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CN101796043A - 苯并呋喃-和苯并[b]噻吩-2-羧酸酰胺衍生物及其作为阻胺3受体调节剂的应用 - Google Patents

苯并呋喃-和苯并[b]噻吩-2-羧酸酰胺衍生物及其作为阻胺3受体调节剂的应用 Download PDF

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CN101796043A CN200880025423A CN200880025423A CN101796043A CN 101796043 A CN101796043 A CN 101796043A CN 200880025423 A CN200880025423 A CN 200880025423A CN 200880025423 A CN200880025423 A CN 200880025423A CN 101796043 A CN101796043 A CN 101796043A
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benzofuran
yloxy
phenyl
isopropyl
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CN200880025423A
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彼得·莫尔
马蒂亚斯·内特科文
让-马克·普朗谢
汉斯·里希特
奥里维耶·罗什
高桥忠胜
斯文·泰勒
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中X，A和R1至R4如说明书和权利要求书中定义。所述化合物可用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。

Description

苯并呋喃-和苯并[b]噻吩-2-羧酸酰胺衍生物及其作为阻胺3受体调节剂的应用
本发明涉及新型的苯并呋喃-和苯并[b]噻吩-2-羧酸酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖病和其它病症。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物，
Figure G2008800254231D00011
其中
X是S或O；
A选自：O，CF2，S(O)2，N-R5，其中R5是低级烷基，NCO-R6，其中R6是低级烷基，和NCOO-R7，其中R7是低级烷基；
R1和R1’彼此独立地是氢或低级烷基；
R2选自：氢，
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，
苯基，所述苯基是未取代的或被1至3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，吗啉基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基，
低级苯基烷基，其中所述苯环可以是未取代的或被1至3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，吗啉基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基，和
杂芳基，所述的杂芳基是未取代的或被1或2个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，氰基，吗啉基和卤素；
R3或R4中的一个选自：氢，卤素，低级烷氧基和低级烷基；并且
R3或R4中的另一个是基团G，所述的基团G选自：
Figure G2008800254231D00021
其中
m是0或1；
R8选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基；
R9选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基；
及其药用盐。
式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。
组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.编辑，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，BrJ.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在被组胺激活的细胞体中合成的，所述被组胺激活的细胞体是在后底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，被组胺激活的细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根据当前知识，组胺分别通过四种不同的组胺受体(组胺H1、H2、H3和H4受体)介导它在CNS和外周中的所有作用。
H3受体主要位于中枢神经系统(CNS)中。作为自身受体，H3受体组成型地抑制组胺从被组胺激活的神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如肺、心血管系统和胃肠道中(Clapham&Kilpatrik，B r.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等，The Histamine H3Receptor(Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier，Amsterdam，TheNetherlands)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组成型活性(抑制性)形式转变为中性状态。
H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。
H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和外周中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫痫发作或惊厥、睡眠障碍、嗜眠病、疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本发明的一个目的在于提供选择性的、直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-C7-烷基”，单独或组合，表示1-7个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7-烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基和同分异构的庚基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“环烷基”或“C3-C7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丁基和环戊基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-C7-环烷基-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被环烷基取代。一个优选的实例为环丙基甲基。
术语“低级烷氧基”或“C1-C7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选乙氧基。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基取代。低级羟基烷基的实例为羟基甲基或羟基乙基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷氧基取代，优选甲氧基或乙氧基。它们中，优选的低级烷氧基烷基是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子取代，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基或2，2-二氟乙基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-C7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子取代，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特别优选三氟甲氧基。
术语“烷基磺酰基”或“低级烷基磺酰基”是指基团R’-S(O)2-，其中R’是低级烷基并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。烷基磺酰基的实例是例如甲磺酰基或乙基磺酰基。
术语“烷基磺酰基氨基”或“低级烷基磺酰基氨基”是指基团R’-S(O)2-NH-，其中R’是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。烷基磺酰基氨基的实例是例如甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基。
术语“低级烷氧基羰基”或“C1-C7-烷氧基羰基”是指基团-CO-OR’，其中R’是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的低级烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被苯基取代。苯基可以被进一步取代。优选的低级苯基烷基是苄基或苯乙基。
术语“杂芳基”通常是指可以包含选自氮、氧和/或硫中的一个、两个或三个原子的芳族5或6元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还指包含两个5或6元环的双环芳族基团，其中一个或两个环可以含有选自氮、氧或硫中的一个、两个或三个原子，例如吲哚或喹啉。优选的杂芳基是吡啶基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I的化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I或II化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语“药用盐”还包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而不可重叠的镜像立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为光学异构体。
本发明涉及通式I的化合物：
Figure G2008800254231D00061
其中
X是S或O；
A选自：O，CF2，S(O)2，N-R5，其中R5是低级烷基，NCO-R6，其中R6是低级烷基，和NCOO-R7，其中R7是低级烷基；
R1和R1’彼此独立地是氢或低级烷基；
R2选自：氢，
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，
苯基，所述苯基是未取代的或被1至3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，吗啉基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基，
低级苯基烷基，其中所述苯环可以是未取代的或被1至3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，吗啉基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基，和
杂芳基，所述的杂芳基是未取代的或被1或2个基团取代的，所述的
基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，氰基，吗啉基和卤素；
R3或R4中的一个选自：氢，卤素，低级烷氧基和低级烷基；并且
R3或R4中的另一个是基团G，所述的基团G选自：
Figure G2008800254231D00071
其中
m是0或1；
R8选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基；
R9选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基；
及其药用盐。
根据本发明的优选组的式I化合物是其中X是O的那些化合物。
还优选其中X是S的式I化合物。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中A是S(O)2，是指具有式Ia的式I化合物：
其中X，R1，R1’，R2，R3和R4如上面所定义，及其药用盐。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中A选自：N-R5，其中R5是低级烷基，NCO-R6，其中R6是低级烷基，和NCOO-R7，其中R7是低级烷基。
优选R5是异丙基。优选的R6是甲基。
更优选的是式I化合物，其中A是NCOO-R7，其中R7是低级烷基，是指具有式Ib的式I化合物：
Figure G2008800254231D00081
其中X，R1，R1’，R2，R3和R4如上面所定义，及其药用盐。
更优选R7是甲基或叔丁基。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中A是CF2，是指具有式Ic的式I化合物：
Figure G2008800254231D00082
其中X，R1，R1’，R2，R3和R4如上面所定义，及其药用盐。
此外，优选的是根据本发明的式Ic化合物，其中R1和R1’独立地选自：氢或甲基。更优选的是其中R1和R1’是氢的那些式Ic化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中A是O，是指具有式Id的式I化合物：
Figure G2008800254231D00083
其中X，R1，R1’，R2，R3和R4如上面所定义，及其药用盐。
特别优选的是其中R1和R1’是甲基的式Id化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R2选自：氢，低级烷基，和苯基，所述苯基是未取代的或被1至3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，吗啉基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基，其中更优选那些化合物，其中R2是未取代的苯基或被1至3个卤素基团取代的苯基，最优选R2是苯基或4-氟苯基。
还优选根据本发明的式I化合物，其中
R3或R4中的一个选自：氢，卤素和低级烷基；并且
R3和R4中的另一个是基团G，所述的基团G选自：
Figure G2008800254231D00091
其中
m是0或1；
R8选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基；
R9选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基。
特别优选的是根据本发明的式I化合物，其中
R3或R4中的一个选自：氢，卤素和低级烷基；并且
R3和R4中的另一个是基团Ga
Figure G2008800254231D00092
其中m是0或1；和R8选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基。
更优选的是根据本发明的式I化合物，其中
R3或R4中的一个氢，并且R3和R4中的另一个是
Figure G2008800254231D00093
其中m是0或1；和R8选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基。
优选的是其中R8是低级烷基或环烷基的式I化合物，特别优选的是其中R8是异丙基或环丁基的那些化合物。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中m是1。
本发明的优选式I化合物是下列化合物：
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲酮，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
1-{4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
4-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1$1％6&-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
[5-氯-3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
4-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
4-[3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-氯-3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
及其药用盐。
本发明特别优选的式I化合物是下列化合物：
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
4-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
及其药用盐。
另外，式I化合物的药用盐构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以与酸如常规药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，酒石酸盐，和甲磺酸盐。优选盐酸盐。式I化合物的溶剂化物以及水合物和它们的盐也形成本发明的一部分。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
在三烷基膦或三苯膦存在下并且在偶氮化合物存在下，将式II化合物
Figure G2008800254231D00171
其中X，A，R1，R1’和R2如上面所定义，R3或R4中一个选自：氢，卤素和低级烷基，并且R3或R4中的另一个是羟基，
与式III的醇反应，
G-H    III
其中G是如上面所定义的基团Ga或Gb，
得到式I化合物，
Figure G2008800254231D00181
并且如果需要，将得到的化合物转化成药用盐。
偶氮化合物是例如偶氮二羧酸二烷基酯如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(任选聚合物结合的)，偶氮二羧酸二叔丁酯或N，N，N′，N′-四甲基偶氮-二甲酰胺。
更具体地，式I化合物可以通过以下给出的方法、在实施例中给出的方法或通过类似方法制备。各个反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者可商购，或者可以通过类似于以下给出的方法的方法、通过本文引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或通过本领域已知的方法制备。
具有通用结构I的化合物的合成描述于方案1至9中。
方案1
Figure G2008800254231D00191
在惰性溶剂如THF中，在-78℃和RT之间的温度，
水杨醛1(方案1)与两当量的金属有机试剂如格利雅试剂R2Mg-X或Li衍生物R2-Li反应，得到醇2(方案1，步骤a)，然后在碱如Cs2CO3或K2CO3存在下，在适宜的溶剂如乙腈或丙酮中，醇2在酚式OH处被溴乙酸烷基酯选择性烷基化，制备中间体3(方案1，步骤b)。然后，在溶剂如CH2Cl2中，优选在分子筛存在下，将后者用例如在CH2Cl2中的MnO2或过镣酸四丙铵(tetrapropylammonium perrhutenate)和N-甲基吗啉N-氧化物作为化学计量氧化剂氧化(St.Ley等，Synthesis(1994)，(7)，639-66)，以得到酮4(方案1，步骤c)。然后，在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中，在-30℃和+30℃之间的温度范围中，通过用强碱如KOtBu处理引发随后发生的环化缩合(方案1，步骤d)。取决于准确的反应条件，也得到或有时几乎排它性地得到相应的羟醛产物，然后所述的羟醛通过用强酸如浓硫酸的短暂处理而可以转变成5。备选地，还可以将此脱水延后至后一步骤，即芳族甲基醚用典型地用于这样的转变的试剂如BBr3在溶剂如CH2Cl2中的裂开(方案1，步骤e)。采用更大量的试剂导致同时发生的醚裂开和脱水性芳香化。然后，在三烷基膦或三苯膦存在下并且在偶氮化合物如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)存在下，在惰性溶剂如THF中，酚6通过用醇G’-OH处理而进行Mitsunobu反应，得到关键中间体7(方案1，步骤f)。在含有水THF，EtOH或MeOH的溶剂或溶剂混合物中，在0℃和RT之间的温度范围中，用强无机碱如NaOH或LiOH的水解产生酸8(方案1，步骤g)，酸8最后在标准条件下与适宜的胺如BOP((苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐)和N-二异丙基乙胺偶合，最后得到化合物I-1(方案1，步骤g)。
在Ga内的R8是烷氧基羰基，优选叔丁氧基羰基的情况下，可以通过酸如HCl或三氟乙酸处理而除去7b的此保护基(方案2，步骤i)(参见“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，Wiley-Interscience，1999)，得到游离胺7c。采用适宜的还原剂如py-BH3配合物，NaBH(OAc)3，NaCNBH3，在酸性(例如，乙酸或Ti(iPrO)4或ZnCl2作为添加剂)下，在溶剂如CH2Cl2，二氯乙烷(DCE)，乙醇，异丙醇或它们的混合物中，在标准条件下的还原性胺化得到中间体7d，然后，将中间体7d如上所述进一步处理。在此并且在全部下列反应方案中，也可以颠倒步骤的顺序：可以首先将酯5水解为游离酸，然后与适宜的胺偶合，以形成相应的酰胺，之后将酚式OH基团释放出，并且进行Mitsunobu反应。
方案2
Figure G2008800254231D00211
必需的原料醛是可商购的，从文献中已知的，或可以根据方案3制备的。由此，在有或没有溶剂如DMF的情况下，用例如POCl3和N-甲基甲酰苯胺，将富电子的芳族化合物1进行Vilsmeier-Haack反应(A.Vilsmeier和A.Haack，Ber.60，119(1937))，得到醛2。然后在乙腈中，通过用AlCl3和NaI处理，实现邻-甲氧基的区域选择性裂开，以提供需要的水杨醛3(Lanfranchi，Don Antoine；Hanquet，Gilles，Journal of Organic Chemistry(2006)，71(13)，4854-4861)。
方案3
Figure G2008800254231D00212
可以以全然类似的方式制备其中R4是G的区域异构体的苯并呋喃，这不需要进一步的评论。为了完整起见，仍然将其总结于方案4中。
方案4
备选地，可以根据方案5实现其中R4是G的通式I的化合物。由此，典型地在没有溶剂的情况下，在90-140℃，将间苯二酚1与酸R2COOH和强路易斯酸如BF3醚合物进行弗瑞德-克莱福特类型反应，以形成酮2(WO2004/072051，方案5，步骤a)。然后在适宜的溶剂如乙腈或丙酮中，通过用甲基碘和碱，典型地为Cs2CO3或K2CO3处理，可以选择性烷基化更活性的OH基团，得到单甲基醚3(T.Reichstein等，Helv.Chimica Acta(1935)，18，816-30，方案5，步骤b)。然后以全然类似于方案1和4中描述的那些的方式进行之后的步骤c-h，得到通式I的化合物。
方案5
Figure G2008800254231D00231
还可以根据方案6，以类似的方式，但是由对苯二酚1开始，制备式I化合物；但是，第一步骤需要稍微更苛刻的反应条件。
方案6
备选地，还可以根据方案7，由间苯二酚二甲基醚1开始，制备式I化合物。在路易斯酸如AlCl3存在下，在惰性溶剂如CH2Cl2中，在-30℃和+30℃之间的温度范围中，采用酰基卤R2COCl的经典弗瑞德-克莱福特酰化，得到中间体2。通过在乙腈中用AlCl3和NaI的处理区域选择性裂开邻甲氧基与酮平等良好地工作(Lanfranchi，Don Antoine；Hanquet，Gilles，Journal ofOrganic Chemistry(2006)，71(13)，4854-4861)并且得到酚3。然后如上所述地进行余下的步骤c-h。
方案7
Figure G2008800254231D00251
可以根据方案8，由2-氟-4-甲氧基-苯甲醛开始制备式I化合物(X＝S，R2＝H)。在碱如NaH或K2CO3或三乙胺存在下，在极性溶剂如THF或DMSO中，在20-100℃的温度范围中，与巯基乙酸烷基酯的反应得到需要的苯并噻吩2(方案8，步骤a，比较A.J.Bridges等，Tetrahedron Letters 1992，33(49)，7499-502；T.Gallagher等，Tetrahedron Letters 2000，41(28)，5415-5418；A.J.Bridges等，Bioorganic&Medicinal Chemistry 1993，1(6)，403-10)。在溶剂如CH2Cl2中，用典型地用于这样的转变的试剂如BBr3，进行芳族甲基醚的随后发生的裂开(方案8，步骤b)。然后，在三烷基膦或三苯膦存在下并且在偶氮化合物如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)存在下，在惰性溶剂如THF中，酚3通过用醇G’-OH处理而进行Mitsunobu反应，得到关键中间体4(方案8，步骤c)。在含有水，THF，EtOH或MeOH的溶剂或溶剂混合物中，在0℃和RT之间的温度范围中，用强无机碱如NaOH或LiOH的水解产生酸5(方案8，步骤d)，酸5最后在标准条件下与适宜的胺如BOP((苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐)和N-二异丙基乙胺偶合，最后得到化合物I-3(方案8，步骤e)。
方案8
Figure G2008800254231D00261
可以以全然类似的方式制备其中R3是G的区域异构体的苯并噻吩I，这不需要进一步的评论。为了完整起见，仍然将其总结于方案9中。
方案9
Figure G2008800254231D00262
式I化合物可以具有几个不对称中心并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物，可以获得旋光活性形式。
如上所述，本发明的式I化合物可作为药物，所述的药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。
在上下文中，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指通过H3受体的调节可以治疗和/或预防的疾病。这类疾病包括但不限于：肥胖病，代谢综合征(综合征X)，神经疾病，包括早老性痴呆，痴呆，与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。
在一个优选的方面，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指肥胖病，代谢综合征(综合征X)和其它摄食障碍，其中特别优选肥胖病。
在另一个优选的方面，表述‘与H3受体的调节相关的疾病’是指CNS疾病如睡眠障碍(失眠症)。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用治疗有效量的式I化合物。优选治疗和/或预防肥胖病的方法。
本发明另外涉及如上定义的式I化合物在治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。如上定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖病的药物中的应用是优选的。
另外，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防肥胖病和肥胖病相关病症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的用于治疗肥胖病或摄食障碍的其它药物组合或联合施用，使得它们一起产生有效的减轻。适宜的其它药物包括但不限于，食欲抑制剂，脂酶抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)和刺激身体脂肪代谢的药剂。上面药剂的组合或联合可以包括分开的、顺序的或同时的施用。
术语“脂酶抑制剂”是指能够抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利4,598,089中描述的奥利司他和里卜斯他丁为脂酶的有效抑制剂。里卜斯他丁是微生物源的天然产物，而奥利司他为里卜斯他丁的氢化产物。其它的脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”也指例如在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的，结合脂酶抑制剂的聚合物。这些聚合物的特征在于，它们已经被一个或多个抑制脂酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”也包括这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选是指四氢里卜斯他丁。特别优选将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的四氢里卜斯他丁组合或联合施用。
四氢里卜斯他丁(奥利司他)为可以用于控制或预防肥胖病和高脂血症的已知化合物。参见，于1986年7月1日授权的美国专利4,598,089，该专利还公开了制备奥利司他的方法，并且参见美国专利6,004,996，该专利公开了适宜的药物组合物。另外的适宜的药物组合物例如描述于国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。制备奥利司他的其它方法公开于欧洲专利申请公布0185359、0189577、0443449和0524495中。
与本发明的化合物组合使用的适宜食欲抑制剂包括但不限于：APD356，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，axokine，苄非他明，安非他酮，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，环己异丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，美曲普汀，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，西布曲明，SLV319，SNAP 7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其药用盐。
最优选的食欲抑制剂为西布曲明，利莫那班和芬特明。
与本发明的化合物组合使用的适宜的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂包括：氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和其药用盐。
适宜的刺激身体脂肪代谢的药剂包括但不限于：生长激素激动剂(如AOD-9604)。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用选自脂酶抑制剂、食欲抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物的治疗。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用脂酶抑制剂，优选四氢里卜斯他丁的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的脂酶抑制剂组合或联合施用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂为四氢里卜斯他丁。同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与脂酶抑制剂，特别是四氢里卜斯他丁同时、分开或顺序施用。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
术语“抗糖尿病药”是指选自以下的化合物：1)PPARγ激动剂如吡格列酮(actos)或罗格列酮(文迪雅)，等；2)双胍例如二甲双胍(格华止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亚莫利阿玛尔)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(达亚贝他)，等；4)非磺酰脲类例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARα/γ激动剂，例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制剂如LAF-237(维格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活剂如在例如WO00/58293A1中所公开的化合物等；8)α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(阿卡波糖片剂)或米格列醇(glyset)，等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者II型糖尿病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗糖尿病药的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人异常脂肪血症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂组合或联合施用。
术语“降脂剂”是指选自以下的化合物：1)胆汁酸螯合剂如考来烯胺(消胆胺)，考来替泊(降胆葡胺)，等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(来适可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝，等；4)CETP抑制剂如torcetrapib，JTT 705，等；5)PPARα-激动剂如苄氯贝特(beclofibrate)，吉非贝齐(诺蘅)，非诺贝特(lipidil)，苯扎贝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制剂如烟酸等；以及7)烟酸受体激动剂例如烟酸等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者异常脂肪血症的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用降脂剂的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人高血压的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药组合或联合施用。
术语“抗高血压药”或“血压降低药”是指选自以下的化合物：1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，包括贝那普利(洛汀新)，卡托普利(开博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙诺)，赖诺普利(赖诺普利片剂，捷赐瑞)，莫昔普利(盐酸莫昔普利片剂)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管紧张素II受体拮抗药，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普罗沙坦(teveten)，厄贝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亚)，替米沙坦(micadisc)，缬沙坦(代文)，等；3)肾上腺素阻断剂(外周或中枢的)如β-肾上腺素阻断剂，包括醋丁洛尔(sectrol)，阿替洛尔(天诺敏)，倍他洛尔(卡尔仑)，比索洛尔(富马酸比索洛尔)，卡替洛尔(cartrol)，美托洛尔(诺普色；琥珀酸美托洛尔控释片剂)，纳多洛尔(纳多洛尔片剂)，喷布洛尔(喷布洛尔片剂)，吲哚洛尔(心得静片剂)，普奈洛尔(盐酸普奈洛尔)，噻吗洛尔(blockadren)等；α/β肾上腺素阻断剂，包括卡维地洛(coreg)，拉贝洛尔(盐酸拉贝洛尔)，等；α-1肾上腺素阻断剂，包括哌唑嗪(盐酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特灵)，酚苄明(盐酸酚苄明)，等；外周肾上腺素-神经元阻断剂，包括胍那决尔(海罗雷尔)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；α-2肾上腺素阻断剂，包括a-甲基多巴(爱多美)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，胍那苄(醋酸胍那苄)，胍法辛(盐酸胍法辛片剂)，等；4)血管扩张剂(血管扩张药)，包括肼屈嗪(盐酸肼屈嗪)，米诺地尔(lonitren)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，等；5)钙通道阻断剂，包括氨氯地平(活络喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardine sr)，硝苯地平(海葱次苷甲，艾达立特)，尼索地平(尼索地平缓释片剂)，地尔硫
Figure G2008800254231D00311
(盐酸地尔硫
Figure G2008800254231D00312
)，维拉帕米(isoptil)，等；6)利尿药例如噻嗪和噻嗪类药，包括氢氯噻嗪(双氢克尿塞片，microzide)，氯噻嗪(代优利尔)，氯噻酮(海灵东)，哚达帕胺(乐诺言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿药，如布美他尼(普麦西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制剂)，等；留钾利尿剂，包括阿米洛利(阿米洛利片剂)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺内酯(螺内酯制剂)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羟化酶抑制药，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸胶囊)，等；8)中性肽链内切酶抑制药，包括BMS-186716(奥马曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲尔(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)内皮素拮抗剂，包括替唑生坦(RO0610612)，A308165等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者高血压的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗高血压药的治疗。
如上所述，式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)拮抗剂和/或反向激动剂。
进行下列试验以测定式I化合物的活性。与3H-(R)α-甲基组胺的结合测定
使用HR3-CHO膜进行饱和结合实验，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制备所述HR3-CHO膜。
将适当量的膜(60至80μg蛋白/孔)用递增浓度的3H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(500nM终浓度)来测定非特异性结合。在室温下进行温育(在深-孔平板中振荡3小时)。每孔中的终体积为250μl。温育后接着在GF/B滤器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI预先浸透，在200rpm振荡2小时)上快速过滤。使用细胞收获器进行过滤，然后将滤板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗涤缓冲液洗涤5次。在收获后，将该板在55℃干燥60分钟，然后加入闪烁液(Microscint 40，每孔40μl)，在室温下在200rpm振荡平板2小时后，在Packard top-counter中测定滤器上的放射量。
结合缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2×6H2O pH 7.4。洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2×6H2O和0.5M NaCl pH7.4。
H3R反向激动剂的亲和力的间接测量：12个递增浓度(范围从10μM至0.3nM)的所选化合物始终在使用人HR3-CHO细胞系的膜的竞争结合实验中测试。适量的蛋白，例如约500cpm在Kd结合的RAMH，以250μl的终体积在96-孔板中在3H(R)α-甲基组胺的存在下室温温育1小时(1nM终浓度＝Kd)。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐来测定非特异性结合。
所有化合物在单一浓度下一式两份进行测试。显示[3H]-RAMH的抑制超过50％的化合物再次进行试验以在系列稀释实验中测定IC50，即浓度跨越从4.6×10-6M开始至1.0×10-9M的10个点。对于整个系列试验，稀释因子为1/2.15。获得放射性配体3H(R)-甲基组胺的50％抑制的浓度(IC50)由浓度的对数相对在不同浓度测量的抑制百分比的图的线性回归确定。Ki由基于Cheng-Prusoff方程式的IC50计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)：Ki＝IC50/[1+D/Kd]，其中D是放射性配体的浓度，并且Kd是在竞争实验中所用的条件下结合到受体上的放射性配体的结合常数。
本发明的化合物显示的Ki值的范围为约1nM至约1000nM，优选约1nM至约100nM，更优选约1nM至约30nM，最优选约1nM至约20nM。下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。
  Ki(nM)
  实施例17   1.3
  实施例45   0.4
  Ki(nM)
  实施例65   0.1
  实施例69   1.5
  实施例72   0.8
  实施例76   0.5
  实施例82   0.4
  实施例91   2.6
  实施例94   2.3
可以通过本领域中周知的体外、活体外和体内测定，完成本发明化合物的其它生物活性的证实。例如，为了证实药剂对于治疗肥胖相关病症如糖尿病、综合征X或动脉粥样硬化病及相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。
测量血糖浓度的方法
将db/db小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血糖浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血糖浓度。
测量甘油三酯浓度的方法
将hApoAl小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血清甘油三酯浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。然后，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血清甘油三酯浓度。
测量HDL-胆固醇浓度的方法
为了测定血浆HDL-胆固醇浓度，将hApoAl小鼠放血，并且根据相等的平均血浆HDL-胆固醇浓度分组。将小鼠用赋形剂或试验化合物一天一次地口服给药7至14天，然后在下一天放血。分析血浆的HDL-胆固醇。
式I的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物及它们的药用盐及合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数个剂量单位施用是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
步骤1：(2-甲酰基-4-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯
向2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(21.75g，143mmol)在240mL乙腈中的溶液中，相继加入Cs2CO3(55.9g，1.2eq.)和溴乙酸乙酯(16.6mL，1.05eq.)，并且将混合物于环境温度强力搅拌2h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，留下34.36g的标题产物，其对于用于下一步骤足够纯。
步骤2：5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将上面制备的(2-甲酰基-4-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(34.36g，144mmol)溶解于340mL的二甲氧基乙烷中，并且于-15℃用KOtBu(6.47g，0.4eq.)处理。15Min.之后，将反应混合物倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发至干燥。快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)最后得到8.10g的标题化合物，为白色晶体。MS(ISP)：221.1[M+H]+。
步骤3：5-羟基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将上面制备的5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(8.10g，36.8mmol)溶解于250mL的CH2Cl2中，冷却至0℃，并且用BBr3(73.6mL的1M在CH2Cl2中的溶液，2eq.)处理。2h之后，将反应混合物小心地倾倒到碎冰上，用CH2Cl2萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发至干燥。随后进行的快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)于是得到5.63g的标题化合物，为灰白色晶体。
MS(ISP)：205.4[M-H]-。
步骤4：5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将上面制备的5-羟基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.50g，7.27mmol)溶解于36mL的THF中，并且于10℃相继用1-异丙基-哌啶-4-醇(1.46g，1.4eq.)，三苯膦(2.67g，1.4eq.)和DIAD(2.00mL，1.4eq.)处理，然后将混合物于环境温度保持另外3h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，NEt3/AcOEt＝2/98)，最后得到1.36g的标题化合物，为淡黄色油状物。
MS(ISP)：332.3[M+H]+。
步骤5：5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸
将上面制备的5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.30g，3.92mmol)溶解于6.8mL的THF/乙醇＝1/1中，并且用1.70mL的NaOH水溶液(3M，1.3eq.)处理。将混合物于环境温度搅拌2h，然后通过加入2.55mL的2M HCl(1.3eq.)而中和。小心蒸发所有溶剂并且干燥，于是提供1.625g的标题化合物，为灰白色固体，其被无毒的无机盐污染。
MS(ISP)：302.3[M-H]-。
步骤6：(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
在烧瓶中，将上面制备的5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(1.25g，3.92mmol，计算为73％)，硫代吗啉1，1-二氧化物(0.636g，1.2
eq.)，(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(2.081g，1.2eq.)和2.4eq.的N-乙基二异丙胺(1.60mL)在24mL的无水THF中混合在一起，并且使其于环境温度反应一个夜晚的时间。倾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，NEt3/AcOEt＝2/98)，并且在己烷/AcOEt＝7/3中研磨，得到1.192g的标题化合物，为灰白色晶体。
MS(ISP)：421.1[M+H]+。
实施例2
(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
步骤1：5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸
将上面制备的5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.500g，2.27mmol)溶解于4.6mL的THF/乙醇＝1/1中，并且用2.27mL的NaOH水溶液(3M，3eq.)处理。将混合物于环境温度搅拌2h，然后倾倒到碎冰/AcOEt/HCl稀溶液上；将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，留下0.428g的标题酸，为灰白色固体。
步骤2：((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
在烧瓶中，将上面制备的5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸(0.428g，2.23mmol)，顺式-2，6-二甲基吗啉(0.308g，1.2eq.)，(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(1.18g，1.2eq.)和2.4eq.的N-乙基二异丙胺(0.915mL)在9mL的无水THF中混合在一起，并且使其于环境温度反应一个夜晚的时间。倾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)产生0.614g的标题化合物，为无色油状物。
MS(ISP)：290.0[M+H]+。
步骤3：((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-(5-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
将上面制备的((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮(0.614g，2.12mmol)溶解于14mL的CH2Cl2中，冷却至0℃，并且用BBr3(4.24mL的1M在CH2Cl2中的溶液，2eq.)处理。于RT另外1h之后，将反应混合物小心地倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。随后进行的快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)得到0.556g的标题化合物，为灰白色固体。
MS(ISP)：274.4[M+H]+。
步骤4：((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
将上面制备的((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-(5-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮(0.150g，0.545mmol)溶解于2.7mL的THF中，并且于10℃相继用1-异丙基-哌啶-4-醇(0.156g，2eq.)，三苯膦(0.285g，2eq.)和DIAD(0.212mL，2eq.)处理，然后将混合物于环境温度保持另外3h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着两个快速色谱(SiO2，NEt3/AcOEt＝4/96和CH2Cl2/MeOH＝9/1)，最后得到0.140g的标题化合物，为无色油状物。
MS(ISP)：401.3[M+H]+。
实施例3
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
在烧瓶中，将上面制备的5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(0.220g，0.549mmol，对纯度校正)，1-异丙基哌嗪(0.084g，1.2eq.)，(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(0.291g，1.2eq.)和2.4eq.的N-乙基二异丙基-胺(0.225mL)在2.2mL的无水THF中混合在一起，并且使其于环境温度反应一个夜晚的时间。倾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，NEt3/AcOEt＝4/96)产生0.127g的标题化合物，为淡黄色油状物。
MS(ISP)：414.3[M+H]+。
实施例4
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
此标题化合物类似于实施例1制备，但是在步骤6中使用4，4-二氟哌啶代替硫代吗啉1，1-二氧化物，为淡黄色固体。
MS(ISP)：407.2[M+H]+。
实施例5
4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
此化合物类似于实施例1制备，但是在步骤6中使用1-叔丁氧基羰基-哌嗪代替硫代吗啉1，1-二氧化物，为白色固体。
MS(ISP)：472.1[M+H]+。
实施例6
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲酮步骤1：a]5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
向2-氟-5-甲氧基苯甲醛(21.70g，141mmol)在280mL的DMSO中的溶液中，相继加入K2CO3(21.4g，1.1eq.)和巯基乙酸乙酯(17.07mL，1.1eq.)，并且将混合物于50℃强力搅拌5h。在冷却之后，将反应混合物倾倒到碎冰/HCl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发。快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)得到在更不极性馏分中的6.40g的标题化合物，为淡黄色固体；和在更极性馏分中的19.27g的[(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-羟基-甲硫基]-乙酸乙酯，其可以通过于70℃，在DMSO中，在K2CO3存在下搅拌过夜而再循环。
步骤1：b]5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯
向巯基乙酸甲酯(0.647mL，7.14mmol，1.1eq.)在14mL的DMSO中的溶液中，加入NaH 50％(0.405g，10.1mmol，1.56eq.)，并且将混合物搅拌5Min.，之后将2-氟-5-甲氧基苯甲醛(1.00g，6.49mmol)加入(强烈放热)。当内部温度再次达到25℃时，将反应混合物倾倒到碎冰上，并且将沉淀物过滤出且干燥，得到0.199g的标题化合物，为灰白色固体。MS(ISP)：223.1[M+H]+。
步骤2：5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯
将上面制备的5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(0.199g，0.895mmol)溶解于6mL的CH2Cl2中，冷却至0℃，并且用BBr3(1.79mL的1M在CH2Cl2中的溶液，2eq.)处理。于0℃另外2h后，将反应混合物小心地倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)得到0.145g的标题化合物，为灰白色固体。
步骤3：5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯
将上面制备的5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(0.143g，0.687mmol)溶解于3.4mL的THF中，并且于10℃相继用1-异丙基-哌啶-4-醇(0.197g，2eq.)，三苯膦(0.360g，2eq.)和DIAD(0.267mL，2eq.)处理，然后将混合物于环境温度保持另外2h。倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，NEt3/AcOEt＝5/95)，得到0.222g的标题化合物，为淡黄色油状物。
MS(ISP)：334.1[M+H]+。
步骤4：5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸
将上面制备的5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(0.222g，0.666mmol)溶解于1.3mL的THF/乙醇＝1/1中，并且用0.333mL的NaOH水溶液(3M，1.5eq.)处理。将混合物于环境温度搅拌2h，然后通过加入0.50mL的2M HCl(1.5eq.)而中和。小心蒸发所有溶剂，在二乙醚中研磨，并且干燥，于是提供0.256g的标题化合物，为白色固体，其被无毒的无机盐污染。
MS(ISP)：318.4[M-H]-。
步骤5：(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲酮
在烧瓶中，将上面制备的5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(0.128g，0.333mmol，对纯度校正)，4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.063g，1.2eq.)，(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(0.181g，1.23eq.)和2.4eq.的N-乙基二异丙胺(0.225mL)在1.3mL的无水THF中混合在一起，并且使其于环境温度反应一个夜晚的时间。倾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，NEt3/AcOEt＝4/96)产生0.091g的标题化合物，为淡黄色固体。
MS(ISP)：423.2[M+H]+。
实施例7
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲酮步骤1：a]6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯
向巯基乙酸甲酯(1.29mL，14mmol，1.1eq.)在22mL的DMSO中的溶液中，加入NaH 50％(0.972g，20mmol，1.56eq.)，并且将混合物搅拌5Min.，之后加入2-氟-4-甲氧基苯甲醛(2.00g，13mmol)(强烈放热)。当内部温度再次达到25℃时，将反应混合物倾倒到碎冰上，并且将沉淀物过滤出，用水洗涤，并且干燥，得到1.896g的标题化合物，为淡黄色晶体。
步骤2：6-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯
将上面制备的6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(0.200g，0.900mmol)溶解于5.5mL的CH2Cl2中，冷却至0℃，并且用BBr3(1.90mL的1M在CH2Cl2中的溶液，2eq.)处理。于环境温度另外3h后，将反应混合物小心地倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发至干燥。快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到0.061g的标题化合物，为淡褐色固体。
步骤3：6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
向溶解于13.5mL的THF中的6-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(0.300g，1.35mmol，如上所述制备，但是使用巯基乙酸乙酯代替巯基乙酸甲酯)中，于10℃相继加入1-异丙基-哌啶-4-醇(0.387g，2eq.)，三苯膦(0.708g，2eq.)和DIAD(0.530mL，2eq.)，然后将混合物于此温度保持另外2h。倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发所有溶剂，接着快速色谱(SiO2，MeOH/AcOEt＝1/9)，得到0.360g的标题化合物，为灰白色固体。
MS(ISP)：348.3[M+H]+。
步骤4：6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸
将上面制备的6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(0.359g，1.033mmol)溶解于2mL的THF/乙醇＝1/1中，并且用0.517mL的NaOH水溶液(3M，1.5eq.)处理。将混合物于环境温度搅拌1h，然后通过加入0.77mL的2M HCl(1.5eq.)而中和。小心蒸发所有溶剂并且干燥，于是提供0.475g的标题化合物，为白色固体，其被无毒的无机盐污染。
MS(ISP)：318.3[M-H]-。
步骤5：(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲酮
在烧瓶中，将上面制备的6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(0.147g，0.320mmol，对纯度校正)，4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.060g，1.2eq.)，(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(0.170g，1.2eq.)和2.5eq.的N-乙基二异丙胺(0.760mL)在2mL的无水THF中混合在一起，并且使其于环境温度反应一个夜晚的时间。倾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝9/1)产生0.103g的标题化合物，为白色泡沫。
MS(ISP)：423.4[M+H]+。
实施例8
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
步骤1：1-(2，4-二羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮
将间苯二酚(10.0g，91mmol)和异丁酸(8.00g，1eq.)用BF3-乙醚合物(68mL，6eq.)处理，并且加热1.5h至90℃。在冷却后，将反应混合物小心地倾倒到500mL的10％NaOAc水溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，留下18.5g的标题化合物，为淡褐色油状物。
MS(ISP)：180.9[M+H]+。
步骤2：1-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮
将上面制备的1-(2，4-二羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1.13g，5.55mmol，对纯度校正)溶解于22mL的乙腈中，并且于0℃相继用碘甲烷(0.36mL，1.05eq.)和Cs2CO3(1.998g，1.1eq.)处理，然后将混合物于环境温度搅拌过夜。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝95/5)，得到0.740g的标题化合物，为无色油状物。
MS(ISP)：195.1[M+H]+。
步骤3：(2-异丁酰基-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯
向上面制备的1-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(5.43g，28mmol)在56mL乙腈中的溶液中，相继加入Cs2CO3(10.9g，1.2eq.)和溴乙酸乙酯(3.25mL，1.05eq.)，并且将混合物于环境温度强力搅拌2.5h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，留下8.01g的标题产物，为淡黄色油状物，其对于用于下一步骤足够纯。
步骤4：3-异丙基-6-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将上面制备的(2-异丁酰基-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(8.01g，28mmol)溶解于70mL的二甲氧基乙烷中，并且于0℃用KOtBu(1.25g，0.4eq.)处理。150Min.之后，将反应混合物倾倒到碎冰/HCl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，留下7.19g的粗制产物，将其如下处理：
于0℃加入8mL的浓硫酸，然后将混合物于环境温度保持30Min.。加入100mL的CH2Cl2，并且用过量的NaHCO3中和酸。过滤，用CH2Cl2大量漂洗，蒸发溶剂，并且随后进行的快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝95/5)最后得到2.52g的标题化合物，为淡黄色油状物。
步骤5：6-羟基-3-异丙基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将上面制备的3-异丙基-6-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.52g，10mmol)溶解于65mL的CH2Cl2中，冷却至0℃，并且用BBr3(19.2mL的1M在CH2Cl2中的溶液，2eq.)处理。于0℃1h并且于环境温度另外1小时之后，将反应混合物小心地倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)提供0.930g的标题化合物，为紫色晶体。
MS(ISP)：247.1[M-H]-。
步骤6：3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将上面制备的6-羟基-3-异丙基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.400g，1.61mmol)溶解于8mL的THF中，并且于0℃相继用1-异丙基-哌啶-4-醇(0.461g，2eq.)，三苯膦(0.845g，2eq.)和DIAD(0.630mL，2eq.)处理，然后将混合物于环境温度保持另外1h。倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，NEt3/AcOEt＝5/95)，得到0.720g的标题化合物，为淡黄色油状物，其被微量的减少的DIAD污染。
MS(ISP)：374.4[M+H]+。
步骤7：3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸
将上面制备的3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.720g，1.54mmol，对纯度校正)溶解于4mL的THF/乙醇＝1/1中，并且用0.771mL的NaOH水溶液(3M，1.5eq.)处理。将混合物于环境温度搅拌3h，然后通过加入1.16mL的2M HCl(1.5eq.)而中和。小心蒸发所有溶剂并且干燥，于是提供0.800g的标题化合物，为淡黄色泡沫，其被无毒的无机盐污染。
MS(ISP)：344.4[M-H]-。
步骤8：(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
在烧瓶中，将上面制备的3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(0.200g，0.386mmol，对纯度校正)，4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.056g，1.2eq.)，(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(0.153g，1.2eq.)和2.4eq.的N-乙基二异丙胺(0.157mL)在3mL的无水THF中混合在一起，并且使其于环境温度反应一个夜晚的时间。倾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝93/7)产生0.063g的标题化合物，为无色胶。
MS(ISP)：449.3[M+H]+。
实施例9
4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
此标题化合物类似于实施例6制备，但是在步骤5中使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4，4-二氟哌啶，为淡黄色固体。
MS(ISP)：488.2[M+H]+。
实施例10
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲酮
此标题化合物类似于实施例6制备，但是在步骤5中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，为淡黄色固体。
MS(ISP)：437.1[M+H]+。
实施例11
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
步骤1：2，5-二甲氧基-4-甲基-苯甲醛
向2，5-二甲氧基甲苯(4.66g，30.6mmol)在60mL的N-甲基-N-苯基-甲酰胺中的溶液中，于0℃加入POCl3(8.41mL，3eq.)，并且将混合物加热60Min.至80℃。在冷却之后，将反应混合物倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)提供4.153g的标题化合物，为灰白色固体。
MS(ISP)：181.3[M+H]+。
步骤2：2-羟基-5-甲氧基-4-甲基-苯甲醛
将上面制备的2，5-二甲氧基-4-甲基-苯甲醛(4.153g，23mmol)溶解于115mL的乙腈中，并且相继用碘化钠(5.18g，1.5eq.)和AlCl3(3.07g，1.Oeq.)处理，将混合物于80℃保持1h。冷却，倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)，得到3.80g的标题化合物，为灰白色固体。MS(ISP)：165.4[M-H]-。
如实施例1，步骤1-6中所述进行余下的步骤，得到
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
为白色固体。
MS(ISP)：435.4[M+H]+。
实施例12
((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
此标题化合物类似于实施例11制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替硫代吗啉1，1-二氧化物，为黄色油状物。MS(ISP)：415.5[M+H]+。
实施例13
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
此化合物类似于实施例11制备，但是在最后步骤中使用4，4-二氟哌啶代替硫代吗啉1，1-二氧化物，为黄色油状物。
MS(ISP)：421.2[M+H]+。
实施例14
1-{4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
此标题化合物类似于实施例11制备，但是在最后步骤中使用1-哌嗪-1-基-乙酮代替硫代吗啉1，1-二氧化物，为灰白色固体。
MS(ISP)：428.3[M+H]+。
实施例15
4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此标题化合物类似于实施例11制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替硫代吗啉1，1-二氧化物，为白色固体。
MS(ISP)：444.2[M+H]+。
实施例16
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
此标题化合物类似于实施例4制备，但是整个反应次序用2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛代替2-羟基-5-甲氧基苯甲醛开始，为白色晶体。
MS(ISP)：407.3[M+H]+。
实施例17
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
步骤1：(2，4-二羟基-苯基)-苯基-甲酮
将间苯二酚(1.10g，10.0mmol)和苯甲酸(1.22g，1.01eq.)用BF3-乙醚合物(7.55mL，6eq.)处理，并且加热2h至95℃。在冷却后，将反应混合物小心地倾倒到500mL的10％NaOAc水溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。快速色谱(SiO2，庚烷/AcOEt＝8/2)，接着在减少体积之后直接结晶，提供0.994g的标题化合物，为灰白色晶体。
MS(ISP)：212.9[M-H]-。
步骤2：(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮
将上面制备的(2，4-二羟基-苯基)-苯基-甲酮(0.775g，3.62mmol)溶解于15mL的乙腈中，并且于0℃相继用Cs2CO3(1.297g，1.1eq.)和碘甲烷(0.242mL，1.08eq.)处理，然后将混合物于环境温度搅拌过夜。倾倒到碎冰/NH4Cl，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，庚烷/AcOEt＝9/1)，得到0.681g的标题化合物，为灰白色油状物。
MS(ISP)：226.9[M-H]-。
如实施例8，步骤3-8中所述进行余下的步骤，得到
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
为灰白色泡沫。
MS(ISP)：483.3[M+H]+。
实施例18
4-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此标题化合物类似于实施例16制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，为无色胶。
MS(ISP)：430.4[M+H]+。
实施例19
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
步骤1：4-(2-乙氧基羰基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将上面制备的6-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(0.206g，0.927mmol，参见实施例7，步骤1和2)溶解于5mL的THF中，并且于-10℃相继用4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.261g，1.4eq.)，三苯膦(0.340g，1.4eq.)和DIAD(0.255mL，2eq.)处理，然后将混合物于环境温度保持过夜。倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)，得到0.355g的标题化合物，为无色胶。
MS(ISP)：406.5[M+H]+。
步骤2：6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
将上面制备的4-(2-乙氧基羰基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.330g，0.814mmol)溶解于2mL的二噁烷中，并且用HCl(4.1mL的4N[二噁烷]，20eq.)处理，且将混合物于环境温度保持2h。减少体积，加入庚烷，并且直接结晶产生0.261g的6-(哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，为盐酸盐，白色晶体，将其进一步如下处理：
将其溶解于2.4mL的CH2Cl2中，并且相继用环丁酮(0.056g，2eq.)，乙酸(0.046mL，2eq.)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.170g，2eq.)处理，然后将混合物于环境温度保持2h。倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着在AcOEt/己烷中研磨，得到0.139g的标题化合物，为白色晶体。
MS(ISP)：360.2[M+H]+。
如实施例7，步骤4和5中所述进行余下的步骤，得到
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
为灰白色晶体。
MS(ISP)：435.2[M+H]+。
实施例20
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例19制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟哌啶，为白色泡沫。
MS(ISP)：429.3[M+H]+。
实施例21
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
此化合物类似于实施例19制备，但是在第一步骤中使用6-羟基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替6-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，为淡褐色固体。
MS(ISP)：419.1[M+H]+。
实施例22
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例21制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟哌啶，为淡褐色胶。
MS(ISP)：413.3[M+H]+。
实施例23
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
此标题化合物类似于实施例21制备，但是在第一步骤中使用5-羟基-6-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(参见实施例11)代替6-羟基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，为淡褐色固体。
MS(ISP)：433.3[M+H]+。
实施例24
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例23制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，为白色泡沫。
MS(ISP)：447.0[M+H]+。
实施例25
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此标题化合物类似于实施例23制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟哌啶，为灰白色固体。
MS(ISP)：427.3[M+H]+。
实施例26
4-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此化合物类似于实施例23制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，为白色固体。
MS(ISP)：456.3[M+H]+。
实施例27
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例21制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，为无色胶。
MS(ISP)：433.2[M+H]+。
实施例28
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
步骤1：3-氯-4-甲氧基-苯酚
将3-氯-4-甲氧基苯甲醛(2.50g，15.0mmol)溶解于30mL的CH2Cl2中，用3-氯-过苯甲酸(4.84g，70％，1.4eq.)处理，然后于环境温度保持3.5h。倾倒到碎冰/焦亚硫酸盐-溶液上，用AcOEt萃取两次，用Na2CO3-溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，留下2.89g的中间体甲酸盐，其通过在25mL含有2.113g的K2CO3的MeOH中搅拌20Min.而水解。标准萃取后处理于是得到2.60g的标题化合物，其对于下一步骤足够纯。
步骤2：4-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛
将上面制备的3-氯-4-甲氧基-苯酚(2.379g，13.5mmol，对纯度校正)溶解于21mL的三氟乙酸中，并且用六亚甲基四胺(2.313g，1.25eq.)处理，然后将混合物于85℃搅拌过夜。冷却，倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，庚烷/AcOiPr＝82/18)，接着从庚烷/AcOEt中结晶，最后产生1.030g的标题化合物，为黄色晶体。
MS(ISP)：185.1[M+H]+。
如实施例13中所述进行余下的步骤，得到
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
为白色泡沫。
MS(ISP)：441.4[M+H]+。
实施例29
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此标题化合物类似于实施例28制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟哌啶，为淡黄色粘性油状物。
MS(ISP)：435.2[M+H]+。
实施例30
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例28制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，为白色固体。
MS(ISP)：455.3[M+H]+。
实施例31
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
此标题化合物类似于实施例19制备，但是在第一步骤中使用5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯代替6-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，为白色固体。
MS(ISP)：435.2[M+H]+。
实施例32
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例31制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟哌啶，为无色泡沫。
MS(ISP)：429.3[M+H]+。
实施例33
4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
该化合物类似于实施例9制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。
MS(ISP)：446.3[M+H]+。
实施例34
4-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此化合物类似于实施例17制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，为无色油状物。
MS(ISP)：506.2[M+H]+。
实施例35
((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
该化合物类似于实施例17制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟哌啶，为无色油状物。
MS(ISP)：477.1[M+H]+。
实施例36
[5-氯-3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
步骤1：5-氯-2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛
将2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(0.974g，6.40mmol)溶解于10mL的乙腈中，并且用N-氯琥珀酰亚胺(0.983g，1.15eq.)和硝酸铵(0.102g，0.20eq.)处理，且将混合物温热至70℃约5h。蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，庚烷/AcOEt＝85/15)，并且直接从庚烷/AcOEt中结晶，于是产生0.259g的标题化合物，为白色晶体。
MS(ISP)：185.1[M-H]-。
步骤2：4-氯-2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯酚
将上面制备的5-氯-2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(0.845g，4.53mmol)溶解于10mL的无水THF中，并且于-15℃用iPrMgCl(4.98mL的2M[THF]，2.2eq.)处理，且混合物于此温度保持0.5h。小心倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，留下1.090g的标题化合物，为淡褐色油状物，根据TLC和NMR，其几乎完全纯。
MS(ISP)：229.1[M-H]-。
步骤3：[4-氯-2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯氧基]-乙酸乙酯
向上面制备的4-氯-2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯酚(1.080g，4.68mmol)在15mL乙腈中的溶液中，相继加入Cs2CO3(1.98g，1.3eq.)和溴乙酸乙酯(0.596mL，1.15eq.)，并且将混合物于环境温度强力搅拌过夜。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，留下1.57g的标题化合物，为淡褐色油状物，将其直接用于下一步骤。
MS(ISP)：299.3[M-H2O+H]+。
步骤4：(4-氯-2-异丁酰基-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯
将上面制备的[4-氯-2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯氧基]-乙酸乙酯(1.56g，4.92mmol)溶解于50mL的CH2Cl2中，用MnO2(12.84g，30eq.)处理，并且将反应混合物于35-40℃强力搅拌过夜。冷却，在硅藻土垫上过滤，充分漂洗，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，庚烷/AcOEt＝72/28)和直接结晶，提供0.887g的标题化合物，为灰白色晶体。
MS(ISP)：315.1[M+H]+。
如实施例8，步骤4-8中所述进行余下的步骤，得到
[5-氯-3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
为灰白色油状物。
MS(ISP)：483.3[M+H]+。
实施例37
((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
该化合物类似于实施例35制备，但是反应次序用4-甲基-间苯二酚代替间苯二酚开始，为白色泡沫。
MS(ISP)：491.4[M+H]+。
实施例38
4-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此标题化合物类似于实施例37制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替(顺式)-2，6-二甲基-吗啉，为白色泡沫。
MS(ISP)：520.3[M+H]+。
实施例39
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
此标题化合物类似于实施例37制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替(顺式)-2，6-二甲基-吗啉，为白色固体。
MS(ISP)：511.4[M+H]+。
实施例40
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
此标题化合物类似于实施例37制备，但是在最后步骤中使用4，4-二氟哌啶代替(顺式)-2，6-二甲基-吗啉，为白色泡沫。
MS(ISP)：497.2[M+H]+。
实施例41
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例32制备，但是在第一步骤中使用5-羟基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，为淡黄色胶。
MS(ISP)：413.2[M+H]+。
实施例42
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
此标题化合物类似于实施例41制备，但是在最后步骤中使用4，4-二氟哌啶代替(顺式)-2，6-二甲基-吗啉，为灰白色晶体。
MS(ISP)：419.2[M+H]+。
实施例43
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例41制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替(顺式)-2，6-二甲基-吗啉，为白色晶体。
MS(ISP)：433.2[M+H]+。
实施例44
4-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此化合物类似于实施例41制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替(顺式)-2，6-二甲基-吗啉，为淡褐色晶体。
MS(ISP)：442.4[M+H]+。
实施例45
4-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
步骤1：(2，4-二甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮
将1，3-二甲氧基苯(5.00g，36.2mmol)和AlCl3(5.79g，1.2eq.)溶解于360mL的CH2Cl2中，并且冷却至0℃。经由滴液漏斗慢慢地加入4-氟-苯甲酰氯(4.34mL，1.0eq.)，并且使混合物于环境温度反应另外1h。倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着短快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到7.75g的标题化合物，为白色固体。
MS(ISP)：261.0[M+H]+。
步骤2：(4-氟-苯基)-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-甲酮
将上面制备的(2，4-二甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(7.75g，29.8mmol)溶解于150mL的乙腈中，并且相继用碘化钠(6.70g，1.5eq.)和AlCl3(3.97g，1.0eq.)处理，且将混合物于80℃保持1.5h。冷却，倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着短快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)，得到6.49g的标题化合物，为黄色固体。
MS(ISP)：245.1[M-H]-。
如实施例8，步骤3-8中所述进行余下的步骤，得到
4-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
为白色泡沫。
MS(ISP)：524.3[M+H]+。
实施例46
((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
此化合物类似于实施例45制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为白色泡沫。
MS(ISP)：495.3[M+H]+。
实施例47
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
该化合物类似于实施例45制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为白色固体。
MS(ISP)：515.3[M+H]+。
实施例48
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
此化合物类似于实施例45制备，但是在最后步骤中使用4，4-二氟哌啶代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为白色泡沫。
MS(ISP)：501.1[M+H]+。
实施例49
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
步骤1：2，4-二甲氧基-5-甲基-苯甲醛
向2，4-二甲氧基甲苯(5.50g，36.1mmol)在55mL的N-甲基-N-苯基-甲酰胺中的溶液中，于0℃加入POCl3(10.9mL，3eq.)，并且将混合物加热60Min.至80℃。在冷却之后，将反应混合物倾倒到碎冰上，将沉淀物过滤并且用水/MeOH＝8/2洗涤两次，干燥后留下5.40g的标题产物，为淡黄色晶体。
MS(ISP)：181.0[M+H]+。
步骤2：2-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯甲醛
将上面制备的2，4-二甲氧基-5-甲基-苯甲醛(5.40g，30mmol)溶解于150mL的乙腈中，并且相继用碘化钠(6.74g，1.5eq.)和AlCl3(4.00g，1.0eq.)处理，将混合物于80℃保持1h。冷却，倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)，得到4.23g的标题化合物，为淡褐色晶体。
MS(ISP)：165.1[M-H]-。
步骤3：2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-4-甲基-苯酚
将上面制备的2-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯甲醛(1.97g，11.86mmol)溶解于30mL的无水THF中，并且于-15℃用iPrMgCl(14.8mL的2M[THF]，2.5eq.)处理，并且将混合物于此温度保持0.5h。小心倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，留下2.45g的标题化合物，为白色晶体，根据TLC和NMR，几乎完全纯。
MS(ISP)：209.2[M-H]-。
步骤4：[2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯
向上面制备的2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-4-甲基-苯酚(2.45g，11.65mmol)在22mL乙腈中的溶液中，相继加入Cs2CO3(4.56g，1.2eq.)和溴乙酸乙酯(1.35mL，1.05eq.)，并且将混合物于环境温度强力搅拌3h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，己烷/AcOE t＝8/2)，得到3.34g的标题化合物，为无色油状物。
MS(ISP)：279.0[M-H2O+H]+。
步骤5：(2-异丁酰基-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
向上面制备的[2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(1.20g，4.05mmol)在40mL的CH2Cl2中的溶液中，相继加入4-甲基-吗啉N-氧化物一水合物(0.712g，1.5eq.)和8g的粉末分子筛(4
Figure G2008800254231D00591
)，并且将混合物于环境温度强力搅拌10Min。然后将过钌酸四丙铵(0.071g，0.05eq.)以固体的形式加入，并且继续搅拌30Min。在硅藻土垫上过滤，充分漂洗，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到1.15g的标题化合物，为白色晶体。
MS(ISP)：295.1[M+H]+。
步骤6：3-羟基-3-异丙基-6-甲氧基-5-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将上面制备的(2-异丁酰基-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(1.14g，3.87mmol)溶解于7.5mL的二甲氧基乙烷中，并且于-15℃用KOtBu(0.174g，0.4eq.)处理。15Min.之后，TLC指示原料不存在。将反应混合物倾倒到碎冰/HCl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发至干燥，留下1.12g含有标题化合物和已经一些苯并呋喃的粗制产物，将其如下处理：
步骤7：3-异丙基-6-甲氧基-5-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将步骤6的产物溶解于25mL的CH2Cl2，冷却至0℃，并且用BBr3(18.0mL的1M在CH2Cl2中的溶液，3eq.)处理。于0℃2.5h之后，将反应混合物小心地倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发至干燥。快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)最后得到1.006g的标题化合物，为灰白色晶体。
MS(ISP)：263.0[M+H]+。
如实施例40中所述进行余下的步骤，得到
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
为灰白色晶体。
MS(ISP)：463.2[M+H]+。
实施例50
((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶4-基氧基)-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
此标题化合物类似于实施例49制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟哌啶，为白色固体。
MS(ISP)：457.3[M+H]+。
实施例51
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
该化合物类似于实施例49制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，为白色晶体。
MS(ISP)：477.1[M+H]+。
实施例52
[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
步骤1：4-氯-2-(羟基-苯基-甲基)-5-甲氧基-苯酚
将上面制备的5-氯-2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(实施例36，步骤1，1.050g，5.63mmol)溶解于15mL的无水THF中，并且于-15℃用PhMgBr(15.5mL的1M[THF]，2.7eq.)处理，且将混合物于此温度保持0.5h。小心倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)得到1.39g的标题化合物，为淡褐色油状物。
MS(ISP)：263.0[M-H]-。
步骤2：[4-氯-2-(羟基-苯基-甲基)-5-甲氧基-苯氧基]-乙酸乙酯
向上面制备的4-氯-2-(羟基-苯基-甲基)-5-甲氧基-苯酚(1.39g，5.25mmol)在15mL乙腈中的溶液中，相继加入Cs2CO3(2.22g，1.3eq.)和溴乙酸乙酯(0.67mL，1.15eq.)，并且将混合物于环境温度强力搅拌过夜。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，留下1.91g的标题化合物，为灰白色胶，将其直接用于下一步骤。
MS(ISP)：333.0[M-H2O+H]+。
步骤3：(2-苯甲酰基-4-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯
将上面制备的[4-氯-2-(羟基-苯基-甲基)-5-甲氧基-苯氧基]-乙酸乙酯(1.91g，3.81mmol，对纯度校正)溶解于50mL的CH2Cl2中，用MnO2(8.28g，25eq.)处理，并且将反应混合物强力搅拌过夜。在硅藻土垫上过滤，小心地漂洗，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，庚烷/AcOEt＝7/3)并且从庚烷/AcOEt中结晶，得到0.530g的标题化合物，为白色晶体。
MS(ISP)：349.4[M+H]+。
如实施例49，步骤6中所述并且按照其进行余下的步骤，得到
[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
为无色油状物。
MS(ISP)：517.5[M+H]+。
实施例53
4-[3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此化合物类似于实施例49制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，为淡黄色胶。
MS(ISP)：486.4[M+H]+。
实施例54
4-[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此化合物类似于实施例52制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，为白色晶体。
MS(ISP)：540.4[M+H]+。
实施例55
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
此标题化合物类似于实施例19制备，但是在第一步骤中使用6-羟基-3-苯基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替6-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，为白色泡沫。
MS(ISP)：495.3[M+H]+。
实施例56
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例55制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，为白色固体。
MS(ISP)：509.3[M+H]+。
实施例57
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例55制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟哌啶，为白色泡沫。
MS(ISP)：489.3[M+H]+。
实施例58
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
此化合物类似于实施例19制备，但是在第一步骤中使用6-羟基-3-异丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替6-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，为白色固体。
MS(ISP)：475.2[M+H]+。
实施例59
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此标题化合物类似于实施例58制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟哌啶，为白色泡沫。MS(ISP)：496.4[M+H]+。
实施例60
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例58制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，为白色晶体。
MS(ISP)：489.3[M+H]+。
实施例61
4-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此标题化合物类似于实施例58制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，为白色泡沫。MS(ISP)：498.3[M+H]+。
实施例62
4-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此化合物类似于实施例55制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，为白色泡沫。
MS(ISP)：518.4[M+H]+。
实施例63
4-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此化合物类似于实施例62制备，但是在第一步骤中使用3-(4-氟-苯基)-6-羟基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替6-羟基-3-苯基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，为白色泡沫。
MS(ISP)：536.3[M+H]+。
实施例64
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
该化合物类似于实施例63制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为灰白色泡沫。
MS(ISP)：507.3[M+H]+。
实施例65
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
该化合物类似于实施例63制备，但是在最后步骤中使用4，4-二氟-哌啶代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为白色泡沫。
MS(ISP)：513.3[M+H]+。
实施例66
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮
该化合物类似于实施例17制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，为白色固体。
MS(ISP)：497.1[M+H]+。
实施例67
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例63制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为白色固体。
MS(ISP)：527.1[M+H]+。
实施例68
4-[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
步骤1：6-氯-5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯
向4-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲醛(0.821g，4.35mmol)在8.7mL的DMSO中的溶液中，相继加入K2CO3(1.81g，3eq.)和巯基乙酸甲酯(0.474mL，1.2eq.)，并且将混合物于50℃强力搅拌2h。在冷却之后，将反应混合物倾倒到碎冰/HCl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发。快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)，接着从庚烷/AcOEt中结晶，得到0.300g的标题化合物，为灰白色固体。
MS(EI)：256.1[M]+。
如实施例9，步骤2并且按照其进行余下的步骤，得到
4-[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
为白色泡沫。
MS(ISP)：480.2[M+H]+。
实施例69
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此标题化合物类似于实施例68制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为白色固体。
MS(ISP)：471.0[M+H]+。
实施例70
[5-氯-3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例36制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟-哌啶，为无色胶。
MS(ISP)：477.3[M+H]+。
实施例71
[5-氯-3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例36制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟-哌啶，为白色晶体。
MS(ISP)：497.1[M+H]+。
实施例72
4-[5-氯-3-异丙基-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此化合物类似于实施例36制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟-哌啶，为白色晶体。
MS(ISP)：506.3[M+H]+。
实施例73
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
此标题化合物类似于实施例19制备，但是在第一步骤中使用5-氯-6-羟基-3-异丙基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替6-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，为淡褐色胶。
MS(ISP)：495.3[M+H]+。
实施例74
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例73制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟-哌啶，为淡褐色胶。
MS(ISP)：489.2[M+H]+。
实施例75
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例73制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟-哌啶，为白色晶体。
MS(ISP)：509.4[M+H]+。
实施例76
4-[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此标题化合物类似于实施例73制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟-哌啶，为淡黄色胶。
MS(ISP)：518.3[M+H]+。
实施例77
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此标题化合物类似于实施例75制备，但是在第一步骤中使用5-氯-6-羟基-3-苯基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替5-氯-6-羟基-3-异丙基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，为白色晶体。
MS(ISP)：543.2[M+H]+。
实施例78
4-[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此化合物类似于实施例77制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替硫代吗啉1，1-二氧化物，为白色固体。
MS(ISP)：552.1[M+H]+。
实施例79
4-[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
步骤1：(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮
将1-氯-2，4-二甲氧基-苯(5.00g，29.0mmol)和AlCl3(4.63g，1.2eq.)溶解于290mL的CH2Cl2中，并且冷却至0℃。经由滴液漏斗慢慢地加入4-氟-苯甲酰氯(3.47mL，1.0eq.)，并且使混合物于环境温度反应另外2h。倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，留下8.41g的标题化合物，将其直接用于下一步骤。
步骤2：(5-氯-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮
将上面制备的(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(8.41g，28.5mmol)溶解于115mL的乙腈中，并且相继用碘化钠(6.51g，1.5eq.)和AlCl3(3.86g，1.0eq.)处理，且将混合物于80℃保持0.75h。冷却，倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着短快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)，提供6.94g的标题化合物，为淡黄色固体。
MS(ISP)：279.3[M-H]-。
步骤3：[4-氯-2-(4-氟-苯甲酰基)-5-甲氧基-苯氧基]-乙酸乙酯
向将上面制备的(5-氯-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(6.94g，24.7mmol)在50mL乙腈中的溶液中，相继加入Cs2CO3(9.67g，1.2eq.)和溴乙酸乙酯(3.01mL，1.1eq.)，并且将混合物于环境温度强力搅拌1h。倾倒到碎冰/NH4Cl，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，留下8.97g的标题化合物，为灰白色固体，将其直接用于下一步骤。
MS(ISP)：367.0[M+H]+。
如实施例49，步骤6中所述并且按照其进行余下的步骤，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟-哌啶，得到
4-[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
为白色泡沫。
MS(ISP)：558.2[M+H]+。
实施例80
[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例79制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为白色泡沫。
MS(ISP)：529.2[M+H]+。
实施例81
[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
该化合物类似于实施例79制备，但是在最后步骤中使用4，4-二氟哌啶代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为白色泡沫。
MS(ISP)：535.3[M+H]+。
实施例82
[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例79制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为白色固体。
MS(ISP)：549.2[M+H]+。
实施例83
4-[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
该化合物如实施例78中所述制备，但是在第一步骤中使用5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-羟基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替5-氯-6-羟基-3-苯基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，为白色泡沫。
MS(ISP)：570.4[M+H]+。
实施例84
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
该化合物类似于实施例83制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为灰白色泡沫。
MS(ISP)：541.2[M+H]+。
实施例85
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
该化合物类似于实施例83制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为白色固体。
MS(ISP)：561.3[M+H]+。
实施例86
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
此化合物类似于实施例83制备，但是在最后步骤中使用4，4-二氟哌啶代替哌嗪-1-羧酸甲酯，为白色泡沫。
MS(ISP)：547.2[M+H]+。
实施例87
[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
步骤1：1-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
将1-氯-2，4-二甲氧基苯(4.94g，28.6mmol)和AlCl3(4.58g，1.2eq.)溶解于280mL的CH2Cl2中，并且冷却至0℃。经由注射器慢慢地加入乙酰氯(2.03mL，1.0eq.)，并且使混合物于环境温度反应另外3h。倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着短快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝95/5)，得到4.22g的标题化合物，为白色晶体。
MS(ISP)：199.1[M-H]-。
步骤2：(2-乙酰基-4-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯
向上面制备的1-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(4.22g，21.0mmol)在50mL的乙腈中的溶液中，相继加入Cs2CO3(8.22g，1.2eq.)和溴乙酸乙酯(2.44mL，1.05eq.)，并且将混合物于环境温度强力搅拌2h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，留下6.05g的标题化合物，为灰白色固体，将其直接用于下一步骤。
MS(ISP)：286.9[M+H]+。
步骤3：5-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将上面制备的(2-乙酰基-4-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(6.05g，21.1mmol)溶解于45mL的二甲氧基乙烷中，并且于-15℃用KOtBu(0.947g，0.4eq.)处理。于-15℃保持45Min.并且于0℃保持5h之后，将反应混合物倾倒到碎冰/HCl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发至干燥，留下5.26g的粗制产物。后者快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)提供2.32g的标题化合物，为白色晶体。
MS(ISP)：269.0[M+H]+。
步骤4：5-氯-6-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将上面制备的5-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.32g，8.63mmol)溶解于50mL的CH2Cl2中，冷却至0℃，并且用BBr3(17.3mL的1M在CH2Cl2中的溶液，2eq.)处理。于0℃5h之后，将反应混合物小心地倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发至干燥。由于已经形成大量的游离酸，所述将粗制产物通过于48℃，用在EtOH中的无水HCl处理48h而再次酯化。标准后处理和随后进行的快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，最后得到1.607g的标题化合物，为淡黄色晶体。
MS(ISP)：255.0[M+H]+。
步骤5：5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将上面制备的5-氯-6-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.700g，2.75mmol)溶解于12mL的THF中，并且于-10℃相继用1-异丙基-哌啶-4-醇(0.551g，1.4eq.)，三苯膦(1.001g，1.4eq.)和DIAD(0.755mL，1.4eq.)处理，然后将混合物于环境温度保持另外4h.倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，NEt3/AcOEt＝2/98)，产生0.990g的标题化合物，为淡黄色胶。
MS(ISP)：380.3[M+H]+。
步骤6：5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸
将上面制备的5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.897g，2.36mmol)溶解于4.8mL的THF/乙醇＝1/1中，并且用1.18mL的NaOH水溶液(3M，1.5eq.)处理。将混合物于环境温度搅拌3h，然后通过加入1.77mL的2M HCl(1.5eq.)而中和。小心蒸发所有溶剂并且干燥最后提供1.161g的标题化合物，为灰白色固体，其被无毒的无机盐污染。
MS(ISP)：350.3[M-H]-。
步骤7：[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
在烧瓶中，将上面制备的5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(0.200g，0.406mmol，对纯度校正)，4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.077g，1.2eq.)，(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(0.216g，1.2eq.)和2.4eq.的N-乙基二异丙胺(0.166mL)在4mL的无水THF中混合在一起，并且于环境温度搅拌过夜。倾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，NEt3/AcOEt＝2/98)得到0.183g的标题化合物，为白色固体。
MS(ISP)：455.4[M+H]+。
实施例88
[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例87制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟哌啶，为白色泡沫。
MS(ISP)：449.2[M+H]+。
实施例89
[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例87制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，为白色晶体。
MS(ISP)：469.2[M+H]+。
实施例90
4-[5-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此化合物类似于实施例87制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，为白色泡沫。
MS(ISP)：478.5[M+H]+。
实施例91
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
此化合物类似于实施例87制备，为白色泡沫。
MS(ISP)：467.3[M+H]+。
但是，代替步骤5，采用下列反应次序A-C：
步骤A：4-(5-氯-2-乙氧基羰基-3-甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将上面制备的5-氯-6-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.900g，3.53mmol)溶解于15mL的THF中，并且于-10℃相继用4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.996g，1.4eq.)，三苯膦(1.298g，1.4eq.)和DIAD(0.971mL，1.4eq.)处理，然后将混合物于环境温度保持另外3h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)，得到1.459g的标题化合物，为无色胶。
MS(ISP)：438.3[M+H]+，382.5[M+H-tBu]+，338.3[M+H-BOC]+。
步骤B：5-氯-3-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将上面制备的4-(5-氯-2-乙氧基羰基-3-甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.457g，3.327mmol)溶解于8mL的二噁烷中，并且用HCl(16.5mL的4N[二噁烷]，20eq.)处理，且将混合物于环境温度保持2h。小心蒸发所有溶剂并且干燥得到1.36的标题产物，为盐酸盐，白色晶体，将其在没有另外的纯化下进一步处理。
MS(ISP)：338.3[M+H]+
步骤C：5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将上面制备的5-氯-3-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.35g，3.32mmol)溶解于45mL的CH2Cl2中，并且相继用环丁酮(0.506g，2eq.)，乙酸(0.413mL，2eq.)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.529g，2eq.)处理，然后将混合物于环境温度保持5h。倾倒到碎冰/NaHCO3上，用AcOEt萃取五次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，NEt3/AcOEt＝2/98)，产生1.190g的标题化合物，为白色晶体。MS(ISP)：392.1[M+H]+。
实施例92
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例91制备，但是在最后步骤中使用(顺式)-2，6-二甲基-吗啉代替4，4-二氟哌啶，为白色固体。
MS(ISP)：461.3[M+H]+。
实施例93
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
此化合物类似于实施例91制备，但是在最后步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，为白色晶体。
MS(ISP)：481.23[M+H]+。
实施例94
4-[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯
此化合物类似于实施例91制备，但是在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，为白色泡沫。
MS(ISP)：490.4[M+H]+。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                     每片
核：
式(I)化合物              10.0mg    200.0mg
微晶纤维素               23.5mg    43.5mg
含水乳糖                 60.0mg    70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30        12.5mg    15.0mg
淀粉羟乙酸钠             12.5mg    17.0mg
硬脂酸镁                 1.5mg     4.5mg
(核重)                   120.0mg   350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素         3.5mg     7.0mg
聚乙二醇6000             0.8mg     1.6mg
滑石                     1.3mg     2.6mg
氧化铁(黄色)             0.8mg     1.6mg
二氧化钛                 0.8mg     1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分                      每胶囊
式(I)化合物               25.0mg
乳糖                      150.0mg
玉米淀粉                  20.0mg
滑石                      5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物               3.0mg
明胶                      150.0mg
苯酚                      4.7mg
碳酸钠                    至获得最终pH为7
注射液用水                加至1.0ml
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物                     5.0mg
黄蜡                            8.0mg
氢化大豆油                      8.0mg
部分氢化植物油                  34.0mg
大豆油                          110.0mg
胶囊内容物重量                  165.0mg
明胶胶囊
明胶                            75.0mg
甘油85％                        32.0mg
Karion                          838.0mg(干物质)
二氧化钛                        0.4mg
氧化铁(黄)                      1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物                    50.0mg
乳糖，细粉                     1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)      1400.0mg
羧甲基纤维素钠                 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30              10.0mg
硬脂酸镁                       10.0mg
调味添加剂                     1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。

Claims (28)

1.通式I的化合物：
Figure F2008800254231C00011
其中
X是S或O；
A  选自：O，CF2，S(O)2，N-R5，其中R5是低级烷基，NCO-R6，其中R6是低级烷基，和NCOO-R7，其中R7是低级烷基；
R1和R1’彼此独立地是氢或低级烷基；
R2选自：氢，
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，
苯基，所述苯基是未取代的或被1至3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，吗啉基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基，
低级苯基烷基，其中所述苯环可以是未取代的或被1至3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，吗啉基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基，和
杂芳基，所述的杂芳基是未取代的或被1或2个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，氰基，吗啉基和卤素；
R3或R4中的一个选自：氢，卤素，低级烷氧基和低级烷基；并且
R3和R4中的另一个是基团G，所述的基团G选自：
Figure F2008800254231C00021
其中
m  是0或1；
R8选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基；
R9选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基；及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X是O。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中X是S。
4.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中A是S(O)2。
5.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中A选自：N-R5，其中R5是低级烷基，NCO-R6，其中R6是低级烷基，和NCOO-R7，其中R7是低级烷基。
6.根据权利要求1至3或5中任何一项的式I化合物，其中A是NCOO-R7，其中R7是低级烷基。
7.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中A是CF2。
8.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R1和R1’是氢。
9.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中A是O。
10.根据权利要求9的式I化合物，其中R1和R1’是甲基。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中R2选自：氢，低级烷基，和苯基，所述苯基是未取代的或被1至3个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，吗啉基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基。
12.根据权利要求1至11中任何一项的式I化合物，其中
R3或R4中的一个选自：氢，卤素和低级烷基；并且
R3和R4中的另一个是基团G，所述的基团G选自：
Figure F2008800254231C00031
其中
m  是0或1；
R8选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基；
R9选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基。
13.根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物，其中
R3或R4中的一个选自：氢，卤素和低级烷基；并且
R3和R4中的另一个是基团Ga
其中m是0或1；和R8选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基。
14.根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物，其中R3或R4中的一个氢，并且R3和R4中的另一个是
Figure F2008800254231C00033
其中m是0或1；和R8选自：低级烷基，环烷基，低级卤代烷基和低级烷氧基羰基。
15.根据权利要求1至14中任何一项的式I化合物，其中R8是低级烷基或环烷基。
16.根据权利要求1至15中任何一项的式I化合物，其中R8是异丙基或环丁基。
17.根据权利要求1至16中任何一项的式I化合物，其中m是1。
18.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
4-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-((顺式)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
4-[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，
[5-氯-6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
及其药用盐。
19.一种用于制备根据权利要求1至18中任何一项的化合物的方法，该方法包括：
在三烷基膦或三苯膦存在下并且在偶氮化合物存在下，将式II化合物
Figure F2008800254231C00051
其中X，A，R1，R1’和R2如权利要求1中定义，R3或R4中一个选自：氢，卤素和低级烷基，并且R3和R4中的另一个是羟基，
与式III的醇反应，
G-H    III
其中G是权利要求1中定义的基团Ga或Gb，
得到式I化合物，
Figure F2008800254231C00052
并且如果需要，将得到的化合物转化成药用盐。
20.通过根据权利要求19的方法制备的根据权利要求1至18中任一项的化合物。
21.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
22.根据权利要求21的药物组合物，其用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
23.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
24.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其用作治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
25.一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向需要它的人或动物施用治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项的化合物的步骤。
26.根据权利要求1至18中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
27.根据权利要求26的应用，用于治疗和/或预防肥胖病。
28.基本上如上所述的新化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。
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