CN101703528B - 一种治疗糖尿病的复合微生物制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复合微生物制剂，该复合微生物制剂的组成及按体积计用量比为光合细菌5～15％、芽孢杆菌10～20％、酵母菌20～35％、乳酸杆菌30～45％、放线菌3～10％。本发明还涉及所述复合微生物制剂的制备方法及其在制备治疗糖尿病药物中的应用，制备方法包括将各菌种经一级复合发酵和二级复合发酵的步骤。本发明的复合微生物制剂成本低、作用快、口感好，应用时不需要控制饮食、可治根治本。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种复合微生物制剂及其制备方法和在制备治疗糖尿病药物中的应用。
背景技术
糖尿病是一种由于机体不能正常释放或利用胰岛素，而使血中葡萄糖(一种单糖)水平不适当升高所导致的一种常见的、多发的、伴随终身的疾病。世界卫生组织(WTO)调查：目前世界糖尿病人数高达约1.6亿，而中国就有糖尿病人约6000多万，占全球糖尿病人数的1/3，据统计：因糖尿病而导致失明者比一般人多10-23倍；坏疽和截肢比一般人多20倍；肾功能衰竭比一般人多17倍，冠心病、中风比一般人多2-3倍；猝死比一般人多3-8倍，因此，世界卫生组织呼吁：尽早治疗糖尿病，减少并发症至关重要。
糖尿病的药物治疗分胰岛素治疗、口服降糖西药治疗和中医药治疗，目前已发展到生物技术治疗。中国专利99105621“一种治疗糖尿病的药品”是用单种微生物菌株的代谢产物提取液制成用于治疗糖尿病的药品。中国专利00804999“治疗糖尿病的药物”涉及生理上可接受的来源于微生物或动物的酶混合物。中国专利01130450“生物降糖制剂”是由放线菌、乳酸菌和酵母菌三种微生物组成，经常规的活化、扩大培养、发酵、过滤、除渣、除菌、冷冻干燥等方法制成。
西药治疗糖尿病价格昂贵，毒副作用大，治标不治本；中成药降糖见效慢，需要时间长；生物技术能够克服上述两者的不足。中国专利99105621“生物降糖剂”是单菌种，治疗作用较单一；中国专利00804999的药物是一种酶制剂，用于辅助治疗糖尿病；中国专利01130450的生物降糖制剂虽然由放线菌、乳酸菌、酵母菌三种微生物 组成，但只是一个简单的混合，并没有指明三种菌的混合比例，且没有一定数量的临床验证，其临床疗效尚待评价。
发明内容
本发明的目的是提供一种复合微生物制剂。本发明的复合微生物制剂主要由多种益生菌组分组成，包括光合细菌、芽孢杆菌、酵母菌、乳酸杆菌和放线菌。
其中，所述组分按体积计用量比例分别为光合细菌5～15％、芽孢杆菌10～20％、酵母菌20～35％、乳酸杆菌30～45％、放线菌3～10％；优选地，所述体积比分别为光合细菌5～10％、芽孢杆菌10～14％、酵母菌30～35％、乳酸杆菌41～45％、放线菌3～8％；更优选地，所述体积比分别为光合细菌10％、芽孢杆菌10％、酵母菌30％、乳酸杆菌45％、放线菌5％；
所述光合细菌优选为沼泽红假单孢菌(Rhodopseudomonaspalustris)；所述芽孢杆菌优选为枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)；所述酵母菌优选为啤酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)；所述乳酸杆菌优选为嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)；所述放线菌优选为泾阳链霉菌(Streptomyces jingyangesis)。
本发明的另一个目的是提供这种复合微生物制剂的制备方法。该制备方法包括将光合细菌、芽孢杆菌、酵母菌、乳酸杆菌和放线菌经一级复合发酵和二级复合发酵的步骤。
所述一级复合发酵包括如下步骤：
(1)分别将光合细菌、芽孢杆菌、酵母菌、乳酸菌、放线菌的母种接种于一级培养基进行一级培养，获得一级菌种；
(2)分别将光合细菌、芽孢杆菌、酵母菌、乳酸菌、放线菌的一级菌种接种于二级培养基进行一级培养，获得发酵菌液；
(3)将各发酵菌液按比例混匀得到一级复合菌。
其中，步骤(1)中光合细菌一级培养时接种量为0.5％～1％，优 选0.5％，培养pH为6～10，培养温度为28～36℃，光照强度为3000～4000勒克斯，培养时间为7～10天；芽孢杆菌一级培养时接种量为0.5％～1％，优选0.5％，培养pH为6～8，培养温度为28～34℃，培养时间为2～3天；酵母菌一级培养时接种量为0.5％～1％，优选0.5％，培养pH为4～7，培养温度为25～30℃，培养时间为1～2天；乳酸菌一级培养时接种量为0.5％～1％，优选0.5％，培养pH为6～8，培养温度为28～34℃，培养时间为2～5天；放线菌一级培养时接种量为0.5％～1％，优选0.5％，培养pH为6～8，培养温度为27～32℃，培养时间为5～7天；
步骤(2)中光合细菌二级培养优选为间歇式通气培养，接种量为5％～15％，优选10％，培养pH为6～10，培养温度为28～36℃，光照强度为3000～4000勒克斯，培养时间为7～10天；芽孢杆菌二级培养优选为通气培养，接种量为5％～15％，优选10％，培养pH为6～8，培养温度为28～32℃，培养时间为2～5天；酵母菌二级培养优选为通气培养，接种量为5％～15％，优选10％，培养pH为4～7，培养温度为25～30℃，培养时间为1～2天；乳酸菌二级培养优选为不通气培养，接种量为5％～15％，优选10％，培养pH为6～8，培养温度为28～34℃，培养时间为2～5天；放线菌二级培养优选为通气培养，接种量为5％～15％，优选10％，培养pH为6～8，培养温度为27～32℃，培养时间为5～7天。
所述二级复合发酵包括如下步骤：
向上述一级复合菌中加入无菌水进行2～4倍稀释，再添加植物乳杆菌10～20％、嗜酸乳杆菌10～20％、啤酒酵母10～20％、红糖5～15％混匀，在储液罐中进行复合，无菌密闭发酵，培养温度为25～35℃，培养pH为5～8，培养时间为2～3天，得到二级复合菌。
对二级复合菌液进行取样检测：外观为液体，色泽一致，有微生物发酵产生的特殊气味，用酸度计直接测量pH值，在5～8之间为正常 值，用平板计数法测量活菌数及杂菌数，活菌总数大于5×108cfu/g，杂菌率≤5％即为合格品。
本发明的再一个目的是提供所述复合微生物制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用。对糖尿病人应用本发明的复合微生物制剂，用量为一日三次，每次20ml。一个疗程15天，三个疗程后有效率可达80％以上，血糖恢复正常。
本发明的关键点在于：
1.本发明复合微生物制剂的所选组分中，光合细菌和芽孢杆菌具有微生态平衡功能；酵母菌含有多种蛋白质、B族维生素、核酸和矿物质，可控制人体的代谢功能；乳酸杆菌在动物体内能发挥许多的生理功能，诸如降低血清胆固醇、控制内毒素、抑制肠道内腐败菌生长、提高机体免疫力等；放线菌能产生抗生物质；
2.将光合细菌、芽孢杆菌、酵母菌、乳酸杆菌、放线菌等多种益生菌按照一定的比例，经过两次复合发酵制备本发明的复合微生物制剂；
3.利用其发酵后产生的多种有益生物调节因子、氨基酸、抗生物质及各种酶制剂的共同作用，将本发明的复合微生物制剂用于制备治疗糖尿病的药物。本发明的复合微生物制剂能迅速调节人体代谢功能，修复和重组胰岛细胞群，转化血液中多余的糖，减轻受损胰岛β细胞的负担，逐步恢复受损的胰岛功能，改善微循环灌流，维持内环境稳态，保持机体平衡，纠正代谢紊乱和失衡，从根本上消除糖尿病及并发症，提高糖尿病患者的生活质量，解除糖尿病患者长期服用西药、严格控制饮食的临床弊端。本发明的复合微生物制剂成本低、作用快、口感好，应用时不需要控制饮食、可治根治本。
本发明的复合微生物制剂的主要功效为：
1.修复和重组胰岛细胞群，转化血液中多余的糖，减轻受损胰岛β细胞的负担，激活修复因子，修复受损的胰岛功能，抑制并发症 的发生，提高自身的免疫力，促进微生态循环，最终完全恢复胰岛功能达到彻底康复，标本兼治。
2.通过调节新陈代谢，综合调控血糖，整体调整患者机体功能，通过激发患者自身功能，调节血糖恢复到正常水平，恢复人体自身调节血糖的能力。
3.改善微循环灌流，促进细胞供氧供血；促进血液灌流，增加组织血流量，可以治疗和预防糖尿病微血管并发症，阻止糖尿病的致命危害。
4.提高神经传导速度升高肢端温度，改善糖尿病患者的肢端搔痒、刺痛，预防坏疽和截肢的发生。
5.改善糖尿病神经并发症患者的睡眠，纠正顽固性失眠以及乏力、精神不振等状态。
6.改善糖尿病胃肠神经功能紊乱造成的腹泻便秘等症，以及糖尿病引起的高血压。
7.维持人体内环境稳态，保持机体平衡，纠正代谢紊乱和失衡。
附图说明
图1为复合微生物制剂制备方法一级复合发酵的流程图；
图2为复合微生物制剂制备方法二级复合发酵的流程图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
各菌种的培养基
沼泽红假单孢菌的一级培养基为：MgSO4·7H2O 0.2g、(NH4)2SO41.0g、NaHCO35.0g、K2HPO40.5g、NaCl 0.2g、蛋白胨1.5g；将各成分溶于400ml蒸馏水中，用H3PO4和Na2CO3调pH 7.1，再加入蒸馏水至1000ml，115℃灭菌10分钟；二级培养基为：Na2CO33g、NaCl 0.1g、(NH4)2SO40.3g、MgSO40.2g、KH2PO30.5g、K2HPO30.3g、柠檬酸铁铵7ml、蛋白胨1.2g、用蒸馏水定容至1000ml，用H3PO4和Na2CO3调 pH为7.2。
枯草芽孢杆菌的一级培养基为：牛肉膏0.3％、蛋白胨1.0％、NaCl 0.5％，用蒸馏水定容至1000ml，pH 7.0；二级培养基为：牛肉膏1.0％、蛋白胨1.0％、NaCl 0.5％，用蒸馏水定容至1000ml，pH7.0。
啤酒酵母的一级培养基为：马铃薯汁800ml、葡萄糖20g、琼脂20g，用蒸馏水定容至1000ml，pH 6.0；二级培养基：酵母膏1％、蛋白胨2％、葡萄糖2％、MgSO40.06％、K2HPO40.25％，用水补足100％，pH6.0。
嗜酸乳杆菌的一级培养基为：KNO31g，可溶性淀粉10g，K2HPO40.5g，MgSO40.5g，NaCl 0.5g，FeSO40.01g，琼脂20g，用蒸馏水定容至1000ml，pH7.2；二级培养基为：KNO30.8g，可溶性淀粉8g，葡萄糖5g，酵母汁5g，K2HPO40.3g，MgSO40.2g，NaCl 0.4g，FeSO40.05g，用蒸馏水定容至1000ml，pH7.2。
泾阳链霉菌的一级培养基为：KNO31g，可溶性淀粉20g，K2HPO40.5g，MgSO40.5g，NaCl 0.5g，FeSO40.01g，琼脂20g，用蒸馏水定容至1000ml，pH7.2；二级培养基为KNO30.8g，可溶性淀粉8g，葡萄糖5g，酵母汁5g，K2HPO40.3g，MgSO40.2g，NaCl 0.4g，FeSO40.05g，用蒸馏水定容至1000ml，pH7.2。
实施例1复合微生物制剂的制备方法
一级复合发酵：
(1)取沼泽红假单孢菌、枯草芽孢杆菌、啤酒酵母、嗜酸乳杆菌和泾阳链霉菌的茄瓶菌各300ml，分别接种于60L各菌种的一级培养基中进行一级培养，得到各组分的一级菌种；
(2)取沼泽红假单孢菌、枯草芽孢杆菌、啤酒酵母、嗜酸乳杆菌和泾阳链霉菌的一级菌种各60L，分别接种于600L各菌种的二级培养基中进行二级培养，得到各组分的发酵菌液；
(3)将各组分的发酵菌液按沼泽红假单孢菌10％、枯草芽孢杆 菌10％、啤酒酵母30％、嗜酸乳杆菌45％、泾阳链霉菌5％的比例在1000L储液罐中混匀进行复合，得到1000L一级复合菌。
在步骤(2)中，沼泽红假单孢菌为间歇式通气培养；枯草芽孢杆菌为通气培养；啤酒酵母为通气培养；嗜酸乳杆菌为静置不通气培养；泾阳链霉菌为通气培养。
二级复合发酵：
向1000L一级复合菌加入无菌水2450L进行稀释，再添加植物乳杆菌150L、嗜酸乳杆菌150L、啤酒酵母150L、红糖100L混匀，在储液罐中进行复合，无菌密闭发酵，培养温度为30℃，培养pH为7，培养时间为3天，得到二级复合菌4000L。
实施例2复合微生物制剂的制备方法
一级复合发酵：
(1)取沼泽红假单孢菌、枯草芽孢杆菌、啤酒酵母、嗜酸乳杆菌和泾阳链霉菌的茄瓶菌各500ml，分别接种于60L各菌种的一级培养基中进行一级培养，得到各组分的一级菌种；
(2)取沼泽红假单孢菌、枯草芽孢杆菌、啤酒酵母、嗜酸乳杆菌和泾阳链霉菌的一级菌种各60L，分别接种于600L各菌种的二级培养基中进行二级培养，得到各组分的发酵菌液；
(3)将各组分的发酵菌液按沼泽红假单孢菌5％、枯草芽孢杆菌14％、啤酒酵母32％、嗜酸乳杆菌41％、泾阳链霉菌8％的比例在1000L储液罐中混匀进行复合，得到1000L一级复合菌。
在步骤(2)中，沼泽红假单孢菌为间歇式通气培养；枯草芽孢杆菌为通气培养；啤酒酵母为通气培养；嗜酸乳杆菌为静置不通气培养；泾阳链霉菌为通气培养。
二级复合发酵：
向1000L一级复合菌加入无菌水2150L进行稀释，再添加植物乳杆菌100L、嗜酸乳杆菌100L、啤酒酵母100L、红糖50L混匀，在储液 罐中进行复合，无菌密闭发酵，培养温度为25℃，培养pH优选为5，培养时间为2天，得到二级复合菌3500L。
实施例3复合微生物制剂的制备方法
一级复合发酵：
(1)取沼泽红假单孢菌、枯草芽孢杆菌、啤酒酵母、嗜酸乳杆菌和泾阳链霉菌的茄瓶菌各600ml，分别接种于60L各菌种的一级培养基中进行一级培养，得到各组分的一级菌种；
(2)取沼泽红假单孢菌、枯草芽孢杆菌、啤酒酵母、嗜酸乳杆菌和泾阳链霉菌的一级菌种各60L，分别接种于600L各菌种的二级培养基中进行二级培养，得到各组分的发酵菌液；
(3)将各组分的发酵菌液按沼泽红假单孢菌8％、枯草芽孢杆菌12％、啤酒酵母35％、嗜酸乳杆菌42％、泾阳链霉菌3％的比例在1000L储液罐中混匀进行复合，得到1000L一级复合菌。
在步骤(2)中，沼泽红假单孢菌为间歇式通气培养；枯草芽孢杆菌为通气培养；啤酒酵母为通气培养；嗜酸乳杆菌为静置不通气培养；泾阳链霉菌为通气培养。
二级复合发酵：
向1000L一级复合菌加入无菌水3250L进行稀释，再添加植物乳杆菌200L、嗜酸乳杆菌200L、啤酒酵母200L、红糖150L混匀，在储液罐中进行复合，无菌密闭发酵，培养温度为35℃，培养pH优选为8，培养时间为3天，得到二级复合菌5000L。
实验例1本发明复合微生物制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用
1.一般资料：门诊患者103例，其中男性81例，女性22例；年龄：40-70岁。
2.诊断标准：根据根据世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准，确诊大部分患者为中长期糖尿病患者。
3.治疗方法：本发明实施例1所述的复合微生物制剂，用量为一 日三次，每次20ml。15天为一个疗程，服用六个疗程。
4.疗效评定标准：
显效：空腹血糖及餐后2小时血糖下降至正常范围；或空腹血糖及餐后2小时血糖值下降超过治疗前的40％；糖化血红蛋白值下降至正常，或下降超过治疗前的30％。
好转：空腹血糖及餐后2小时血糖下降超过治疗前的20％，但未达到显效标准；糖化血红蛋白值下降超过治疗前的10％，但未达到显效标准。
无效：空腹血糖及餐后2小时血糖无下降，或下降未达到好转标准；糖化血红蛋白值无下降，或下降未达到好转标准。
5.治疗结果(见表1)
表1经本发明复合微生物制剂治疗后的疗效观察
典型病例：
毛某：男，61岁，患糖尿病18年，打胰岛素9年，未服用本发明复合微生物制剂前，控制饮食，体质虚弱，最高血糖18.5mmol/L、甘油三脂7.6mmol/L、总胆固醇9.4mmol/L。服用本发明复合微生物制剂15天后停止打胰岛素，其他糖尿病用药减少50％，未控制饮食，血糖、甘油三脂、胆固醇等各项指标明显下降；45天后检查，血糖5.7mmol/L、甘油三脂2.3mmol/L、总胆固醇4.5mmol/L，体质全面恢复正常。
刘某：男，57岁，患糖尿病17年，打胰岛素6年，未服用本发明复合微生物制剂前，控制饮食，体质虚弱，最高血糖16.9mmol/L、 甘油三脂6.9mmol/L、总胆固醇8.2mmol/L，服用本发明复合微生物制剂13天后停止打胰岛素，其他糖尿病用药减少50％，不用控制饮食，血糖、甘油三脂、胆固醇各项指标明显下降；45天后检查，血糖4.6mmol/L、甘油三脂2.8mmol/L、总胆固醇5.3mmol/L，体质和饮食全面恢复正常。
Claims (6)
1.一种复合微生物制剂，其特征在于，由沼泽红假单孢菌、枯草芽孢杆菌、啤酒酵母、嗜酸乳杆菌和泾阳链霉菌按比例组成，各组分按体积计用量比分别为：沼泽红假单孢菌5～15％、枯草芽孢杆菌10～20％、啤酒酵母20～35％、嗜酸乳杆菌30～45％、泾阳链霉菌3～10％；所述制剂通过将沼泽红假单孢菌、枯草芽孢杆菌、啤酒酵母、嗜酸乳杆菌和泾阳链霉菌进行一级复合发酵和二级复合发酵得到；
所述一级复合发酵包括如下步骤：(1)分别将所述沼泽红假单孢菌、枯草芽孢杆菌、啤酒酵母、嗜酸乳杆菌、泾阳链霉菌接种于一级培养基进行一级培养，得到各组分的一级菌种；(2)分别将所述各组分的一级菌种接种于二级培养基进行二级培养，得到各组分的发酵菌液；(3)将所述各组分的发酵菌液复合，得到一级复合菌；
所述二级复合发酵包括如下步骤：向所述一级复合菌中添加无菌水进行2～4倍稀释，再添加植物乳杆菌10～20％、嗜酸乳杆菌10～20％、啤酒酵母10～20％、红糖5～15％混匀，在储液罐中进行复合，无菌密闭发酵，培养温度为25～35℃，培养pH为5～8，培养时间为2～3天，得到二级复合菌；
沼泽红假单孢菌的一级培养基为：MgSO4·7H2O 0.2g、(NH4)2SO41.0g、NaHCO3 5.0g、K2HPO4 0.5g、NaCl 0.2g、蛋白胨1.5g；将各成分溶于400ml蒸馏水中，用H3PO4和Na2CO3调pH 7.1，再加入蒸馏水至1000ml，115℃灭菌10分钟；二级培养基为：Na2CO3 3g、NaCl 0.1g、(NH4)2SO4 0.3g、MgSO4 0.2g、KH2PO3 0.5g、K2HPO3 0.3g、柠檬酸铁铵7ml、蛋白胨1.2g、用蒸馏水定容至1000ml，用H3PO4和Na2CO3调pH为7.2；
枯草芽孢杆菌的一级培养基为：牛肉膏0.3％、蛋白胨1.0％、NaCl 0.5％，用蒸馏水定容至1000ml，pH 7.0；二级培养基为：牛肉膏1.0％、蛋白胨1.0％、NaCl 0.5％，用蒸馏水定容至1000ml，pH7.0；
啤酒酵母的一级培养基为：马铃薯汁800ml、葡萄糖20g、琼脂20g，用蒸馏水定容至1000ml，pH 6.0；二级培养基：酵母膏1％、蛋白胨2％、葡萄糖2％、MgSO4 0.06％、K2HPO4 0.25％，用水补足100％，pH6.0；
嗜酸乳杆菌的一级培养基为：KNO3 1g，可溶性淀粉10g，K2HPO40.5g，MgSO4 0.5g，NaCl 0.5g，FeSO4 0.01g，琼脂20g，用蒸馏水定容至1000ml，pH7.2；二级培养基为：KNO3 0.8g，可溶性淀粉8g，葡萄糖5g，酵母汁5g，K2HPO4 0.3g，MgSO4 0.2g，NaCl 0.4g，FeSO40.05g，用蒸馏水定容至1000ml，pH7.2；
泾阳链霉菌的一级培养基为：KNO3 1g，可溶性淀粉20g，K2HPO40.5g，MgSO4 0.5g，NaCl 0.5g，FeSO4 0.01g，琼脂20g，用蒸馏水定容至1000ml，pH7.2；二级培养基为KNO3 0.8g，可溶性淀粉8g，葡萄糖5g，酵母汁5g，K2HPO4 0.3g，MgSO4 0.2g，NaCl 0.4g，FeSO40.05g，用蒸馏水定容至1000ml，pH7.2。
2.根据权利要求1所述的复合微生物制剂，其特征在于，所述组分按体积计用量比例分别为沼泽红假单孢菌5～10％、枯草芽孢杆菌10～14％、啤酒酵母30～35％、嗜酸乳杆菌41～45％、泾阳链霉菌3～8％。
3.根据权利要求2所述的复合微生物制剂，其特征在于，所述组分按体积计用量比例分别为沼泽红假单孢菌10％、枯草芽孢杆菌10％、啤酒酵母30％、嗜酸乳杆菌45％、泾阳链霉菌5％。
4.一种权利要求1-3任一项所述复合微生物制剂的制备方法，其包括将沼泽红假单孢菌、枯草芽孢杆菌、啤酒酵母、嗜酸乳杆菌和泾阳链霉菌经一级复合发酵和二级复合发酵的步骤；所述一级复合发酵包括如下步骤：(1)分别将所述沼泽红假单孢菌、枯草芽孢杆菌、啤酒酵母、嗜酸乳杆菌、泾阳链霉菌接种于一级培养基进行一级培养，得到各组分的一级菌种；(2)分别将所述各组分的一级菌种接种于二级培养基进行二级培养，得到各组分的发酵菌液；(3)将所述各组分的发酵菌液复合，得到一级复合菌；
所述二级复合发酵包括如下步骤：向所述一级复合菌中添加无菌水进行2～4倍稀释，再添加植物乳杆菌10～20％、嗜酸乳杆菌10～20％、啤酒酵母10～20％、红糖5～15％混匀，在储液罐中进行复合，无菌密闭发酵，培养温度为25～35℃，培养pH为5～8，培养时间为2～3天，得到二级复合菌。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述一级复合发酵的步骤(2)中所述沼泽红假单孢菌为间歇式通气培养；所述枯草芽孢杆菌为通气培养；所述啤酒酵母为通气培养；所述嗜酸乳杆菌为静置不通气培养；所述泾阳链霉菌为通气培养。
6.权利要求1-3任一项所述的复合微生物制剂或者由权利要求4或5所述的制备方法得到的复合微生物制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用。
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