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CN104540812B - 作为组胺h3受体配体的丙烯酰胺化合物 - Google Patents

作为组胺h3受体配体的丙烯酰胺化合物 Download PDF

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CN104540812B
CN104540812B CN201280075253.4A CN201280075253A CN104540812B CN 104540812 B CN104540812 B CN 104540812B CN 201280075253 A CN201280075253 A CN 201280075253A CN 104540812 B CN104540812 B CN 104540812B
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阿尼尔·卡巴里·欣德
阿迪·雷迪·德瓦拉姆普迪
文卡特斯瓦卢·贾斯蒂
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Suven Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

本发明涉及式(I)的新的丙烯酰胺化合物及其可药用盐，以及其制备方法。式(I)的化合物可用于治疗与组胺H3受体相关的多种疾病。

Description

作为组胺H3受体配体的丙烯酰胺化合物
技术领域
本发明涉及式(I)的新的丙烯酰胺化合物及其可药用盐，其用于治疗与组胺H3受体相关的多种疾病。
背景技术
组胺H3受体是G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor，GPCR)并且是组胺家族的四种受体之一。1983年鉴定了组胺H3受体并在1999年对其完成了克隆和表征。组胺H3受体较大程度上在中枢神经系统中表达并且较小程度上在周围神经系统中表达。
文献证据表明组胺H3受体配体可用于治疗认知障碍(British Journal ofPharmacology，2008，154(6)，1166-1181)、痴呆(Drug News Perspective，2010，23(2)，99-103)、注意缺陷多动障碍、肥胖症(Indian Journal of Pharmacology，2001，33，17-28)、精神分裂症(Biochemical Pharmacology，2007，73(8)，1215-1224)和疼痛(Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，2011，336(1)，30-37)。
专利公开WO 2007/137955、US 2009/0170869、US 2010/0029608、US 2010/0048580、WO 2009/100120、WO 2009/121812和WO 2009/135842公开了作为组胺H3受体之配体的一系列化合物。虽然已公开了一些组胺H3受体配体，但是迄今为止，还没有化合物投放在该研究领域的市场中，并且仍然存在开发具有新化学结构的新药用于治疗受组胺H3受体影响之疾病的需要和空间。
发明概述
本发明涉及式(I)的新的丙烯酰胺组胺H3受体配体或其可药用盐，
其中，
在每次出现时，R1独立地选自氢、卤素、烷基或烷氧基；
“A”是烷基、环烷基或环烷基烷基；
“X”是C或N；
“Y”是C、O或
本发明涉及治疗有效量的式(I)的化合物用于制备用于治疗与组胺H3受体相关的多种疾病的药物的用途。
特别地，本发明的化合物可用于治疗多种疾病，例如精神分裂症中的认知缺陷(cognitive deficits in schizophrenia)、发作性睡病(narcolepsy)、肥胖症、注意缺陷多动障碍、疼痛或阿尔茨海默病(alzheimer’s disease)。
在另一个方面中，本发明涉及药物组合物，其包含与可药用赋形剂混合的治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其可药用盐。
在又一个方面中，本发明还涉及用于制备式(I)的化合物及其可药用盐的方法。
本发明的代表性化合物包括以下列举的那些及其可药用盐。本发明不应解释为仅限于此。
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮富马酸盐；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)丙 -2-烯-1-酮盐酸盐；
3-[2-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)吡啶-5-基]-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[2-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)吡啶-5-基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[2-氟-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[2-氟-4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[3-溴-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[3-溴-4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[3-溴-4-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[3-溴-4-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[6-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[2-氯-4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[2-氯-4-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；或
3-[2-氯-4-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮。
发明详述
除非另有说明，否则说明书和权利要求中使用的下列术语具有以下给出的含义：
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的不包含不饱和性的直链或支链烃基，其具有1至8个碳原子并且通过单键与分子的其余部分相连接。示例性“烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“烷氧基”意指经由氧连接(oxygen linkage)与分子其余部分相连接的烷基。示例性“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
术语“环烷基”意指3至8个碳原子的非芳香族单环。
示例性“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基等。
术语“环烷基烷基”意指与烷基连接的3至8个碳原子的非芳香族单环。示例性“环烷基烷基”基团包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基等。
短语“可药用盐”表明该物质或组合物必须与构成制剂的其他组分、待用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
短语“治疗有效量”定义为如本文所述的本发明化合物(i)治疗特定疾病、病症或障碍，(ii)消除特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状，(iii)延缓特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状发作的量。
使用商用试剂而无需进一步纯化。室温是指25℃至40℃。除非另有说明，否则所有的质谱都采用ESI条件进行。使用Bruker仪器在400MHz下记录1H-NMR谱。氘代氯仿、甲醇或二甲亚砜用作溶剂。TMS用作内部参考标准物。化学位移值以百万分之一(δ)值表示。NMR信号的多重性采用以下缩写：s＝单峰，bs＝宽单峰，d＝二重峰，t＝三重逢，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，tt＝三-三重峰，m＝多重峰。色谱法是指使用100至200目硅胶进行并在氮气压力(快速色谱)条件下实施的柱色谱。
药物组合物
为了在治疗中使用式(I)的化合物，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。
本发明的药物组合物可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式来配制。所述可药用赋形剂是载体或稀释剂。因此，本发明的活性化合物可被配制成用于经口、鼻内或肠胃外(例如，静脉内、肌内或皮下)施用。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的(The Science and Practice of Pharmacy，D.B.Troy，21st Edition，Williams &Wilkins，2006)。
活性化合物的剂量可根据例如以下的因素而改变：施用途径、患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度以及类似因素。因此，本文中关于通式(I)化合物的药理有效量的任何提及是指前述因素。
制备方法
式(I)的化合物可通过如下所示的方案I来制备。
方案I
用式(2)的化合物对式(1)的化合物进行还原胺化以形成式(I)的化合物。该反应优选地在溶剂(例如四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等或其混合物)中进行，并且优选使用二氯甲烷进行。在还原剂(例如氢化二异丁基铝、三乙酰氧基硼氢化钠、二甲基硫醚硼烷、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、亚硫酸氢钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、连二亚硫酸钠)存在下并且优选地通过使用三乙酰氧基硼氢化钠可影响反应。反应在室温下进行。反应的持续时间可为4小时至8小时，优选5小时至7小时的时间。
式(1)的化合物可通过使用制备物1和2来制备或者可通过使用常规方法或通过使用已知方法的改进来制备。
式(2)的化合物可以是市售的或者可通过常规方法或通过使用已知方法的改进来制备。
构成发明一部分的可药用盐可通过用1至6当量的酸处理式(I)的化合物来制备，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。式(I)的化合物最优选的盐是富马酸盐、L(+)-酒石酸盐、盐酸盐、草酸盐和硫酸盐。
实施例
使用适当材料和适当条件，根据以下实验操作制备了本发明的新化合 物。
制备1：制备3-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮
步骤(i)：制备4-(4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在80℃下将4-羟基苯甲醛(20.1克，0.164摩尔)、碳酸钾(67.9克，0.492摩尔)和4-(甲苯-4-磺酰氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(70克，0.197摩尔)的乙腈(1000mL)溶液搅拌18小时。通过薄层色谱法监测反应进程。在反应完成后，将物料冷却至室温并在冷水(chilledwater)(1000mL)中淬灭。用二氯甲烷(3×500mL)萃取化合物。所得二氯甲烷层用10％碱溶液(lye solution)(100mL)、水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得标题化合物(50.3克)。
产率：100％。
1H-NMR(δ ppm)：1.48(9H，s)，1.76-1.83(2H，m)，1.96-2.04(2H，m)，3.36-3.41(2H，m)，3.68-3.73(2H，m)，4.45-4.60(1H，m)，6.96-7.02(2H，m)，7.78-7.85(2H，m)，9.89(1H，s)；Mass(m/z)：306.4(M+H)+.
步骤(ii)：制备3-[4-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基氧基)苯基]丙-2-烯-1-酸
在110℃于氮气氛下将4-(4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50.2克，0.164摩尔，在以上步骤中获得)、丙二酸(50.6克，0.486摩尔)和哌啶(12.5mL)的吡啶(250mL)溶液搅拌8小时。
通过薄层色谱法监测反应进程。在反应完成后，浓缩物料，所得浆料用正己烷(200mL)研磨并搅拌30分钟。由此获得的固体用正己烷(100mL)洗涤并在真空下干燥以获得标题化合物(39.1克)。
产率：68％。
1H-NMR(δ ppm)：1.47(9H，s)，1.76-1.80(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，3.35-3.40(2H，m)，3.67-3.72(2H，m)，4.53-4.60(1H，m)，6.30-6.34(1H，d，J＝15.32Hz)，6.89-6.95(2H，d，J＝8.64)；7.47-7.53(2H，d，J＝8.64Hz)，7.71-7.75(1H，d，J＝15.33Hz)；Mass(m/z)：348.2(M+H)+.
步骤(iii)：制备3-[4-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮
在0℃下向3-[4-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基氧基)苯基]丙-2-烯-1-酸(38 克，0.109摩尔，在以上步骤中获得)和三乙胺(38.4mL，0.273摩尔)的二氯甲烷(500mL)搅拌溶液中添加氯甲酸乙酯(13.6mL，0.142摩尔)。将反应物料在0℃至5℃下再搅拌2小时。在0℃至5℃下向以上物料中添加吗啉(19.2mL，0.219摩尔)并将所得混合物搅拌2小时。通过薄层色谱法监测反应进程。在反应完成后，通过添加水(100mL)使物料淬灭。将层分离，并将有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在真空下浓缩有机相以获得粗制残余物，其使用比例为1∶1∶98的甲醇∶三乙胺∶氯仿通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物(34克)。
产率：74％。
1H-NMR(δ ppm)：1.47(9H，s)，1.76-1.81(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，3.32-3.39(2H，m)，3.62-3.79(10H，m)，4.49-4.55(1H，m)，6.69-6.73(1H，d，J＝15.92Hz)，6.88-6.94(2H，d，J＝8.64Hz)；7.45-7.49(2H，d，J＝8.64Hz)，7.64-7.68(1H，d，J＝15.92)；Mass(m/z)：417.3(M+H)+.
步骤(iv)：制备3-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮
在室温下用三氟乙酸(55.6mL，0.726摩尔)处理3-[4-(1-叔丁基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯小酮(29.8克，0.071摩尔)的二氯甲烷(400mL)溶液。将反应物料在室温下搅拌6小时。通过薄层色谱法监测反应进程。在反应完成后，将反应物料倒入冷水(500mL)中并用40％碱溶液(pH约为9)进行碱化。将层分离，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取水层，合并的有机相用水(150mL)、盐水溶液(150mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在旋转真空(rotavacuum)下浓缩以获得标题化合物(21.2克)。
产率：90％。
1H-NMR(δ ppm)：1.63-1.72(2H，m)，2.00-2.04(2H，m)，2.71-2.77(2H，m)，3.12-3.18(2H，m)，3.73(8H，m)，4.39-4.44(1H，m)，6.69-6.73(1H，d，J＝15.32Hz)，6.89-6.91(2H，d，J＝8.64Hz)；7.45-7.47(2H，d，J＝8.64Hz)，7.64-7.68(1H，d，J＝15.32Hz)；Mass(m/z)：317.3(M+H)+.
制备2：制备1-(吗啉-4-基)-3-[2-(哌啶-4-基氧基)吡啶-5-基]-丙-2-烯-1-酮
步骤(i)：制备4-(5-溴吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在10℃于氮气氛下向氢化钠(4.0克，矿物油中的60％分散体，0.1 摩尔)的四氢呋喃(50mL)搅拌溶液中添加四氢呋喃(50mL)中的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(15克，0.075摩尔)。将物料在室温下搅拌1小时。在室温下向上述反应物料中逐滴添加2，5-二溴吡啶(11.8克，0.05摩尔)的四氢呋喃(50mL)溶液并在65℃下搅拌4小时。通过薄层色谱法监测反应进程。在反应完成后，将物料在冷水(600mL)中淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取化合物。所得有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。由此获得的残余物使用比例为1∶9的乙酸乙酯∶正己烷通过快速色谱法纯化以获得标题化合物(15克)。
产率：84％。
1H-NMR(δ ppm)：1.47(9H，s)，1.68-1.74(2H，m)，1.91-2.00(2H，m)，3.24-3.31(2H，m)，3.72-3.78(2H，m)，5.14-5.18(1H，m)，6.62-6.64(1H，d，J＝8.78Hz)，7.62-7.65(1H，dd，J＝8.76&2.57Hz)，8.15-8.16(1H，d，J＝2.48Hz)；Mass(m/z)：357.1，359.2(M+H)+.
步骤(ii)：制备3-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基氧基)吡啶-5-基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮
将4-(5-溴吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1克，2.80毫摩尔)、4-丙烯酰吗啉(0.63克，4.46毫摩尔)、乙酸钯(13mg，0.061毫摩尔)、三(邻甲苯基)膦(25.6mg，0.084毫摩尔)和碳酸钾(0.62g，4.49毫摩尔)的DMF(15mL)溶液在1 40℃下搅拌3小时。通过薄层色谱法监测反应进程。在反应完成后，将物料在冷水(30mL)中淬灭并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取产物。所得有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。由此获得的残余物使用比例为1∶1的乙酸乙酯∶正己烷通过快速色谱法纯化以获得标题化合物(1.07克)。
产率：80％。
1H-NMR(δ ppm)：1.47(9H，s)，1.72-1.76(2H，m)，1.98-2.03(2H，m)，3.26-3.32(2H，m)，3.58-3.80(10H，m)，5.23-5.27(1H，m)，6.33-6.37(1H，d，J＝15.96Hz)，6.72-6.76(1H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.76-7.79(1H，m)，8.24-8.25(1H，m)；Mass(m/z)：418.3(M+H)+.
步骤(iii)：制备1-(吗啉-4-基)-3-[2-(哌啶-4-基氧基)吡啶-5-基]-丙-2-烯-1-酮
在室温下用三氟乙酸(1.3mL，0.016摩尔)处理3-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基氧基)吡啶-5-基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮(0.7克，0.0016摩尔)的二氯甲烷(20mL)溶液。将反应物料在室温下搅拌6小时。通过薄层色谱法监测反应进程。在反应完成后，将反应物料倒入冷水(30mL)中并用40％碱溶液(pH约为9)碱化。将层分离，并用二氯甲烷(2×20mL)进一步萃取水层。合并的有机相用水(30mL)、盐水溶液(30mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在旋转真空下浓缩以获得标题化合物(0.48克)。
产率：90％。
1H-NMR(δ ppm)：1.72-1.76(2H，m)，1.98-2.03(2H，m)，3.26-3.32(2H，m)，3.58-3.80(10H，m)，5.23-5.27(1H，m)，6.33-6.37(1H，d，J＝15.96Hz)，6.72-6.76(2H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.76-7.79(1H，m)，8.24-8.25(1H，m)；Mass(m/z)：318.3(M+H)+.
实施例1：制备3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮富马酸盐
步骤(i)：制备3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮
向充分搅拌的3-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮(19.1克，0.060摩尔，在制备1中获得)和环丁酮(6.8mL，0.09摩尔)的二氯乙烷(500mL)溶液中单批添加三乙酰氧基硼氢化钠(38.6克，0.18摩尔)。将混合物在室温下再搅拌6小时。通过薄层色谱法监测反应进程。在反应完成后，将物料在冷却水(1000mL)中淬灭并用40％碱溶液(pH约为9)碱化。将层分离，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取水层。合并的有机层用盐水溶液(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并且残余物料使用比例为1.5∶0.25∶98.25的甲醇∶三乙胺∶氯仿通过快速色谱法进行进一步纯化以获得标题化合物(17.4克)。
产率：77％。
1H-NMR(δ ppm)：1.68-1.73(2H，m)，1.80-1.95(4H，m)，1.99-2.06(4H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.55-2.62(2H，m)，2.70-2.79(1H，m)，3.60-3.88(8H，m)，4.29-4.35(1H，m)，6.68-6.72(1H，d)，6.88-6.93(2H，m)；7.44-7.49(2H，m)，7.64-7.68(1H，d)；Mass(m/z)：371.1(M+H)+.
步骤(ii)：制备3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯 -1-酮富马酸盐
向3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮(23.52克，0.063摩尔)的甲醇(300mL)搅拌溶液中添加富马酸(7.32克，0.063摩尔)的30mL甲醇溶液。将由此获得的澄清物料在室温下再搅拌2至3小时。蒸发溶剂以获得固体物料。固体物料用乙醚(3×100mL)研磨并在减压下干燥以获得标题化合物(29.54克)。
产率：95％。
1H-NMR(δ ppm)：1.60-1.65(2H，m)，1.73-1.77(2H，m)，2.01-2.09(6H，m)，2.49-2.52(2H，m)，2.81-2.89(2H，m)，3.14-3.19(1H，m)，3.50-3.70(8H，m)，4.50-4.60(1H，m)，6.56(2H，s)，6.97-6.99(2H，d，J＝8.45Hz)，7.07-7.10(1H，d，J＝15.32Hz)，7.43-7.47(1H，d，J＝15.27Hz)，7.63-7.65(2H，d，J＝8.45Hz)；Mass(m/z)：371.3(M+H)+.
实施例2至28
实施例2至28的化合物按照实施例1所述的操作来制备，其中具有一些非重要的变化。
生物学测定
实施例29：对人或大鼠组胺H3受体的结合和功能测定
化合物可根据以下操作进行评价。
材料和方法：
受体来源：大鼠脑额叶皮层或在CHO细胞中表达的重组人cDNA
放射性配体：[3H]R-α-甲基组胺
最终配体浓度-[3.0nM]
非特异性决定簇：R-α-甲基组胺(100μM)
参照化合物：R-α-甲基组胺
阳性对照：R-α-甲基组胺
孵育条件：
在室温下将提高浓度的受试化合物或标准品与膜受体和放射性配体在5mM MgCl2和50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中孵育60分钟。该反应通过迅速真空过滤到玻璃纤维过滤器上来终止。测定捕获在过滤器上的放射活性并与对照值进行比较，以确定受试化合物与经克隆的人或大鼠受体结合位点的任意相互作用。
实施例编号 Ki(nM)
1. 1.32
2. 1.82
3. 1.40
4. 7.82
5. 7.90
6. 17.49
7. 2.96
8. 6.34
9. 13.10
10. 3.43
11. 77.18
18. 32.35
19. 16.97
20. 5.97
22. 52.62
25. 29.71
实施例30：啮齿动物药物代谢动力学研究
将雄性Wistar大鼠(230克至280克)用作实验动物。每个笼中容纳三至五只动物。在给药日前一天，用异氟烷将雄性Wistar大鼠(225克至250克)麻醉用以外科手术放置颈静脉插管。使动物保持禁食过夜并维持12小时的昼/夜循环。对独立的两组动物(n＝3只大鼠/组)中的三只大鼠经口(3mg/Kg)和静脉内(1mg/kg)给予式(I)的化合物。
在每个时间点上，通过颈静脉采集血液。将血液冷藏储存在4℃直至分析。使用LC-MS/MS方法测定血液中式(I)的化合物的浓度。规定时间点：给药前0.08小时(仅对于静脉内而言)，给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时(n＝3)。使用乙腈沉淀技术通过已验证的LC-MS/MS方法对式(I)的化合物进行定量。式(I)的化合物以血液中1-1000ng/mL的校准范围进行定量。分批使用校准样品来分析研究样品并且质量对照样品贯穿批次。
药物代谢动力学参数Cmax、Tmin、AUCt、T1/2和生物利用度使用软件PheonixWinNonlin version 6.0.1，通过非房室模型来计算。
实施例31：啮齿动物脑穿透研究
将雄性Wistar大鼠(230克至280克)用作实验动物。每个笼中容纳三只动物。在整个实验中使动物随意饮水和进食并维持12小时的昼/夜循环。
以不连续的方式测定大鼠中的脑穿透。在给药日前一天，使雄性Wistar大鼠(225克至250克)适应环境。在适应环境后，根据各组的重量对大鼠进行分组，各笼中保持3只动物并允许其自由获取食物和水。在各个时间点(05、1和2小时)中，使用n＝3只动物。
将式(I)的化合物溶解在水中并且以(游离碱)3mg/kg经口施用。通过使用轻度醚麻醉经由心脏穿刺取出血液样品，处死动物以收集脑组织。将脑样品匀浆并在-20℃下冷冻存储直至分析。使用LC-MS/MS方法测定血液和脑中式(I)的化合物的浓度。
使用乙腈沉淀技术通过已验证的LC-MS/MS方法对血液和脑匀浆中式(I)的化合物进行定量。式(I)的化合物以血液和脑匀浆中1-1000ng/mL 的校准范围来定量。分批使用校准试样来分析研究样品并且质量对照样品贯穿批次。计算脑与血液比值的程度(C脑/血液)。
实施例32：物体识别任务模型
使用动物识别模型(物体识别任务模型)来评价本发明化合物的识别增强特性。
将雄性Wister大鼠(230克至280克)用作实验动物。每个笼中容纳四只动物。在一天前使动物保持20％食物剥夺并且使其在整个实验中随意饮水并维持12小时的昼/夜循环。此外，使大鼠习惯不存在任何物体的独立平台1小时。
在进行熟悉试验(T1)和选择试验(T2)一小时前，一组12只大鼠经口接受载剂(1mL/Kg)并且另一组经口或腹膜内(i.p.)接受式(I)的化合物。
在由丙烯酸类制成的50×50×50cm开放场地中进行实验。在熟悉阶段(T1)中，将大鼠单独地放置在开放场地3分钟，其中在距壁10cm的两个相邻角中放置仅被黄色遮蔽胶带覆盖的两个相同物体(塑料瓶，12.5cm高×5.5cm直径)(a1和a2)。在用于长期记忆测试的(T1)测试24小时后，将同一大鼠放置在与T1试验中其被放置的同一场地上。选择阶段(T2)允许大鼠探查存在一个熟悉物体(a3)和一个新物体(b)(琥珀色玻璃瓶，高12cm且直径5cm)的开放场地3分钟。熟悉物体表现出类似的结构、颜色和尺寸。在T1和T2试验期间，各物体的探查(定义为嗅探、舔、咀嚼或者在小于1cm的距离处鼻子朝向物体时移动触须)分别通过秒表来记录。在物体上蹲坐并不认为是探究活性，然而， 这很少观察到。
T1是探查熟悉物体花费的总时间(a1+a2)。
T2是探查熟悉物体和新物体花费的总时间(a3+b)。
如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test forneurobiological studies of memory in rats-Behavioural data，Behav.Brain Res.，31，47-59所述进行物体识别测试。
一些代表性化合物显示出积极效果，表明了增强的新物体识别，即对新物体提高的探查时间和更高的识别指数。
实施例33：水迷宫
水迷宫设备由在黑色有机玻璃(Perspex)(TSE系统，德国)中构造的圆形水池(直径1.8m，高0.6m)组成，其充满水(24±2℃)并在下面安置广角摄影机以追踪动物。将10cm2有机玻璃平台(位于水面以下1cm处)放置在四个虚构象限之一的中心处，对所有大鼠维持不变。用于构造迷宫和平台的黑色有机玻璃不提供用于引导逃脱行为的迷宫内线索。相反地，训练室提供若干较强的迷宫外视觉线索以帮助形成对于逃脱学习所必需的空间图。采用了自动跟踪系统[Videomot 2(5.51)，TSE系统，德国]。该程序分析经由数字摄像机和图像采集板获取的视频图像，其测定了路径长度、游泳速度和进入次数以及在水迷宫各象限中花费的游泳持续时间。
实施例编号 东茛菪碱诱导的遗忘症的逆转
10. 3和10mg/kg，皮下

Claims (8)

1.通式(I)的化合物或其可药用盐：
其中，
R1独立地选自氢、卤素、C1-8烷基或C1-8烷氧基；
“A”是C1-8烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基C1-8烷基；
“X”是CH或N；
“Y”是CH2、O或
2.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮富马酸盐；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐；
3-[2-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)吡啶-5-基]-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[2-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)吡啶-5-基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[2-氟-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[2-氟-4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[4-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[3-溴-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[3-溴-4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[3-溴-4-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[3-溴-4-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[6-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮L(+)-酒石酸盐；
3-[2-氯-4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[2-氯-4-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[2-氯-4-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[2-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)吡啶-5-基]-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[2-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)吡啶-5-基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[2-氟-4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[2-氟-4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
3-[6-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；和
3-[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1-(吗啉-4-基)丙-2-烯-1-酮；或其可药用盐。
3.用于制备如权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其包括：
(a)在适当溶剂和还原剂存在下，用式(2)的化合物将式(1)的化合物还原胺化以形成式(I)的化合物，
其中所有的取代基如权利要求1所限定，
(b)任选地将所述式(I)的化合物转化成其可药用盐。
4.药物组合物，其包含可药用赋形剂和根据权利要求1至2中任一项所述的化合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其用于治疗通过H3受体介导的临床病症。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述通过H3受体介导的临床病症选自精神分裂症中的认知缺陷、发作性睡病、肥胖症、注意缺陷多动障碍、疼痛和阿尔茨海默病。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物在制备用于治疗组胺H3受体相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的化合物的用途，其用于治疗精神分裂症中的认知缺陷、发作性睡病、肥胖症、注意缺陷多动障碍、疼痛或阿尔茨海默病。
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