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CN101861159A - 改进的抗肿瘤治疗 - Google Patents

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CN101861159A
CN101861159A CN200880116576A CN200880116576A CN101861159A CN 101861159 A CN101861159 A CN 101861159A CN 200880116576 A CN200880116576 A CN 200880116576A CN 200880116576 A CN200880116576 A CN 200880116576A CN 101861159 A CN101861159 A CN 101861159A
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tyrosine kinase
kinase inhibitor
cancer
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罗曼·佩雷斯-索勒尔
凌义和
何塞·玛丽亚·吉米诺多纳克
邹易宇
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Pharmamar SA
Albert Einstein College of Medicine
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Abstract

本发明涉及PM02734与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的组合，以及这些组合在治疗癌症中的用途。

Description

改进的抗肿瘤治疗
发明领域
本发明涉及PM02734与其它抗肿瘤剂，特别是与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的组合，以及这些组合在治疗癌症中的用途。
发明背景
当身体某一部分的细胞开始失去控制地生长时，癌症产生。尽管有许多癌症种类，它们均是由异常细胞的失去控制的生长引起的。癌细胞能够侵入邻近组织，并且能够通过血流和淋巴系统扩散到身体的其它部分。有几种主要的癌症类型。癌是恶性肿瘤，其为产生于上皮细胞的不受控制及进行性的异常生长。上皮细胞覆盖了身体的内表面和外表面，包括器官、血管膜(lining of vessels)及其它小腔(smallcavities)。肉瘤是产生于骨、软骨、脂肪、肌肉、血管或者其它结缔组织或支持组织中的细胞的癌症。白血病是产生于诸如骨髓的造血组织中的癌症，并导致大量异常血细胞形成并进入血流。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是产生于免疫系统的细胞的癌症。
此外，癌症是扩散性的，并趋向于渗入周围组织并引起转移。它能够直接扩散到周围组织中，并且还可以通过淋巴系统和循环系统扩散到身体的其它部分。
许多治疗可用于癌症，包括用于局部疾病的外科手术和放射，以及化学疗法。然而，目前用于多种癌症类型的可用的疗法的疗效是有限的，需要显示临床益处的新的、改进形式的疗法。对于患有晚期疾病和/或转移性疾病的患者以及在已经先前用已确立的疗法治疗之后又复发进行性疾病的患者尤其如此；由于获得抗药性，或者由于相关联的毒性导致的给予治疗的局限性，该已确立的疗法变得无效或者无法耐受。
自从1950年代以来，在癌症的化学治疗上做出了显著的进步。不幸的是，所有癌症患者的50％以上或者没有对初始治疗(initial therapy)做出响应，或者在对治疗做出初始响应之后复发并最终死于进行性转移疾病(progressive metastatic disease)。因此，不断致力于设计和发现新型抗癌剂是极其重要的。
典型的化学疗法主要致力于通过靶向包括DNA、RNA和蛋白质的生物合成在内的一般细胞代谢过程来杀死快速增殖的癌细胞。根据它们如何影响癌细胞中的特异性化学物质、药物干预何种细胞活性或细胞过程以及药物影响细胞周期的哪个特定阶段，将化学疗法药物分为几组。化学疗法药物中最常用的类型包括：DNA-烷基化药物(如环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、达卡巴嗪)、抗代谢物(5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨)、有丝分裂抑制剂(如紫杉醇、多西紫杉醇、长春碱、长春新碱)、蒽环类药物(如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌)、拓扑异构酶I和II抑制剂(如托泊替康、依立替康、依托泊苷、替尼泊苷)、以及激素疗法(如三苯氧胺、氟他胺)。
理想的抗肿瘤药物会选择性地杀死癌细胞，具有相对于其对非癌细胞的毒性较宽的指数，并且甚至在将癌细胞延长暴露于药物之后，所述药物还会保持其对抗癌细胞的疗效。遗憾的是，使用这些药剂的现有化学疗法都不具有理想模式。大多数具有非常窄的治疗指数，此外，将癌细胞暴露于轻微亚致死浓度的化学治疗剂下可能产生对这样的药剂的抗药性，并且常常产生对数种其它抗肿瘤剂的交互抗药性。
PM02734((4S)-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-allo-Ile-环(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Val))是与kahalalide类化合物有关的新型合成缩酚酸肽(depsipeptide)。该化合物是WO 2004/035613的主题，并且具有下列结构：
Figure GPA00001138813500031
Kahalalide化合物是最初从夏威夷食草海洋软体动物品种橙缘白斑海天牛(Elysia rufescens)及其食物绿藻Briopsis sp.中分离的环状缩酚酸肽。Hamann et al.(J.Am.Chem.Soc.1993，115，5825-5826和J.Org.Chem.1996，61，6594-6600)记载了Kahalalides A-G，并且它们之中的许多显示出对抗癌症以及艾滋病相关的机会性感染的活性。还公开了一些其它天然Kahalalide化合物，如Scheuer et al.(J.Nat.Prod.1997，60，562-567)公开了Kahalalide H和J、Scheuer et al.(J.Nat.Prod.2000，63(1)，152-154)公开了Kahalalide O、Kan et al.(J.Nat.Prod.1999，62(8)，1169-1172)公开了Kahalalide K。
在天然来源的Kahalalide化合物中，由于其抗肿瘤活性，KahalalideF是最有前途的。EP 610.078公布了早期临床前体外筛选研究，确定了Kahalalide F对小鼠白血病(P388)和两种人实体瘤的微摩尔活性(micromolar activity)，该两种人实体瘤为：非小细胞肺癌(A549)和结肠癌(HT-29)。尚未确定Kahalalide F作用的主要机理，但是已经发现Kahalalide F是独立诱导MDR、Her2、P53和blc-2的亚G1细胞周期阻滞和细胞毒性的NCI-COMPARE化合物(Janmaat et al.Proceedingsof the 2nd International Symposium on Signal Transduction Modulators inCancer Therapy(关于癌症治疗中的信号传导调节物的第二届国际研讨会的会议记录)：23-25October，Amsterdam 2003：60(Abst.B02))。对一组在基因及分子水平被表征用于细胞增殖途径的60种人癌细胞系的COMPARE分析将Kahalalide F包括在与Erb/Her-neu途径相互作用的新型化学个体的名单内(Wosikowski et al.J.Natl.Cancer Inst.1997，89，1505-1515)。在一组不同来源的确立的细胞系中，对Kahalalide F的敏感度与ErbB3(HER3)而非其它ErbB受体的基线表达水平显著相关。此外，与ErbB3受体结合的下游P13K/Akt途径也受到Kahalalide F治疗的影响。Kahalalide F降低了磷酸化Akt的水平，而该下降与Kahalalide F-敏感性细胞系中的细胞毒性相关(Janmaat et al.MolPharmacol 2005，68，502-510)。
相对于用天然来源的Kahalalide化合物，特别是用Kahalalide F所观察到的活性，PM02734在体内癌症模型中显示了显著提高的疗效。PM02734已经证明了对诸如白血病、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌和前列腺癌的广泛的肿瘤类型的体外抗肿瘤活性，并且在使用诸如乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤的人肿瘤细胞类型的异种移植的(xenografted)小鼠模型中显示了显著的体内活性。
从专利申请EP 610.078、WO 2004/035613、WO 01/58934、WO2005/023846、WO 2004/075910、WO 03/033012、WO 02/36145和WO2005/103072中能够发现关于PM02734和其它Kahalalide化合物，特别是Kahalalide F及其类似物，它们的应用、制剂和合成的更多信息。我们将这些EP和PCT文本中每一个的内容以具体引用的方式并入。
由于癌症是动物和人的主要致死原因，已经进行了并仍在进行某些努力以获得有活性的并且可安全给予患有癌症的患者的抗肿瘤疗法。本发明所要解决的问题是提供可用于治疗癌症的抗肿瘤疗法。
发明概述
我们已经确定PM02734可增强其它抗癌剂，特别是属于EGFR酪氨酸激酶抑制剂的抗癌剂的疗效，因此它们能够成功用于治疗癌症的联合疗法。因此，本发明涉及PM02734的药物组合物、试剂盒、使用这些联合疗法治疗癌症的方法和制备用于联合疗法的药物的用途。
根据本发明的一方面，我们在PM02734的基础上并使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂，提供了用于治疗癌症的有效联合疗法。
在另一实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，该方法包括向需要这样的治疗的患者给予治疗有效量的PM02734或其药物可接受的盐，以及在给予PM02734之前、期间或之后给予治疗有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐。这两种药物可以形成同一组合物的一部分，或者作为用于同时或不同时给药的不同组合物而提供。
另一方面，本发明包括提高EGFR酪氨酸激酶抑制剂在治疗癌症中的疗效的方法，该方法包括向需要该治疗的患者给予治疗有效量的PM02734或其药物可接受的盐。在给予EGFR酪氨酸激酶抑制剂之前、期间或之后给予PM02734。
在另一实施方案中，本发明包括PM02734或其药物可接受的盐在制备用于在与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的联合疗法中治疗癌症的药物中的用途。
在相关实施方案中，本发明包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐在制备用于在与PM02734的联合疗法中治疗癌症的药物中的用途。
另一方面，本发明包括药物组合物，该药物组合物包含PM02734或其药物可接受的盐和/或EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐，用于治疗癌症的联合疗法。
本发明还包括用于治疗癌症的试剂盒，该试剂盒包含PM02734或其药物可接受的盐的剂型和/或EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的剂型，以及联合使用这两种药物的说明书。
在一优选方面，本发明涉及PM02734或其药物可接受的盐与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的协同组合。
附图简要说明
图1.人NSCLC细胞系中PM02734-诱发的细胞毒性与ErbB族蛋白质的表达的关系。数据表示三次独立实验的平均值±S.D.。
图2.PM02734对H322细胞中的细胞周期进展和凋亡的作用。
图3.PM02734和埃洛替尼在人H322和A549NSCLC细胞系中的协同作用。数据表示三次独立实验的平均值±S.D.。
图4.PM02734和埃洛替尼在人H1299和H460NSCLC细胞系中的协同作用。数据表示三次独立实验的平均值±S.D.。
图5.H322和H1299细胞中通过图示暴露于PM02734和埃洛替尼而引起的细胞生长抑制。(A)图示PM02734和埃洛替尼的不同暴露时间表。(B)细胞存活率。数据表示两次独立实验的平均值。PM：PM02734；E：埃洛替尼。
图6.PM02734、埃洛替尼，以及这两种药剂的组合在H322细胞中对EGFR的激活及其相关信号途径的作用。
图7.与埃洛替尼组合的PM02734在A549皮下异种移植模型中的疗效。
图8.与埃洛替尼组合的PM02734在A549静脉异种移植模型中的疗效。(A)通过静脉注射对每只小鼠接种4.2×106个肿瘤细胞。(B)通过静脉注射对每只小鼠接种8.4×106个肿瘤细胞。
发明详述
为了研究EGFR酪氨酸激酶抑制剂与PM02734的可能的增强作用，我们开始系统研究，首先确定PM02734对某些肿瘤细胞的抗肿瘤作用，第二确定PM02734和EGF受体之间任何相互关系的存在，第三确定当联合给药时，PM02734的作用和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的作用之间任何可能的协同作用的存在。作为一般结论，我们发现与PM02734结合的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤活性显著提高。因此，本发明旨在提供以PM02734和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的组合为基础的有效癌症疗法。
“癌症”意为包括肿瘤、瘤形成(neoplasias)和任何其它恶性组织或细胞。
另一方面，本发明涉及采用PM02734或其药物可接受的盐以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的协同组合。通过测试组合并例如通过Chou-Talalay方法分析结果，能够容易地获得协同的迹象。参考实施例4说明这点。
说明书全文使用的术语“联合(combination)”意为涵盖以相同的或分离的药物制剂，并同时或不同时给予治疗剂。如果治疗剂是不同时给予的，应当将它们在足够接近的时间给予，以便使协同响应发生。
另一方面，本发明涉及PM02734或其药物可接受的盐在制备用于有效治疗癌症的药物中的用途，这是通过采用PM02734或其药物可接受的盐以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的联合疗法。
在相关方面，本发明涉及EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐在制备用于有效治疗癌症的药物中的用途，这是通过采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐以及PM02734或其药物可接受的盐的联合疗法。
另一方面，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括向需要这样的治疗的患者给予与治疗有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐组合的治疗有效量的PM02734或其药物可接受的盐。
本发明还提供了治疗癌症的方法，该方法包括给予与治疗有效量的PM02734或其药物可接受的盐组合的治疗有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐。
如上所述，PM02734((4S)-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-allo-Ile-环(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Val))是具有下列结构的合成缩酚酸肽：
Figure GPA00001138813500071
本文的术语“PM02734”旨在涵盖任何药物可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、前药或者任何在给予患者时能够提供(直接或间接)如本文所述的化合物的其它化合物。然而，应当理解，非药物可接受的盐也落在本发明的范围内，因为这些盐可用于制备药物可接受的盐。能够通过本领域已知的方法实施盐、酯、溶剂化物、水合物、前药和衍生物的制备。
例如，通过常规化学方法从包含碱性部分的母体化合物合成PM02734的药物可接受的盐。通常，这样的盐是例如通过使该化合物的游离碱形式与化学计算量的适合的酸在水中或者在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应来制备的。通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；以及有机酸加成盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。特别优选PM02734的三氟乙酸盐。
此外，PM02734可以为作为游离化合物或作为溶剂化物(例如水合物)的晶体形式，并且意图这两种形式均在本发明的范围内。溶剂化的方法为本领域所公知。
作为PM02734的前药的任何化合物在本发明的范围和精神内。术语“前药”以其最广义使用，并且涵盖了在体内转化为PM02734的那些衍生物。前药能够在生物条件下水解、氧化或进行其它反应以提供PM02734。这样的衍生物是本领域技术人员容易想到的，并包括例如其中游离羟基被转化为酯衍生物的化合物。
本文所提及的任何化合物旨在表示这样的具体化合物，以及某些变化或形式。具体而言，本文所提及的化合物可以具有不对称中心，并因此以不同的对映异构形式存在。本文所提及的化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物被认为在本发明的范围内。因此本文所提及的任何给定化合物旨在表示任一外消旋物、一种或多种对映异构形式、一种或多种非对映异构形式、一种或多种阻转异构形式及其混合物。具体而言，本发明的化合物可以包括取决于它们的对称性的对映异构体或者非对映异构体。双键的立体异构也是可能的，因此在某些情况下分子能够作为(E)-异构体或(Z)-异构体而存在。如果分子含有多个双键，每一双键会具有其自身的立体异构，其能够与分子的其它双键的立体异构相同或不同。单一的异构体和异构体的混合物落在本发明的范围内。
此外，本文所提及的化合物可以作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体而存在。具体而言，术语互变异构体是指化合物的以平衡形式存在的并容易地从一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或多种结构异构体中一个。常见的互变异构对为胺-亚胺、酰胺-酰亚胺、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。此外，当这样的形式存在于介质中时，本文所提及的任何化合物旨在表示水合物、溶剂化物和多晶型物及其混合物。此外，本文所提及的化合物可以以同位素标记的形式存在。本文所提及的化合物的所有几何异构体、互变异构体、阻转异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物和同位素标记的形式及其混合物被认为在本发明的范围内。
本发明使用的PM02734可以通过如在WO 2004/035613、WO2005/103072、WO 01/58934和WO 2005/023846中所公开的合成方法进行制备，其以引用的方式并入本文。
能够使用的PM02734或其药物可接受的盐的药物组合物包括与适于静脉给药的赋形剂形成的溶液、悬浮液、乳剂、冻干组合物等。对于PM02734或其药物可接受的盐的药物组合物的进一步指导参见例如WO 2004/035613，其以引用的方式并入本文。
PM02734或其药物可接受的盐或者包含该化合物的药物组合物的给药优选通过静脉输注。能够使用长达72小时的输注时间，更优选1至24小时，最优选约1小时或约3小时。运行不在医院过夜的情况下实施治疗的短输注时间是特别期望的。然而如果需要，输注可以为约24小时或甚至更长。
优选地，循环实施PM02734的给药。在优选给药方法中，每一周期的第一周向患者静脉输注PM02734，并允许患者在该周期的其余时间进行恢复。每一周期的优选持续时间为1、3或4周。能够视需要给予多个周期。在另一给药方案中，每3周或4周连续5天将PM02734给药约1小时。作为变化，能够设计其它方案。对于PM02734的给药和剂量的进一步的指导参见例如WO 2004/035613，其以引用的方式并入本文。
已经开发了靶向蛋白酪氨酸激酶的几种途径。酪氨酸激酶在生长因子信号的调节中起到了关键的作用。这些酶的激活形式能够导致肿瘤细胞增殖和生长的增加，诱导抗凋亡效应，并促进血管生成和转移。除了通过生长因子激活之外，通过体细胞突变的蛋白激酶激活是肿瘤发生的常见机制。由于所有这些效应都是由受体酪氨酸激酶激活引发的，它们是抑制剂的关键目标。
受体酪氨酸激酶超家族的子类由ErbB或表皮生长因子(EGF)受体组成，并包括四种成员：EGFR/ErbB1、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。ERBB或EGF受体在多种人类肿瘤中被异常激活，并因此它们是用于选择性抗癌疗法的卓越候选物。针对ERBB的胞外区的几种抗体和针对激酶区的小分子酪氨酸-激酶抑制剂正被临床应用或处于后期开发阶段。
与PM02734或其药物可接受的盐联合使用的优选EGFR酪氨酸激酶抑制剂为埃洛替尼、吉非替尼、卡奈替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、马妥珠单抗、zalutumumab和帕尼单抗，或其药物可接受的盐；特别优选为埃洛替尼、吉非替尼、卡奈替尼和拉帕替尼，或其药物可接受的盐；以及一最优选的为埃洛替尼或其药物可接受的盐。关于这些药物的信息可以从关于它们的大量文献中获得(参见例如Hynes et al.Nature Reviews，2005，5，341-354；Arora et al.JPET，2005，315，971-979；以及Steeghs et al.Ann.Surg.Oncol.2007，14(2)，942-953)。
埃洛替尼是具有下列结构式的喹唑啉胺：
Figure GPA00001138813500101
该药物以其盐酸盐的形式以商标名
Figure GPA00001138813500102
销售。该药物目前被标注为用于治疗某种癌症，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌。此外，建议根据适应症，每天以每日100mg或150mg的剂量将埃洛替尼口服给药一次。关于该药物的信息可以从网址www.tarceva.com和关于埃洛替尼的大量文献中获得。尽管目前尚未完全表征埃洛替尼的临床抗肿瘤作用的机理，但已知它抑制与EGFR相关的酪氨酸激酶的细胞内磷酸化。关于其它酪氨酸激酶受体的抑制特异性尚未完全表征。
与PM02734联合使用的其它优选EGFR酪氨酸激酶抑制剂是在US 5,457,105、US 5,770,599、US 5,747,498、US 6,344,455、US6,391,874、US 6,713,485、US 6,727,256、US 6,900,221、US 7,157,466、US 4,943,533、US 5,558,864、US 5,891,996和US 6,235,883中所公开的那些。这些专利以具体引用的方式全部并入本文。具体而言，对于本发明，我们优选EGFR酪氨酸激酶抑制剂是US 5,457,105、US5,770,599、US 5,747,498、US 6,344,455、US 6,391,874、US 6,713,485、US 6,727,256、US 6,900,221、US 7,157,466和US 4,943,533、US5,558,864、US 5,891,996和US 6,235,883的任何一个所要求保护的化合物或单克隆抗体。
PM02734或其药物可接受的盐，以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐可以作为用于同时或不同时给药的不同药物提供。优选地，PM02734或其药物可接受的盐，以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐作为用于不同时给药的不同药物提供。当分别且不同时给药时，无论PM02734或其药物可接受的盐，或是EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐都可以首先给药。此外，能够在同一日或者不同日将这两种药物给药，并且能够在治疗周期内使用相同时间表或不同时间表将它们给药。因此，本发明的药物组合物可以在单一药物可接受的制剂中包含所有成分(药物)。或者，可以分别配制这些成分并互相联合给药。本领域技术人员公知的各种药物可接受的制剂能够用于本发明。
优选地，PM02734或其药物可接受的盐，以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的组合能够用于任何用于联合或分别静脉给药的适合的制剂。该组合的静脉内制剂可以包括溶液、悬浮液、乳剂、冻干组合物等。然而，根据给药方式以及组合物的成分的溶解特性，本领域技术人员能够常规地进行用于本发明的适当制剂的选择。
该组合的化合物的正确剂量会根据具体制剂、给药方式以及具体部位、待治疗的主体(host)和肿瘤而变化。应当考虑其它因素，如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速率、主体身体条件、药物组合、反应敏感性和疾病严重程度。在最大耐受剂量内能够实施连续给药或周期性给药。
另一方面，本发明涉及试剂盒，该试剂盒用于在治疗癌症中将PM02734与EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合给药，包括提供用于至少一个周期的剂量单位的PM02734或药物可接受的盐，以及这两种药物的组合使用的印刷的说明书。
在相关方面，本发明涉及试剂盒，该试剂盒用于在治疗癌症中将EGFR酪氨酸激酶抑制剂与PM02734联合给药，包括提供用于至少一个周期的剂量单位的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐，以及这两种药物的组合使用的印刷的说明书。
在相关方面，本发明涉及试剂盒，该试剂盒用于在治疗癌症中将PM02734与EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合给药，包括提供用于至少一个周期的剂量单位的PM02734或其药物可接受的盐，提供用于至少一个周期的剂量单位的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐，以及这两种药物的组合使用的印刷的说明书。
另一方面，本发明还提供了包含PM02734或其药物可接受的盐、以及药物可接受的载体的药物组合物，用于与EGFR酪氨酸激酶抑制剂组合用于治疗癌症。
另一方面，本发明还提供了包含EGFR酪氨酸激酶抑制或其药物可接受的盐、以及药物可接受的载体的药物组合物，用于与PM02734组合用于治疗癌症。
此外，本发明还提供了包含PM02734或其药物可接受的盐、EGFR酪氨酸激酶抑制或其药物可接受的盐、以及药物可接受的载体的药物组合物，用于治疗癌症。
另一方面，本发明进一步提供PM02734或其药物可接受的盐在制备用于与EGFR酪氨酸激酶抑制剂组合用于治疗癌症的组合物中的用途。
在相关方面，本发明进一步提供EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐在制备用于与PM02734组合用于治疗癌症的组合物中的用途。
并且另一方面，本发明还提供PM02734或其药物可接受的盐，以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐在制备用于治疗癌症的组合物中的用途。
另一方面，本发明进一步提供PM02734或其药物可接受的盐在制备用于在与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的联合疗法中用于治疗癌症的药物中的用途。
在相关方面，本发明进一步提供EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐在制备用于在与PM02734的联合疗法中用于治疗癌症的药物中的用途。
在相关方面，本发明进一步提供与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐组合的PM02734或其药物可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一方面，本发明进一步提供PM02734或其药物可接受的盐在与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的联合疗法中用于治疗癌症的用途。
在相关方面，本发明进一步提供EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐在与PM02734的联合疗法中用于治疗癌症的用途。
另一方面，本发明进一步提供与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐组合的PM02734或其药物可接受的盐用于治疗癌症的用途。
另一方面，本发明进一步提供PM02734或其药物可接受的盐作为药物在与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的联合疗法中的用途。
在相关方面，本发明进一步提供EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐作为药物在与PM02734的联合疗法中的用途。
另一方面，本发明进一步提供与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐组合的PM02734或其药物可接受的盐作为药物的用途。
另一方面，本发明进一步提供PM02734或其药物可接受的盐作为用于治疗癌症的药物，在与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的联合疗法中的用途。
在相关方面，本发明进一步提供EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐作为用于治疗癌症的药物，在与PM02734或其药物可接受的盐的联合疗法中的用途。
另一方面，本发明进一步提供与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐组合的PM02734或其药物可接受的盐作为用于治疗癌症的药物的用途。
另一方面，本发明提供了PM02734或其药物可接受的盐，其用于治疗癌症，该治疗包括给予与治疗有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐组合的治疗有效量的PM02734或其药物可接受的盐。
在相关方面，本发明进一步提供EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐，其用于治疗癌症，该治疗包括给予与治疗有效量的PM02734或其药物可接受的盐组合的治疗有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐。
另一方面，本发明提供了癌症的疗法，该疗法包括与给予治疗有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐组合给予治疗有效量的PM02734或其药物可接受的盐，其中可以同时或分别给予该组合。
根据肿瘤的类型和疾病的发展阶段，本发明的疗法可用于促进肿瘤消退、停止肿瘤生长和/或预防转移。具体而言，本发明的方法适合于人类患者，尤其是复发的患者或在先化学疗法难以治愈的患者。一线治疗也被考虑在内。
优选地，PM02734或其药物可接受的盐与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的组合用于治疗白血病、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、妇科癌症、肾癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌、肝癌和前列腺癌。特别优选地，该组合用于治疗肺癌、乳腺癌和胰腺癌。最优选地，该组合用于治疗肺癌，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一实施方案中，用PM02734或其药物可接受的盐与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的组合接触或者以其它方式治疗癌细胞。癌细胞优选人癌细胞，并且可以包括癌(carcinoma)细胞、肉瘤细胞、白血病细胞、淋巴瘤细胞和骨髓瘤细胞。更优选地，癌细胞可以包括白血病细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞、结肠直肠癌细胞、卵巢癌细胞、妇科癌细胞、肾癌细胞、头颈癌细胞、食道癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、子宫颈癌细胞、肝癌细胞和前列腺癌细胞。具体而言，癌细胞可以包括人非小细胞肺癌细胞。此外，该组合可以针对癌细胞，尤其是针对人非小细胞肺癌细胞提供协同抑制效应。
例如，可以培养癌细胞，并且可以将该组合在体外给药。可以将该组合同时或分别给药。与培养的非接触的癌细胞相比，培养的接触后的癌细胞的较低增殖或存活水平表明：PM02734或其药物可接受的盐与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的组合可以有效地治疗患有特定癌症类型的患者。
此外，本领域技术人员能够常规地实施适合的体外技术以确定PM02734或其药物可接受的盐与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的组合的作用机理。例如，可以利用流式细胞计量术来研究该组合是否导致细胞周期进展的干扰和/或增加凋亡。还可以利用使用适当抗体的蛋白质印迹分析来确定作用机理。
另一方面，本发明提供了抑制癌细胞生长的方法，该方法包括使所述癌细胞接触与EGFR酪氨酸激酶抑制剂组合的有效量的PM02734或其药物可接受的盐。
在相关方面，本发明提供了抑制癌细胞生长的方法，该方法包括使所述癌细胞接触与PM02734组合的有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐。
在相关方面，本发明提供了抑制癌细胞生长的方法，该方法包括使所述癌细胞同时或分别接触PM02734或其药物可接受的盐与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的有效组合。
另一方面，本发明提供了抑制癌细胞生长的方法，该方法包括使所述癌细胞同时或分别接触PM02734或其药物可接受的盐与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的协同组合，其中与(i)不含EGFR酪氨酸激酶抑制剂的PM02734或其药物可接受的盐，或者(ii)不含PM02734的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐相比，所述组合提供了对癌细胞生长的提高的抑制作用。
另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含有效量的PM02734或其药物可接受的盐，用于与EGFR酪氨酸激酶抑制剂组合用于抑制癌细胞的生长。
在相关方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐，用于与PM02734组合用于抑制癌细胞的生长。
在相关方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含PM02734或其药物可接受的盐与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的有效组合，用于抑制癌细胞的生长。
另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含PM02734或其药物可接受的盐与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的协同组合，用于抑制癌细胞的生长，其中与(i)不含EGFR酪氨酸激酶抑制剂的PM02734或其药物可接受的盐，或者(ii)不含PM02734的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐相比，所述组合提供了对癌细胞生长的提高的抑制作用。
另一方面，本发明提供了干扰癌细胞的细胞周期进展的方法，该方法包括使所述癌细胞接触与EGFR酪氨酸激酶抑制剂组合的有效量的PM02734或其药物可接受的盐。
在相关方面，本发明提供了干扰癌细胞的细胞周期进展的方法，该方法包括使所述癌细胞接触与PM02734组合的有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐。
在相关方面，本发明提供了干扰癌细胞的细胞周期进展的方法，该方法包括使所述癌细胞同时或分别接触PM02734或其药物可接受的盐与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的有效组合。
另一方面，本发明提供了增加癌细胞的凋亡的方法，该方法包括使所述癌细胞接触与EGFR酪氨酸激酶抑制剂组合的有效量的PM02734或其药物可接受的盐。
在相关方面，本发明提供了增加癌细胞的凋亡的方法，该方法包括使所述癌细胞接触与PM02734组合的有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐。
在相关方面，本发明提供了增加癌细胞的凋亡的方法，该方法包括使所述癌细胞同时或分别接触PM02734或其药物可接受的盐与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的有效组合。
另一方面，本发明提供了抑制癌细胞中的AKT的方法，该方法包括使所述癌细胞接触与EGFR酪氨酸激酶抑制剂组合的有效量的PM02734或其药物可接受的盐。
在相关方面，本发明提供了抑制癌细胞中的AKT的方法，该方法包括使所述癌细胞接触与PM02734组合的有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐。
在相关方面，本发明提供了抑制癌细胞中的AKT的方法，该方法包括使所述癌细胞同时或分别接触PM02734或其药物可接受的盐与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的有效组合。
下列实施例对本发明进行进一步说明。其不应解释为对本发明的范围的限制。
为了提供更为简洁的描述，本文给出的某些定量表述并未冠以术语“约”。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个量意味着是指实际给定值，并且其还意味着是指这样的给定值的近似值，该近似值可以基于本领域普通技术适当推断，包括由于用于这样的给定值的实验条件和/或测量条件导致的等效值或近似值。
实施例
实施例1.在人NSCLC细胞系中确定PM02734-诱导的细胞毒性
9种人NSCLC细胞系被用作检测细胞对PM02734三氟乙酸盐的敏感性的模型，该9种人NSCLC细胞系被表征为用于EGFR、Ras和p53基因表达以及对多种抗肿瘤剂(紫杉醇、培美曲塞、埃洛替尼等)的敏感性。这些NSCLC细胞系如下：H322、A549、H661、H1299、具有L858R和T790M EGFR双突变的H1975、H358、H460、具有L858REGFR突变的H1650以及具有L858L EGFR突变的H3255。除了H3255细胞系之外，用于该研究的所有NSCLC细胞系得自美国标准菌库(ATCC，Manassas，VA)(Li et al.Clin.Cancer Res.2007，13(11)，3413-3422)。H3255细胞系是来自Pasi A.
Figure GPA00001138813500181
博士(Dana-FarberCancer Institute，Boston MA)的赠品。
所有细胞均在含10％胎牛血清的RPMI1640培养基中生长，并在95％空气和5％CO2的加湿气氛中维持在37℃。将指数生长的细胞(1×105/ml)接种于96孔板中，并允许附着过夜。将细胞在37℃下暴露于不同浓度的PM02734三氟乙酸盐72小时。处理后，通过溴化四氮唑(MTT)还原测定来评价细胞存活分数，或者通过使用台盼蓝排除法(Ling et al.Cancer Res.1993，53(7)，1583-1589)进行细胞计数来评价细胞活力。通过图表计算由50％细胞生长抑制引起的IC50值。
在9种测试的细胞系中，四种细胞系(H322、A549、H3255-EGFR突变体-和H661)对PM02734三氟乙酸盐高度敏感，其IC50值为0.3-1.25μM，两种细胞系(H1299和H1975-双EGFR突变体-)具有中等敏感度，其IC50值为2-2.8μM，而其余细胞系(H358、H460和H1650-EGFR突变体-)对PM02734三氟乙酸盐具有抗性，其IC50值＞5μM(图1)。
有趣的是，两种对PM02734敏感的细胞系(H322和H3255)是仅有的两种对埃洛替尼敏感的细胞系。
实施例2.EGFR族受体的表达与对PM02734的细胞敏感度之间的关联
由于在不同的NSCLC细胞系中发现了广谱的对PM02734的敏感度，我们研究了内源性EGFR族受体的表达是否与对PM02734的细胞敏感度相关。
通过胰蛋白酶化采集指数生长的细胞。离心后，将细胞团分为两部分。一部分被制备用于通过使用相应的抗体(Cell Signaling，Beverly，MA)进行免疫印迹分析(Ling et al.Mol.Pharmacol.2007，72，248-258中提供了关于免疫印迹分析的进一步信息)来确定EGFR族受体和磷酸化EGFR族受体的基础水平。另一部分被制备用于使用实时RT-PCR来测量EGFR族受体的mRNA的基础水平。为了定量测量mRNA表达，通过使用苯酚/氯仿提取技术将细胞总RNA从被测的细胞系中分离。使用primer express v1.5(Applied Biosystems，Foster City，CA)来设计所有引物并测试它们的特异性。对EGFR(erbB-1)特异的引物为5’-CCACCTGTGCCATCCAAACT(SEQ ID NO.：1)和5’-GGCGATGGACGGGATCTT(SEQ ID NO.：2)；对erbB-2特异的引物为5’-AGCCTTGCCCATCAACTG(SEQ ID NO.：3)和5’-AATGCCAACCACCGCAGA(SEQ ID NO.：4)；并且对erbB-3特异的引物为5’-TCCTGGCCGCCCCACATGCACAAC-3’(SEQ ID NO.：5)和5’-GTCACATTTGCCCTCTGCCA-3’(SEQ ID NO.：6)。使用β-肌动蛋白RNA(5’-CATGGGTCAGAAGGATTCCT(SEQ ID NO.：7)和5’-CATTGTAGAAGGTGTGGTGC)(SEQ ID NO.：8)作为内标。使用逆转录酶产物的复制样品来实施所有测定。使用dCt＝[Ct(EGFR或erbB-2)-Ct(β-肌动蛋白)]方法(Livak KJ and Schmittgen T.Methods.2000，25，402-408)来校正EGFR、erbB-2和erbB-3的mRNA表达。
蛋白质印迹分析证实ErbB3表达与对PM02734的细胞敏感度相关(图1)。
实施例3.PM02734对H322人NSCLC细胞系中细胞周期进展的作用
细胞周期进展的干扰与细胞生长被某些化学治疗剂的抑制相关。我们研究了在H322NSCLC细胞中，PM02734-诱导的细胞生长抑制是否与细胞周期进展的干扰相关。
将H322细胞接种到6孔板中，并在37℃下用含10％胎牛血清的RPMI1640培养基孵育过夜。在细胞附着之后，将细胞在37℃下暴露于0.5μM的PM02734三氟乙酸盐0、3、6和24小时。在指示的时间点，通过胰蛋白酶化采集细胞，并在4℃下用冷的75％乙醇固定过夜。在室温下用1μg/ml的碘化丙啶和5μg/ml的核糖核酸酶I(RNase I)将细胞孵育3小时。通过FACS分析(BD Biosciences，San Joes，CA)测量细胞周期分布和凋亡细胞(Sub-G0/G1)。
与导致G1/S期停滞的埃洛替尼(Ling et al.，Mol Pharmacol，2007，72：248-256)相反，PM02734在对PM02734敏感的H322细胞中以时间依赖性的方式导致S期的细胞周期停滞以及凋亡性细胞死亡(图2)。
实施例4.确定PM02734与埃洛替尼在人NSCLC细胞系中可能的协同作用
观察到ErbB3是对PM02734的细胞敏感度的主要决定因素，基于此，我们试图确定PM02734与有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂埃洛替尼的组合是否能够是协同性的。
将H322、A549、H1299和H460细胞接种到上述的96孔板中。在37℃下孵育过夜之后，在37℃下用不同浓度的单独的PM02734三氟乙酸盐或埃洛替尼将附着的细胞处理72h，或者使用同时或按顺序的时间表在1∶1摩尔比PM02734和埃洛替尼的不同浓度下用这两种化合物的组合将附着的细胞处理72h。通过如上所述的MTT测定来确定细胞存活分数，并通过Chou和Talalay的中效方法(median effectmethod)(Chou and Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22，27-55)来分析组合效应。通过软件CalcuSyn来分析协同作用(CI指数)。CI值：＜1或＞1代表协同作用或拮抗作用。无论它们对任一单独药剂的敏感度如何，PM02734和埃洛替尼的组合在所有细胞系中都是协同性的，其组合指数为0.49至0.81(图3和图4)。
此外，我们研究了PM02734三氟乙酸盐(PM)和埃洛替尼(E)的不同暴露时间表对细胞生长的作用。在37℃下将H322或H1299细胞接种到96孔板中过夜，然后以不同的时间表暴露于不同浓度的单独的PM02734或埃洛替尼，或者这两种药剂的组合，如图5A所示。在图示的暴露后，通过如上所述的MTT测定来确定细胞存活。在抑制细胞生长方面，同时暴露于这两种药剂72h比按下列顺序暴露更为有效：PM02734然后埃洛替尼，或者埃洛替尼然后PM02734(图5B)。
实施例5.PM02734在H322细胞系中对EGFR的激活及其相关路径的作用
我们研究了PM02734诱导的EGFR激活及其相关下游路径的抑制与是否与对该药剂的细胞应答相关。为了进一步探索协同作用的机理，我们检测了PM02734和埃洛替尼对EGFR路径的组合效应。
因此，我们选择了H322敏感细胞系作为模型。通过在37℃下，在0.5μM埃洛替尼或0.5μM PM02734三氟乙酸盐的存在下用无血清培养基孵育24h来使H322细胞饥饿。在用100ng/ml的EGF(表皮生长因子)刺激5min之后，将细胞采集，并在0℃下用裂解缓冲液裂解10min。用10％SDS-PAGE处理等量的(30μg总蛋白)裂解液。转移至膜后，通过用相应的抗体进行蛋白质印迹分析来测定总EGFR族受体和磷酸化EGFR族受体、总PI3/AKT和磷酸化PI3/AKT，以及总ERK1/2和磷酸化ERK1/2。使用β-肌动蛋白作为内参照。使用激光扫描密度计(Kodak Image Station 440，New Haven，CT)将结果量化。
在H322细胞中，在抑制PI3/AKT磷酸化方面，PM02734和埃洛替尼对EGFR路径的组合效应比任一单独药剂更为有效(图6)。
实施例6.PM02734与埃洛替尼的组合的体内作用
使用注射用水作为载体将PM02734以其三氟乙酸盐给药。使用无菌水作为载体将埃洛替尼给药。
将裸鼠(NUR-NU-F-M，雌性，5-6周龄，Taconic Farm，GermantownNY)皮下植入人A549NSCLC细胞系(4.5×106个细胞/小鼠)。7天后，将小鼠随机分为4组，每组5只小鼠。一组小鼠接受联合疗法(PM02734：每周0.1mg/kg×3次(在第1、3和5天)，给予2周，静脉注射；埃洛替尼：每周50mg/kg×5次(在第1、2、3、4和5天)，给予2周，口服)。在该组中，首先给予埃洛替尼，两个小时后再给予PM02734。对其它组单独用PM02734治疗(每周0.1mg/kg×3次(在第1、3和5天)，给予2周，静脉注射)、单独用埃洛替尼治疗(每周50mg/kg×5次(在第1、2、3、4和5天)，给予2周，口服)或者不进行治疗。每周两次测量肿瘤大小。使用下列等式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝0.5×长径×(短径)2(mm)。当≥50％的小鼠的肿瘤大于15mm(即长径＞15mm)时，终止实验。如图7所示，观察到通过单独给予PM02734的治疗(％治疗后的与对照的肿瘤体积比：％T/C＝74％，p＜0.001)以及通过给予与埃洛替尼组合的PM02734的治疗(％T/C＝62％，p＜0.001)的肿瘤体积的统计学显著下降。
在原位模型中，将裸鼠(NUR-NU-F-M，雌性，5-6周龄，TaconicFarm，Germantown NY)静脉内接种人A549NSCLC细胞系(4.2×106细胞/小鼠)。在这种实验条件下，通过静脉注射接种的A549细胞仅在肺中而非其它器官中生长，并且小鼠的存活与肿瘤负荷直接相关。在肿瘤接种后9天，将小鼠随机分为4组，联合组7只小鼠，而其它组5只小鼠。剂量与治疗时间表与用于皮下异种移植模型的相同。每日观察小鼠，并确定存活率或％生命延长率。
如图8所示，在具有不同接种细胞数量的两组实验中，观察到用PM02734和埃洛替尼的组合治疗的组比其它组(无治疗、单独使用PM02734或单独使用埃洛替尼)的寿命(或存活)的统计学显著提高(图8A：p＝0.0003；图8B：p＝0.002)。
这些关于埃洛替尼的发现能够延伸到其它EGFR酪氨酸激酶抑制剂。例如，本发明提供了PM02734与诸如US 5,457,105、US 5,770,599、US 5,747,498、US 6,344,455、US 6,391,874、US 6,713,485、US6,727,256、US 6,900,221、US 7,157,466、US 4,943,533、US 5,558,864、US 5,891,996和US 6,235,883中所公开的那些EGFR酪氨酸激酶抑制剂，特别是与埃洛替尼、吉非替尼、卡奈替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、马妥珠单抗、zalutumumab和帕尼单抗的组合。
序列表
<110>罗曼·佩雷斯-索勒尔
     凌义和
     何塞·玛丽亚·吉米诺多纳克
     邹易宇
 
<120>改进的抗肿瘤治疗
 
<130>13566.105032PCT
 
<150>US 60/981,431
<151>2007-10-19
 
<160>8
 
<170>PatentIn version 3.5
 
<210>1
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<220>
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<400>8
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Claims (24)

1.治疗癌症的方法，包括向需要这样的治疗的患者给予治疗有效量的PM02734或其药物可接受的盐，以及治疗有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐。
2.提高EGFR酪氨酸激酶抑制剂在治疗癌症中的疗效的方法，包括向有需要的患者给予治疗有效量的PM02734或其药物可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂选自埃洛替尼、吉非替尼、卡奈替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、马妥珠单抗、zalutumumab和帕尼单抗，或其药物可接受的盐。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中待治疗的所述癌症选自白血病、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、妇科癌症、肾癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌、肝癌和前列腺癌。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中PM02734或其药物可接受的盐，以及所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐形成同一组合物的一部分。
6.如权利要求1-4中任一权利要求所述的方法，其中PM02734或其药物可接受的盐，以及所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐作为用于同时或不同时给药的不同组合物而提供。
7.如权利要求6所述的方法，其中PM02734或其药物可接受的盐，以及所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐作为用于不同时给药的不同组合物而提供。
8.PM02734或其药物可接受的盐在制备通过联合疗法治疗癌症的药物中的用途，所述联合疗法采用PM02734或其药物可接受的盐，以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐。
9.EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐在制备通过联合疗法治疗癌症的药物中的用途，所述联合疗法采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐，以及PM02734或其药物可接受的盐。
10.如权利要求8或9所述的用途，其中所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂选自埃洛替尼、吉非替尼、卡奈替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、马妥珠单抗、zalutumumab和帕尼单抗，或其药物可接受的盐。
11.如权利要求8-10中任一权利要求所述的用途，其中待治疗的所述癌症选自白血病、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、妇科癌症、肾癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌、肝癌和前列腺癌。
12.如权利要求8-11中任一权利要求所述的用途，其中PM02734或其药物可接受的盐，以及所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐形成同一组合物的一部分。
13.如权利要求8-11中任一权利要求所述的用途，其中PM02734或其药物可接受的盐，以及所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐作为用于同时或不同时给药的不同组合物而提供。
14.如权利要求13所述的用途，其中PM02734或其药物可接受的盐，以及所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐作为用于不同时给药的不同组合物而提供。
15.PM02734或其药物可接受的盐，用于治疗癌症，所述治疗包括给予与治疗有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐组合的治疗有效量的PM02734或其药物可接受的盐。
16.如权利要求15所述的PM02734或其药物可接受的盐，其中所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂选自埃洛替尼、吉非替尼、卡奈替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、马妥珠单抗、zalutumumab和帕尼单抗，或其药物可接受的盐。
17.EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐，用于治疗癌症，所述治疗包括给予与治疗有效量的PM02734或其药物可接受的盐组合的治疗有效量的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐。
18.如权利要求13所述的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐，其中所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂选自埃洛替尼、吉非替尼、卡奈替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、马妥珠单抗、zalutumumab和帕尼单抗，或其药物可接受的盐。
19.如权利要求15-18中任一权利要求所述的PM02734或其药物可接受的盐，或者EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐，其中待治疗的所述癌症选自白血病、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、妇科癌症、肾癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌、肝癌和前列腺癌。
20.如权利要求15-19中任一权利要求所述的PM02734或其药物可接受的盐，或者EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐，其中PM02734或其药物可接受的盐，以及所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐形成同一组合物的一部分。
21.如权利要求15-19中任一权利要求所述的PM02734或其药物可接受的盐，或者EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐，其中PM02734或其药物可接受的盐，以及所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐作为用于同时或不同时给药的不同组合物而提供。
22.如权利要求21所述的PM02734或其药物可接受的盐，或者EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐，其中PM02734或其药物可接受的盐，以及所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐作为用于不同时给药的不同组合物而提供。
23.药物组合物，包括PM02734或其药物可接受的盐，以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐。
24.用于治疗癌症的试剂盒，包含PM02734或其药物可接受的盐的剂型、EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药物可接受的盐的剂型、以及联合使用这两种药物的说明书。
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