CN101684101B - 哌嗪酮取代的四环素衍生物 - Google Patents
哌嗪酮取代的四环素衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101684101B CN101684101B CN2009101742900A CN200910174290A CN101684101B CN 101684101 B CN101684101 B CN 101684101B CN 2009101742900 A CN2009101742900 A CN 2009101742900A CN 200910174290 A CN200910174290 A CN 200910174290A CN 101684101 B CN101684101 B CN 101684101B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- dioxo
- octahydro
- tetrahydroxy
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 title claims abstract description 42
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 title abstract description 37
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 title abstract description 37
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical group O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- -1 isobutyl- Chemical group 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 16
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical group CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 23
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 16
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 12
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 10
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane Chemical compound CCC(C)CC PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 5
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 5
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutane Chemical compound CCC(C)(C)C HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical compound CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 4
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 4
- RHDSQCIOBQPJGR-UHFFFAOYSA-N n-oxotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC(C(=O)N=O)=CC=C4C=C3C=C21 RHDSQCIOBQPJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- RGMQONWFLJZPTK-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,8a-tetrahydro-4H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-1,3-dione Chemical compound C1(OC(CN2C1CCC2)=O)=O RGMQONWFLJZPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 3
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 3
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 3
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- YRTMEEURRDTMST-UHFFFAOYSA-N diazetidine Chemical compound C1CNN1 YRTMEEURRDTMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 2
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 2
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- SOHAVULMGIITDH-ZXPSTKSJSA-N (1S,9R,14E)-14-(1H-imidazol-5-ylmethylidene)-2,11-dimethoxy-9-(2-methylbut-3-en-2-yl)-2,13,16-triazatetracyclo[7.7.0.01,13.03,8]hexadeca-3,5,7,10-tetraene-12,15-dione Chemical compound C([C@]1(C2=CC=CC=C2N([C@@]21NC1=O)OC)C(C)(C)C=C)=C(OC)C(=O)N2\C1=C\C1=CNC=N1 SOHAVULMGIITDH-ZXPSTKSJSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- HOXGZVUCAYFWGR-KQQUZDAGSA-N (3e,5e)-octa-1,3,5-triene Chemical compound CC\C=C\C=C\C=C HOXGZVUCAYFWGR-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazine Chemical compound C1=NN=CN=N1 HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCEZZDNWLVQCRU-UHFFFAOYSA-N 1,2-diaminoethyl Chemical group N[CH]CN YCEZZDNWLVQCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiolane Chemical compound C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSAAWDYDOKDGX-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole Chemical compound N1C=NC2=C1CNC2 DHSAAWDYDOKDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGACUMPRRMLUFZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2CN=CNC2=C1 LGACUMPRRMLUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- BTMWJZPJQDYRFI-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1N=CC=C2NCNC21 BTMWJZPJQDYRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrothiophene Chemical compound C1SCC=C1 WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 2,6-naphthyridine Chemical compound N1=CC=C2C=NC=CC2=C1 SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=C1 HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNACOGPKYZHQM-UHFFFAOYSA-N 2H-oxazine 2H-1,3-oxazine Chemical compound O1CN=CC=C1.O1NC=CC=C1 PCNACOGPKYZHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRJJSCOWHWGGX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-diazepine Chemical compound C1N=CC=CC=N1 MSRJJSCOWHWGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine Chemical compound C1SC=CN=C1 ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DMAIYBIOAZGYEC-UHFFFAOYSA-N 3a,4,6,6a-tetrahydro-1H-furo[3,4-d]imidazole Chemical compound N1C=NC2C1COC2 DMAIYBIOAZGYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAWYASGZISVRAL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-benzimidazole Chemical compound C1CCCC2=C1N=CN2 KAWYASGZISVRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHQLDONSQYPRJN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydro-1H-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N1C=NC2=C1CSC2 IHQLDONSQYPRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMLPPGOGZIKID-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydro-1h-furo[3,4-d]imidazole Chemical compound N1C=NC2=C1COC2 ZMMLPPGOGZIKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQJBZHMORPBRR-UHFFFAOYSA-N 4-methylmorpholine-2,6-dione Chemical compound CN1CC(=O)OC(=O)C1 FGQJBZHMORPBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1 JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMZBCNUAPKJDP-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2CN=COC2=C1 ALMZBCNUAPKJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOZTIKBIHWYQQ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-oxazine Chemical compound C1C=COC=N1 IQOZTIKBIHWYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLOHKLQCQERNP-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-thiazine Chemical compound C1C=CSC=N1 ORLOHKLQCQERNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOSQFVCDJBZRKS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-oxazine Chemical compound N1C=COC=C1 UOSQFVCDJBZRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXMLSDKXHNVOQ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-thiazine Chemical compound N1C=CSC=C1 ZOXMLSDKXHNVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRPOOWUTVUBRI-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazine Chemical compound C1C=CON=C1 BMRPOOWUTVUBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOIQIYQBRDOQA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazine Chemical compound C1COC=NC1 YWOIQIYQBRDOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXAASDZAZBHMG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1,3-thiazine Chemical compound C1CSC=NC1 YPXAASDZAZBHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDSDKAGXMWBID-UHFFFAOYSA-N 5-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCN2CC21 QRDSDKAGXMWBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLMFZXBPRIXPK-UHFFFAOYSA-N 6h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=NC=C1 GMLMFZXBPRIXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNCVSCGVODHWLX-UHFFFAOYSA-N 6h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=NC=C1 VNCVSCGVODHWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFPDHKBNCJAOKJ-UHFFFAOYSA-N 6h-oxazine Chemical compound C1ON=CC=C1 QFPDHKBNCJAOKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N Dioxetane Chemical compound C1COO1 BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N Minaline Natural products OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHAVULMGIITDH-UHFFFAOYSA-N Oxaline Natural products O=C1NC23N(OC)C4=CC=CC=C4C3(C(C)(C)C=C)C=C(OC)C(=O)N2C1=CC1=CN=CN1 SOHAVULMGIITDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 1
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical compound O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000606651 Rickettsiales Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241001454747 Streptomyces aureus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNSHVJSFPXZRZ-UHFFFAOYSA-N acetylcarbamic acid Chemical compound CC(=O)NC(O)=O KJNSHVJSFPXZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- CIYRJOJBQNHAPA-UHFFFAOYSA-N carboxy 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(O)=O CIYRJOJBQNHAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000005262 decarbonization Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N diaziridine Chemical compound C1NN1 DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N dioxirane Chemical compound C1OO1 ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTGHONDBXRRMRC-UHFFFAOYSA-N dithiete Chemical compound C1=CSS1 CTGHONDBXRRMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000001581 lymphogranuloma venereum Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- GRKXKNLRBZVLSN-UHFFFAOYSA-N methylamino acetate Chemical compound CNOC(C)=O GRKXKNLRBZVLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229950000614 sancycline Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001446247 uncultured actinomycete Species 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的哌嗪酮取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体：其中R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X、Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感性疾病的药物中的用途，尤其是在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及哌嗪酮取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感性疾病的药物中的用途，尤其是在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
2、背景技术
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。
第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及去甲基金霉素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。
20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示：
因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。
3、发明内容
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物：
其中，R1a、R1b、R2、R8、R9和R10分别独立的为：氢或前体药物部分；
R6为：氢、卤素、羟基、氰基或NR6aR6b；
R3a、R3b、R6a和R6b分别独立的为：氢、C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、C1～6烷氧基、羟基C1～6烷基、羧基C1～6烷基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、C1～6烷基亚磺酰基、磺酸基C1～6烷基、C1～6烷基胺基磺酰基、氨基甲酰基、C6～14芳基或C6～14芳基C1～6烷基；
R4、R7、R5a和R5b分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基胺基、羟基C1～6烷基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基羰氧基、C1～6烷氧基羰基、磺酸胺基、C1～6烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1～6烷基胺基磺酰基或氨基甲酰基C1～6烷基；
X、Y分别独立的为：亚甲基或羰基；
R11为：氢、C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基C1～6烷基、羧基C1～6烷基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、C1～6烷基亚磺酰基、C1～6烷基磺酰基、磺酸胺基C1～6烷基、氨基磺酰基C1～6烷基、C1～6烷基胺基磺酰基、C1～6烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C1～6烷基、C6～14芳基、C6～14芳基C1～6烷基、C6～14芳基酰基、C6～14芳基酰氧基、C6～14芳基磺酰基、C6～14芳基C1～6烷基酰基、3-14元杂环基、3-14元杂环基C1～6烷基、桥环基或桥环基烷基；
R12、R13分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基胺基、二(C1～6烷基)胺基、羟基C1～6烷基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基羰氧基、C1～6烷氧基羰基、C1～6烷基亚磺酰基、C1～6烷基磺酰基、磺酸基C1～6烷基、磺酸胺基、磺酸胺基C1～6烷基、氨基磺酰基、C1～6烷基胺基磺酰基、二(C1～6烷基)胺基磺酰基、C1～6烷基酰胺基、二(C1～6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、C6～14芳基或者R12与R11或R13与R11相互连接成3-14元杂环基或桥环基团；
上述R11、R12、R13中的C6～14芳基、3-14元杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1～6烷基、羧基C1～6烷基、氨基C1～6烷基、磺酸基、C1～6烷基酰基、C1～6烷氧基羰基、磺酸胺基、磺酸胺基C1～6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1～6烷基或氨基甲酰基。
优选的化合物为：
其中，R1a、R1b、R2、R4、R7、R5a、R5b、R8、R9和R10分别独立的为：氢；
R6为：NR6aR6b；
R3a、R3b、R6a和R6b分别独立的为：甲基；
X、Y分别独立的为：亚甲基或羰基；
R11为：氢、C1～6烷基、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、羟基C1～4烷基、羧基C1～4烷基、氨基C1～4烷基、C1～4烷基羰基、C1～4烷氧基羰基、C1～4烷基亚磺酰基、C1～4烷基磺酰基、磺酸胺基C1～4烷基、氨基磺酰基C1～4烷基、C1～4烷基胺基磺酰基、C1～4烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C1～4烷基、C6～10芳基、C6～10芳基C1～4烷基、C6～10芳基酰基、C6～10芳基酰氧基、C6～10芳基磺酰基、C6～10芳基C1～4烷基酰基、4-10元杂环基、4-10元杂环基C1～4烷基、桥环基或桥环基烷基；
R12、R13分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1～4烷基、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷基胺基、二(C1～4烷基)胺基、羟基C1～4烷基、氨基C1～4烷基、C1～4烷基羰基、C1～4烷基羰氧基、C1～4烷氧基羰基、C1～4烷基亚磺酰基、C1～4烷基磺酰基、磺酸胺基、氨基磺酰基、C1～4烷基胺基磺酰基、C1～4烷基酰胺基、氨基甲酰基、C6～10芳基或者R12与R11或R13与R11相互连接成4-10元杂环基或桥环基团；
上述R11、R12、R13中的C6～10芳基、4-10元杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C1～4烷基、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1～4烷基、羧基C1～4烷基、氨基C1～4烷基、磺酸基、C1～4烷基酰基、C1～4烷氧基羰基、磺酸胺基、磺酸胺基C1～4烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1～4烷基或氨基甲酰基。
进一步优选的化合物为：
其中，R1a、R1b、R2、R4、R7、R5a、R5b、R8、R9和R10分别独立的为：氢；
R6为：NR6aR6b；
R3a、R3b、R6a和R6b分别独立的为：甲基；
X、Y分别独立的为：亚甲基或羰基；
R11为：氢、C1～6烷基、氟代C1～4烷基、氯代C1～4烷基、溴代C1～4烷基、C1～4烷氧基、羟 基C1～4烷基、羧基C1～4烷基、氨基C1～4烷基、C1～4烷基羰基、C1～4烷氧基羰基、C1～4烷基亚磺酰基、C1～4烷基磺酰基、磺酸胺基C1～4烷基、氨基磺酰基C1～4烷基、C1～4烷基胺基磺酰基、C1～4烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C1～4烷基、苯基、苯基C1～4烷基、苯基酰基、苯基酰氧基、苯基磺酰基、苯基C1～4烷基酰基、4～6元单杂环基、4～6元单杂环基C1～4烷基或桥环基；
R12、R13分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1～4烷基、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷基胺基、二(C1～4烷基)胺基、羟基C1～4烷基、氨基C1～4烷基、C1～4烷基羰基、C1～4烷基羰氧基、C1～4烷氧基羰基、C1～4烷基亚磺酰基、C1～4烷基磺酰基、磺酸胺基、氨基磺酰基、C1～4烷基胺基磺酰基、C1～4烷基酰胺基、氨基甲酰基、苯基或者R12与R11或R13与R11相互连接成4～6元单杂环基或桥环基团；
上述R11、R12、R13取代基中的苯基、4～6元单杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C1～4烷基、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1～4烷基、羧基C1～4烷基、氨基C1～4烷基、磺酸基、C1～4烷基酰基、C1～4烷氧基羰基、磺酸胺基、磺酸胺基C1～4烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1～4烷基或氨基甲酰基。
进一步优选的化合物为：
其中，R1a、R1b、R2、R4、R7、R5a、R5b、R8、R9和R10分别独立的为：氢；
R6为：NR6aR6b；
R3a、R3b、R6a和R6b分别独立的为：甲基；
X、Y分别独立的为：亚甲基或羰基；
R11为：氢、C1～6烷基、氟代C1～4烷基、氯代C1～4烷基、溴代C1～4烷基、羟基C1～4烷基、羧基C1～4烷基、氨基C1～4烷基、C1～4烷基羰基、C1～4烷基亚磺酰基、C1～4烷基磺酰基、磺酸胺基C1～4烷基、氨基磺酰基C1～4烷基、C1～4烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C1～4烷基、苯基、苯基C1～4烷基、苯基酰基、苯基酰氧基、苯基磺酰基、苯基C1～4烷基酰基、4～6元单杂环基、4～6元单杂环基C1～4烷基或金刚烷基；
R12、R13分别独立的为：氢、羟基、氨基、羧基、C1～4烷基、氟代C1～4烷基、氯代C1～4烷基、溴代C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷基胺基、二(C1～4烷基)胺基、羟基C1～4烷基、氨基C1～4烷基、C1～4烷基羰基、C1～4烷氧基羰基、C1～4烷基胺基磺酰基、C1～4烷基酰胺基、苯基或者R12与R11或R13与R11相互连接成4～6元单杂环。
更进一步优选的化合物为：
其中，R1a、R1b、R2、R4、R7、R5a、R5b、R8、R9和R10分别独立的为：氢；
R6为：NR6aR6b；
R3a、R3b、R6a和R6b分别独立的为：甲基；
X和Y分别独立的为：羰基或亚甲基；
R11为：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊烷基、异戊烷基、新戊烷基、己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，3-二甲基丁烷、2，2-二甲基丁烷、2-乙基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、2，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1，1-二羟乙基、1，2-二羟乙基、2，2-二羟乙基、1，1，1-三羟乙基、1，2，2-三羟乙基、2，2，2-三羟乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1，1-二氨基乙基、1，2-二氨基乙基、2，2-二氨基乙基、1，1，1-三氨基乙基、1，2，2-三氨基乙基、2，2，2-三氨基乙基、羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、1，1-二羧基乙基、1，2-二羧基乙基、2，2-二羧基乙基、1，1，1-三羧基乙基、1，2，2-三羧基乙基、2，2，2-三羧基乙基、氨基甲酰乙基、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑、噻唑、咪唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪或金刚烷基；
R12、R13分别独立的为：氢或者R12与R11或R13与R11相互连接成氮杂环丁烷、吡咯烷或氮杂环己烷。
再进一步优选的化合物为：
其中，R1a、R1b、R2、R4、R7、R5a、R5b、R8、R9和R10分别独立的为：氢；
R6为：NR6aR6b；
R3a、R3b、R6a和R6b分别独立的为：甲基；
X为：羰基；
Y为：羰基或亚甲基；
R11为：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、2-羟基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、氨基甲酰乙基、苯基或金刚烷基；
R12、R13分别独立的为：氢或者R12与R11或R13与R11相互连接成氮杂环丁烷、吡咯烷或氮杂环己烷。
特别优选的化合物如下：
术语“C1-6烷基”是指6个以下碳原子的直链烷基，3-6个碳原子的支链烷基和环烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊烷基，异戊烷基，新戊烷基，2-甲基戊烷，3-甲基戊烷，2，3-二甲基丁烷，2，2-二甲基丁烷，2-乙基丁烷，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，可进一步优选4个以下碳原子。
术语“C1-6烷氧基”是指C1-6烷基烷基以共价键连接到氧原子，C1-6烷基如上所述。
术语“C1-6烷硫基”是指C1-6烷基以共价键连接到硫原子，C1-6烷基如上所述。
术语“C2-6烯基”是指长度与上述C2-6烷基类似，但至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团，包括直链链烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、支链链烯基、环烯基(如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基)。还包括烯主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链烯基。在实施方案中，直链或支链链烯基的主链可以具有6个以下碳原子，优选4个以下碳原子(如C2-4直链链烯基、C3-4支链链烯基)，环烯基可以具有3-6个碳原子。
术语“C2-6炔基”是指长度与上述C2-6烷基类似，但至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。包括直链链炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、支链链炔基。还包括炔主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链炔基。在实施方案中，直链或支链链炔基主链可以具有6个以下碳原子，优选4个以下碳原子。
术语“C6-14芳基”是指单环或者稠合的芳香基团，如苯基、萘基、菲基等。
术语“3-14元杂环基”是指含有杂原子的环状基团，包括“饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的3-8元杂单环基”和“饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的8-14元杂多环基”；术语“杂原子”包括碳或氢以外的任何元素原子，优选氮、氧、硫、磷。
“饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的3-8元杂单环基”包括：(1)环中含有1-4个氮原子的饱和或不饱和的3-8元杂单环，如氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等；(3)环中含有1-2个 氧原子或硫原子和1-3个氮原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，如氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。
“饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的8-14元杂多环基”，包括：(1)环中含有1-5个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满等；(3)环中含有1-2氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑、3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、3a，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑等。
术语“桥环基”是指环间连接不是通过相邻碳原子连接的环，如：氮杂二环[3.1.0]己烷、二环[3.2.1]辛烷、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、7H-7-氮杂二环[2.2.1]-2，5-庚二烯、金刚烷等。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。
术语“卤代C1～6烷基”、“卤代C1～6烷氧基”中的“卤代”是指烷基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。
术语“前体药物部分”包括在体内可以代谢为羟基的部分和有利地在体内保持酯化的部分。优选前体药物部分通过酯酶或其它机制在体内代谢为羟基或其它有益基团。药物前体实例及用途为本领域众所周知。前体药物可以在最终分离或提纯化合物时在原位制备，或通过使纯化合物以其游离酸形式或羟基形式分别与合适的酯化剂反应制备。羟基可以通过用羧酸处理转化成酯。药物前体部分的实例包括取代和未取代、直链或支链烷基羧酸酯部分(如丙酸酯)、低级链烯酸酯、二烷基-氨基-低级烷基酸酯(如二甲基氨基乙酸酯)、酰基氨基烷基酸酯(如乙酰氨基甲酸酯)、酰氧基烷基酸酯(如新戊酰氧甲酸酯)、芳基酸酯(苯基酸酯)、芳基-烷基酸酯(如苯甲酸酯)、取代的(如甲基、卤基或甲氧基取代基)苯基酸酯和芳基-烷基酸酯，酰基、烷基酰基、二烷基酰胺乙基羟基酰基。优选为烷基羧酸酯、酰氧基烷基酸酯 和酰基。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：
反应步骤：
步骤1中间体1的制备
于反应瓶中投原料1，浓硫酸，搅拌下冰浴冷却，然后加入硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌。反应毕，将该混合物滴加至乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入乙醇中，然后加入钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌。过滤，减压浓缩，剩余物于剧烈搅拌下加入1乙醚。过滤，干燥，的化合物A
步骤2本发明化合物的制备
在干燥的反应瓶中加入甲苯，化合物B，搅拌升温，缓慢分批加入化合物A，回流搅拌。反应毕，冷却。剧烈搅拌下倾入碎冰中，析出固体。过滤，滤饼用乙醇重结晶，得本发明化合物。
R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X、Y表示的基团如前文所述。
本发明的碱性哌嗪酮取代的四环素衍生物能够与不同无毒无机或有机酸形成各种盐，所述的盐包括药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、 谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐等。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱性化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。
本发明的酸性哌嗪酮取代的四环素衍生物能够与不同无毒无机或有机碱形成各种盐，所述的盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、镁和锌)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级烷醇铵)乙基药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明的四环素化合物的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。
本发明所述的四环素类衍生物的结构包含非对称碳原子。因此，除非特别说明，否则由所述不对称性产生的异构体(如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明保护范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。
本发明进一步要求保护哌嗪酮取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分包括甲氧苄啶。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂、注射剂或外用制剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物。
上文所述的生理有效量的通式(I)所示的化合物为治疗和/或预防一种四环素类敏感性疾病所必须的量或足够的量。所述有效量可根据如患者的体形和体重、疾病的类型或具体的本发明四环素衍生物等因素而变化。本领域的普通技术人员能够研究前述因素并确定本发明四环素衍生物的有效量而没有不当的实验
通常，用于治疗的本发明化合物可以按照以前其它四环素治疗使用的剂量给予患者，例如可以按照二甲胺四环素治疗使用的剂量给予患者，本发明的一种或多种化合物的合适的有效剂量范围从0.01-100mg/kg患者体重/天，优选0.1-50mg/kg患者体重/天。要求的剂量可适当按每天一次或几次分剂量给予，例如2-5次分剂量，每天以适当间隔或其它适当进度给药。
本发明化合物或其衍生物以及包含本发明化合物或其衍生物的组合物可以采取现有技术的任意给药形式用于患者，可以制成现有技术公开的各种剂型，所述的现有技术参见《药剂学》2002年版中国医药科技出版社出版，但不仅限于《药剂学》2002年版中国医药科技出版社。
本发明还涉及含有哌嗪酮取代的四环素衍生物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。四环素类敏感性疾病包括感染(包括其它四环素化合物耐药性感染)、癌症、糖 尿病和已经发现四环素类化合物对其它有效的其它疾病。所述的四环素类化合物包括许多具有四环素环结构的化合物，四环素类化合物的实例包括：金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、山环素、罗利环素、胍甲环素、米诺环素、多西环素、螯霉素，其它含类似四环结构的衍生物和类似物也包括在内。
本发明的含有哌嗪酮取代的四环素化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对大多数常见的包括革兰阴性或阳性菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌等均显示突出的抗菌活性。所述的“四环素类敏感性疾病”包括给予本发明含有甲酰肼基的四环素化合物能够治疗、预防或改善的疾病。
本发明哌嗪酮取代的四环素衍生物可用于制备治疗和/或预防细菌感染的药物，其中细菌感染可能由各种不同革兰阳性和革兰阴性细菌引起，例如肺炎克雷伯菌不动杆菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌或粪肠球菌等的感染，本发明化合物对其它四环素类化合物耐药菌引起的感染也有效。
本发明哌嗪酮取代四环素衍生物还可用于制备治疗其它的四环素类敏感性感染的药物，其它的四环素类敏感性感染包括立克次体感染，以及性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热病原体感染等。
本发明的哌嗪酮取代的四环素衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性，副作用小，并显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；
(2)本发明进行了体外抗菌试验，表明本发明化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对大多数常见的包括耐药菌在内的分离病原菌的感染均具有很好的疗效，包括革兰阴性或阳性菌、需氧和厌氧菌及耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、粪肠球菌和屎肠球菌耐药菌显示突出的抗菌活性；
(3)本发明化合物与其它四环素类化合物无交叉耐药性；
(4)本发明化合物具有较好的药代动力学性质，使用方便；
(5)本发明化合物生产工艺比较简单，无苛刻条件，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的四环素衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明的四环素衍生物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性
供试菌种：以下菌株均在公众机构购买
临床分离菌株
革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌；
革兰阴性菌：大肠杆菌、流感嗜血杆菌。
供试品：化合物1～16，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例。
替加环素、利奈唑烷：市购；
实验方法：琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
实验结果和结论：
表1 本发明化合物对临床分离菌株的抗菌活性
由表1实验结果可见，本发明化合物对以上临床革兰氏阳性和阴性的代表菌株都有很好的抗菌活性，比替加环素的抗菌活性强或相当。
上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，效果更优，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 [S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备
于反应瓶中投22.8g(50mmol)[S-(4α，12aα)]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，溶于150ml的浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入6.8g硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌1h。反应毕，将该混合物滴加至2000ml乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入100ml乙醇中，然后加入2g 10％的钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌1.5h。过滤，减压浓缩，剩余物于剧烈搅拌下加入800ml乙醚。过滤，干燥，得固体化合物19.2g，收率：81.2％。
实施例2 4-叔丁基吗啉-2，6-二酮的制备
1、2，2’-[(叔丁基)氨基]二乙酸的制备
在反应瓶中加入氯乙酸4.7g(50mmol)，40ml水，KOH5.6g(100mmol)，叔丁基胺1.8g(25mmol)，水浴加热至70℃，反应4h后冷却至室温，用7N盐酸水溶液中和，减压蒸馏，过滤，滤液PH值调至3左右，冷却，得产物3.5g，收率：75.0％。
2、4-叔丁基吗啉-2，6-二酮的制备
在反应瓶中加入2，2’-[(叔丁基)氨基]二乙酸9.5g(50mmol)，乙酸酐20ml，水浴加热至70℃，反应24h后减压蒸馏得产物5.3g，收率：62％。
实施例3 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-叔丁基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物9)的制备
在干燥的反应瓶中加入甲苯100ml，4-叔丁基吗啉-2，6-二酮8.9g(52mmol)，搅拌升温至80℃以上，缓慢分批加入[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，回流搅拌4h。反应毕，冷至60℃。剧烈搅拌下倾入碎冰中，析出固体。过滤，滤饼用乙醇重结晶，得目标化合物12.7g，收率：67.8％。
分子式：C31H39N5O9 分子量：625.67 质谱：(m/e)：626(M+1)
元素分析：理论值：C，59.51％；H，6.28％；N，11.19％实测值：C，59.42％；H，6.37％；N，11.10％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.12(s，9H)，1.43(t，1H)，1.76(t，1H)，2.26(s，1H)，2.45(s，6H)，2.31(t，1H)，2.32(m，1H)，2.42(d，1H)，2.68(d，1H)，2.83(s，6H)，3.16(d，1H)，3.31(s，4H)，5.45(s，1H)，6.09(s，2H)，7.15(s，1H)，11.17(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例4 4-甲基吗啉-2，6-二酮的制备
参照实施例2，投甲胺0.8g(25mmol)，氯乙酸4.7g(50mmol)，2，2’-(甲氨基)二乙酸7.4g(50mmol)，乙酸酐20ml，得化合物4.5g，收率：70.0％。
实施例5 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-甲基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物10)的制备
参照实施例3，投4-甲基吗啉-2，6-二酮6.7g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物11.9g，收率：68.2％。
分子式：C28H33N5O9 分子量：583.59 质谱：(m/e)：584(M+1)
元素分析：理论值：C，57.63％；H，5.70％；N，12.00％实测值：C，57.52％；H，5.81％；N，11.92％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43(t，1H)，1.76(t，1H)，2.25(s，3H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(m，1H)，2.42(d，1H)，2.43(s，6H)，2.69(d，1H)，2.86(s，6H)，3.16(d，1H)，3.32(s，4H)，5.45(s，1H)，6.07(s，2H)，7.05(s，1H)，11.15(s，1H)，12.49(s，1H)
实施例6 4-环丙基吗啉-2，6-二酮的制备
参照实施例2，投环丙胺1.4g(25mmol)，氯乙酸4.7g(50mmol)，2，2’-[(环丙基)氨基]二乙酸8.6g(50mmol)，乙酸酐20ml，得化合物5.4g，收率：69.8％。
实施例7 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丙基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物11)的制备
参照实施例3，投4-环丙基吗啉-2，6-二酮8.1g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物12.1g，收率：66.2％。
分子式：C30H35N5O9 分子量：609.63 质谱：(m/e)：610(M+1)
元素分析：理论值：C，59.11％；H，5.79％；N，11.49％实测值：C，59.02％；H，5.86％；N，11.39％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ0.18(q，2H)，0.43(q，2H)，1.32(m，1H)，1.41(t，1H)，1.74(t，1H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(m，1H)，2.41(d，1H)，2.42(s，6H)，2.68(d，1H)，2.86(s，6H)，3.14(d，1H)，3.32(s，4H)，5.45(s，1H)，6.05(s，2H)，7.02(s，1H)，11.13(s，1H)，12.48(s，1H)
实施例8 4-环丁基吗啉-2，6-二酮的制备
参照实施例2，投环丁胺1.8g(25mmol)，氯乙酸4.7g(50mmol)，2，2’-[(环丁基)氨基]二乙酸9.4g(50mmol)，乙酸酐20ml，得化合物6.1g，收率：72.4％。
实施例9 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丁基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物12)的制备
参照实施例3，投4-环丁基吗啉-2，6-二酮8.8g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物12.6g，收率：67.5％。
分子式：C31H37N5O9 分子量：623.65 质谱：(m/e)：624(M+1)
元素分析：理论值：C，59.70％；H，5.98％；N，11.23％实测值：C，59.60％；H，6.08％；N，11.16％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43(t，1H)，1.78(t，1H)，1.88(q，2H)，1.90(m，1H)，2.00(m，1H)，2.13(q，2H)，2.28(s，1H)，2.32(m，1H)，2.36(t，1H)，2.43(s，6H)，2.44(d，1H)，2.69(d，1H)，2.87(s，6H)，3.11(m，1H)，3.16(d，1H)，3.31(s，4H)，5.45(s，1H)，6.07(s，2H)，7.06(s，1H)，11.17(s，1H)，12.47(s，1H)
实施例10 4-环戊基吗啉-2，6-二酮的制备
参照实施例2，投环戊胺2.1g(25mmol)，氯乙酸4.7g(50mmol)，2，2’-[(环戊基)氨基]二乙酸10.1g(50mmol)，乙酸酐20ml，得化合物6.8g，收率：74.2％。
实施例11 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环戊基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物13)的制备
参照实施例3，投4-环戊基吗啉-2，6-二酮9.5g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物13.2g，收率：68.9％。
分子式：C32H39N5O9 分子量：637.68 质谱：(m/e)：638(M+1)
元素分析：理论值：C，60.27％；H，6.16％；N，10.98％实测值：C，60.16％；H，6.26％；N，10.89％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.44(m，2H)，1.45(m，2H)，1.46(t，1H)，1.55(m，2H)，1.69(m，2H)，1.78(t，1H)，2.28(s，1H)，2.32(m，1H)，2.36(t，1H)，2.42(s，6H)，2.45(d，1H)，2.62(m，1H)，2.69(d，1H)，2.87(s，6H)，3.15(d，1H)，3.31(s，4H)，5.46(s，1H)，6.06(s，2H)，7.08(s，1H)，11.18(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例12 1，3-二氧代-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪的制备
1、1-(叔丁氧羰基)吡咯基-2-羧基-2’-氯乙酸酐的制备
在反应瓶中加入1-(叔丁氧羰基)吡咯基-2-羧酸10.7g(50mmol)，氯乙酰氯11.3g(100mmol)，氯乙酸9g，加热至回流反应4h后，蒸馏除去部分溶剂，然后用冰浴冷至0℃左右，加入饱和碳酸氢钠溶液调至中性，得产物10.5g，收率：72％。
2、2-氯乙酸吡咯基-2-酸酐的合成
在反应瓶中加入1-(叔丁氧羰基)吡咯基-2-羧基-2’-氯乙酸酐14.6g(50mmol)，AlCl313.3g(100mmol)，1，2-二氯乙烷30ml，加热回流2h后，用冰盐浴冷却，加入50ml水，用50ml乙酸乙酯萃取两次，有机层浓缩，得产品8.1g，收率：85％。
3、1，3-二氧代-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪的制备
在反应瓶中加入2-氯乙酸吡咯基-2-酸酐9.6g(50mmol)，40mlCH2Cl2，Et3N10.1g(100mmol)，水浴加热至回流，反应4h后冷却至室温，用7N盐酸水溶液中和，减压蒸馏得产物5.6g，收率：72.5％。
实施例13[S-(4α，12aα)]-9-[1，3-二氧代六氢吡咯并[1，2-a]哌嗪-2(1H)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代2-并四苯甲酰胺(化合物14)的制备
参照实施例3，投1，3-二氧代-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪8.1g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物11.0g，收率：60.5％。
分子式：C30H35N5O9 分子量：609.63质谱：(m/e)：610(M+1)
元素分析：理论值：C，59.11％；H，5.79％；N，11.49％实测值：C，59.02％；H，5.88％；N，11.38％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.46(t，1H)，1.55(m，1H)，1.65(m，1H)，1.78(t，1H)，1.81(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(t，1H)，2.28(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(m，1H)，2.36(t，1H)，2.43(s，6H)，2.45(d，1H)，2.69(d，1H)，2.87(s，6H)，3.15(d，1H)，3.18(t，1H)，3.24(s，1H)，3.36(s，1H)，5.46(s，1H)，6.06(s，2H)，7.08(s，1H)，11.18(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例14 1，3-二氧代-四氢-(4H，6H)吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪的制备
参照实施例12，投1-(叔丁氧羰基)哌啶基-2-羧酸11.5g(50mmol)，氯乙酰氯11.3g(100mmol)，1-(叔丁氧羰基)哌啶基-2-羧基-2’-氯乙酸酐15.3(50mmol)，AlCl313.3g(100mmol)，2-氯乙酸哌啶-2-酸酐10.3g(50mmol)，得目标化合物6.2g，收率：73.2％.
实施例15[S-(4α，12aα)]-9-[1，3-二氧代二氢-1H-哌啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H，7H，8H，9H，9aH)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物15)的制备
参照实施例3，投1，3-二氧代-四氢-(4H，6H)吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪8.8g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物11.7g，收率：62.4％。
分子式：C31H37N5O9 分子量：623.26 质谱：(m/e)：624(M+1)
元素分析：理论值：C，59.7％；H，5.98％；N，11.23％实测值：C，59.6％；H，6.07％；N，11.15％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.46(m，1H)，1.48(t，1H)，1.49(m，1H)，1.51(m，1H)，1.55(m，1H)，1.71(m，1H)，1.76(t，1H)，1.96(m，1H)，2.21(t，1H)，2.28(s，1H)，2.31(t，1H)，2.34(m，1H)，2.36(t，1H)，2.41(d，1H)，2.43(s，6H)，2.66(t，1H)，2.68(d，1H)，2.86(s，6H)，3.16(d，1H)，3.24(s，1H)，3.37(s，1H)，5.42(s，1H)，6.07(s，2H)，7.06(s，1H)，11.15(s，1H)，12.48(s，1H)
实施例16 4-(1-金刚烷基)吗啉-2，6-二酮的制备
参照实施例2，投金刚烷胺3.8g(25mmol)，氯乙酸4.7g(50mmol)，2，2’-[(金刚烷基)氨基]二乙酸13.4g(50mmol)，乙酸酐20ml，得化合物8.8g，收率：70.3％。
实施例17 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-(1-金刚烷基)哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物16)的制备
参照实施例3，投4-(1-金刚烷基)吗啉-2，6-二酮12.9g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物14.0g，收率：66.5％。
分子式：C38H46N4O9 分子量：702.79 质谱：(m/e)：703(M+1)
元素分析：理论值：C，64.94％；H，6.60％；N，7.97％实测值：C，64.86％；H，6.70％；N，7.89％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.14(d，1H)，1.18(t，4H)，1.24(d，1H)，1.40(m，1H)，1.41(m，3H)，1.43(t，1H)，1.49(d，1H)，1.52(d，1H)，1.56(t，4H)，1.74(t，1H)，2.29(s，1H)，2.32(m，1H)，2.40(t，1H)，2.42(s，6H)，2.43(d，1H)，2.68(d，1H)，2.82(s，6H)，3.19(d，1H)，3.31(s，4H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.17(s，1H)，11.15(s，1H)，12.43(s，1H)
实施例18 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-叔丁基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物1)的制备
于干燥的反应瓶中加入[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-叔丁基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.3g(10mmol)和甲醇50ml，搅拌下分次加入0.76g(20mmol)硼氢化钠，加热搅拌回流反应2h。反应毕，减压回收溶剂。剩余物分别加入水、乙醚100ml，分出水层，有机层用无水硫酸钠干燥。有机层于冰浴下搅拌滴加环己烷溶液，析晶，过滤并干燥，得目标化合物5.1g，收率：83.8％。
分子式：C31H41N5O8 分子量：611.69 质谱：(m/e)：612(M+1)
元素分析：理论值：C，60.87％；H，6.76％；N，11.45％实测值：C，60.80％；H，6.85％；N，11.36％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.12(s，9H)，1.42(t，1H)，1.73(t，1H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(m，1H)，2.41(d，1H)，2.43(s，6H)，2.52(t，2H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.16(d，1H)，3.31(s，2H)，3.45(t，2H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.15(s，1H)，11.15(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例19 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-甲基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物2)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-甲基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺5.8g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物4.8g，收率：84.8％。
分子式：C28H35N5O8 分子量：569.61 质谱：(m/e)：570(M+1)
元素分析：理论值：C，59.04％；H，6.19％；N，12.30％实测值：C，58.96％；H，6.30％；N，12.21％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43(t，1H)，1.72(t，1H)，2.21(s，1H)，2.25(s，3H)，2.31(m，1H)，2.34(t，1H)，2.38(s，6H)，2.41(d，1H)，2.52(t，2H)，2.68(d，1H)，2.82(s，6H)，3.17(d，1H)，3.31(s，2H)，3.47(t，2H)，5.40(s，1H)，6.11(s，2H)，6.18(s，1H)，11.19(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例20 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丙基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物3)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丙基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.1g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物4.9g，收率：82.8％。
分子式：C30H37N5O8 分子量：595.64 质谱：(m/e)：596(M+1)
元素分析：理论值：C，60.49％；H，6.26％；N，11.76％实测值：C，60.38％；H，6.35％；N，11.67％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ0.17(q，2H)，0.40(q，2H)，1.36(m，1H)，1.48(t，1H)，1.76(t，1H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(m，1H)，2.41(d，1H)，2.43(s，6H)，2.50(t，2H)，2.65(d，1H)，2.82(s，6H)，3.17(d，1H)，3.31(s，2H)，3.47(t，2H)，5.42(s，1H)，6.12(s，2H)，6.16(s，1H)，11.16(s，1H)，12.49(s，1H)
实施例21 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丁基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物4)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丁基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.2g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物5.2g，收率：85.1％。
分子式：C31H39N5O8 分子量：609.607 质谱：(m/e)：610(M+1)
元素分析：理论值：C，61.07％；H，6.45％；N，11.49％实测值：C，61.00％；H，6.54％；N，11.38％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.45(t，1H)，1.73(t，1H)，1.90(q，2H)，1.91(m，1H)，2.00(m，1H)，2.15(q，2H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.35(m，1H)，2.41(d，1H)，2.45(s，6H)，2.53(t，2H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.10(m，1H)，3.15(d，1H)，3.32(s，2H)，3.49(t，2H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.12(s， 1H)，11.16(s，1H)，12.43(s，1H)
实施例22[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环戊基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代2-并四苯甲酰胺(化合物5)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环戊基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.4g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物5.3g，收率：84.8％。
分子式：C32H41N5O8 分子量：623.70质谱：(m/e)：624(M+1)
元素分析：理论值：C，61.62％；H，6.63％；N，11.23％实测值：C，61.53％；H，6.73％；N，11.14％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.44(q，2H)，1.45(m，2H)，1.55(m，2H)，1.67(t，2H)，1.69(q，2H)，2.24(s，1H)，2.30(t，1H)，2.33(m，1H)，2.45(s，6H)，2.50(t，2H)，2.51(d，2H)，2.63(m，1H)，2.82(s，6H)，3.17(d，1H)，3.31(s，2H)，3.47(t，2H)，5.39(s，1H)6.08(s，2H)，6.18(s，1H)，11.12(s，1H)，12.49(s，1H)
实施例23[S-(4α，12aα)]-9-[1-氧代六氢吡咯并[1，2-a]哌嗪-2(1H)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代2-并四苯甲酰胺(化合物6)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[1，3-二氧代六氢吡咯并[1，2-a]哌嗪-2(1H)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.4g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物4.9g，收率：82.5％。
分子式：C30H37N5O8 分子量：595.64 质谱：(m/e)：596(M+1)
元素分析：理论值：C，60.49％；H，6.26％；N，11.76％实测值：C，60.40％；H，6.36％；N，11.68％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43(t，1H)，1.55(m，1H)，1.65(m，1H)，1.71(t，1H)，1.81(q，1H)，2.06(q，1H)，2.21(t，1H)，2.24(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(t，1H)，2.33(m，1H)，2.41(s，6H)，2.43(d，1H)，2.47(t，1H)，2.57(t，1H)，2.68(d，1H)，2.83(s，6H)，3.17(d，1H)，3.20(t，1H)，3.47(t，1H)，3.51(t，1H)，5.39(s，1H)，6.08(s，2H)，6.18(s，1H)，11.12(s，1H)，12.47(s，1H)
实施例24[S-(4α，12aα)]9-[1-氧代二氢-1H-哌啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H，7H，8H，9H，9aH)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物7)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[1，3-二氧代二氢-1H-哌啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H，7H，8H，9H，9aH)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.2g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物5.1g，收率：83.2％。
分子式：C31H39N5O8 分子量：609.67 质谱：(m/e)：610(M+1)
元素分析：理论值：C，61.07％；H，6.45％；N，11.49％实测值：C，60.40％；H，6.36％；N，11.68％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43(t，1H)，1.44(m，1H)，1.48(m，1H)，1.50(m，1H)，1.54(m，1H)，1.71(m，1H)，1.74(t，1H)，1.96(m，1H)，2.20(t，1H)，2.25(s，1H)，2.28(t，1H)，2.32(m，1H)，2.36(t，1H)，2.42(s，6H)，2.43(d，1H)，2.47(t，1H)，2.57(t，1H)，2.67(t，1H)，2.68(d，1H)，2.82(s，6H)，3.19(d，1H)，3.46(t，1H)，3.49(t，1H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.17(s，1H)，11.15(s，1H)，12.49(s，1H)
实施例25 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-(1-金刚烷基)哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物8)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-(1-金刚烷基)哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺7.0g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物5.1g，收率：80.2％。
分子式：C38H48N4O8 分子量：688.81 质谱：(m/e)：689(M+1)
元素分析：理论值：C，66.26％；H，7.02％；N，8.13％实测值：C，66.18％；H，7.13％；N，8.05％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.14(d，1H)，1.18(t，4H)，1.24(d，1H)，1.40(m，1H)，1.41(m，3H)，1.43(t，1H)，1.49(d，1H)，1.52(d，1H)，1.56(t，4H)，1.74(t，1H)，2.29(s，1H)，2.32(m，1H)，2.40(t，1H)，2.42(s，6H)，2.43(d，1H)，2.51(t，2H)，2.68(d，1H)，2.82(s，6H)，3.19(d，1H)，3.31(s，2H)，3.47(t，2H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.17(s，1H)，11.15(s，1H)，12.43(s，1H)
按照上述的制备方法，本发明还制备了以下化合物：
实施例26 本发明化合物冻干粉针的制备工艺
1、处方：
处方1 处方2
化合物1 50g 化合物9 100g
甘露醇 300g 右旋糖酐 500g
共制备 1000支 注射用水 适量
注射用水 适量 共制备 1000支
2、制备工艺：按照处方称取原料和辅料，将甘露醇加约80％的注射用水搅拌溶解(右旋糖酐煮沸溶解放冷)，再加入原料搅拌溶解，调节适宜pH值，补加注射用水至全量，加入配液量0.05％针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻干、压塞轧盖。冻干步骤为：-40℃预冻3小时，以平均每小时2℃进行升温，升温至0℃进行低温真空干燥，快速升温到33℃高温真空干燥，真空度控制在0.1mm汞柱以下。
实施例27 本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方：
处方1
化合物2 10g
精氨酸 990g
共制备 1000支
处方2
化合物8 100g
共制备 1000支
2、制备工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料和辅 料，粉碎混匀，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例28 本发明化合物片剂的制备
1、处方：
处方1
化合物5 25g
淀粉 50g
羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
1％HPMC的50％乙醇水溶液 20g
微粉硅胶 2.0g
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000片
处方2
化合物10 50g
淀粉 30g
羟丙基纤维素 15g
微晶纤维素 40g
2％PVP-K30水溶液 25g
微粉硅胶 1.0g
硬脂酸镁 1.5g
共制备 1000片
2、制备工艺：制备工艺：按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加1％HPMC的50％乙醇水溶液(或2％PVP-K30水溶液)适量，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
实施例29 本发明化合物凝胶剂的制备
1、处方
处方1 处方2
化合物5 12g 化合物11 15g
卡波普940 5g 卡波普940 9g
乙醇 50g 乙醇 50g
甘油 50g 甘油 50g
吐温80 2g 吐温80 2g
尼泊金乙酯 0.5g 尼泊金乙酯 0.5g
蒸馏水 至1000g 蒸馏水 至1000g
共制备 100支 共制备 100支
2、制备工艺：在搅拌下，向水中搅拌加入卡波普940，向甘油和吐温80中加入化合物5或化合物11，搅拌溶解，加入上述分散体系中；将尼泊金乙酯用乙醇溶解，加入上述溶液中，搅匀，即成水溶性基质的凝胶剂。
本领域技术人员将会知道或者仅仅使用常规试验就能够确定本文所述具体方法的许多等同实施方案。这样的等同实施方案考虑在本发明范围内，而且包括在权利要求书范围内。
Claims (9)
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1a、R1b、R2、R8、R9和R10分别独立的为：氢；
R6为：NR6aR6b；
R3a、R3b、R6a和R6b分别独立的为：氢或C1～6烷基；
R4、R7、R5a和R5b分别独立的为：氢；
X为：羰基；
Y为：羰基或亚甲基；
R11为：氢、C1～6烷基或金刚烷基；
R12、R13分别独立的为：氢或C1～6烷基，或者R12与R11或R13与R11相互连接成3-10元杂环基；
上述R12与R11或R13与R11相互连接成的3-10元杂环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C1～6烷基、卤代C1～6烷基或C1～6烷氧基；
上述C1-6烷基是指6个以下碳原子的直链烷基，3-6个碳原子的支链烷基和环烷基，其中3-6个碳原子的环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1a、R1b、R2、R4、R7、R5a、R5b、R8、R9和R10分别独立的为：氢；
R6为：NR6aR6b；
R3a、R3b、R6a和R6b分别独立的为：甲基；
X为：羰基；
Y为：羰基或亚甲基；
R11为：氢、C1～6烷基或金刚烷基；
R12、R13分别独立的为：氢或C1～4烷基，或者R12与R11或R13与R11相互连接成4～6元单杂环基；
上述R12与R11或R13与R11相互连接成的4～6元单杂环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C1～4烷基、卤代C1～4烷基或C1～4烷氧基；
上述C1-6烷基是指6个以下碳原子的直链烷基，3-6个碳原子的支链烷基和环烷基，其中3-6个碳原子的环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1a、R1b、R2、R4、R7、R5a、R5b、R8、R9和R10分别独立的为：氢；
R6为：NR6aR6b；
R3a、R3b、R6a和R6b分别独立的为：甲基；
X为：羰基；
Y为：羰基或亚甲基；
R11为：氢、C1～6烷基或金刚烷基；
R12、R13分别独立的为：氢或C1～4烷基，或者R12与R11或R13与R11相互连接成4～6元单杂环基；
上述C1-6烷基是指6个以下碳原子的直链烷基，3-6个碳原子的支链烷基和环烷基，其中3-6个碳原子的环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1a、R1b、R2、R4、R7、R5a、R5b、R8、R9和R10分别独立的为：氢；
R6为：NR6aR6b；
R3a、R3b、R6a和R6b分别独立的为：甲基；
X为：羰基；
Y为：羰基或亚甲基；
R11为：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊烷基、异戊烷基、新戊烷基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基；
R12、R13分别独立的为：氢，或者R12与R11或R13与R11相互连接成氮杂环丁烷、吡咯烷或氮杂环己烷。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1a、R1b、R2、R4、R7、R5a、R5b、R8、R9和R10分别独立的为：氢；
R6为：NR6aR6b；
R3a、R3b、R6a和R6b分别独立的为：甲基；
X为：羰基；
Y为：羰基或亚甲基；
R11为：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基；
R12、R13分别独立的为：氢，或者R12与R11或R13与R11相互连接成氮杂环丁烷、吡咯烷或氮杂环己烷。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-叔丁基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-甲基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丙基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丁基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环戊基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[1-氧代六氢吡咯[1，2-a]哌嗪-2(1H)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[1-氧代二氢-1H-哌啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H，7H，8H，9H，9aH)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-(1-金刚烷基)哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-叔丁基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-甲基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丙基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丁基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环戊基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[1，3-二氧代六氢吡咯[1，2-a]哌嗪-2(1H)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[1，3-二氧代二氢-1H-哌啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H，7H，8H，9H，9aH)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，和
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-(1-金刚烷基)哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
7.包括权利要求1～6任一项所述的化合物与其它药用活性成分的药物组合物。
8.如权利要求1～6任一权利要求所述的化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可以接受的任一剂型。
9.如权利要求1～6任一权利要求所述的化合物在用于制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009101742900A CN101684101B (zh) | 2008-09-16 | 2009-09-16 | 哌嗪酮取代的四环素衍生物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810139459 | 2008-09-16 | ||
| CN200810139459.4 | 2008-09-16 | ||
| CN2009101742900A CN101684101B (zh) | 2008-09-16 | 2009-09-16 | 哌嗪酮取代的四环素衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101684101A CN101684101A (zh) | 2010-03-31 |
| CN101684101B true CN101684101B (zh) | 2011-11-09 |
Family
ID=42047512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009101742900A Active CN101684101B (zh) | 2008-09-16 | 2009-09-16 | 哌嗪酮取代的四环素衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101684101B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101171408B1 (ko) | 2004-05-21 | 2012-08-08 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 테트라사이클린 및 이의 유사체의 합성 |
| US8486921B2 (en) | 2006-04-07 | 2013-07-16 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
| WO2008127361A2 (en) | 2006-10-11 | 2008-10-23 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of enone intermediate |
| US9073829B2 (en) | 2009-04-30 | 2015-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto |
| WO2012047907A1 (en) * | 2010-10-04 | 2012-04-12 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of c5-substituted tetracyclines, uses thereof, and intermediates thereto |
| CN109912538B (zh) * | 2019-01-22 | 2021-03-12 | 安徽赛乐普制药有限公司 | 一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1653037A (zh) * | 2002-03-21 | 2005-08-10 | 帕拉特克药品公司 | 取代的四环素化合物 |
-
2009
- 2009-09-16 CN CN2009101742900A patent/CN101684101B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1653037A (zh) * | 2002-03-21 | 2005-08-10 | 帕拉特克药品公司 | 取代的四环素化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101684101A (zh) | 2010-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101684101B (zh) | 哌嗪酮取代的四环素衍生物 | |
| EP2262364B1 (en) | Oxadiazoanthracene compounds for the treatment of diabetes | |
| CN103635456B (zh) | 替加环素衍生物 | |
| KR101732084B1 (ko) | 9-아미노메틸 치환된 테트라사이클린 화합물 | |
| TWI527818B (zh) | 三環旋轉酶抑制劑 | |
| MX2012003476A (es) | Metodos para preparar derivados de pirimidina utiles como inhibidores de proteina cinasa. | |
| WO2013044865A1 (zh) | 含有并环的噁唑烷酮类抗菌素 | |
| WO2021227938A1 (zh) | 含非甾体抗炎药结构的氨基酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN104211708B (zh) | 苯并噁嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用 | |
| EP3041821A1 (en) | Bicylic compounds as modulators of rorgamma | |
| KR20220130697A (ko) | 새로운 화합물 및 그 용도 | |
| WO2011144021A1 (zh) | 头孢匹胺钠水合物及其制备方法和用途 | |
| CN101676271B (zh) | 含有不饱和杂环胺的四环素衍生物 | |
| CN112500381B (zh) | 去氢中美菊素c衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP6883593B2 (ja) | ９−アミノメチル基置換のテトラサイクリン系化合物の結晶型及びその製造方法 | |
| CN101684083A (zh) | 胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物 | |
| CN105218427B (zh) | 含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物及其制备方法和应用 | |
| TW304196B (zh) | ||
| CN101684080B (zh) | 含有甲酰肼基的四环素化合物 | |
| JP2010529076A (ja) | 大環状分子およびその使用 | |
| CN115297930B (zh) | 抗微生物化合物和方法 | |
| CN101759599A (zh) | 具有氨基肟基的四环素类化合物 | |
| WO2022088091A1 (zh) | 补骨脂酚衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| CN101759598A (zh) | 具有氨基烷基脒的四环素化合物 | |
| CN111187281B (zh) | 含胍基的头孢菌素衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190701 Address after: 578101 Yangpu Economic Development Zone, Hainan Province, 1201 Building K2, Huating Coastal Road, Gangbei Road Patentee after: Hainan Sihuan Pharmaceutical Co.,Ltd Address before: 250101 No. 2518 Tianchen Street, Jinan High-tech Development Zone, Shandong Province Patentee before: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20100331 Assignee: Beijing Tianxinyuan Pharmaceutical Science and Technology Development Co., Ltd. Assignor: Hainan Sihuan Pharmaceutical Co.,Ltd Contract record no.: X2019980000727 Denomination of invention: Piperazinone substituted tetracycline derivatives Granted publication date: 20111109 License type: Common License Record date: 20191126 |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |