔8中的多孔膜28的孔隙率也发生改变。优选地，多孔膜含有固定的刀豆球蛋白A和葡聚糖分子以形成水凝胶，其可被额外的支撑结构，比如孔径尺寸为0.1mm的尼龙纱网支撑物保持住(Tang et al.2003：A reversible hydrogel membrane and delivery of macromolecules.Biotechnology and Bioengineering，Vol.82，No.1，April 5，2003)。但是，其他的葡萄糖敏感化合物，如前所述，也可被使用。

水凝胶能够根据存在的葡萄糖浓度可逆地改变其结构。游离葡萄糖分子有竞争力地且专一地与固定的刀豆球蛋白A分子结合。葡萄糖浓度的升高将会使被葡萄糖分子占据的刀豆球蛋白A结合点的数量升高，从而放大了存在于水凝胶中的孔径尺寸。如果葡萄糖浓度下降，那么结合刀豆球蛋白A的葡萄糖将会被葡聚糖分子替代，其形成交联网状结构，从而减小了存在于水凝胶中的孔径尺寸。多孔膜到达葡萄糖浓度平衡的响应时间典型地为60秒，其中平衡的葡萄糖浓度根据周围溶液达到了95％。

假设可植入部件4周围溶液中的葡萄糖浓度改变量为0mmol/l到30mmol/l之间(人类血液中正常的葡萄糖浓度带宽为4mmol/l到8mmol/l)，那么多孔膜中的有效孔径尺寸典型的直径范围从10nm到100nm。

参见附图3a到3d，画出了可植入部件4的另一种实施方式。对药剂配送来说，阀14可配于可植入部件内。阀被放置在接近可植入部件的自由端或梢部。支撑管9被配置为包含可植入部件反应部分7中的孔8。含有如前所述的葡萄糖敏感水凝胶28的多孔膜被安装在支撑结构9的孔8内。

为了能够测量通过多孔膜的流动阻力，阀14达临界压力时还保持闭合。当要配送药剂时，压力生成机构在可植入部件中产生液体压力，所述压力超过临界压力从而使阀打开并将药剂配送到患者。所述临界压力优选为显著高于测量通过多孔膜的流动阻力所用的压力。测量流动阻力的典型取值范围从50到100mbar，因此，阀中典型的临界压力取值范围从150到400mbar。这些数字都仅是为了解释说明，其他遵循如上所述的相同原理的数值组合也被包含在本发明的精神之内。

阀14可包括如图3a和3b中所示的压力阀，其可由弹性材料(如橡胶)制成。优选地，压力阀包括在预定弹性压力下彼此邻接的相对的弹性隆起物，由此，在阀上游压力大于预定阈值的条件下，液体迫使隆起物分开允许液体流出。但是，阀也可以包括其他构造，比如瓣阀，或弹簧球阀(spring and bullet valve)，或其他任何一种能满足所需功能的阀。

参见图3e，画出了可植入部件4的又另一种实施方式，包括支撑结构，配有可植入部件响应部分7中的孔8的管或套筒9，以及以插入在支撑结构内的管的形式出现的葡萄糖敏感多孔膜28’。葡萄糖敏感多孔膜管28’因此可由支撑结构分离地制成并组装于其上。管28’可包括葡萄糖敏感水凝胶，如前所述，单独或结合于葡萄糖不敏感多孔衬底内或上。衬底可有利地包括纤维素纤维。纤维素纤维衬底的孔径尺寸优选处于10-50nm的范围内，壁厚优选为10-50μm，更优选为20-30μm。支撑套筒9例如，可由钢或钛合金支撑，其具有平均直径为20-1000μm，优选50-200μm的开口8。如对其他实施方式所描述的，对药剂配送来说，阀14可配于可植入部件内。阀14可用于大剂量的配送，而基础速率药品的配送可通过多孔膜和/或通过阀来进行。

参见图4，画出了传感器3的优选实施方式。由压力生成机构输送的精确量液体经流入通道15进入传感器室17并使包含在流动阻力传感器3中的柔性膜18发生移位。根据受可植入部件中多孔膜孔隙率支配的流动阻力，柔性膜的衰减(即松弛)表现发生变化。通过多孔膜的流动阻力越高，柔性膜在发生移位后到达其原始位置所用的时间越长，其中所述移位是由压力生成机构输送的液体引起的。柔性膜18返回其静止位置的同时，液体通过出口通道16离开传感器室，并且因此将液体向可植入部件传递。

为了测量柔性膜18的位移量，有利地采用了电容器19。导电涂层，如金涂层，配于形成了第一电容器电极12的柔性膜的上表面上，另一个位置固定的电容器电极11被置于高于柔性膜的特定距离处。电极之间的电容量数值代表了柔性膜位移量的幅值(24，25)。有利地，提供了参考电容器电极13，以便在有外部干扰信号的情况下调整测量数值。

医疗装置可配有多于一个的泵和液体储器系统用以配送第二或另外的液体药剂，例如胰高血糖素和胰岛素，从而使得装置可以起到人造胰脏的作用，其具有血糖调控和反调控的药物。如图1a中所画，第二泵系统22’可与可植入部件相连。第二泵系统22’可被构造成与泵22相同的样式，尽管其不带有流动阻力传感器3以使得第二泵系统22’路径中的死体积(dead volume)最小，并紧邻泵22放置。

如上所述，本发明还可用于通过使用对要测量的特定分析物敏感的多孔膜，实现葡萄糖之外的分析物的检测。

Claims (26)

1.一种医疗装置，包括：

可植入部件，包括分析物敏感多孔膜，其受发生在可植入部件周围的介质中分析物浓度改变的支配而可逆地改变其孔隙率；

压力生成机构，配置成将液体输送到分析物敏感多孔膜；以及

传感器，适于测量所述液体通过分析物敏感多孔膜的流动阻力。

2.根据在前权利要求所述的医疗装置，其中压力生成机构以一连串的离散量将液体向葡萄糖敏感多孔膜输送。

3.根据任一项在前权利要求所述的医疗装置，其中传感器包括柔性膜，其在液体输送时会发生移位，并且柔性膜的松弛行为被用来确定流动阻力。

4.根据任一项在前权利要求所述的医疗装置，包括可丢弃单元(36)和可重复利用单元(38)，所述可丢弃单元包括可植入部件(4)，流动阻力传感器(3)的部分(3a)，液体药剂储器(20)，和泵(22)的部分(22a)，而所述可重复利用单元包括信号处理电路，电源，所述流动阻力传感器(3)的余部(3b)，和所述泵的余部(22b)。

5.根据任一项在前权利要求所述的医疗装置，其中可植入部件包括支撑管(9)，其具有填充或衬有分析物敏感多孔膜(28，28’)的孔(8)。

6.根据权利要求5所述的医疗装置，其中分析物敏感多孔膜(28’)以插入支撑管(9)的管的形式构成。

7.根据权利要求6所述的医疗装置，其中分析物敏感多孔膜包括结合了分析物敏感水凝胶的多孔衬底。

8.根据任一项在前权利要求所述的医疗装置，其中可植入部件包括阀(14)，其安置在紧邻可植入部件的自由端。

9.根据权利要求8所述的医疗装置，其中阀包括压力阀，其由相对邻接的弹性隆起物形成。

10.根据任一项在前权利要求所述的医疗装置，其中分析物是葡萄糖，并且所述液体含有能调控患者体内血糖水平的药品。

11.根据任一项在前权利要求所述的医疗装置，其中分析物是葡萄糖，并且多孔膜包括葡萄糖敏感水凝胶，其选自葡萄糖氧化酶，凝集素，和苯基硼酸基水凝胶。

12.一种操作医疗装置的方法，所述医疗装置包括分析物敏感多孔膜，其受发生在分析物敏感多孔膜周围的溶液中分析物浓度改变的支配而可逆地改变其孔隙率，所述方法包括：

向分析物敏感多孔膜泵送一个或更多离散预定体积的液体；

测量所述液体通过分析物敏感多孔膜的流动阻力；

根据测量到的流动阻力确定分析物浓度。

13.根据权利要求12所述的方法，进一步包括校准步骤，所述校准步骤包括通过泵送所述液体通过多孔膜的方式漂洗分析物敏感多孔膜，接着测量所述液体通过多孔膜的流动阻力。

14.根据权利要求12或13所述的方法，其中流动阻力由传感器测量得到，所述传感器包括柔性膜，其在泵送液体时会发生移位，由此柔性膜的松弛行为被测量出来以确定流动阻力。

15.根据权利要求12到14任一项所述的方法，其中分析物是葡萄糖，并且分析物敏感多孔膜包括葡萄糖敏感水凝胶，其选自葡萄糖氧化酶，凝集紊，和苯基硼酸基水凝胶。

16.一种测量分析物浓度的方法，所述方法包括步骤有：

提供一种医疗装置，其包括分析物敏感多孔膜，其受发生在分析物敏感多孔膜周围的溶液中分析物浓度改变的支配而可逆地改变其孔隙率；

向分析物敏感多孔膜泵送一个或更多离散预定体积的液体；

测量所述液体通过分析物敏感多孔膜的流动阻力；

根据测量到的流动阻力确定分析物浓度。

17.根据权利要求16所述的方法，进一步包括校准步骤，包括通过泵送所述液体通过分析物敏感多孔膜的方式漂洗分析物敏感多孔膜，接着测量所述液体通过葡萄糖敏感多孔膜的流动阻力。

18.根据权利要求17或18所述的方法，其中流动阻力是由传感器测量得到，所述传感器包括柔性膜，其在液体输送时会发生移位，由此柔性膜的松弛行为被用来确定流动阻力。

19.根据权利要求16到18任一项所述的方法，其中分析物是葡萄糖，并且葡萄糖敏感多孔膜包括葡萄糖敏感水凝胶，所述葡萄糖敏感水凝胶选自葡萄糖氧化酶，凝集紊，和苯基硼酸基水凝胶。

20.一种配送影响患者体内分析物水平的药品的方法，所述方法包括涉骤有：

测量分析物浓度，包括步骤有：

提供一种医疗装置，其包括具有分析物敏感多孔膜的可植入部件，所述多孔膜受发生在可植入部件周围的溶液中分析物浓度改变的支配而可逆地改变其孔隙率；

向分析物敏感多孔膜泵送一个或更多离散预定体积的液体；

测量所述液体通过分析物敏感多孔膜的流动阻力；

根据测量到的流动阻力确定分析物浓度，以及

根据测量到的葡萄糖浓度输送能够影响患者分析物水平的药品。

21.根据权利要求20所述的方法，其中药品通过包含在可植入部件中的阀输送。

22.根据权利要求19或20所述的方法，其中分析物是葡萄糖，并且分析物敏感多孔膜包括葡萄糖敏感多孔膜。

23.根据权利要求22所述的方法，其中通过葡萄糖敏感多孔膜输送基础速率的药物，通过阀输送大剂量速率的药物。

24.根据权利要求20所述的方法，其中药品通过分离的第二可植入部件或通过可植入部件中分离的管腔进行输送。

25.根据权利要求22所述的方法，进一步包括患者交互作用步骤，包括向患者提供血糖水平的信息并接收患者与药品输送有关的指令。

26.根据权利要求22所述的方法，其中输送的药品是任何一种或更多种能够影响血糖浓度的物质，其选自胰岛素、胰高血糖素和淀粉素。

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