CN101684080B

CN101684080B - 含有甲酰肼基的四环素化合物

Info

Publication number: CN101684080B
Application number: CN2009101742968A
Authority: CN
Inventors: 黄振华; 张蕙; 周岩; 周广连
Original assignee: Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Hainan Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-09-16
Filing date: 2009-09-16
Publication date: 2011-12-14
Anticipated expiration: 2029-09-16
Also published as: CN101684080A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有甲酰肼基的四环素化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：其中R^2a、R^2b、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R^6a、R^6b、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是感染性疾病的药物中的用途。

Description

含有甲酰肼基的四环素化合物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有甲酰肼基的四环素化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防四环素类敏感性疾病尤其是感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。

第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及地美环素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。

20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示。

因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：

其中，R^2a、R^2b、R³、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立的为：氢或前体药物部分；

R⁵、R^6a、R^6b和R⁸分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基胺基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、磺酰基C_1-6烷基、磺酰胺基C_1-6烷基、氨基磺酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基酰胺基、C_1-6烷基胺基甲酰基或氨基甲酰基C_1-6烷基；

R⁷为：氢、卤素、羟基或NR^7aR^7b；

R^4a、R^4b、R^7a和R^7b分别独立的为：氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基胺基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、磺酰胺基C_1-6烷基、氨基磺酰基C_1-6烷基、氨基甲酰基、Ar-C_1-6烷基或Het-C_1-6烷基，其中Ar代表芳基，Het代表杂环基；

R⁹为：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷硫基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氨基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基胺基C_1-6烷基、二(C_1-6烷基)胺基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基胺基、C_1-6烷基羰基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基、C_1-6烷基亚磺酰基C_1-6烷基、磺酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基C_1-6烷基、磺酰胺基、磺酰胺基C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰胺基C_1-6烷基、氨基磺酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基胺基磺酰基C_1-6烷基、二(C_1-6烷基)胺基磺酰基C_1-6烷基、氨基甲酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基胺基甲酰基C_1-6烷基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基C_1-6烷基、C_2-6烯基胺基、C_2-6烯基胺基C_1-6烷基、胍基、-Ar、Ar-C_1-6烷基、Ar-酰基C_1-6烷基、Ar-酰氧基C_1-6烷基、Ar-磺酰基胺基、Ar-C_1-6烷基胺基、-Het、Het-C_1-6烷基、桥环基或前体药物部分，其中Ar代表芳基，Het代表杂环基，

所述的Ar或Het可以进一步被1～3个取代基取代，取代基选自：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、磺酸基、C_1-6烷基酰基、C_1-6烷氧基羰基、磺酰胺基、磺酰胺基C_1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C_1-6烷基、氨基甲酰基或氨基甲酰基C_1-6烷基。

优选的化合物为：

其中，R^2a、R^2b、R³、R¹⁰、R¹¹和R¹²分别为：氢；

R⁵、R^6a、R^6b和R⁸分别独立的为：氢、羟基或C_1-4烷基；

R⁷为：NR^7aR^7b；

R^4a、R^4b、R^7a和R^7b分别独立的为：氢或C_1-4烷基；

R⁹为：C_1-6烷基、氟代C_1-4烷基、氯代C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、氟代C_1-4烷氧基、氯代C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氟代C_1-4烷氧基烷基、氯代C_1-4烷氧基烷基、羟基C_1-4烷基、羧基C_1-4烷基、氨基、氨基C_1-4烷基、C_1-4烷基胺基、二(C_1-4烷基)胺基、C_1-4烷基胺基C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基C_1-4烷基、氨基磺酰基C_1-4烷基、氨基甲酰基C_1-4烷基、胍基、苯基、苯基C_1-4烷基、苯基酰基C_1-4烷基、苯基C_1-4烷基胺基、-Het、Het-C_1-4烷基或金刚烷基，其中-Het代表4～6元饱和或不饱和的杂单环基，

所述的苯基或Het可以进一步被1～2个取代基取代，取代基选自：C_1-4烷基、氟代C_1-4烷基、氯代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氟代C_1-4烷氧基、氯代C_1-4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C_1-4烷基、羧基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C_1-4烷基或氨基甲酰基。

优选的化合物为：

其中，R^2a、R^2b、R³、R¹⁰、R¹¹和R¹²分别为：氢；

R⁵、R^6a、R^6b和R⁸分别为：氢；

R^4a、R^4b分别为：甲基；

R⁷为：N(CH₃)₂；

R⁹为：C_1-6烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、-Het、Het-C_1-4烷基或金刚烷基，其中Het代表5～6元饱和或不饱和的杂单环基，

所述的苯基或Het可以进一步被1个取代基取代，取代基选自：C_1-4烷基、氟代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氟代C_1-4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基甲基、羧基甲基、氨基甲基或氨基磺酰基。

优选的化合物为：

R⁹为：C_1-6烷基、苯基、苯-C_1-2烷基、-Het、Het-C_1-2烷基或金刚烷基，其中Het代表呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基或嘧啶基，

所述的苯基可以进一步被1个取代基取代，取代基选自：甲基、氟甲基、三氟甲基或甲氧基、三氟甲氧基。

优选的化合物为：

R⁹为：C_1-6烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶甲基、金刚烷基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基或嘧啶基，

所述的苯基可以进一步被1个取代基取代，取代基选自：甲基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。。

优选的化合物为：

R⁹为：甲基、环丙基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶甲基或金刚烷基，

所述的苯基可以进一步被1个取代基取代，取代基选自：三氟甲基或三氟甲氧基。

最优选的化合物为：

[S-(4α，12aα)]-9-[(叔丁基甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物1，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(乙酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物2，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(环丙甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物3，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(环丁甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物4，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(环戊甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物5，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(环己甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物6，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(2-呋喃甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物7，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(2-噻吩甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物8，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(2-噻唑甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物9，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(4-三氟甲基苯酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物10，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(4-三氟甲氧基苯酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物11，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(3-吡啶甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物12，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(3-吡啶乙酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物13，结构式如下：

[S-(4α，12aα)]-9-[(1-金刚烷甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物14，结构式如下：

术语“C_1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链或环状的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。术语“C_1-4烷基、C_1-2烷基”指上述实例中的含有1～4个碳原子、1～2个碳原子的具体实例。

术语“C_1-6烷氧基”指术语“C_1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如术语“C_1-6烷基”的具体实例以氧原子与其他结构相连接的具体实例，术语“C_1-4烷氧基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。

术语“C_1-6烷硫基”是指烷基部分上的碳原子被硫原子替换的基团，所述的实例是指术语“C_1-6烷基”的具体实例中的碳原子被硫原子替换形成的基团。

术语“C_2-6烯基”是指长度与上述烷基类似，但至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团，包括直链链烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、支链链烯基、环烯基(如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基)。还包括烯主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链烯基。术语“C_2-4烯基”指上述实例中的含有2～4个碳原子的具体实例。

术语“C_2-6链炔基”是指长度与上述烷基类似，但至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。包括直链链炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、支链链炔基。还包括炔主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链炔基。术语“C_2-4炔基”指上述实例中的含有2～4个碳原子的具体实例。

术语“芳基”是指单环或者稠合的芳香基团，如苯基、萘基、菲基等。

术语“杂环基”是指含有杂原子的环状基团，包括“4～6元饱和或者不饱和的杂单环基”和“8～14元饱和或者不饱和的杂多环基”。

“4～6元饱和或者不饱和的杂单环基”包括：(1)环中含有1～4个氮原子的3～8元饱和或不饱和的杂单环，如氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等；(2)环中含有1～2个氧原子或硫原子的3～8元饱和或不饱和的杂单环，如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等；(3)环中含有1～2个氧原子或硫原子和1～3个氮原子的3～8元饱和或不饱和的杂单环，如氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。术语“饱和或者不饱和的5～6元杂单环基”指上述实例中的含有5～6个碳原子的具体实例。

“8～14元饱和或者不饱和的杂多环基”包括：(1)环中含有1～5个氮原子的8～14元饱和或不饱和的杂多环，如吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等；(2)环中含有1～2个氧原子或硫原子的8～14元饱和或不饱和的杂多环，如苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满等；(3)环中含有1～2氧原子或硫原子和1～3个氮原子的8～14元饱和或不饱和的杂多环，如苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑、3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、3a，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑等。

术语“杂原子”包括碳或氢以外的任何元素原子，优选氮、氧、硫、磷。

术语“桥环基”是指环间连接不是通过相邻碳原子连接的环，如：氮杂二环[3.1.0]己烷、二环[3.2.1]辛烷、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、7H-7-氮杂二环[2.2.1]-2，5-庚二烯、金刚烷等。

术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。

术语“卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基C_1-6烷基”中的“卤代”是指C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。术语“卤代C_1-4烷基、卤代C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基C_1-4烷基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。

术语“前体药物部分”包括在体内可以代谢为羟基的部分和有利地在体内保持酯化的部分。优选前体药物部分通过酯酶或其它机制在体内代谢为羟基或其它有益基团。药物前体实例及用途为本领域众所周知。前体药物可以在最终分离或提纯化合物时在原位制备，或通过使纯化合物以其游离酸形式或羟基形式分别与合适的酯化剂反应制备。羟基可以通过用羧酸处理转化成酯。药物前体部分的实例包括取代和未取代、直链或支链烷基羧酸酯部分(如丙酸酯)、低级链烯酸酯、二烷基-氨基-低级烷基酸酯(如二甲基氨基乙酸酯)、酰基氨基烷基酸酯(如乙酰氨基甲酸酯)、酰氧基烷基酸酯(如新戊酰氧甲酸酯)、芳基酸酯(苯基酯)、芳基-烷基酸酯(如苯甲酯)、取代的(如甲基、卤基或甲氧基取代基)芳酸基和芳基烷基酸酯，酰基、烷基酰基、二烷基酰胺乙基羟基酰基。优选为烷基羧酸酯、酰氧基烷基酸酯和酰基。

本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：

反应步骤：

步骤1 化合物A的制备

于反应瓶中投原料1，溶于浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌，反应毕，将该混合物滴加至乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入乙醇中，然后加入钯炭，于室温搅拌。过滤，减压浓缩，剩余物于剧烈搅拌下加入乙醚。过滤，干燥，得化合物A。

步骤2 化合物B的制备

将化合物A加入到反应瓶中，然后加入1，2-二甲氧基乙烷，加热后搅拌溶解，然后滴加入亚硝酸叔丁酯，滴毕搅拌反应，降至室温，加入醋酸，冰浴冷却后，再加入锌粉，搅拌反应，过滤，有机层经洗涤、干燥后，减压浓缩得化合物B。

步骤3 通式(I)化合物的制备

室温、氮气保护下，于干燥的反应瓶中加入化合物B和二氯甲烷，降温，搅拌下滴加入原料2的二氯甲烷溶液，搅拌反应，反应毕，分别用饱和的碳酸氢钠溶液、去离子水、饱和食盐水洗涤，有机层干燥后减压浓缩，冰浴下滴加，三乙胺的乙醚中，析出固体，过滤并干燥，得通式(I)所示的化合物。

以上反应方程式中的R^2a、R^2b、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R^6a、R^6b、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²代表的基团如前文所定义。

本发明的碱性含有甲酰肼基的四环素化合物能够与不同无毒无机或有机酸形成各种盐，所述的盐包括药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐等。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱性化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。

本发明的酸性含有甲酰肼基的四环素化合物能够与不同无毒无机或有机碱形成各种盐，所述的盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、镁和锌)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级烷醇铵)乙基药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明的四环素化合物的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。

本发明所述的含有甲酰肼基的四环素化合物结构包含非对称碳原子。因此，除非特别说明，否则由所述不对称性产生的异构体(如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明保护范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成任一剂型，包括口服给药剂型、注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型或腔道给药剂型。

上述制剂单次给药量含有通式(I)所示的化合物0.002～100mg/kg患者体重，优选0.02～50mg/kg患者体重，为治疗和/或预防一种四环素类敏感性疾病所必须的量或足够的量。此剂量可根据如患者的体形和体重、疾病的类型或具体的本发明四环素衍生物等因素而变化。本领域的普通技术人员能够研究前述因素并确定本发明化合物的有效量。通常，在临床中本发明化合物可以按照以前其它四环素类药物临床使用的剂量给予患者，例如可以按照二甲胺四环素临床使用的剂量给予患者，要求的剂量可适当按每天一次给予，或几次分剂量例如2-5次剂量每天以适当间隔给药或以其他适当进度给药。

本发明进一步要求保护含有甲酰肼基的四环素化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分包括甲氧苄啶。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠、经肺或者外用给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。外用给药时，还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂等外用固体、半固体制剂。

本发明还涉及含有甲酰肼基的四环素化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。四环素类敏感性疾病包括感染(包括其它四环素化合物耐药性感染)、癌症、糖尿病和已经发现四环素类化合物对其它有效的其它疾病。所述的四环素类化合物包括许多具有四环素环结构的化合物，四环素类化合物的实例包括：金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、山环素、罗利环素、胍甲环素、米诺环素、多西环素、螯霉素，其它含类似四环结构的衍生物和类似物也包括在内。

本发明的含有甲酰肼基的四环素化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对大多数常见的包括革兰阴性或阳性菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌等均显示突出的抗菌活性。所述的“四环素类敏感性疾病”包括给予本发明含有甲酰肼基的四环素化合物能够治疗、预防或改善的疾病。

本发明的含有甲酰肼基的四环素化合物还可用于制备治疗其它的四环素类敏感性感染的药物，其它的四环素类敏感性感染包括立克次体感染，以及性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热病原体感染等。

本发明的含有甲酰肼基的四环素化合物化合物副作用小，毒性低，与其它四环素类化合物无交叉耐药性，具有良好的药代动力学性质。

以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性

供试菌种：以下临床分离菌株均在公众机构购买

革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌；革兰阴性菌：大肠杆菌、流感嗜血杆菌。

供试品：化合物1～14，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例。

替加环素：市购；利奈唑烷：市购。

实验方法：琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版 2002年1月第3版第5次印刷。

实验结果和结论：

表1 本发明化合物对临床分离菌的抗菌活性

由表1实验结果可见，本发明化合物对临床以上革兰氏阳性和阴性的代表菌株都有很好的抗菌活性，比替加环素、利奈唑烷的抗菌活性强或相当。

上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，效果更优，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1 [S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a- 四羟基-1，11-二氧代2-并四苯甲酰胺的制备

于反应瓶中投4.6g(10mmol)[S-(4α，12aα)]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，溶于70mL的浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入1.3g硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌1h。反应毕，将该混合物滴加至800mL乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入20mL乙醇中，然后加入0.4g10％的钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌1h。过滤，减压浓缩，剩余物于剧烈搅拌下加入200mL乙醚。过滤，干燥，得固体化合物3.9g，收率：82.5％。

实施例2 [S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a- 四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备

将6.7g(10mmol)[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二硫酸盐加入到反应瓶中，然后加入1，2-二甲氧基乙烷100mL，加热至40℃后搅拌溶解，然后滴加入10mL亚硝酸叔丁酯，滴毕搅拌反应1.5h。降至室温，加入20mL醋酸，冰浴冷却后，再加入4g锌粉，搅拌反应0.5h。过滤，有机层经洗涤、干燥后，减压浓缩得固体2.7g，收率：54.6％。

实施例3 [S-(4α，12aα)]-9-[(叔丁基甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a- 八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物1)的制备

室温、氮气保护下，于干燥的反应瓶中加入[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)和二氯甲烷50mL，降温至10℃，搅拌下滴加入1.4g(12mmol)新戊酰氯/10mL二氯甲烷，搅拌反应2h。反应毕，分别用饱和的碳酸氢钠溶液、去离子水、饱和食盐水洗涤，有机层干燥后减压浓缩，冰浴下滴加100mL含3mL三乙胺的乙醚中，析出固体，过滤并干燥，得目标化合物4.7g，收率：82.1％。

分子式：C₂₈H₃₇N₅O₈ 分子量：571.62 质谱：572.6(M+1)

元素分析：C，58.61％；H，6.84％；N，12.06％

(计算：C，58.83％；H，6.52％；N，12.25％)

实施例4 [S-(4α，12aα)]-9-[(乙酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢 -3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物2)的制备

参照实施例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，乙酰氯0.9g(12mmol)，得目标化合物4.6g，收率：86.5％。

分子式：C₂₅H₃₁N₅O₈ 分子量：529.54 质谱(m/e)：530.5(M+1)

元素分析：C，58.45％；H，6.21％；N，13.05％

(计算：C，56.70％；H，5.90％；N，13.23％)

实施例5 [S-(4α，12aα)]-9-[(环丙甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物3)的制备

参照实例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，环丙烷甲酰氯1.25g(12mmol)，得目标化合物4.0g，收率：71.6％。

分子式：C₂₇H₃₃N₅O₈ 分子量：555.58 质谱(m/e)：556.6(M+1)

元素分析：C，58.16％；H，6.32％；N，12.43％

(计算：C，58.37％；H，5.99％；N，12.61％)

实施例6 [S-(4α，12aα)]-9-[(环丁甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物4)的制备

参照实例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，环丁烷甲酰氯1.4g(12mmol)，得目标化合物4.2g，收率：73.5％。

分子式：C₂₈H₃₅N₅O₈ 分子量：569.61 质谱(m/e)：570.6(M+1)

元素分析：C，58.83％；H，6.48％；N，12.11％

(计算：C，59.04％；H，6.19％；N，12.30％)

实施例7[S-(4α，12aα)]-9-[(环戊甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，44a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物5)的制备

参照实例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，环戊烷甲酰氯1.6g(12mmol)，得目标化合物4.6g，收率：78.6％。

分子式：C₂₉H₃₇N₅O₈ 分子量：583.63 质谱(m/e)：584.6(M+1)

元素分析：C，59.45％；H，6.70％；N，11.83％

(计算：C，59.68％；H，6.39％；N，12.00％)

实施例8 [S-(4α，12aα)]-9-[(环己甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物6)的制备

参照实例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，环己甲酰氯1.8g(12mmol)，得目标化合物4.6g，收率：76.7％。

分子式：C₃₀H₃₉N₅O₈ 分子量：597.66 质谱(m/e)：598.7(M+1)

元素分析：C，60.05％；H，6.89％；N，11.54％

(计算：C，60.29％；H，6.58％；N，11.72％)

实施例9 [S-(4α，12aα)]-9-[(2-呋喃甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物7)的制备

参照实例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，2-呋喃甲酰氯1.6g(12mmol)，得目标化合物4.6g，收率：79.2％。

分子式：C₂₈H₃₁N₅O₉ 分子量：581.57 质谱(m/e)：582.6(M+1)

元素分析：C，57.62％；H，5.68％；N，11.85％

(计算：C，57.83％；H，5.37％；N，12.04％)

实施例10 [S-(4α，12aα)]-9-[(2-噻吩甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a- 八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物8)的制备

参照实例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，2-噻吩甲酰氯1.8g(12mmol)，得目标化合物4.6g，收率：77.5％。

分子式：C₂₈H₃₁N₅O₈S 分子量：597.64 质谱(m/e)：598.6(M+1)

元素分析：C，58.61％；H，5.56％；N，12.06％；S，5.58％

(计算：C，56.27％；H，5.23％；N，11.72％；S，5.36％)

实施例11 [S-(4α，12aα)]-9-[(2-噻唑甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a- 八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物9)的制备

参照实例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，2-噻唑甲酰氯1.8g(12mmol)，得目标化合物4.5g，收率：75.7％。

分子式：C₂₇H₃₀N₆O₈S 分子量：598.63 质谱(m/e)：599.6(M+1)

元素分析：C，53.95％；H，5.36％；N，13.87％；S，5.59％

(计算：C，54.17％；H，5.05％；N，14.04％；S，5.36％)

实施例12[S-(4α，12aα)]-9-[(4-三氟甲基苯酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物10)的制备

参照实例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，4-三氟甲基苯酰氯2.5g(12mmol)，得目标化合物4.6g，收率：69.2％。

分子式：C₃₁H₃₂F₃N₅O₈ 分子量：659.61 质谱(m/e)：660.6(M+1)

元素分析：C，56.68％；H，5.23％；F，8.85％；N，10.41％

(计算：C，56.45％；H，4.89％；F，8.64％；N，10.62％)

实施例13 [S-(4α，12aα)]-9-[(4-三氟甲氧基苯酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物11)的制备

参照实例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，4-三氟甲氧基苯酰氯2.7g(12mmol)，得目标化合物5.0g，收率：73.8％。

分子式：C₃₁H₃₂F₃N₅O₉ 分子量：675.61 质谱(m/e)：676.6(M+1)

元素分析：C，54.89％；H，5.10％；F，8.67％；N，10.16％

(计算：C，55.11％；H，4.77％；F，8.44％；N，10.37％)

实施例14 [S-(4α，12aα)]-9-[(3-吡啶甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a- 八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物12)的制备

参照实例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，3-吡啶甲酰氯1.7g(12mmol)，得目标化合物4.3g，收率：72.6％。

分子式：C₂₉H₃₂N₆O₈ 分子量：592.60 质谱(m/e)：593.6(M+1)

元素分析：C，58.57％；H，5.75％；N，13.98％

(计算：C，58.78％；H，5.44％；N，14.18％)

实施例15 [S-(4α，12aα)]-9-[(3-吡啶乙酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a- 八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代2-并四苯甲酰胺(化合物13)的制备

参照实例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，3-吡啶乙酰氯1.9g(12mmol)，得目标化合物5.1g，收率：84.8％。

分子式：C₃₀H₃₄N₆O₈ 分子量：606.63 质谱(m/e)：607.6(M+1)

元素分析：C，59.17％；H，5.98％；N，13.65％

(计算：C，59.40％；H，5.65％；N，13.85％)

实施例16 [S-(4α，12aα)]-9-[(1-金刚烷甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物14)的制备

参照实例3，投[S-(4α，12aα)]-9-肼基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.9g(10mmol)，1-金刚烷甲酰氯2.4g(12mmol)，得目标化合物4.7g，收率：71.4％。

分子式：C₃₄H₄₃N₅O₈ 分子量：649.73 质谱(m/e)：650.7(M+1)

元素分析：C，62.64％；H，6.98％；N，10.59％

(计算：C，62.85％；H，6.67％；N，10.78％)

参考上述制备方法，还制备了式(I-1)所示化合物：

实施例17 本发明化合物冻干粉针的制备

1、处方：

处方1

化合物4 50g

甘露醇 300g

注射用水适量

共制备 1000支

处方2

化合物12 100g

右旋糖酐 500g

注射用水适量

共制备 1000支

2、制备工艺：按照处方称取原料和辅料，将甘露醇加约80％的注射用水搅拌溶解(右旋糖酐煮沸溶解放冷)，再加入原料搅拌溶解，调节适宜pH值，补加注射用水至全量，加入配液量0.05％针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻干、压塞轧盖。冻干步骤为：-40℃预冻5小时，以平均每小时1.5℃进行升温，升温至2℃进行低温真空干燥，快速升温到35℃高温真空干燥，真空度控制在0.1mm汞柱以下。

实施例18 本发明化合物无菌粉针的制备

1、处方：

处方1

化合物1 10g

精氨酸 990g

共制备 1000支

处方2

化合物7 100g

共制备 1000支

2、制备工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料和辅料，粉碎混匀，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。

实施例19 本发明化合物片剂的制备

1、处方：

处方1

化合物6 25g

淀粉 50g

羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

1％HPMC的50％乙醇水溶液 20g

微粉硅胶 2.0g

硬脂酸镁 2.0g

共制备 1000片

处方2

化合物13 50g

淀粉 30g

羟丙基纤维素 15g

微晶纤维素 40g

2％PVP-K30水溶液 25g

微粉硅胶 1.0g

硬脂酸镁 1.5g

共制备 1000片

2、制备工艺：按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1％HPMC的50％乙醇水溶液(或2％PVP-K30水溶液)适量，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。

实施例20 本发明化合物乳膏的制备

1、处方

处方1：

化合物5 30g

卡波普940 1g

乙醇 50g

甘油 50g

吐温80 2g

尼泊金乙酯 0.5g

三乙醇胺 4g

蒸馏水至1000g

共制备 100支

处方2：

化合物14 10g

卡波普940 1g

乙醇 40g

甘油 40g

吐温80 2g

尼泊金乙酯 0.5g

三乙醇胺 4g

蒸馏水至1000g

共制备 100支

2、制备工艺：取卡波普940加适量的水浸泡到完全溶解，加入尼泊金乙酯(用乙醇溶解)，再入甘油、吐温80，搅拌混匀，加入主药搅拌混匀或溶解，最后加入三乙醇胺中和，即成水溶性基质的软膏。

本领域技术人员将会知道或者仅仅使用常规试验就能够确定本文所述具体方法的许多等同实施方案。这样的等同实施方案考虑在本发明范围内，而且包括在权利要求书范围内。

Claims

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R^2a、R^2b、R³、R¹⁰、R¹¹和R¹²分别为：氢；

R⁵、R^6a、R^6b和R⁸分别为：氢；

R^4a、R^4b分别为：甲基；

R⁷为：N(CH₃)₂；

R⁹为：C_1-6直链或支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-Het、Het-C_1-4直链或支链烷基或金刚烷基，其中Het代表5～6元饱和或不饱和的杂单环基，

所述的苯基或Het可以进一步被1个取代基取代，取代基选自：C_1-4直链或支链烷基、氟代C_1-4直链或支链烷基、C_1-4直链或支链烷氧基或氟代C_1-4直链或支链烷氧基。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

R⁹为：C_1-6直链或支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-Het、Het-C_1-2直链或支链烷基或金刚烷基，其中Het代表呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基或嘧啶基，

所述的苯基可以进一步被1个取代基取代，取代基选自：甲基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。

3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：

R⁹为：C_1-6直链或支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶甲基、金刚烷基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基或嘧啶基，

4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐：

5.如下所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

[S-(4α，12aα)]-9-[(叔丁基甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，

[S-(4α，12aα)]-9-[(乙酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，

[S-(4α，12aα)]-9-[(环丙甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，

[S-(4α，12aα)]-9-[(环丁甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，

[S-(4α，12aα)]-9-[(环戊甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，

[S-(4α，12aα)]-9-[(环己甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，

[S-(4α，12aα)]-9-[(2-呋喃甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，

[S-(4α，12aα)]-9-[(2-噻吩甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，

[S-(4α，12aα)]-9-[(2-噻唑甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，

[S-(4α，12aα)]-9-[(4-三氟甲基苯酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，

[S-(4α，12aα)]-9-[(4-三氟甲氧基苯酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，

[S-(4α，12aα)]-9-[(3-吡啶甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，

[S-(4α，12aα)]-9-[(3-吡啶乙酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，和

[S-(4α，12aα)]-9-[(1-金刚烷甲酰基)肼基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。

6.包括权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与其它药用活性成分的药物组合物。

7.包括权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。

8.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。