DE1670018A1 - 1-substituierte 5-Nitro-2-imidazolyl-verbindungen und ihre Herstellung - Google Patents
1-substituierte 5-Nitro-2-imidazolyl-verbindungen und ihre HerstellungInfo
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Description
DR. I. M. MAAS
DR. W. O. PFEIFFER FATENTANWXLTE
MÖNCHEN 23 UNGEKRSTR. XS-TEL 39Q236
1-substituierte 5-Hitro-2-imidaE0lylverbindungen und ihre
«ηκ β sees at atsui ac
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die bei verhältnismäßig niederen Konzentrationen gegen ein breite· Spektrum von ·.
Mikroorganismen hochwirksam sind und außerdem eine verhältnismäßig
breite Sichern·iteepanne bietet. Die neuen «übeti- ,
tuierten Imidasolylverblndungen gemäß der Erfindung, eind (
5 bla 10 aal aktiver ala die bekannten Imideζφ Verbindungen,
wodurch eich eine gute Wirksamkeit bei verhältnismäßig niederen Konsentrationen sowie sine befriedigende Sicherheiten
spanne ergibtr
Mun hat bereits ImidazolyVerbindungen, in denen die hetero·
cycliechen Ringe durch eine Methylenaminobrticke verbunden
00988A/2158
Bind, hergestellt, und festgestellt, daS el« tin« gewisse
Antibakteriell- und AntiprotoBoea-Aktivität aufweisen. Solche
Verbindungen waren jedoch fllr aiob aus solchen Eigenschaften
ergebenden Anwendungen nicht vollkommen befriedigend. ϊ>1· Konzentrationen
bei denen solche Verbindungen aktiv sind, Bind Io
allgemeinen weit höher ale der erwünschte Wert. Deahalb bieten
diese Verbindungen keine befriedigende Sieherheitssponne. Beispiele
für solche Verbindungen, die bereite hergestellt wurden
und bei denen eine solche Aktivität festgestellt wurde, sind 3-Γθ -Methyl-5-nitrodiflBolylnethylen)-amino] ~2-oxazolidinon und
1-£(1-Hethyli!5-nitro-2-imidaBolylaethylen)-amino J-2-imidaeolidinone
Die Erfindung betrifft neu» 1-subatituierte 5-Hitro-2-i«idaEolyl~
rerbindungen. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen
der folgenden allgemeinen Formel
BAD ORDINAL
009884/2158
v/orin R einen Hiedernlkyl-, Hydroxyniederalkyl oder Hiederolkanoyloxyniederalkyl-Reet,
X Sauerstoff oder Schwefel und R1 und E2 Wasserstoffatome, Niederalkylreete, Hydroxyniederalkylreete,
Formylgruppen, Hiederalkanoylreste $ Monohalogenniederalkanoylreate,
Polyhalogenniederelkanoylreste,
^ R1
die Gruppe -N. eueammtn die Gruppe -N«CHN(niederal-
die Gruppe -N. eueammtn die Gruppe -N«CHN(niederal-
> R2 I
kyl)2 oder einen Piperaein -, HiedtrelkylpiperaBin-, Bentylpiperazin-,
Ph«nylpiperaEin-, Tolylpipercsin-« Hiederalkoxyphenylpiperaein-,
HologenphenylplperaEin-, litrophenylpiperasin-r
Pyridylpipereiin-, ChJ ^lyjpiperagin-, ThlaBOlylpipera«in-p
Hiederalkoxyoarbonylpiptra»in~ oder Ri«äeralkyX-thiothionooorbonylpiperaiin-Reit
bedeuten. Die Beeeichnung
"Niederalkyl", wie sie hierin rerwendet wird, umfeßt gerade
oder rereweigte Ketten mit 1 bie 4 Kohlenitoffetonen. Die Erfindung
besieht eich ferner auf ein Verfahren zur Bekämpfung des YachetuBB τοη Mikroorganietaen in einen tierischen "
Wirt, das darin besteht, daß man dem Lebewesen therapeutisch . wirksame Mengen der oben definierten Verbindungen in Form
eines Mittels, dos die Verbindung und gegebenenfalls einen
geeigneten Träger enthält, verabreicht,
Die Erfindung besieht aich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung τοη 1-substituierten 5-Hitro-2-ißidaEoiylrerbin-
009884/2158
- 4 düngen der ..folgenden allgemeinen Formel
worin R einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl oder Hiederalkanaylniederalkyl-Reet,
X Sauerstoff oder 3chwefel und R1
und R2 Vfaeseretoff atome, iiederalkylreete, Hydroxyniederalkylreat,
Formylgruppen, Ifiederalkanoylformylreate, Kono-
halogenniederalkanoylreit·, Folyhalogenniederalkanoylreetei
der
^- R1
-Nt^ suiaaaurn .ifiv Orupp· -If-CHH(niederalkyl)2 oder einen Piperasin-, Bitderalkylpiperazin-, Bensylpiperazin-» Phenylpiperaein-, Tolylpiperaein-, Niederalkoxyphenylpiperazin-, Halogenphenylpiperaein-q; Hitrophenylpiperazin-, Pyridilpiperaein-, Chinolylpiperasin, Thlaeolylpiperaein-, Niederalkoxycarbonylpiperazln- oder Nitderalkylthiothionocarbonylpiperazin-Reet bedeuten, daß dadurch gekennzeichnet 1st, daß man einen RingschluB einer Verbindung der Pormel
-Nt^ suiaaaurn .ifiv Orupp· -If-CHH(niederalkyl)2 oder einen Piperasin-, Bitderalkylpiperazin-, Bensylpiperazin-» Phenylpiperaein-, Tolylpiperaein-, Niederalkoxyphenylpiperazin-, Halogenphenylpiperaein-q; Hitrophenylpiperazin-, Pyridilpiperaein-, Chinolylpiperasin, Thlaeolylpiperaein-, Niederalkoxycarbonylpiperazln- oder Nitderalkylthiothionocarbonylpiperazin-Reet bedeuten, daß dadurch gekennzeichnet 1st, daß man einen RingschluB einer Verbindung der Pormel
009884/2158
°2H I "* ...II
worin U9 R1PR2 und X wie oben definiert Bind, nit einem Oxydationsmittel
durchführt»
Die aktiven Verbindungen nach dieser'Erfindung können auoh
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
,.„III
worin K und X wie oben definiert sind und Z ein Haloginatom
bedeutet» nit einer Verbindung der Formel
^- R2
worin R1 und R2 wie oben definiert eind, und Gewinnung de«
erhaltenen Produkte hergestellt werden·
In vielen Fällen werden die neuen eubatituierten Imidaeolylverbindungen
gemäß der Erfindung durch Oxydative Cyclisierung vereohiedener fhioBeoj^pö-rbacone und Semicarbazone von
009 8 84/2158
1-substituierten-
'5-Hitro~2-imid3zolcfirboxaldehyden hergestellt. Zu geeigneten Oxydationsmitteln
für eine aolche Cyclisierung der Thiosemicarbazone
zu Arainothiadiozolen gehören eine Vielzahl von Ferrisalaen, a.D.
Fei-riamnoniuneulfat, Perrichlorid, Perrinitrat, Ferriaoetat,
Notriuruferricyanid, Natriumferrioxalat, Kaliumferrisulfat und
dergleichen. Die Cyclisierung der Semicarbazone gu Aminooxa-■^
diazolen wird Iq allgemeinen mit Mitteln wie Ratriumhypobromlt,
llatriumhypoiodit und Bron mit Natriumacetat durchgeführt· Die
Umsetzungen werden im allgemeinen bei erhöhter Temperatur
«wischen 50 und 15O0C in Abhängigkeit ron dtr jeweils hergestellten
Verbindung vorgenommen.
Eine Reih· der 2-(2-subatitui«rten-Aeino-5-thiadiasolyl)-1-8ubBtituierten-5-*nitroimldaiol·
kann duroh U«seteung von 2-r2-Halogen-5-thiadiaeolyl)-1-aubBtituierten-5-nitroimida-
«olen mit den entsprechenden primären odtr sekundären Aminen
ι '·■■■-■-.■■■
ψ in einem organischen Lüaungeeittel, entweder in Gegenwart von
überschüssigem Aein oder durch Anwendung anderer SUureakzeptoren„
beispielsweit· wässriger letriuablcarbonatlöounß, ^ewöhnlioh
«wiachert 25 und 1250C hergestellt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der oben' angegebenen allge-■einen
Formel, in der H eine Hydroxyniederalkylgruppe darstellt,
iet ea häufig BweckatiSig, sunächst den entsprechenden
Eeter, beispielsweise eine Verbindung der Formel
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worin H einen Hiederalkanoyloxyniederalkylreot darstellt
und X und Ti2 wie oben definiert Bind, herzuetellrn und dann
den so erhaltenen Jfrater mit einer starken Hinera!säure zu
!■•«handeln und anschließend den pH-Wert auf Über etv/a pH 7 einzustellen,
wodurch dos gewünschte Produkt erhalten wird* In vielen Fällen wurde gefunden, daß die Bedingungen, die cur
genügend eauer sind
2 iiiiidasiol-corboxaldehyd-thioBeiaicartoaeonen angewandt werden^ so
daß direkt die 2-(2-Amino-5-thiadia«olyl)-1-(hydroxyniederalkyl)'5--nltrolBiidas:ole
erhalten werden.
Uenn die 2-(2 -Portnamido-5-thiadieBolyl)-l-substituierten-5-nltroimidazole
oder die 2-(2~Aoyläraino-oder 2~<falogenacylpmino-5-thiadiaaolyl)-1-eubatituierten-5-nitroiniidasolc
herge«
die
stellt werden sollen, ist ee sweckmiiBig Kunächc:V'2-(2-Amino-5-thiadios!olyl)-1-aubstituierten-5-nitrolmidaBole
herguotellen und dann das Produkt alt Ameisensäure im Fall der Herstellung der
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2-(2~PorBamido-5-thiadiasiölyl)--1-Bub8tituierte-5-nitroimida-υοΐβ
oder nit einem Anhydrid der Formel (Niederalkahoyl^
oder (Halogenniederalkanoyl^ oder mit dem entsprechenden
Säurechlorid im Fall der Herstellung tos 2-(2-Aoylanino-
oder 2-Hölogenaoylamino~5*- thiedia*olyl)-1-substituierten-P
5-oitroinidoi!ole, £u behandeln. Xhnlloht Umsetzungen liefern
die entsprechenden öxadiazolylTer'indungen. Die β β Umsetzungen
Werden gewöhnlich bei erhöhter Temperatur, besondere bei Temperaturen
zwischen 50 und 15O°C durchgeführt.
Die 2-(2-Atainu-5-thiadlaeolyl)-1-nltdtralkanoyloxyniederolkyl-5-nitroimidazole
und die entsprechendsn Oxadiaeolylrerbindungen
können durch Veresterung der 2-(2-Aalno~5~thiadiazolyl- oder
5-oxadiaeolyl)-l-hydroxyniederalkyl-5-nitroimidazole durbh 2r~
. wärmen mit einer aliphatischen Stture in Gegenwart einer Hineralaäure
als Katalysator hergestellt werden. Talle anstelle einer aliphatischen Säurt «in aliphatisches Säure-'
anhydrld enge-andt wird« werden als Produkte 2-(2-Niederalkenoylanino-5-thladia»olylodtr
5-oxadiaBolyl)-1-niederalkanoylniederalkyl-5-nltroiBidaeole
srhslten. Zn diesem
letzteren Fall ist gewöhnlich kein Katalysator erforderlich·.
In beiden Pollen werden häufig Heaktionsteaptraturen τοπ
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50 - 15O0C angewandt.
Zur Herstellung γοη N.BMDlniederaikyl-H'-fs-Ci-substituierten-5-nitro-2~imida«olylJthi8diaeol-2-yl]for*amldlne
werden Produkte .der Umseteung von Ν,Ν-Siniederelkylformaaiden mit Phosgen,
Phoaphoroxyohlorid oder Thionylchlorid «it 2-(2-Amino-5-thiadiazotyl)-1-substituierten-S-nitroimidaBolen
in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einen überschuB
dee N,ίί-DiniedtrelkyIfortweide gewöhnlich bei der Umgebungstemperatur
umgesetzt.
Die neuen Verbindungen nach dieser Erfindung sind hoehwirksam
EUr Bekämpfung Yon Infektionen duroh pathogene Hlkroorga-ηlernen
in Warmblütern. Biest Verbindungen können Tler·η im Semlssch
mit ihrem Futter odti* Srlekwaeser vtrabrelcht werden.
Ferner können die Verbindungen iß Form τοη Tabletten, Pillen»
Kapseln oder dergleichen ode? parenteral durch Xnjlektlon entwedar
intramuskulftr oder subkutan ¥*rdbr*iiiht werden. Die Im
Futter oder Wsseer angewandte Konzentration kann im Bereich Yon
500-1000 TeiUe/^Lllloa, Yorsugsweiit 15 bis 500 Teilen/Million
liefen. Die besonders bsTorsugte Kos««ntratloii betragt etwa
Teile/Million. Si· oben Affinierten Verbindungen !«igten haoh~
gewiesene Wirksamkeit gegen SalmonellaηInfektionen, wenn UIe Verbindung
in einer Konzentration von nur 0,025 # im Futter von
Klicken und Mäuoen rerabreicht vurde, F*?»«* wurde mit den Verbindungen
eine deutliche Bekämpfung von TYlchomonae yaginalie
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- ίο -
und Amoebieais bei Warmblütern, ι·0. Mäusen und Ratten ersielt,
wenn Bie in einer eineeinen oralen Doeie oder in Futter in
einer Menge von etwa 6-18 tag/leg Körpergewicht verabreicht
wurden. Ferner fuhren einig· der Yarblndungen zu einer 100 £-ißen Bekämpfung von Bsoheriohla ooli Infektionen bei
Klicken, wenn ale in einer elnaelnen dreien Doe ie von etwa
40 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurden. Die erfindungagetaäßen
Verbindungen geigen gute Antiooaeenaktivitüt und
sind besondere wirksu« gegen JSimeria tenella wie noch erläutert
wird,
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne »ie an
beschränken, feile beziehen «ich ouf da» Gewicht» wenn nichts
nnderea angegeben 1st.
> ■-..-.■■■-
itnldaiol
Eine Hiaühung aus 4.71 g (0#Ö3 Hol) i-Kethyl-a-hydroxymethyl-S-nitroimidasol
und 13*3 g (0*03 Hol)Bleitetraacetat In 200 ml
BeoBol wird unter Rühren Mit einen» IfegevtrUhrer während ttwa
18 Stunden unter Rückfluß erwärmt, enachileßend abgekühlt und
filtriert. 1DuB Filtrat wird mit 50 al geeättigter Natriuracarbonut»
lösung gewaschen. Bann trennt aan die organische Phaae ab und
extrahiert die wässrige Phaae swelmal mit je 30 ml Chloroform.
Die organischen Phasen werden rereinigt und Über Magnesium-?
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sulfat getrocknet. Hoch Abfiltrieren und Eindampfen der
organischen Thane eur Trockne, werden 4,2 g blaßgelber
i-iiethyl-S-ßitro^-imidaiolecarboialdehyd erhalten, die In
25 ml heißen J'ithonol gelöst und dann eu 2,5 g Thioeemicarbazid
in 20 ml siedenden Äthanol, dee 2 tropfen konzentrierter SaIbatture
enthält, gegeben werden, llan erhitzt die Miechung
einige. Minuten unter Rühren sub Sieden, kühlt ab und trennt
hellgelbe Kristalle des Thioaealcarbatona dea Aldehyds ab. Sea
Verfahren liefert 5*3 g Produkt alt einem Schmelzpunkt Ton
2270C (Zera.), wea einer Geasatausbeute Ton 77,4 1* edtaprioht.
25 ml heißes Wasser* die 5*7 g Ferriammohiumeulfetdodecahydrat
enthält, wird ait 2,68 g dieses fhioeeaicarbaeons reraetit und
die Mischung wird in einea siedendes Wasserbad magnetisch gerührt. Nach T ßtunde wird die Miachung Bit weiteren 75 öl
hei£«B Waeaer, daa 17*1 g Ferriaaaoniumeulfetdodeoehydret enthält,
r«rsetet. Dann wird die ;iiochung etwa 3 Stunden in
•inta siedenden Wasserbad erhittt und noch heiS filtriert,
wodurch orangebreune Kristalle erhalten werden, die gründlich
alt hei6eB'Waaaer gewaschen werden; Maa erhHlt 2,7 g Produkt
Bit einer. Schmelzpunkt τοη 259 bis 2600C (Sera.)· Bieee«
Produkt löst aan in etwa 20 ml heißes Dimethylformamid, filtriert
und gieSt du· warme Piltrat auf Eis. Das abgeschiedene
Produkt wird a nüchet mit Waseer und dann Bit kaltea Aceton
gründlich gewaschen, wodurch ein gelbes Produkt erhalten wird«
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da· aehrer* Stunden bei- 10O0O la Vakuua getrocknet %rird. Da«
gereinigt· Produkt wiegt 1,95 g und hat einen flchaelspunkt
Ton 268 bis 2700C (2era.)· Di· aufgrund der Analyse de* Produkt*
erhaltenen Werte fllr Kohlenstoff, Vesaerstoff, Sticketoff
und Schwefel stimmen gut alt den theoretischen V/erten über*
Beiepjel 2
Herstellung τοη 1-Methyl-5~nitro-2-iBidaioloarbo»aldahyd-4t 14*-dinethyl-3t-thioaeaioaYbaaon
Kine Mischung aus 14*1 g (091 Mol) 1t2-Dieetbyl-5-nitroimidasol
, 12 g (0,1 Hol) Selendioxyd und.100 al Diäthylenglycoldiaethyläther
wird unter aagnetiechen EUhren etwa 4 !Stunden auf
RUckfluDteaperatur erwärmt. Bann kUhlt aan die Mischung ab und
filtriert durch eine Sciicht ..■-, au· biatoaeenerde in eine
waree Waung Ton 11,5 g (0,1 Hol) 4!,4t-DiBfthyl-3trthio-Seaicarbazfl
in 50 al Vaeeer und 10 al Elaesaig. Is bildet sich
sofort ein Niederschlag. lach /bkUhleri und filtrieren der Mischung
werden 7,5 g gelber Kristalle alt einea Sohaelepunkt τοη
205 bis 2100C erhalten. Die Kristalle werden sweia&I aus Xthylenglycolaonoaethyltitber
und einael aus Äthanol ni 1,3 g orangefarbener Bedein mit einea Schaelspunkt Ton 208 - 2100C (Zera.)
uakrlstalliaiert.
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5-nltroiaida«ol .
Eine Suapeneion Ton 20 g Ferriaamoniuasulfatdodeoahydrat in
100 ml V/esser wird auf eine« Dampfbad erwärmt, biß eich der
Feststoff vollständig gelöst hat. Dieae Lösung wird mit 9,6 g ™
(0,039 Hol) 1-Methyi-5-nitro-2-iaidaioloarbo*aldehyd-4f-aethyl-3*-thiü»eaioarbaaon
versetet und weitere 90 Minuten auf
dem Drmpfbad gerührt. Zu der !!isohang gibt nn eine warse Lösung
von 59 β (0,122 Hol) ierriamooniumeulfatdodecshydrat in
300 ml Wasser. Die HIachung wird auf den Dorapftind weitere
2 Stunden gertlhrt und dann filtriert. Der Nledtrechieg wird alt
Uua'jtv und Aceton gewaechtn, wodurch 9,6 g einte gelben Pestatoffs
alt einsm Schaelepunkt von 230 - 2360C erhalten werden. Hoch Umkristallisieren aus 700 ml heißem Äthylucetat (
werden 3>3 g hellgelber Nadeln alt einen Sohatlspunkt von 2380C
gewonnen. ■:....- . . .
Beispiel 4 ,
5-nltroimidagol
Bine warme Suspension von 9»2 g 1-Xiethyl»$-nltro~2/-lmldasol~
oarboxaldehyd-4*,4f-diDttethyl-3f-thioeeaicarbaeon in 100 al
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Wauaer wird bu einer warmen Lösung τοη 69,4 g Ferriamaoniumsulfatdodeoahydrat
in 400 ml V saer gegeben. Die Hiβchung wird auf
einem Dampfbad etwa 4 Stunden magnetisch gerührt und dann filtriert.
Der Niederschlag, wird .mit Wasser uqd Ace.ton gewaschen,
wodurch 8,6 g einea braunen Feststoff mit einem Schaelspunkt τοη
238 bis 2400C (Zers.) erhalten werden. Zweimaliges Umkristallisieren aus Ν,Ν-Dimethylformaaid liefert 3,6 g gelber Kristalle nit
^ einem Schmelzpunkt τοη 2520C.
Beispiel 5
Herotellung τοη 2"f2-»Xthylaaino»5-thiaaiaBOlyl)-1"«tthyl-5-nitro-
Herotellung τοη 2"f2-»Xthylaaino»5-thiaaiaBOlyl)-1"«tthyl-5-nitro-
imidazo! und 2-(2-Dlmethjlamtno-S-thl3dlBgolyi)-l-ätbjrl-5-nltro-
laldasol
Die Äthylaminov rbindung wird nach der Arbeitsweise Ton Bei·
spiel 1 mit der Ausnahm· hergestellt, deS Äthylthloatalc^rbesld
anstelle von ThioaemicarbaEid verwendet wird.
Die DimethylaainoTefbindung wird nach der Arbeitsweiae τοη
Beispiel 2 mit der Auanahme hergestellt, daB 1-£thyl-2-methyl-5-nitroimidaiol
anstelle Ton 1#2-DiBtthyl-5-nitroimidazol
elngeaetsst wird. Das Verfahren liefert 1~Xthyl-5-nitro~2-imldaaolcarboxaldehyd-4'p4'-dimethyl-3f-thioaemicarba8on,
daa wie in Beispiel 4 zu 2-(2~Dimethylamino-5-thiadiazolyl)~1-äthyl-5~nitro-
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~ 15 -
cyclieiert wird
B»ioplel· 6
Heratß"1.12.J:i«χοη_ 2'(2"Pormamido-5-thladlagolyl) -i-methvl-S-
nltroimldazol
IMs vorstehende Verbindung wird hergestellt, .indem man 8 g '
2·-(2- Λ-.iiii'. 5 ■■■•.hi=idia5iülyl)-i-inethyl-5". nitroimidnaol In
30 nl J:i .'■ ir^r Aneioeneüure 10 Stunden lang untejr Rückfluß
erwcirat, iibkiililt, die Mischung sau gesättigter MntriumbicarbotiatiUiHUi1',
hinzugibt und den Feotatoii gewinnt« Die Verbindung
nohatist bei 225 - 227°CÖ
Beispiel 7
Herctellunr: von 2-(2-AqetQmidq~5~thiadiegolyl)r1-methyl-5-
nitrojtnidogol
Die vorstehende Verbindung wird hergestellt, indem man eine Mischung τοπ 14 g 2-(2-Amino-5-thiadiazolyl)-1-tnethyl-5-nitroimidnzol
in 280 ml Acetanhydrid 30 Hinuten unter RUckfluQ erwärmt
und KUr Trockne eindaopft und den festen Rückstand gründlich
mit Äther wäscht, wodruch 16,4 g eines ge.ben Feststoffe mit einem Schmelppunkt von 235°C (Zere.) erhalten werden.
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- 16 Beispiel a
aldehvd
6#27 g 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroiinidazol
werden mit 13«3 g Biaitetraacetat und 200 ml Benzol 18 Stunden
unter RUckfluQ erwärmt, worauf..abgekühlt und filtriert wird,
!■lan wäscht das Pil trat mit 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlöeung
und trennt die organische Phase davon ab. Die verbleibende wässrige Phase wird eweimal mit 30 ml Chloroform
extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet Über
Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt die organischen Lösungsmittel
im Vakjum, wodurch der oben angegebene Aldehyd erhalten
wird.
* Beispiel 9
* Beispiel 9
5~nitrolMida«ol
14»25 g deB nech Beispiel 8 hergestellten Aldehyds werden
■it 5*72 g ThioscBicarb8Bid in 15o ml 95 ^-igern Äthanol, das
einen Tropfen konzentrierter Solesäure tnthält, versetet, und
die Mischung wird 20 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Man filtriert die heiBe Lösung eur Entfernung unlöslicher Stoffe,
kühlt und sammelt die gelbbraunen Kristalle. Die Ausbeute an
1-(2-Aceto3tyäthyl)-5-nitro-2-imidaeolcarboxaldehyd-thio8emicarba
son beträgt η -ch Trocknen in einem Vakuumofen bei 600C
während 2 1/2 Stunden 18,8 g. Durch Umkristallisieren des Pro-
00988A/2 158
dukts erhält man einen gelben Feststoff vom Schmelzpunkt
181 - 183,50C5,
Man gibt 12g dee Thioaemicarbons zu 77 g Ferriaramoniumsulfatdodecahydrat
in 500 ml Wasser von 600C und erwärmt die Mischung
4 Stunden auf 90 bis 1000C* Nach Abkühlen der Mischung wird der
Feststoff abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nur 0,92 g Λ
Produkt (Schmelzpunkt 249 bis 251° - sind in einem großen Volumen
Aceton löslich» Das Übrige Produkt löst man in 150 ml Dimethylformamid«
filtriert und dampft das Filtrat zur Trockne ein, wodurch man einen Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird mit
etwa 20 ml Aceton versetzt, aufgeschlämmt, gekühlt und abgetrennt,
wodurch gelbe Kristalle erhalten werden. Nach Trocknen in einem luftstrom Über Nacht werden 5,5 g 2~(2-Amino-5-thiadiözolyl)-1-(2-hydroxyäthyl)-5Httitroimidazol
mit einem Schmelzpunkt von 253»5 bis 2550C erhalten. Im Infrarotspektrum ist
keine Carbonylabeorption vorhanden« Es ist also nicht erforderlich, eine besondere Hydrolysestufe zur Entfernung der Acetylgruppe
durchzuführen«
golylM .3.4-thiadiagol
5 g 2-Amino-5-(1-methyl-5-nitro-2-iiaidaeolyl)-1,3,4-thiadiazol
werden zu 25 ml Dichloracetanhydrid gegeben, und die Mischung wird einige Hinuten au gelindem Sieden erwärmt.
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1670Ü18
Nach 4 Stunden langem Stehen bei Zimmertemperatur gibt man 200 ml Diäthyläther zu und bewahrt das Gemisch Über Nacht
bei -100C auf. Naoh Abtrennen, Trocknen und Umkristallisieren
des Feststoffs aus einer Mischung von 300 ml Äthanol und 50 ml 2-Methoxyäthanol werden 4,5 g reinee Produkt mit einem
Schmelzpunkt von 246 - 247°C erhalten.
imidazo!
Man schlämmt 9,3 g (0,06 Mol) 1-Metnyl-5-nitro-2-imidazol~
carboxaldehyd In 180 ml heißen Yasser auf und gibt anteilsweise
6,7 g (0,06 Hol) Semicarbazidhydrochlorid zu. Nach
15 Minuten langem Erwärmen wird die Mischung in einem Kühlschrank
über Nacht gekühlt. Bann wird der Feststoff abgetrennt
und mit Wasser und Methanol gewaschen, wodurch ein gelbea Produkt mit einem Schmelzpunkt von 272 - 2730C (Zere.)
erhalten wird. Nach 2 Stunden langem Trocknen unter vermindertem Druck werden 11,9* S 1-Methyl-5~nitro-2-imidasolcarboxaldehyd
gewonnen« 6,35 g (0,03 Mol) dieses Semicarbazone werden zu
10 g wasserfreiem Natriumacetat in 50 ml Eisessig gegeben und unter ständigem Rühren mit 1,25 ml Brom versetzt. Die Mischung
wird allmählich erwärmt bis eine nahezu klare rote Lösung
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von !5O0C erhalten wird, die alt d«r Zeit Eunehmend trabe
wird. Nach 3 Stunden langen Erwärmen auf 75 * 3°C wird die Mischung abgekühlt und auf Eia gegossen. Der gelbe Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und unter rermindertem Druck 3 Stunden bei 700O getrocknet f wodurch 5 g rohee 2-Amino-5-(1-methyl-5-nitro-2-» ir.iidnr,olyl)oxadiotol alt einem Schmelzpunkt von 284 - 287°C (Zero.) erhalten werden. Durch Auflösen diesea Produkte in siedendem Dimethylformamid, Zugabe von Äthanol und Abkühlen der Mischung werden gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von - 2930C (Zereu) gewonnen.
wird. Nach 3 Stunden langen Erwärmen auf 75 * 3°C wird die Mischung abgekühlt und auf Eia gegossen. Der gelbe Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und unter rermindertem Druck 3 Stunden bei 700O getrocknet f wodurch 5 g rohee 2-Amino-5-(1-methyl-5-nitro-2-» ir.iidnr,olyl)oxadiotol alt einem Schmelzpunkt von 284 - 287°C (Zero.) erhalten werden. Durch Auflösen diesea Produkte in siedendem Dimethylformamid, Zugabe von Äthanol und Abkühlen der Mischung werden gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von - 2930C (Zereu) gewonnen.
Methode B
In 25 ml Methanol werden 0,93 g (5 Mol) t-Methyl-5-nitro-2-itnidazolcarbonaUurehydraeid
. und 0,53 g ( 5 Mol) Broaoyan
2 Stunden unter RUckfluB erwärmt, abgekühlt und auf Sis gegoeeen, ^ wodurch man einen blaßgelben Peetetoff erhält. Mach Abtrennen diesea Feststoffe« Waschen mit Wasser und 2 Stunden lange« Trocknen unter rermindertem Druck bei 1000C erhält man 0,65 g 2-Aaino-5-(1-methyl-5-nitro-2-iBidamolyl)-03l&diaeol nit einem Schmelzpunkt Ton 286 - 2880O (Zere.)·
2 Stunden unter RUckfluB erwärmt, abgekühlt und auf Sis gegoeeen, ^ wodurch man einen blaßgelben Peetetoff erhält. Mach Abtrennen diesea Feststoffe« Waschen mit Wasser und 2 Stunden lange« Trocknen unter rermindertem Druck bei 1000C erhält man 0,65 g 2-Aaino-5-(1-methyl-5-nitro-2-iBidamolyl)-03l&diaeol nit einem Schmelzpunkt Ton 286 - 2880O (Zere.)·
- 20 ~
Beispiel 7
Beispiel 7
4-methylsemicarbagon
Eine Lösung von 8,5 β (OtO55 Hol) 1 -Methy 1-5-nitro-2-imidagol
carboxaldehyd in 50 ml Äthanol wird mit eimer Lösung von 5,0 g * (0,056 Hol) 4~Methyleemicarbasid in 25 na Äthanol und 10 ml
Waβ8er veraetzt, daa 2 bis 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure
enthält. Die erhaltene Löeung erwärmt man auf 60 bis bis die Abscheidung einte gelben Feststoffa beginnt, und hält
sie dann eine Stunde bei O0C. Man erhält 12,2 g (98 50
1-Kethyl-5Hiltro-2«iirtdasoloarboxaldehyd-4-methyleemioarbaEOn
ait einen Schaelspunkt von 221 - 223°C·
jS-nltroimidagol
Man löst 7 g (0,031 Hol) 1-Hethyl~5-nltro-2-imldasoloarboxaldehyd-4-methylaemlcarbaeon
in 85 al Eisessig , gibt 16g wasäerfreies Hatriuaacetat zu und versetzt dann mit einer Lesung
von 2,5 Bl Brom in 20 ml Eisessig. Aus der'erhaltenen
Mischung entsteht eine klare Löeung, wenn man 2 bis 4 stunden
auf 70 - 800C erwärmt. Man verdampft das Lösungsmittel unter
vermindertem Brück und versetst den Rückstand mit gestoßenem
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Eis, bia eine gelbe Suepenaion erhalten wird. Das Produkt
v/ird abgetrennt und mit kalten Wasser, Methanol und schließlich mit Äther gewaschen; Durch Umkristallisieren aus Äthanol,
das Ν,Ν-Dimethylfonnaraid enthält, erhält man 2,7 g (39 jO
eines gelben Produkts mit einen Sohmelsspunkt von 239 - 2410C.
Bei einem anderen AnsatE wird ohne Umkristallisieren ein
Produkt mit einem Schmelzpunkt von 237 - 239°C in 63 £
Ausbeute erhalten. %
4
*
4-dimethylaemioarbagon
Eine Lösung von 780 mg ( 5mMol) i-Methyl-S-nitro^-imidasolcarboxaldehyd
in 10 al 95 fC-igen Xthanol wird mit 520 mg
(5«Mol) 4,4-Dlmethylsemiearbasid und eimern Tropfen koneentrierttr
Salzsäure yereatst, wodurch «la gelber feststoff
erhalten wird. Man «rwärnt dia Misohung 5 Minuten auf 400C,
kühlt auf O0C und gewinnt 1180 ag (98*) kristallines 1-Methyl-S-nitro^-imidaeoloerboxeldehyd-^^-MJleethyleeBioarbaeon.
Vm-* kristallisieren aus Xthanol, das Η,Η-Dinethylformanid enthält,
liefert 900 mg (74 ^ Produkt) mit einem Sohmelspunkt
von 206 - 20B0C.
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~ 22 Beispiel 15
5"nitroialda2ol
Man arbeitet nach Methode A von Beispiel 11 mit der Ausnahme, daß 7,5 β (0,31 Mol) 1~Hethyl-5-nitro-2-imidazolcarbox-
«Idehyd-4t4-dioiethyl8emicarbazon verwendet werden. Nach Umkristallisieren des Produkts aus Äthanol werden 5t2 g (69 #)
Produkt mit einem Schmelspunkt von 180 - 1820C erhalten.
imidazol
4 g Aoetylchlorid werden langsam zu einer Suspension von 3,6 g " (0,017 Mol) 2-(2-Amino-5-oxadia«olyl)-1-methyl-5-nitroimidazol
in einem Gemisch aus 44 ml Pyridin und 35 ml Benzol gegeben.
Die Zugabe 1st in 30 Minuten beendet. Die Mischung wird 10 Minuten auf 60 bis 7O0C erwärmt und dann in 500 ml eines Gemisches
aus Bis und Wasser gegossen. Das Produkt scheidet sich nach 1 1/2 Stunden langem RUhren der erhaltenen Mischung ab. Umkristallisieren
aus 150 ml Aceton-, das etv/as N,N-Dimethyl-
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foriutiraid enthält, liefert 2,4 g (56 #) blöOgelbee Produkt.
Durch nochmaliges Umkristallisieren quo Aceton erhält man 2,1 g
Produkt rom Schmelepunkt 224 - 2250C.
itnldagolyl)ttiiadiagtol-2>-.vlJfcrtnaaidin %
1O0C «in, bis 2,0 g (0,02 Hol) absorbiert sind und eich eine
weine unter RUhren eu einer Mischung von 4,5 g (0,02 Hol)
2-(2-Anino-5-thiedieeolyl)-1-methyl-5-nitroiniaaBol und
100 ml li,H-Dinathyl*orBiaaid bei 25°C gegeben. Haoh 30 Hinuten
verdünnt man die Reaktionemieohung alt 200 el Diäthyläther,
trennt den blaQgelben Pestetoff ab, wäscht mit Äther und
trocknet. Durch Behandlung dieses Produkts mit 150 ml Wasser '
und Trocknen erhält man 5,0 g (89 $) eines leuchtend gelben
Herstellinifi y.on 1 «•Methyl'-5~nitro-»2-imldaBOl«-oarboxaldehyd-4
* -carbathoxy-1' -piperagin-thiocarbohydrazon
Die vorstehende Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel
2 mit 23,2 g (0,1 Mol) 4~Carbäthoxypiperaein-1-thin»
id anstelle des 4,4-Dinieth.yl-3-thiosemicarb3iä8
009SSW21 58 -—
- 24 hergestellt. Die Ausbeute beträgt 8#6 g und der Schmelzpunkt
182 - 1O3üCe
Iferatellun.^ von 2-f2~(4-Qarbathoxy-1 -piperazlnyl)-5-thiadiazogy?
1 -methyl-^ -nitrolmidasol
Eine Suspension von 6,4 g (0,0174 Hol) 1-Methyl~5-nitro~2~
imidazolcarboxaldehyd~4~oarbäthoxy-1~piperazin-*thiocarbohydrazon
in 200 ml siedendem Äthanol wird unter RUhren auf einmal mit einer Lösung von 35 og Ferriammoniumsulfatdodecahydra'1
in 200 ml heißem Wasser versetzt. Es entsteht eine Uefrotbraune
Lösung. Nach 4 Stunden langem RUhren und Erwärmen auf dem Dampfbad wird der entstandene Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen» getrocknet und aus heißem Äthanol zu 3,6 g
der oben angegebenen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von
179 bis 1810C umkristalliaiert.
1 -meth.vl"5-nitroimidazol
Eine Lösung von 1,3 g (0,0058 Mol) 2-(2Amino-5^thiadio«5olyl)-1-methyl-5-ni1;roimidazol
in 25 ml konzentrierter Salzsäure wird auf 5°C gekühlt und unter RUhren innerhalb 5 Minuten
mit einer Lösung von 0,5 g (0,0073 Mol) Natriumnitrat
0098CA/215 8
-. 25 -
in 2 ml Wasser versetzt· Die Mischung v/ird 18 Stunden bei
2i;;.iiertemperatur gehalten. Der entstandene Niederschlag wirä
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit
warmem Aceton extrahiert. Naoh Entfernung dea Acetone yerhleibt
ein fester Rückstand, der aus einem Gemisch von Aceton und "Diäthyläther au 0,16 g 2-(2-Chlor-5-thiadiazolyl)~
i-niethyl-S-nitroiraidazol in Form gelber Kristalle mit einem ;
öchmelapunkt von 135 - 1370C umkristallisiert. wird* j
Eine Mischung aus-4,9 g (0«02 Mol) 2-(2-Chlor-5~thiadiazolyl)-i-methyl-S-nitrolmidasolp
3pO g (0,05 Hol) Äthanolamin und 50 ml p-Dioxan wird bei Zimtnertemperatur 24 Stunden lang gerührt.
Der Niederschlag wird abgetrennt, mit wässriger Natriumcarhonatlösung
gewaschen, getrocknet und aus !!ethanol zu der reinen Verbindung mit einem Sohneispunkt von 208 bis 2090O
uakristallieiert. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge erhält
man weiteres Produkt, so daß die desamtausbeute 3,4 g beträgt. f
ηΟν.π*ρΤ)ιιη^ von 2-l2-(3-Dinethylaninopropylamino)-5-thiadia«olylJ-1-niethyl-5-nitroiinidagol
Eine Wischung aus 3*8 g (O#O155 MbI) 2-(2-0hlor-5-thiadiazolyl)-1-methyl-3-nitroimidazol
(wie in Beispiel 20 hergestellt), 2,5 g (0,029 Hol) 3-Dinethylaminopropylamin, 2,1 g (0,025 I1IoX)
Natriumbicarbonat und 100 ml Benzol wird H.4 Stunden unter
nUckfluO erwärmt* Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertempe-
009884/2158
1670U18
~ 20 -
ratur gekühlt und rait vjasnriijcr iIiitriumblcarLonntIuHun^ υη<3
•N^triuochloridlouung gewaschen. Durch Abkühlen auf 5" 0 er
hält man einen teriütallinen Niederschlag, der nach AVirennon
und Umkristallisieren aus Benzol die reine Verbindung ui"t
einen Schmelzpunkt von 153 ·- 154°C liefert. Weiteres Produk
wird nuö den Mutterlaugen erhalten, so daß eine
von 3,0 β erzielt v/Ard,
1-äthyl-5-nitroimldazol
Bine Mischung aus 2.45 g (0,01 Hol) 2-(2~Chlor-5-thiadiazolyl)
1-methyl-5-nitroimidazol(wie in Beispiel 20 hergestellt), 1,62 g
(0,01 Hol) 1-Phenylpiperazin, 1,0 g (0,012 Mol) Natriumbicarbonat
und 50 ml Benzol wird 8 Stunden unter RückfluGeieden gerührt.
Fach Abkühlen auf Zimmertemperatur trennt man die unlöslichen Stoffe ab, wäscht zur Entfernung anorganischer Salze mit
Vaaeer und trocknet. Durch Umkristallisieren aus 2-Hethoxyäthanol
erhält man 2,4 g orangefarbener Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 253<>C.
009884/2158
Herstellung von 2-Anlno-5-£i-(2-hydroxyathyl)--5-nltro-2-lmldagolyljoiadlaeol
Durch Verseteen Ton 1 Mol 1-(2-Hydroaty)-5-nitro-2-lmidaeolcarboxoldehyd
alt 1 Mol 3ealoarboEldhydroohlorid In Äthanol erhält man
eine nahezu quantitative Ausbeute an Semicarbazone Dieses ^
Produkt liefert bei Behandlung mit Brom und Natriumacetat nach
Methode A ron Beispiel 1 2-Araino-5-[i-(2-hydroxyäthyl)-5-nltro-2-imldaKolylJoxadiacol·
Herstellung von 2-(2-Amlno-5-thiadla«olyl)-1-(2«<icetoxyathyl)-5-nitroimidagol
0,1 g 2-Amino-5-[i-(2-hydroxyäthyl)-5-nitro-2-lmidaBOlyl]-thiadiDBol
werden In 2 ml helBea Eiseeeig gelöst und alt
einem Tropfen komentrierter Schvefelatlure versetit. Dl« LOsung
wird 45 Minuten unter RUokfluB erwärat, abgekühlt und auf Bis
gegossen, wobei ein gelber Peatstoff entsteht. Dieser feststoff
wird abgetrennt, mit Vaeeer gewaaohen und getrocknet. Die
Ausbeute beträgt 0,1 g Produkt mit einem Schmelspunkt von
159 - 1620C (Trübung). Eine gereinigte Probe des 2-Amlno-5-fi-(2-acetoxyäthyl)-5-nitro-2-imida«olyl]thiadiazole
aohmilet bo! 164 - 165,5°C.
00988A/2158
- 23 Beispiel 25
äthyl)-5-nltrolaida»ol
0,1 g 2-Aaino-5-fi-(2-hydro3qräthyl)-5-nitro-2-ieidaeoly]J-thladlacol
werden eu 1,5 ml Acetanhydrid gegeben und 20 Minuten
unter Rückfluß erwärmt. lach de« Abkühlen dampft man die
Mischung eu?'Trockne ein. Man erhält einen bräunlichen Feststoff,
der nach Aufschlämmen alt Äther und Abtrennen einen Schmelzpunkt
von 258 bis 2650C aufweist. Die Ausbeute beträgt 0,11 g.
Dieser Feststoff wird aua Aceton su dem gereinigten Produkt mit einem Schmelzpunkt von 264 - 26B0O umkrletallieiert.
Bis auf die Fälle, für die etwas anderes angegeben 1st, wird
für alle nachstehend angegebenen QeflUgelrerauche dir folgende
Futtersuaammenaeteung angewandt*
009884/2158
gemahlener Kalkstein 0,5 #
stabilisiertes Fett 4 5*
dehydrat. Alfalfa, 17 # 2 #
Maieglutenmehl, 41 f>
5 ¥>
ilenhaden-Pischmehl^O i» 5 f*
feingemahlener gelber Hais
bis auf 100 $
Die VitaminTormieohung in der vorstehenden Putterzueammensetssung
wird wie folgt zubereitet. Die Mengenangaben bestehen eich auf
Einheiten pro kg Futtersusammeneetsung
| butyllertfa Hydroxytoluol | 125 mg |
| dl-Methionin | 500 Bg |
| Vitaain A | 3300 I.U. |
| Vitamin D, | 1100 I.U. |
| Riboflavin % | 4,4 mg |
| Vitamin E . | 2,2 I.U. |
| Niaoln | 27,5 mg |
| Pantothensäure | β,θ mg |
| Chalinohlorid | 500 ng |
| folsäure | 1p43 mg |
| Menadicn-natriumbisulfat | 1,1 mg* |
| Vitamin B10 | 11 mcg. |
feingemahlener gelber Hais bie auf 009814/2158
Verwendung erfindunflsflemäßer Verbindungen zur Bekämpfung von
Dieses Beispiel zeigt die Wirksamkeit von 2~(2-Aminr>«5-i;hiadj.aaolyl-)~1-iflethyl~5-nitroiiaidazol
und 2-(2-Acetamido -5-thiaciiazolyl)--1-raethyl~5
nitroimidasol zur Bekämpfung von fe Colibacillosis bei Geflügel,
Drei Gruppen von jeweils 10 5 Tage alten HUhnerkilken werden
parenteral am linken Toraxluftsack mit 0,2 ml einer 10" -Verdlinnung
einer Tryptioase-Sojabrühe-Kultur von Jäacherichia coil
dem Erreger der Colibacllloeis bei Geflügel, infiziert. Die Verbindung 2-(2-Amino»5-thiadiazolyl)-1-methyl-5"nitroimidazol
wird durch den Schlund als einzelne orale Dosis in wässriger Lösung oder Suspension verabreicht. Man läßt die Küken nach
Belieben von der nach Beispiel 26 hergestellten Futter zusammen·=
Setzung fressen. 12 Tage nach der Behandlung beendet man den Test und stellt die Zahl der überlebenden Tiere in jeder Gruppe
fest* Die Ergebnisse v/erden mit 2 Kontrollgruppen aus jev/eila
20 Küken verglichen, von denen eine Kontrollgruppe infiziert und nicht behandelt und die zweite Kontrollgruppe nicht infiziert und nicht behandelt wurde. Die Versuchsergebnisse sind
Inder folgenden Tabelle aufgeführt:
00S5 0 4/2158
| Terbindung | Doais* | Gesaatsahl der Prüf tiara |
Oberlebende | ■ | 2 20 |
| 2-(2-Amino-5- 5-(1-Hethyl-5- nitro-2-ialdeed- lyDoxadiasol |
160 ag 80 Bg 40 ttg 60 BgAg 20 Bg/kg |
10 10 10 20 |
10 10 10 15 13 7 |
||
| Kontrolle | |||||
| infieiert * unbehandelt nicht inflslert - unbehAndelt ————— .— . — |
20 20 |
* in MilllgraaB pro Kilograaü förpergtwicht
4 Gruppen von jeweils 4.0 5 Toge alten HUhcerkUken werden
in der gleichen Welse wie oben beachrieben fclt Esoherichia coil
infiziert. Die Terbindung 2-(2-Aoetemido-5-thladlasolyl)-1-methyl-5-nltroimldaBol
wird durch den Bchlund ale einseine orale
Doeie in einem wäearigen Medium verabreicht. Man läßt die Küken
nach Belieben ron der in Beispiel 26 hergeatellten Puttertu-B
arsneeteung fressen. 12 Tage nach der Behandlung beendet man
den Test und stellt die Zahl der überlebenden Tiere jeder Gruppe
009884/2158
feat. Die Ergebnieae werden mit 2 Kontrollgruppen aua jeweila
40 Küken verglichen, von denen eine Kontrollgruppe infieiert und nicht behandelt und die zweite Kontrollgruppe nicht. Infixiert
und nicht behandelt wurde. Die Versuchsergebniaee Bind in
der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
gabelle
| Verbindung | Dosla* | - | Qesömt- eahl der PrUftiere |
überlebende |
| 2-(2-/.cet8nsido- 5-thiadiaeolyl) i-mathvl-5,- „ -nltrdlnidaEOl |
40 mg 20 ag 10 mg |
infislert - unbehandelt nicht infieiert - unbehandelt |
40 40 40 |
39 35 29 |
| Kontrolle | 40 | |||
| 3 40 |
* in Milligraaa pro tiIograma Körpergewicht.
003684/2158
Verwendung von erfindun,R8ge.mäl3en Verbindungen zur Bekämpfung
τοπ
Dieses Beispiel zeigt die Wirksamkeit von 2-(2-Amino~5~thiadiazor
2=-(2»Acetamido~5-thiadiazoly:L)- ™
2~Methylaniino~5~thiadiazolyl )~1 -
-5-nitroimidazol und 2-(2~Dimethylamino-5~thiadiazolyl)-1«mei;hyl"5*nitroiiaidazo"l
aur Bekämpfung von Geflügeltyphue*
9 Gruppen, davon 8 Gruppen mit 5 und eine mit 10 1 lage alten
Hüherkiiken v/erden oral durch den Schlund mit 0,5 al einer
10 -Verdünnung einer 5-stündigen Srypticase-So.jabrühe-Kultur
von Salmonella galllnariunp dem Erreger dea Geflügeltyphus 9
infiziert ρ Jedes Küken erhielt et v/a 6 χ 10 lebende Zellen«
Has zu prüfende Mittel wird beginnend 3 Stunden vor der Infektion
10 Tage lang ständig im Putter verabreicht. Dann wird der Test
beendet und die Zahl der Überlebenden Tiere in jeder Gruppe
festgestellt» Die Ergebnisse werden mit 2 Kontrollgruppen verglichen, von denen die erste Gruppe aus 20 infizierten und unbehandelten
Küken und die zweite Gruppe aus 10 nichtinfissierten und unbehandelten KUken besteht» Die Ergebnisse des Versuchs sind
nachstehend angegeben.
009884/2158
tab·!!· Ill
| Verbindung | Doaia * | Kontrolle | Qeaaatsahl dar PxUf- tiere |
e.berlebendn |
| 2-(2-Aaino-5- thiadia«olyl)-1- ■ethyl-5- nitroiaidasol |
0,1 * 0,05 ^ 0,025 Jt 0,006 f |
infieiert - unbehandelt nichtinfiziert - unbehandelt |
10 5 5 5 |
9 5 5 1 |
| 2-(2-Acetaaido- 5-thiadiaaolyl- 1-Bethyl-5- nitroiaidasol |
0,1 % . 0,025 JC 0,006 Jt |
VM VM VM | 5 4 3 |
|
| 2-(2-Methylanino- 5-thiadiacolyl)- 1-Me thy 1-5- nitroiaidasol |
0,1 * | 5 | 3 | |
| 2-(2-Dieethyl- ■mino-5-thia- «ia«olyl)-1- «ethylnitroimldaeol |
0,1 * | 5 | 4 | |
| 20 10 |
0 10 |
* in Gew.-?6 der Putterzuaammeneetzung nach Beiepiel
26.
009884/2158
Enteritis
Dieeea Beispiel reißt die Yflrkaamkeit τοη 2-(2-Amino-5-tbAndior.olyl)-1-methyl-5--nitroimida*ol
«ur Bekämpfung von
-2 Gewicht von 20 g werden intraperitoneal mit 0,5 ml einer 10 Verdünnung
einer 5-8tUndigen Trypticaae-SojabrUhe-Kultur Ton
Salmonella oholeraaauia Tar. Kunsendorf P dem Erreger τοη
Enteritis bei Schweinen« einem Organismus, der uraprUnglich aus
mit Salmonella chloraraeauia Tar. Kunsendorf befallenen Schweine
gewonnen worden war, lnfisiert. Jade Maua wurde mit einer
Dosis von etwa 4,6 ζ 107 Zellen beimpft*
Die Mäuse werden mit einem handelsüblichen Mäusenischfutter,
daa die Verbindung 2-(2-Amino-2-thiadia«olyl)-1-methyl-5-nitroiaidaBOl
enthält, 3 Stunden vor der Infektion bia 7 ϊβ-ge
nach der Infektion gefüttert. Bia lUtiaa «erden noch weitere
7 lage nach Abaetsen daa Medikamente gehalten, und dia Zahl
der Überlebenden Tiere in jeder Gruppe wird festgeatellt. Dse
«edikamenthaitige Futter wird durch gründlichen Vermischen
00980^/215»
berechneter Mengen von 2-(2-AMino-5-thiodioEolyl)-1-methyl-5-nitrolmidazol
mit handelsüblichen Mäueemischfutter hergeetellt,
so daO das dargebotene Putter eine praktisch gleichmäßige
Verteilung aufweist. Die erhaltenen Ergebnisse werden mit «wei Kontrollgruppen aüe jeweile 10 Mäusen verglichene, von
denen, eine Kontrollgruppe infiziert urtd nicht behandelt und
die «weite Kontrollgruppe nicht infiziert und nicht behandelt wurdeρ Die Verouchaergebniese sind in der folgenden Tabelle angegeben«
| Tabelle IV | infisiert - unbehandelt | unbehandelt | Gesamtzahl | Überlebende | 2 | |
| nicht Infiziert - | der PrUf- | 10 | ||||
| Verbindung | Dosis*. | tiere | ||||
| 10 | 10 | |||||
| 2-(2-Amino-5- | 0,1 | 10 | 9 | |||
| thiadiaeolyl)- | 10 | 1 | ||||
| 1-aethyl-5- | 0,025 * | |||||
| nitroimidarol | O9 006 Ji | 10 | ||||
| Xontroll· | 10 | |||||
* in Gew.-^ des Futtereο
009834/2158
- 37 Beispiel 30
Verwendung von erfindunge^emagg^ Verbindungen jsur Bekämpfung von
TrIchcrapna B- vaginalle-
Dieses Beispiel seigt uic Wirksamkeit von 2-(2~AiGino-5-thiadiazolyl)-1~methyl-5-nitroiaiiäaeol
gegen Trichomonae vaginalis-Inföktionen
unter Anwendung von «wel Yerabreiehungsmethoden. M
PUr die erste Verabreiahungyffiethode5 im folgendan als Test A
bezeichnet, werden 6 Gruppe von Mausen verwendet, von denen
5 Gruppen aus 5 Mäuse» . und 3 Gruppen aus 10 Mäusen bestehen.
Die Mäuse werden mit 50 000 Keimen sue einer Kultur von Triehomonas vaginalis (Thosse Staam) beimpfte Bis verstehende
Verbindung wird gründlich in gemahlenst Futter eingemischt
und den Mäusen einen Tag moh dem Beimpfen dargeboten.
Die durchschnittliche Wirkstoffaufnähme, d.h* die Aufnahme in
mg/kg Körpergewicht pro Tag wird aus der Putte.raufnahme in
5 νölan Tagen geschätzt. Die Gewichts der Mäuse werden unmittelbar
vor und nach der Behandlung festgestellt.
Bei der zweiten Verabreichungemethode, die im folgenden als
Test B bezeichnet wird, werden 6 Gruppen von !lausen verwendet,
ο
° von denen 5 Gruppen aus 10 Mäusen und eine aus .5 Mäusen be-O0
steht. Die Mäuse werden mit 50 000 Keimen einer Kultur von *^ Triohomonas vaginalis (Thoms-Stamm) beimpft, Die vorstehende
Verbindung wird als einzelne orale Dosis 1 Tag nach
<ö ι— Beimpfan durch d«w Sehlimd
6 Tage nach dem Beimpfen werden Proben aus den subkutanen
'.impf et eilen mikroskopisch auf motile Trichnaoneden untersuohfc.
Av.f antitrichoraonale Aktivität wird in den Fällen geschlossen,
in denen motile Trichomonaden aus an der Stelle der Beimpfung
vorliegenden Verletzungen verschwunden sindλ
Die Zunahme des Körpergewichts von Mausen von Tag 1 bis Tag 6
nach dem Beimpfen zeigt, daß 2-(2-Araino~5-thiadiazoIyI)-I«
Diethyl"5-nitroiraidaEol von den Tieren gut rfftragen wird. Ferner
2®ig@n Yareuehe, daß mehr als 1000 mg der Verbindung pro kg
Körpergewicht ^ertragen werden.
Die Versuchsergebnisse sind in den folgenden Tabellen auf ge-
| fuart: | Test A | V | Trichomo- nadenfrei |
* |
| Tabelle | Gesamtzahl der Prttf- tlero |
5 5 10 |
100 100 100 |
|
| Verbindung | Dosis* | 5 5 10 |
4 | 80 |
| 2-(2-Amino-5- thiadiasolyl)- 1-methyl-5- nitroimidazol |
170 mg 95 mg 90 mg |
5 | 5 | 30 |
| 65 mg | 10 | 0 | 0 | |
| ■ | 44 mg | 10 | ||
| 10 mg | ||||
* in Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht
009884/2158
Teat B
| Tabelle VI | Doais * | Gesamtzahl der PrUf- tiere |
Trichomona- denfrei |
100 | |
| Verbindung | 100 mg | 5 | 5 | 100 100 |
|
| 2-(2-Anino-5- | 50 mg 50 mg |
10 10 |
10 10 |
90 70 20 |
|
| i-iaethyl-5- nitroiuidnaol |
25 mg 12 mg 6 mg |
10 10 10 |
9 7 2 |
||
* in Milligramm pro Kilogramm Kurpergevrloht.
Die Anticoecenaktivitat der erflndungegemäßen Verbindungen wird
durch die folgenden Rest nachgewiesen: 7 Tage alte, aus roten Rhode Island-Hähnen und gestreiften Rock-HUhnern gekreuzte
Hähnchen ron etwa gleicher Größe und gleichem Gewicht werden in Gruppen aufgeteilt. Die Gruppen werden in getrennten Käfigen
mit. Drahtböden gehalten· Man stell-t ein Putter der nachotehend
00988^/2158
BAD ORfQINAt
angegebenen Zusammensetzung her, das abgestufte Mengen dee zu
prüfenden Mittels in inniger Mischung enthält, und verabreicht es an die verschiedenen Gruppen Es wird folgende Zubereitung angewandt:
feingemahleneer gelber Hais
feingemahlene Soysbohnen
Fischmehl
NaCl
Portafeed (2-490)
2 g !Riboflavin 4 g Pantothensäure Ab.
9 g Klacin
10 g Cholin
2 000 u/g Dj 10 000 u/g A?
kg/t (lbs./ton) 500 (1200) 200 (400) 50 (100) 50 (100) 20 (40) 25 (50)
20 (40) 15 (30) 15 (30) 1 (2) 1 (2)
5 mg/t (10 mg/ton)
009884/215
Das Puttsr wird den KUken1 dargeboten, und die Küken werden
2 Tage vor bis 7 Tage nach der oralen Beimpfung mit sporulierte Oocysten von Eimeria tenella nach Belieben fressen und trinken
gelassen. Die Zahl der Oocysten, die bei dem Versuch direkt in die Kröpfe sämtlicher Küken eingeführt werden, genagt,
um bei den unbehandelten Kontrolfen su einer Mortalität von
85 bis 100 i> zu führen. Die ssur Erzeugung dieses Kurijulitätawerts
erforderlichen Menge wird vor dim Zeitpunkt %q? Beimpfung
durch Verabreichung abgestufter Mengen von Oocysten an
Tergleichbare Vögel bestimmt, 7 Tege nach dem Beimpfen beendet
man den Teat und stellt den Mortalitätswert für 5®cle Gruppe
fest»
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VII aufgeführt, aus denen ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
hohe Wirksamkeit als Anticoecenmittel aufweisen«
Struktur Teile pro Zahl der be- überlebende
Million im handelten 96 Putter Tiere
2~(2-Amino~5-thia- ο 3g 15
dia2olyl)-1-methyl 125 10 100
~5~nitroimidazol 60 10 70
30 10 20
SAD ORlQUiAL
OÖSe 84/2158
Struktur
Teile pro Million in Putter
| Zahl der be | Überleben | 15 |
| handelten | de | 100 |
| Tiere | 100 | |
| 20 | 0 | |
| 10 | 12 | |
| 10 | 100 | |
| 10 | 90 | |
| 40 | 60 | |
| 10 | 0 | |
| 10 | L- .10 | |
| 10 | 100 | |
| 10 | 80 | |
| 20 | 60 | |
| 10 | 15 | |
| 5 | 100 | |
| 5 | BO | |
| 20 | 40 | |
| 10 | 15 | |
| 10 | 100 | |
| 10 | 40 | |
| 20 | 100 | |
| 5 | 40 | |
| 20 | 100 | |
| 5 | 60· ■ | |
| 20 | 20 | |
| 5 | too . | |
| 5 | 0 | |
| 40 | ||
| VJl | ||
| 5 |
2-(2-Acetamido-5-thiadiazolyl)-1-methyl-5-hitroimidazol
2-(2-Methylamino-5-Shiadiazolyl)-1-methyl-5-riitro-Imidozol
amlno-5-thiadiaiolyl}«1-o
5-hitroiaidasol
5-hitroiaidasol
2·(2-Foreaaido-5
thiadia*olyl)-1-■M thy1-5-nitroiaidasol
thiadia*olyl)-1-■M thy1-5-nitroiaidasol
2-Amino-5-(1-»ethyl-5-nitro.
!-2-iaidaioIyi)
oxadiaisol
2-Dime thylamino-r5-^
(i-aethyl-5-iiiJLtro-'
2-iEidaialyl)-1,J-4-ozadietöl
-iBlda«olyl}thiB-dieeolyl-2-jriiforiaaaid
2-C2-(4*-Piperaeinyl)-5-thiadiaaolylJ-i-
125 60
30
125 60 50 15
125 60 50
125 60 30
O. 250
125 60
125
60
hyl5
imidaeol
imidaeol
009884/2188
Claims (2)
- - 43 Patentansprüche~ ι-Bubetituierte 5-Nitro-2-imida«olylverbindungen der föl genden allgemeinen Formelworin R einen Hiederalkyl-, Hydroxyniedertlkyl- oder HiederalkannyloxyniederalkylrsBt, X Saueretoff oder Schwefel und R1 und R2 Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Hydroxyniederalkylreate, Formylgruppen, Niederalkanoylreate, Monohalogenniederalkanoylreste, Folyhalogenni^erelkanoylreste, Amino- f niederalkylreate oder Kiederolkylaminonledei-ali^lreete oder die Gruppe -H^" 1 zuaammen die Gruppe -H^CHNR2(nieöeralkyl)2 oder einen Piperazin-, Niederalkylpiperaain-, Beneylpiperazin-, Phenylpiperaein-, Tolylpiperazin-, Kiederalkoxyphenylpiperaain-, HalogenphenylpiperasLti-? Hiti*ophenylpiperazin-s Pyridylpiperazin-, Chinolylpiperazin-, £hlaznlvXpiperazin~» NiederalkoxycarbonylpipsraEin- oder ,KiederrlkylthiothionocarbonylpijperaEinreat bedeuten."0 9 R U/215 8'
- 2. Verfahren zur Herstellung τοπ 1-substituierten 5-Nitro-2-imidazolyIverbindungen der folgenden allgemeinen Formelworin R einen Niederolkyl-, Hydroxyniederalkyl- oder Niederalkanoyloxynierdalkylreet, X Sauerstoff oder Schwefel und R1 und R2 Waseerstoffetoee, Hiederalkylreste, Hydrozyniederalkyl-reste, FormylgruppeQ, Hiederalkanoylreste, Monohalogenniederalkenoylreete« Polyhalogtnntideralkanoylreste, Aainonie*» deralkylreete oder liedtrtlkyleidnoniederelkylreete oder die Gruppe -N^ suaaamen die Gruppe -N-CHN (nieder-alkyl)2 oder einen Piperasin-« Niederalkylpiperasin-, Beneylpiperasin, Fheoylpiperasin-» ToIylpiperaein-, Niederalkoxyphenylpiperasin-, Halogenphenylpiperasin-, Nitrophenylpiperasin-, Pyridylpiperaein-, Chinolylpiperasin-, Ihiasolylpiperasin-, Nj.ederalkozycarbonylpiperasin- oder Niederalkylthiothionooartciylpiperaslnreet bedeuten« dadurch gekenn-Eeichnet; daß nan einen Ringschluß einer Verbindung der Formel009884/2158-CH-N-NH-C-N\r,».IIworin R, R1, Rg und X wie oben definiert aind, mit einem Oxydationsmittel durchfuhrt, oder eine Verbindung der Formel...IIIworin R und X wie oben definiert sind und Z tin Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der FormelH-N. · · Xvworin B--J und R2 wie oben definiert sind, umsetzt und das entstandene Produkt gewinnt.009884/2158
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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