CN101759635A

CN101759635A - 3-芳基喹啉类化合物及其制法和用途

Info

Publication number: CN101759635A
Application number: CN201010111249A
Authority: CN
Inventors: 朱海亮; 肖竹平; 钱勇
Original assignee: NANJING UNIVERSITY CHINA MEDICINE TOWN R&D CENTER
Current assignee: NANJING UNIVERSITY CHINA MEDICINE TOWN R&D CENTER
Priority date: 2009-08-21
Filing date: 2010-01-22
Publication date: 2010-06-30

Abstract

3-芳基喹啉类化合物，它们具有如下通式：

Description

3-芳基喹啉类化合物及其制法和用途

技术领域

本发明涉及一些3-芳基喹啉类化合物以及它们在制备抗肝纤维化药物中的应用。

技术背景

鸢尾黄素是从中药材射干[Belamcanda chinensis(L.)DC]的干燥根茎中分离出来的活性成分。Thelen P et al.的动物实验表明，鸢尾黄素有明显的抑制肿瘤的作用，Saratikov，A.S.et al.的研究表明，鸢尾黄素等多羟基化合物能抑制肝细胞的坏死，阻止肝内脂肪和蛋白质的失衡，使转氨酶和谷氨酰基转移酶的活性正常化，防止了肝纤维化的发展，起到保护肝脏、恢复肝功能的作用。我们以大鼠作为模型动物，证实了鸢尾黄素的抗肝纤维化作用。为此我们以鸢尾黄素为先导化合物，合成了一系列的含氮的鸢尾黄素的电子等排体，包括3-芳基喹啉酮和3-芳基喹啉类化合物，并在细胞层次上测定了它们的抗癌细胞增殖的作用。结果表明，一些3-芳基喹啉类化合物具有比鸢尾黄素更好的抑制肝癌细胞HepG-2的增殖作用。为此，我们进一步以大鼠作为模型动物，测试了它们抗肝纤维化作用，有几个表现出了比鸢尾黄素更好作用。

发明内容

本发明的目的是对细胞毒实验所筛选出来的部分活性好的化合物，进行动物(大鼠)体内实验，通过实验，发现了一些具有较好的抗肝纤维化效果的3-芳基喹啉类化合物。急性毒性实验和细胞毒实验都表明它们具有毒性低的特性。

本发明的技术方案如下：

3-芳基喹啉类化合物，它们具有如下通式：

其中：R²＝R⁴＝R⁶＝H，则R¹＝R³＝F，R⁵＝Cl；或R¹＝R³＝Cl，R⁵＝OCH₃；

R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H，则R¹＝Cl，R⁶＝OCH₃；

R¹＝R²＝R⁴＝R⁵＝H，则R³＝F，R⁶＝OCH₃；

R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H，则R¹＝F，R⁶＝OCH₃；

R¹＝R⁶＝H，则R²＝R⁴＝Br和R³＝R⁵＝OCH₃；

一种上述的3-芳基喹啉类化合物的制备方法，它是将鸢尾黄素的电子等排体化合物I(参照专利CN1850817制备)在POCl₃存在下加热到110～120℃间，反应10-15小时，得到喹啉类鸢尾黄素电子等排体(化合物II)：

对上述的6个毒性低的化合物及鸢尾黄素测定了其抗肝纤维化的作用，结果表明它们具有抗肝纤维化的作用，特别是化合物4、5或6具有的抗肝纤维化的效果比鸢尾黄素更好，在实验所规定的剂量下，其效果好于秋水仙碱。因此，上述化合物可以应用于制备抗肝纤维化药物。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例1.3-(4-氯苯基)-6，8-二氟-4-氯喹啉(化合物1)的制备

将6，8-二氟-3-(4-氯苯基)-4-喹啉酮(我们已经在专利CN1850817中描述了其制备方法)29.2g于500mL的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl₃ 200mL，加热回流12h(油浴温度120℃)，减压蒸去POCl₃，残渣用饱和的NaHCO₃碱化，用200mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO₄干燥，蒸去溶剂，得黄色固体30.4g，产率98％。Mp 167-168℃；EI-MS：310；IR(KBr)cm^-1：2908(C-H)，3010(Ar-H)；¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.15(t，1H)，7.55(d，2H)，7.69(t，1H)，7.75(d，2H)，8.58(s，H)。

实施例2.3-(4-甲氧基苯基)-4，6，8-三氯喹啉(化合物2)的制备

将6，8-二氯-3-(4-甲氧基苯基)-4-喹啉酮32.0g于500mL的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl₃ 200mL，加热回流12h(油浴温度120℃)，减压蒸去POCl₃，残渣用饱和的NaHCO₃碱化，用200mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO₄干燥，蒸去溶剂，得黄色固体33.5g，产率99％。Mp 170-171℃；EI-MS：338；IR(KBr)cm^-1：2912(C-H)，3013(Ar-H)；¹H NMR(CDCl₃)δppm：3.80(s，3H)，6.97(d，2H)，7.64(d，2H)，7.89(s，1H)，8.25(s，1H)，8.57(s，H)。

实施例3.3-(3-甲氧基苯基)-4，8-氯喹啉(化合物3)的制备

将8-氯-3-(3-甲氧基苯基)-4-喹啉酮28.6g于500mL的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl₃ 200mL，加热回流12h(油浴温度120℃)，减压蒸去POCl₃，残渣用饱和的NaHCO₃碱化，用200mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO₄干燥，蒸去溶剂，得黄色固体29.2g，产率96％。Mp 163-165℃；EI-MS：304；IR(KBr)cm^-1：2910(C-H)，3011(Ar-H)；¹H NMR(CDCl₃)δppm：3.79(s，3H)，6.97(d，1H)，7.11(d，1H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.75(t，1H)，8.07(d，1H)，8.58(s，H)，8.64(d，1H)。

实施例4.3-(3-甲氧基苯基)-6-氟-4-氯喹啉(化合物4)的制备

将6-氟-3-(3-甲氧基苯基)-4-喹啉酮26.9g于500mL的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl₃200mL，加热回流12h(油浴温度120℃)，减压蒸去POCl₃，残渣用饱和的NaHCO₃碱化，用200mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO₄干燥，蒸去溶剂，得黄色固体27.0g，产率94％。Mp 169-171℃；EI-MS：287；IR(KBr)cm^-1：2915(C-H)，3013(Ar-H)；¹H NMR(CDCl₃)δppm：3.82(s，3H)，6.95(d，1H)，7.09(d，1H)，7.34(d，1H)，7.43(t，1H)，7.51(t，1H)，8.96(d，1H)，8.07(d，H)，8.56(s，1H)。

实施例5.3-(3-甲氧基苯基)-8-氟-4-氯喹啉(化合物5)的制备

将8-氟-3-(3-甲氧基苯基)-4-喹啉酮26.9g于500mL的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl₃200mL，加热回流12h(油浴温度120℃)，减压蒸去POCl₃，残渣用饱和的NaHCO₃碱化，用200mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO₄干燥，蒸去溶剂，得黄色固体27.6g，产率96％。Mp 165-166℃；EI-MS：287；IR(KBr)cm^-1：2910(C-H)，3010(Ar-H)；¹H NMR(CDCl₃)δppm：3.80(s，3H)，6.95(d，1H)，7.09(d，1H)，7.36(d，1H)，7.42(t，1H)，7.48(t，1H)，7.76(t，1H)，8.37(d，H)，8.57(s，1H)。

实施例5.3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5，7-二溴喹啉(化合物5)的制备

将6-甲氧基-5，7-二溴-3-(4-甲氧基苯基)-4-喹啉酮43.9g于500mL的单口瓶中，在磁力搅拌下，加入POCl₃200mL，加热回流12h(油浴温度120℃)，减压蒸去POCl₃，残渣用饱和的NaHCO₃碱化，用200mL×4AcOEt萃取，用饱和食盐水洗至中性，用MgSO₄干燥，蒸去溶剂，得黄色固体44.8g，产率98％。Mp 178-179℃；EI-MS：457；IR(KBr)cm^-1：2912(C-H)，3015(Ar-H)；¹HNMR(CDCl₃)δppm：3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，7.07(d，2H)，7.69(d，2H)，8.30(s，H)，8.61(s，1H)。上述6个化合物列表如下：

实施例21：急性毒性试验

将本发明的6个化合物进行急性毒性试验，对于每一个化合物，受试大鼠分为4个剂量组，然后依次是0.6、1.0、1.8、3g/kg；最大剂量组为3g/kg，对于所有化合物共用一个空白组，每组10只大鼠。采用灌胃的方法一次给药，空白组给等量的蒸馏水。给药后，每天观察一次，主要观察死亡情况、活动情况、毛色、粪便、体重等指标，对于死亡的大鼠进行解剖，找出死亡原因。死亡情况见下表：

空白组未见大鼠死亡。化合物1、2、3、4、4和4也未观察到大鼠死亡，说明这些化合物的毒性很低。

实施例2：动物模型的建立

造模开始的前两周饲以高脂低蛋白饲料(88％玉米粉+11.5％猪油+0.5％胆固醇)。以后饲以不含猪油的饲料(99.5％玉米粉+0.5％胆固醇)。

造模开始的前两周以10％的乙醇为唯一饮料，之后以30％的乙醇为唯一饮料。

造模开始的第一天以0.5ml/100g体重皮下注射40％的四氯化碳花生油溶液，以后改为以0.3ml/100g体重注射40％的四氯化碳花生油溶液，每周两次。整个造模时间持续8周。解剖结果和ALT(谷丙氨酸转氨酶)、AST(谷草氨酸转移酶)活力，ALB(白蛋白)含量的测定结果表明造模成功。

实施例3：抗肝纤维化实验

我们对上述的6个毒性低的化合物及鸢尾黄素测定了其抗肝纤维化的作用，设空白对照组，模型组，阳性药物对照组(以秋水仙碱为对照，剂量0.1mg/kg体重)，药物组的给药剂量为10mg/kg体重，每组7只大鼠，采用灌胃方式给药，一日一次，连续给药6周。给药6周后，分别测各组大鼠血清中的AST和ALT的活力，以及Alb的含量，并做病理切片观察，结果如下所示：

切片实验的结果表明，化合物4、5和6的抗肝纤维化的效果比鸢尾黄素更好，在实验所规定的剂量下，其效果好于秋水仙碱。

Claims

1.一类3-芳基-4-氯喹啉类化合物，其特征是它们具有如下通式：

R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H，则R¹＝Cl，R⁶＝OCH₃；

R¹＝R²＝R⁴＝R⁵＝H，则R³＝F，R⁶＝OCH₃；

R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H，则R¹＝F，R⁶＝OCH₃；

R¹＝R⁶＝H，则R²＝R⁴＝Br和R³＝R⁵＝OCH₃。

2.一种权利要求1所述的的3-芳基喹啉类化合物的制备方法，其特征是：将鸢尾黄素的电子等排体化合物I在POCl₃存在下加热到110～120℃间，反应10-15小时，得到喹啉类鸢尾黄素电子等排体化合物II：

3.权利要求1所述的化合物在制备抗肝纤维化药物中的应用。