CN101675061B - 吡咯并n杂环类衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents
吡咯并n杂环类衍生物及其在医药上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101675061B CN101675061B CN2008800150088A CN200880015008A CN101675061B CN 101675061 B CN101675061 B CN 101675061B CN 2008800150088 A CN2008800150088 A CN 2008800150088A CN 200880015008 A CN200880015008 A CN 200880015008A CN 101675061 B CN101675061 B CN 101675061B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- oxo
- pyrrolo
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCOC(c1c(C=O)[n](*)c(C(OC(C)(C)C)=O)c1C)=O Chemical compound CCOC(c1c(C=O)[n](*)c(C(OC(C)(C)C)=O)c1C)=O 0.000 description 3
- QIZGYYDTVYFWSP-JXAWBTAJSA-N CCN(CC)CCN(CCCc1c2c(C)c(/C=C(/c(c(N3)c4)cc(F)c4NC(C(C)(C)O)=O)\C3=O)[nH]1)C2=O Chemical compound CCN(CC)CCN(CCCc1c2c(C)c(/C=C(/c(c(N3)c4)cc(F)c4NC(C(C)(C)O)=O)\C3=O)[nH]1)C2=O QIZGYYDTVYFWSP-JXAWBTAJSA-N 0.000 description 2
- ZDOWDTZCIYMLAR-ATVHPVEESA-N Cc1c(/C=C(/c2cc(NC(CO)=O)ccc2N2)\C2=O)[nH]c(CCCN2CCN(C)C)c1C2=O Chemical compound Cc1c(/C=C(/c2cc(NC(CO)=O)ccc2N2)\C2=O)[nH]c(CCCN2CCN(C)C)c1C2=O ZDOWDTZCIYMLAR-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- GQNDMCQKKLDPFS-UHFFFAOYSA-N C/[O]=C(/C1)\Nc(c([N+]([O-])=O)c2)c1cc2F Chemical compound C/[O]=C(/C1)\Nc(c([N+]([O-])=O)c2)c1cc2F GQNDMCQKKLDPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLVYCTKRYYZMOG-UHFFFAOYSA-N C/[O]=C(/Cc1c2)\Nc1ccc2F Chemical compound C/[O]=C(/Cc1c2)\Nc1ccc2F KLVYCTKRYYZMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXRGHBQBPDCMST-UHFFFAOYSA-N C/[O]=C(\Cc1c2)/Nc1cc(N)c2F Chemical compound C/[O]=C(\Cc1c2)/Nc1cc(N)c2F GXRGHBQBPDCMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPZQUWQPMLAGEL-UHFFFAOYSA-N C/[O]=C(\Cc1c2)/Nc1ccc2N Chemical compound C/[O]=C(\Cc1c2)/Nc1ccc2N PPZQUWQPMLAGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMBKSFBYZBTGX-UHFFFAOYSA-N CC(C(Nc(cc(c(C1)c2)N/C1=[O]/C)c2F)=O)OC(C)=O Chemical compound CC(C(Nc(cc(c(C1)c2)N/C1=[O]/C)c2F)=O)OC(C)=O VHMBKSFBYZBTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDLCBYXTEUQVIA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(Nc(cc(c(C1)c2)NC1=O)c2F)=O)O Chemical compound CC(C)(C(Nc(cc(c(C1)c2)NC1=O)c2F)=O)O SDLCBYXTEUQVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHSKIWFSSCFNT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(Nc(cc(c(C1)c2)NC1=O)c2F)=O)OC(C)=O Chemical compound CC(C)(C(Nc(cc(c(C1)c2)NC1=O)c2F)=O)OC(C)=O YPHSKIWFSSCFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZTDCDJEVGCWHS-UHFFFAOYSA-N CC(OCC(Nc(cc1C2)ccc1N/C2=[O]/OCC(Nc(cc1C2)ccc1NC2=O)=O)=O)=O Chemical compound CC(OCC(Nc(cc1C2)ccc1N/C2=[O]/OCC(Nc(cc1C2)ccc1NC2=O)=O)=O)=O SZTDCDJEVGCWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHDOJYDNTOVLKU-AQTBWJFISA-N CCN(CC)CCN(CCCc1c2c(C)c(/C=C(/c(c(N3)c4)cc(F)c4NC(C(C)=O)=O)\C3=O)[nH]1)C2=O Chemical compound CCN(CC)CCN(CCCc1c2c(C)c(/C=C(/c(c(N3)c4)cc(F)c4NC(C(C)=O)=O)\C3=O)[nH]1)C2=O GHDOJYDNTOVLKU-AQTBWJFISA-N 0.000 description 1
- DIWNHTDZEZGKJK-JXAWBTAJSA-N CCN(CC)CCN(CCCc1c2c(C)c(/C=C(/c(cc(cc3)F)c3N3)\C3=O)[nH]1)C2=O Chemical compound CCN(CC)CCN(CCCc1c2c(C)c(/C=C(/c(cc(cc3)F)c3N3)\C3=O)[nH]1)C2=O DIWNHTDZEZGKJK-JXAWBTAJSA-N 0.000 description 1
- TVTNAQBRGDNBFT-CPNJWEJPSA-N CCN(CC)CCN(CCCc1c2c(C)c(/C=C(\CNC3(C)C4)/C3=CC(F)=C4NC(C(C)=O)=O)[nH]1)C2=O Chemical compound CCN(CC)CCN(CCCc1c2c(C)c(/C=C(\CNC3(C)C4)/C3=CC(F)=C4NC(C(C)=O)=O)[nH]1)C2=O TVTNAQBRGDNBFT-CPNJWEJPSA-N 0.000 description 1
- ZHRIRSFFZIXBKG-FJSNCCPHSA-N C[C@@H](C(Nc(cc(c(/C1=C/c2c(C)c(C(N(CCN3CCCCC3)CCC3)=O)c3[nH]2)c2)NC1=O)c2F)=O)O Chemical compound C[C@@H](C(Nc(cc(c(/C1=C/c2c(C)c(C(N(CCN3CCCCC3)CCC3)=O)c3[nH]2)c2)NC1=O)c2F)=O)O ZHRIRSFFZIXBKG-FJSNCCPHSA-N 0.000 description 1
- YXCONAFZMNQVJP-YFKPBYRVSA-N C[C@@H](C(Nc(cc(c(C1)c2)NC1=O)c2F)=O)O Chemical compound C[C@@H](C(Nc(cc(c(C1)c2)NC1=O)c2F)=O)O YXCONAFZMNQVJP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OCNKXWUIMFIHKH-ICFOKQHNSA-N Cc1c(/C=C(/c(c(N2)ccc3)c3Br)\C2=O)[nH]c(CCCN2CCN3CCCCC3)c1C2=O Chemical compound Cc1c(/C=C(/c(c(N2)ccc3)c3Br)\C2=O)[nH]c(CCCN2CCN3CCCCC3)c1C2=O OCNKXWUIMFIHKH-ICFOKQHNSA-N 0.000 description 1
- PMFAUVONGWSLLW-UHFFFAOYSA-N O=CNc1cc(F)cc(C2)c1NC2=O Chemical compound O=CNc1cc(F)cc(C2)c1NC2=O PMFAUVONGWSLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及一种通式(I)所示新的吡咯并N杂环类衍生物或其盐、其制备方法及其含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的吡咯并N杂环类衍生物，它们的制备方法及其含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术
细胞的信号传导是一种基础的作用机制，在信号传导过程中，来自细胞外的刺激被传递到细胞内部，进而调节不同细胞的进程。这些信号可调节多种生理响应，包括细胞增殖、分化、凋亡和运动等，它们以不同种类溶解因子形式存在，包括以旁分泌因子、自分泌因子和内分泌因子为主的生长因子。通过与特定跨膜受体结合，生长因子配体将细胞外信号传递到细胞内信号途径，从而引起个体细胞对细胞外信号的反应。很多信号传递过程是利用蛋白磷酸化的可逆过程，涉及到特定蛋白激酶和磷酰化酶。
蛋白激酶(PKs)是对蛋白质的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸残基上的羟基的磷酸化起催化作用的酶。在信号传导过程中，蛋白激酶和磷酰化酶的反向机制能够平衡和调节信号流。一个蛋白质磷酸化状态能影响其构象、酶的活性、细胞定位，蛋白激酶和磷酸酶的相应作用被修改，磷酰化在信号传导中是一个重要的调节机制，在信号传导过程中的异常会导致细胞的非正常分化、转化和生长。例如，细胞可通过将其一部分DNA转化为致癌基因而成为癌细胞，酪氨酸激酶就是这样的致癌基因所编码的生长因子受体蛋白；酪氨酸激酶还可以突变为活化形式而导致多种人类细胞的变异，也可以说，过度表达的正常酪氨酸激酶可以引起不正常细胞增殖。
酪氨酸激酶(PKs)可以方便地分成两类：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。PTKs使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，STKs使蛋白质上的丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶不仅可以是受体型(包括细胞外域、细胞内域和跨膜细胞域)还可以是非受体型(包括全部细胞内域)。PTK活性的一个主要方面是它们涉及到作为细胞表面蛋白生长因子受体。具有PTK活性的生长因子受体被称为受体酪氨酸激酶(“RTKs”)，在人类基因中90种酪氨酸激酶被识别，其中约60种是受体型，约30种是非受体型，这些生长因子受体家族可进一步分为20种受体酪氨酸激酶亚族和10种非受体酪氨酸激酶亚族(Robinson等，Oncogene，2000， 19，5548-5557)。
RTKs亚族包括以下几种：(1)EGF族，如EGF，TGFα，Neu和erbB等；(2)胰岛素家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子I受体(IGF1)和胰岛素受体相关性受体(IRR))；(3)III型家族，如血小板衍生生长因子受体(PDGF，包括PDGFα和PDGFβ受体)、干细胞因子RTKs(SCF RTK，通常称作c-Kit)、fms-相关酪氨酸激酶3(Flt3)受体酪氨酸激酶和集落刺激因子1受体(CSF-1R)酪氨酸激酶等。它们在控制细胞生长及分化方面起着关键的作用，也是导致产生生长因子和细胞因子的细胞信号的关键传递者(参见Schlessinger and Ullrich，Neuron 1992，9，383)。一部分非限制性激酶包括Abl，ARaf，ATK，ATM，bcr-abl，Blk，BRaf，Brk，Btk，CDK1，CDK2，CDK3，CDK4，CDK5，CDK6，CDK7，CDK8，CDK9，CHK，AuroraA，AuroraB，AuroraC，cfms，c-fms，c-Kit，c-Met，cRaf1，CSF1R，CSK，c-Src，EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，ERK，ERK1，ERK2，Fak，fes，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，FGFR5，Fgr，FLK-4，Fps，Frk，Fyn，GSK，gsk3a，gsk3b，Hck，Chk，Axl，Pim-1，Plh-1，IGF-1R，IKK，IKK1，IKK2，IKK3，INS-R，Integrin-linked kinase，Jak，JAK1，JAK2，JAK3，JNK，JNK，Lck，Lyn，MEK，MEK1，MEK2，p38，PDGFR，PIK，PKB 1，PKB2，PKB3，PKC，PKCa，PKCb，PKCd，PKCe，PKCg，PKC1，PKCm，PKCz，PLK1，Polo-like kinase，PYK2，tie1，tie2，TrkA，TrkB，TrkC，UL13，UL97，VEGF-R1，VEGF-R2，Yes和Zap70等。人们认为PKs与中枢神经系统疾病如老年痴呆症(参见Mandelkow，E.M.等.FEBS Lett.1992，314，315；Sengupta，A.等.Mol.Cell.Biochem.1997，167，99)、痛感(参见Yashpal，K.J.Neurosci.1995，15，3263-72)、炎症例如关节炎(参见Badger，J.Pharmn Exp.Ther.1996，279，1453)、牛皮癣(参见Dvir，等，J.Cell Biol.1991，113，857)、骨骼疾病例如骨质疏松(参见Tanaka等，Nature，1996，383，528)、癌症(参见Hunter and Pines，Cell 1994，79，573)、动脉硬化症(参见Hajjar and Pomerantz，FASEB J.1992，6，2933)、血栓症(参见Salari，FEBS 1990，263，104)、代谢紊乱如糖尿病(参见Borthwick，A.C.等.Biochem.Biophys.Res.Commun.1995，210，738)、血管增生性疾病如血管生成(参见Strawn等Cancer Res.1996，56，3540；Jackson等J.Pharm.Exp.Ther.1998，284，687)、自身免疫疾病和移植排斥反应(参见Bolenand Brugge，Ann.Rev.Immunol.1997，15，371)、传染病如病毒(参见Littler，E.Nature 1992，358，160)和真菌感染(参见Lum，R.T.PCT Int Appl.，WO 9805335 A1980212)等疾病的靶点有密切的联系。
PTKs信号传导过程中，特定生长因子(配体)之间在细胞外相互作用，随后受体二聚，瞬间内激活蛋白激酶的内在活性，并进行磷酰化。内部信号传导分子的结合位点产生，生成了与细胞质信号分子的复合物，促进各种细胞应答例如细胞分裂(增殖)，对胞外微环境代谢作用的表达等。
受体酪氨酸激酶磷酰化的结合位点也是与信号传导分子SH2(与src同源)域具有高度亲和力的结合位点。很多与受体酪氨酸激酶相关的细胞内底物蛋白已被确定，可分为两类：(1)有催化区底物(2)无催化区底物，但可作为结合体，且与某些有催化活性的分子相关。受体或蛋白与底物SH2域相互作用的特异性是通过靠近磷酰化酪氨酸残基的氨基酸序列来确定的，SH2域与磷酰化酪氨酸序列周围的氨基酸序列与特定受体结合的差异性与底物磷酰化的差异性是一致的。蛋白酪氨酸激酶机能可通过表达模式和配体可用性来确定，也可由特定受体激活的下游区信号传导路径来确定。因此，磷酰化提供了一个重要可调节的步骤，此步骤可确定 由特定受体激活的信号传导的选择性和分化因子受体。受体酪氨酸激酶的非正常表达或突变可能导致不可控制的细胞增殖(如恶性肿瘤生长)或关键发展过程的缺失等。
酪氨酸激酶，在大部分人类肿瘤，如白血病、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌(包括腺癌、肺鳞状上皮细胞癌)、胃肠癌(包括结肠癌、直肠癌和胃癌)、膀胱癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌等癌症中，都会出现突变或过度表达。通过对人类肿瘤细胞进行检测，酪氨酸激酶广泛性与关联性进一步得到了确认。例如：在人类癌症包括肺癌、脑癌、颈癌、胃肠癌、乳腺癌、食管癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌和甲状腺癌中，EGFR酪氨酸激酶会发生突变和过度表达。
″HER″或“Erb”受体酪氨酸激酶亚族包括EGFR，HER2，HER3和HER4。这些亚族由胞外糖基化配体结合域、跨膜域及可将蛋白质上的酪氨酸序列进行磷酰化的胞内细胞质催化域所组成。受体酪氨酸激酶催化活性可通过受体过度表达或配体介导二聚合被激活。HER2家族聚合体有同型二聚体和异型二聚体两种形式。同型二聚化的一个例子是HER1(EGFR)与EGF家族配体(包括EGF，转化生长因子α，betacellulin，与肝磷脂结合的EGF，epiregulin)的聚合，四种HER酪氨酸激酶之间的异型二聚合可通过与heregulin(也叫neuregulin)家族配体的结合被加速。虽然HER3的受体之一没有酶活性，但HER2与HER3，或HER3与HER4的异型二聚也可显著地刺激酪氨酸激酶受体二聚合。在各种类型细胞中，受体过度表达可激活HER2激酶的活性。受体同型二聚体和异型二聚体的激活可将受体和其他细胞内蛋白质酪氨酸序列进行磷酰化，随后细胞内信号途径如微管相关蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3激酶)也被激活，这些信号途径的激活促使细胞增殖，抑制细胞调亡。
RTK另一个亚族包括胰岛素受体(IR)，胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)，胰岛素受体相关受体(IRR)。IR，IGF-1R与胰岛素，IGF-I和IGF-II相互作用，生成了由两种完全胞外糖基化α亚基和两个穿过细胞膜且含有酪氨酸激酶域β亚基构成的异四聚体。
RTK第三个亚族是指血小板源生长因子受体(PDGFR)族，其中包括PDGFRα，PDGFRβ，CSFIR，c-Kit和c-fms。这些受体由含有各种免疫球蛋白样环糖基化胞外域和一个胞外域所组成，其中胞内域中酪氨酸激酶区被不相关的氨基酸序列阻断。
血小板源生长因子受体，如PDGFRα和PDGFRβ等也是跨膜酪氨酸激酶受体。当它们与配体相结合时，或形成同型二聚物(PDGF-AA，PDGF-BB)，或异型二聚物(PDGF-AB)。随后受体二聚，酪氨酸激酶被活化，向下游区发信号来促进肿瘤生长。基因突变是受体不依赖于与配体结合而被激活的原因，也是肿瘤生成的驱动力。在多种不同的肿瘤细胞株内，特别是乳房癌、结肠癌、卵巢癌、前列酰癌、肉瘤和胶质瘤的细胞中，都发现能够激活PDGFR生长因子-PDGF的表达，其中脑瘤，前列腺癌(包括腺癌和骨转移癌)恶性神经胶质过多症研究数据有研究价值。
c-Kit是PDGF受体家族的成员，当其与配体SCF(干细胞因子)相结合时，活性被激活。在各种不同的实体瘤中对c-Kit表达模式进行了研究，在肉瘤，胃肠道胶质瘤(GIST)，精原细胞瘤和类癌瘤中，c-Kit有过量表达。[参见Weber等，J.Clin.Onco1.22(14S)，9642(2004)]。GIST是一种非上皮细胞瘤，大多数存在于胃部，少数分布于小肠，在食道中存在很少，也有分布在肝、腹膜腔等部位。GIST源于Cajal间质细胞(ICC)，ICC可部分形成肠自主神经系统，参与控制胃动力。大多数(50～80％)GIST产生是由于c-Kit基因发生突变，在消化道内，c-Kit/CD117染色阳性的一般都为GIST，c-Kit突变能够使其不依赖于SCF激活便具有c-Kit机能，从而使细胞分裂率增加，导致基因组的不稳定。在畸变肥大细胞瘤、肥大细胞增生病、骨髓增生综合征、荨麻疹等疾病中，也可检测到c-Kit的表达，在急性AML和恶性淋巴瘤中也有c-Kit的表达，在小细胞支气管癌、精原细胞瘤、无性细胞瘤、睾丸、上皮内瘤样变、黑素瘤、乳房癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤都有c-Kit表达(参见Schǔtteet al.，innovartis 3/2001)。众所周知，RET(rearranged during transfection)。原癌基因点遗传突变是致瘤的，患有多发性内分泌腺瘤病2(MEN 2)病人可能会导致患有嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺腺瘤和增生等病症(见Huang et al.，Cancer Res.60，6223-6(2000))。
因胎肝激酶(Flk)受体亚族与PDGFR亚族很相似，有时被归于该族。此亚族由含激酶插入域-受体胎肝激酶-1(KDR/FLK-1，VEGFR2)、Flk-1R，Flk-4和fms样酪氨酸激酶1(Flt-1)所组成。
酪氨酸激酶生长因子受体家族的另外一个成员是成纤维细胞生长因子(FGF)受体亚族。此亚族由四个受体，FGFR1-4、七个配体和FGF1-7组成。虽然目前尚未确定，但这些受体是由包含各种免疫球蛋白样环糖基化的一个胞外域和一个其中酪氨酸激酶序列被不相关的氨基酸序列所阻断的细胞内域组成。
酪氨酸激酶生长因子受体家族的另外一个成员是血管内皮生长因子(VEGF)受体亚族。与PDGF相似，VEGF是二聚糖蛋白，但生物学功能和体内靶细胞特异性不同。特别是，VEGFR与血管生成有关，通过抑制VEGFRs来抑制血管生成，正应用于临床治疗肿瘤，且取得了较好疗效。VEGF在各种恶性实体肿瘤中，如肺癌、乳腺癌、非霍奇金恶性淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤和黑素瘤有强烈表达，且与癌变进程相关，在白血球过多症和淋巴瘤中也有表达。除了其血管生成活性，VEGFR，VEGF配体也可以通过在肿瘤细胞内直接通过pro-survival性质促进肿瘤生长，PDGF也具有血管生成作用。新生血管生成的过程对于肿瘤持续生长起着关键作用，正常情况下，新生血管的生成在人的生理过程如胚胎生长、伤口愈合和女性生殖的各个过程都是非常重要的。然而，非预料或者病理学上的血管生成却与疾病的一系列状态相关，如糖尿病视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波济(氏)肉瘤和血管瘤等。血管内皮细胞的生成激活血管生成，具有刺激体内血管内皮细胞中的的生成活性一些多肽已经被确认，包括 酸性、碱性的成纤维细胞生长因子(aFGF and bFGF)和血管内皮生长因子。由于VEGF受体的限制表达，其生长因子的活性与aFGF and bFGF活性相比，对内皮细胞相对来讲具有特异性。最近的证据表明，VEGF在正常情况和病理学情况下的血管生成和血管渗透过程中，都是非常重要的刺激剂。VEGF能够诱导血管萌芽表型，它诱导内皮细胞增殖、蛋白酶的表达和迁移来促进毛细血管生成，从而形成超渗透、不成熟的血管网络，这是典型的病理学血管生成的典型特征。人们期望拮抗VEGF活性在治疗与血管生成作用或者血管渗透性相关的疾病如肿瘤特别是抑制肿瘤生长能够有应用的价值。
FLT3(Fms样酪氨酸激酶)是酪氨酸激酶(PTK)Ill型家族成员，在成人和幼儿急性髓细胞样白血病(AML)、急性髓细胞样白血病、骨髓增生异常综合征等白血球过多症中，FLT3基因非正常表达。35％的急性髓细胞样白血病病人的FLT3突变被激活且预后不良，大多数的突变都有在近膜域的结构内复制的现象，5-10％的病人天冬酰氨835发生点突变，FLT3的酪氨酸激酶活性被激活，致使在配体缺失的情况下也有信号存在且发生增殖。据研究，有突变形式受体表达的患者治愈的几率降低。总之，在人白血球过多症和骨髓增生异常综合征中，FLT3突变都与肿瘤的发生相关。
经证实肝细胞生长因子(HGF)受体(c-MET或HGFR)酪氨酸激酶与肿瘤生成、增强细胞运动性、侵袭和转移密切相关(参见Ma，P.C等(2003b).Cancer MetastasisRev，22，309-25；Maulik，G.等(2002b).Cytokine Growth Factor Rev，13，41-59)。各种肿瘤包括小细胞肺癌(SCLC)中的过度表达或突变可激活c-MET(HGFR)(参见Ma，P.C.等(2003a).Cancer Res，63，6272-6281)。
原癌基因c-Met编码肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的细胞膜糖蛋白，对多种细胞增殖、分化具有重要的生理调节作用.c-met基因在许多恶性肿瘤中过表达，是甲状腺滤泡上皮细胞癌变的重要因素，并与甲状腺癌的病理分期、侵袭及转移密切相关。
关于PKT亚族，Plowman等在DN&P 7(6)：334-339(1994)中有更为详细描述，该文献作为一整体通过引用结合到本文中。
除了PTKs以外，还存在另外的细胞酶家族，称作受体酪氨酸激酶抑制剂，并在此使用后一名称，缩写为“CTK”。CTKs本身缺少细胞外域和跨膜域。目前，已经在11个亚族(Src，Frk，Btk，Csk，Abl，Zap70，Fes/Fps，Fak，Jak，Ack和LIMK)中已经鉴定超过24种CTKs。在目前为止，Src亚族CTKs数目似乎最多，包括Src，Yes，Fyn，Lyn，Lck，Blk，Hck，Fgr和Yrk，且Src亚族酶与肿瘤生成有关。关于CTKs更为详尽的描述，可参见iBolen，1993，Oncogen 8：2025-2031，其全文包括任何附图作为一整体提出，通过引用结合到本文中。
与CTKs相类似，丝氨酸-苏氨酸激酶或STKs，在细胞内占据主导地位，虽然仅有几种STK型受体激酶。STKs是最普遍的细胞溶质激酶，即它发挥其功能在部 分细胞质中，而不是在胞质细胞器中。胞质溶胶是细胞内一个区域，在此大多数细胞中间代谢和生物合成活性发生；如蛋白质是在胞质溶胶核糖体上进行合成的。
与过度增殖相关疾病如癌症等的特征之一是对细胞传导途径进行破坏，细胞传导途径通过细胞周期来控制进程。在真核细胞中，细胞周期与蛋白质的磷酰化有序的级联反应密切相关，在信号传导的机制中，PKs很多家族似乎在细胞分裂周期级联中都起着关键的作用。
关于癌症，提出两个主要的假设解释过度细胞增殖，该增殖驱动与已知由PK调节的功能相关的肿瘤发展。即，人们觉得恶性肿瘤生长是由于控制细胞分裂或增殖的机制被破坏引起的。原癌基因蛋白质产物能够干扰调节细胞生长和增殖的信号传导途径，这些原癌基因的蛋白质产物包括上面讨论的细胞外生长因子，跨膜生长因子PTK受体(RTKs)，细胞质PTKs(CTKs)和细胞溶质STKs。
人们期待着能够合成具有抗肿瘤细胞增殖活性的抑制剂，希望能够抑制PTKs、CTKs或者STKs中的一种或者多种，有效地治疗和改善由PTKs、CTKs或者STKs以及血管生成作用介导的超增殖生理紊乱。
本发明的目的在于在酪氨酸激酶抑制剂SU-11248以及专利文献(US-6599902B2)报道的生物活性相当不错的吡咯环稠合结构X的基础上，设计并合成了吡咯并六元N杂类衍生物，并得到了更好的药理数据，为了改善吡咯并六元N杂环类衍生物的在动物体内的药代吸收，本发明设计了具有通式(I)所示的类似物。本发明的化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，且表现出更优良的使用效果和作用。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式((I)所示的新的吡咯并N杂环衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，其中所述的互变异构体包括Z构型和E构型。
其中：
X选自碳原子或氮原子；
R1和R2在各种情况下各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自烷基、三氟甲基、芳基或芳烷基，其中烷基，芳基或芳烷基进一步被一个或多个卤素所取代；
R4选自烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)n(OCH2CH2)rR11，-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10或-(CH2)nNR9R10，其中烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，杂环芳基进一步被一个或多个芳基，羟基，氨基，酰胺基，氨基羰基，烷氧基，芳氧基，氨基烷基，羟基烷基，杂环烷基，羧酸，羧酸酯或-NR9R10所取代；
当X为氮原子时，R5不存在，R6，R7，R8分别独立地选自氢原子或卤素；
当X为碳原子时，R5，R6，R7，R8分别独立地选自氢原子、卤素、羟烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10，其中芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基或卤素的取代基所取代；
R9和R10分别选自氢原子，烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，杂芳基，其中上述的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，杂芳基进一步被一个或多个烷基，芳基，卤代芳基，羟基，氨基，氰基，烷氧基，芳氧基，羟烷基，杂环烷基，羧酸、羧酸酯或-NR9R10所取代；
同时R9和R10一起形成一个4～8元杂环基，其中5～8元杂环内含有一个到多个N，O，S杂原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个烷基，卤素，芳基，杂芳基，卤代烷基，羟基，氰基，烷氧基，芳氧基，氨烷基，羟烷基，杂环烷基，羧酸，羧酸酯或-NR9R10所取代；
R11选自氢原子或烷基；
n是2～6；
z是1～4；
r是1～6；
或其医药上可以接受的盐。
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，更优选的是R3是甲基。
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，更优选的是R1和R2是氢原子。
进一步，本发明包括下述通式(IA)表示的化合物或其盐：
其中：
X选自碳原子或氮原子；
R1和R2分别选自氢原子或烷基；
R3选自烷基，三氟甲基，芳基，芳烷基，其中烷基，芳基或芳烷基进一步被一个或多个卤素所取代；
R4选自烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)n(OCH2CH2)rR11，-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10或-(CH2)nNR9R10，其中烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，杂环芳基进一步被一个或多个芳基，羟基，氨基，酰胺基，氨基羰基，烷氧基，芳氧基，氨基烷基，羟基烷基，杂环烷基，羧酸，羧酸酯或-NR9R10所取代；
当X为氮原子时，R5不存在，R6，R7，R8分别独立地选自氢原子或卤素；
当X为碳原子时，R5，R6，R7，R8分别独立地选自氢原子、卤素、羟烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10，其中芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基或卤素的取代基所取代；
R9和R10分别选自氢原子，烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，杂芳基，其中上述的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，杂芳基进一步被一个或多个烷基，芳基，卤代芳基，羟基，氨基，氰基，烷氧基，芳氧基，羟烷基，杂环烷基，羧酸、羧酸酯或-NR9R10所取代；
同时R9和R10一起形成一个4～8元杂环基，其中5～8元杂环内含有一个到多个N，O，S杂原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个烷基，卤素，芳基，杂芳基，卤代烷基，羟基，氰基，烷氧基，芳氧基，氨烷基，羟烷基，杂环烷基，羧酸，羧酸酯或-NR9R10所取代；
R11选自氢原子或烷基；
n是2～6；
r是1～6；
或其医药上可以接受的盐。
进一步，本发明包括下述通式(IB)表示的化合物或其盐：
其中：
X选自碳原子或氮原子；
R1和R2分别选自氢原子或烷基；
R3选自烷基，三氟甲基，芳基，芳烷基，其中烷基，芳基或芳烷基进一步被一个或多个卤素所取代；
R4选自烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)n(OCH2CH2)rR11，-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10或-(CH2)nNR9R10，其中烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，杂环芳基进一步被一个或多个芳基，羟基，氨基，酰胺基，氨基羰基，烷氧基，芳氧基，氨基烷基，羟基烷基，杂环烷基，羧酸，羧酸酯或-NR9R10所取代；
当X为氮原子时，R5不存在，R6，R7，R8分别独立地选自氢原子或卤素；
当X为碳原子时，R5，R6，R7，R8分别独立地选自氢原子、卤素、羟烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10，其中芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基或卤素的取代基所取代；
R9和R10分别选自氢原子，烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，杂芳基，其中上述的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，杂芳基进一步被一个或多个烷基，芳基，卤代芳基，羟基，氨基，氰基，烷氧基，芳氧基，羟烷基，杂环烷基，羧酸、羧酸酯或-NR9R10所取代；
同时R9和R10一起形成一个4～8元杂环基，其中5～8元杂环内含有一个到多个N，O，S杂原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个烷基，卤素，芳基，杂芳基，卤代烷基，羟基，氰基，烷氧基，芳氧基，氨烷基，羟烷基，杂环 烷基，羧酸，羧酸酯或-NR9R10所取代；
R11选自氢原子或烷基；
n是2～6；
r是1～6；
或其医药上可以接受的盐。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
在本发明的另一个方面，是一种药物组合物，含有本发明通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，及药学上可以接受的载体。
在本发明的另一个方面，是涉及蛋白激酶催化活性的调节方法，包括使蛋白激酶与本发明通式(I)的化合物或药学上可接受的盐接触。此蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶。
其中，本发明所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与化合物与选自以下的酸形成的盐：苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
进一步，本发明包括下述通式(IC)或者(ID)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
其中：
R2分别选自氢原子或烷基；
R3选自烷基，三氟甲基，芳基，芳烷基，其中烷基，芳基或芳烷基进一步被一个或多个卤素所取代；
R4选自烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)n(OCH2CH2)rR11，-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10或-(CH2)nNR9R10，其中烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，杂环芳基进一步被一个或多个芳基，羟基，氨基，酰胺基，氨基羰基，烷氧基，芳氧基，氨基烷基，羟基烷基，杂环烷基，羧酸，羧酸酯或-NR9R10所取代；
R9和R10分别选自氢原子，烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，杂芳基，其中上述的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，杂芳基进一步被一个或多个烷基，芳基，卤代芳基，羟基，氨基，氰基，烷氧基，芳氧基，羟烷基，杂环烷基，羧酸、羧酸酯或-NR9R10所取代；
同时R9和R10一起形成一个4～8元杂环基，其中5～8元杂环内含有一个到多个N，O，S杂原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个烷基，卤素，芳基，杂芳基，卤代烷基，羟基，氰基，烷氧基，芳氧基，氨烷基，羟烷基，杂环烷基，羧酸，羧酸酯或-NR9R10所取代；
R11选自氢原子或烷基；
n是2～6；
z是1～4；
r是1～6。
在本发明的另一个方面，是治疗或预防与蛋白质激酶有关的疾病的哺乳动物的方法，包括对该哺乳动物给药治疗有效剂量的本发明药物组合物，该组合物中含有本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。与蛋白质激酶有关的疾病选自VEGFR-2，EGFR，HER-2，HER-3，HER-4，PDGFR，c-Kit，c-Met，FGFR，Flt3相关的疾病。与蛋白质激酶有关的疾病还可以是白血病，糖尿病，自免疫病，过度增生病，牛皮癣，骨关节炎，类风湿性关节炎，血管生成，心血管病，多发性成血管细胞瘤(Von-Heppel-Lindau)，炎症，纤维变性病。与蛋白质激酶有关的疾病还可以是鳞状细胞癌，肾细胞癌，卡波济氏肉瘤(Kaposi)，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，淋巴癌，甲状腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫癌，食道癌，黑素癌，膀胱癌，生殖泌尿癌，胃肠癌，神经胶质癌，结肠直肠癌和卵巢癌。优选的，所述的哺乳动物是人。
进一步，本发明上述治疗或预防与蛋白质激酶有关的疾病的哺乳动物的方法，优选治疗患有癌症的哺乳动物的方法包括同时向需要治疗的哺乳动物给药治疗 有效量的其它选自紫杉酚或卡铂的抗癌药物。所述哺乳动物优选为人。本发明的另一方面涉及本发明化合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途。其中所述与蛋自质激酶有关的疾病选自与VEGFR-2，EGFR，HER-2，HER-3，HER-4，PDGFR，c-Kit，c-Met，FGFR或Flt3相关的疾病；或者，其中所述与蛋白激酶有关的疾病选自白血病，糖尿病，自免疫病，过度增生病，牛皮癣，骨关节炎，类风湿性关节炎，血管生成，心血管病，多发性成血管细胞瘤，炎症或纤维变性病；或者所述与蛋白激酶有关的疾病是癌症，选自鳞状细胞癌，肾细胞癌，卡波济氏肉瘤，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，淋巴癌，甲状腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫癌，食道癌，黑素癌，膀胱癌，生殖泌尿癌，胃肠癌，神经胶质癌，结肠直肠癌或卵巢癌。
在本发明的另一个方面，是制备中间体(IC)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
将原料吡咯甲基羧酸二酯IC-1室温条件下，四氢呋喃溶液中，醋酸存在下与硝酸铈胺反应得到吡咯甲醛羧酸二酯IC-2；
化合物吡咯甲醛羧酸二酯IC-2在无水四氢呋喃中，与(乙酯基亚甲基)三苯基正膦发生魏悌希(Wittig)反应得到化合物吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯IC-3；
钯/碳催化下，吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯IC-3在无水乙醇中，经氢气室温还原得到吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯IC-4；
吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯IC-4在氢氧化锂水溶液水解得到吡咯羧基乙基二羧酸酯IC-5；
吡咯羧基乙基二羧酸酯IC-5在无水四氢呋喃中，-20～-5℃下，经硼烷的四氢呋喃溶液还原成得吡咯羟丙基二羧酸酯IC-6；
吡咯羟丙基二羧酸酯IC-6在无水二氯甲烷中，-20～-5℃，三乙胺存在下，甲磺酰化得到吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯IC-7；
接下来，吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯IC-7与不同的胺反应得到吡咯酰胺二羧酸酯IC-8；
吡咯酰胺二羧酸酯IC-8在无水甲苯中，与三甲基铝加热回流得到吡咯并七元N杂环酯IC-9；
吡咯并七元N杂环酯IC-9在氩气氛下，与三氟乙酸加热30～50℃得到吡咯并七元N杂环甲醛IC；
其中：R2，R3和R4的定义同上。
在本发明的另一个方面，是制备中间体(ID)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
氩气氛下，吡咯甲醛羧酸二酯IC-2室温条件下，在无水四氢呋喃中与格氏试剂溴化环丙基镁反应得到吡咯环丙基羟基羧酸二酯ID-1；
吡咯环丙基羟基羧酸二酯ID-1室温下，在甲醇溶剂中与氢溴酸反应得到溴化丁烯基吡咯二酯ID-2；
钯/碳催化下，溴化丁烯基吡咯二酯ID-2在无水乙醇中，经氢气室温还原得到溴化丁基吡咯二酯ID-3；
溴化丁基吡咯二酯ID-3在二氯甲烷中，加热回流与不同的胺反应得到吡咯酰胺二羧酸二酯ID-4；
吡咯酰胺二羧酸二酯ID-4在无水甲苯中，与三甲基铝加热回流得到吡咯并八元N杂环醛ID；
其中：R2，R3和R4的定义同上。
进一步，本发明的另一方面是制备吡咯并N杂环类衍生物的制备方法，包括在碱(如三乙胺，哌啶)存在下，将醛和吲哚酮反应，反应液加热2～12小时，其中上述醛为下列通式所示的化合物，
吲哚酮为下列通式所述的化合物
其中：X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8的定义同上。
本发明涉及鉴别蛋白激酶催化活性的化合物，使表达该蛋白激酶的细胞与本发明化合物或盐接触，然后检测对细胞的效果。
本发明还涉及鉴别蛋白激酶催化活性的化合物，使人工重组合成激酶蛋白与本发明化合物或盐接触，然后用Elisa方法检测对激酶活性的影响。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以取代的或未取代 的，当被取代时，优选的基团为卤素、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享吡邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个取代基，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、芳基(可选自被一个或多个基团取代，取代基是彼此独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、芳氧基(可选自被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、6元杂芳基(环中具有1至3个氮原子，环中的碳可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、5元杂芳基(具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，该基团的碳和氮原子可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、或5或6元杂环烷基(具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，该基团的碳和氮原子(如果有的话)，可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、硝基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。所述的链烯基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。所述的炔基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳即和联芳基。所述的芳基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“杂芳基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃 基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。所述的杂芳基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“杂环烷基”指单环或稠环基团，在环中，具有5至9个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键、不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪其等、杂环烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“羟基”指-OH基团。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。所述的烷氧基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“卤代烷氧基”指-O-(卤代烷基)。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。
“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。所述的芳氧基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“羟烷基”指-(CH2)nOH。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“三卤甲基”指-CX3，其中X是如上所定义的卤素。
“可选”或“可选的”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“可选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明化合物可通过本领域已知的方法合成。在实施例中提供了这些化合物的合适的合成方法。通常，这些化合物可根据下列合成流程制备：
原料吡咯甲基羧酸二酯IC-1室温条件下，四氢呋喃溶液中，醋酸存在下与硝酸铈胺反应得到吡咯甲醛羧酸二酯IC-2；得到的化合物吡咯甲醛羧酸二酯IC-2在无水四氢呋喃中，与(乙酯基亚甲基)三苯基正膦发生魏悌希反应得到化合物吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯IC-3；钯/碳催化下，吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯IC-3在无水乙醇中，经氢气室温还原得到吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯IC-4；吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯IC-4在氢氧化锂水溶液水解得到吡咯羧基乙基二羧酸酯IC-5；吡咯羧基乙基二羧酸酯IC-5在无水四氢呋喃中，-20～-5℃下，经硼烷的四氢呋喃溶液还原成的吡咯羟丙基二羧酸酯IC-6；进一步，吡咯羟丙基二羧酸酯IC-6在无水二氯甲烷中，-20～-5℃，三乙胺存在下，甲磺酰化得到吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯IC-7；接下来，吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯IC-7与不同的胺反应得到吡咯酰胺二羧酸酯IC-8；吡咯酰胺二羧酸酯IC-8在无水甲苯中，与三甲基铝加热回流得到吡咯并七元N杂环酯IC-9；吡咯并七元N杂环酯IC-9在氩气氛下，与三氟乙酸加热30～50℃得到吡咯并七元N杂环甲醛IC；吡咯并七元N杂环甲醛IC在碱(如三乙胺，哌啶)存在下和吲哚酮加热2～12小时得到吡咯并七元N杂环衍生物(IA)。
氩气氛下，吡咯甲醛羧酸二酯IC-2室温条件下，在无水四氢呋喃中与格氏试剂溴化环丙基镁反应得到吡咯环丙基羟基羧酸二酯ID-1；吡咯环丙基羟基羧酸二酯ID-1室温下，在甲醇溶剂中与氢溴酸反应得到溴化丁烯基吡咯二酯ID-2；钯/碳催化下，溴化丁烯基吡咯二酯ID-2在无水乙醇中，经氢气室温还原得到溴化丁基吡咯二酯ID-3；溴化丁基吡咯二酯ID-3在二氯甲烷中，加热回流与不同的胺反应得到吡咯酰胺二羧酸二酯ID-4；吡咯酰胺二羧酸二酯ID-4在无水甲苯中，与三甲基铝加热回流得到吡咯并八元N杂环醛ID；吡咯并八元N杂环甲醛IC在碱(如三乙胺，哌啶)存在下和吲哚酮加热2～12小时得到吡咯并七元N杂环衍生物(IB)。
其中，通式(I)分子中双键的构型为Z构型(顺式)，这一点通过核磁数据可以推断。通常在吡咯环上NH的化学位移为9ppm左右，而得到的化合物中吡咯环上的NH在14ppm左右，主要原因是吡咯环上的NH与临近的吲哚酮羰基的氧有分子内氢键作用，导致NH的化学位移移向低场。这一点在专利WO0160814(Su-11248)中也进行了描述。
本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其盐和药学载体。
进一步，本发明涉及通式(I)化合物或其盐在制备酪氨酸激酶抑制剂药物中的用途。换言之，本发明还提供含有药物有效剂量的上述化合物组合物，以及所述的化合物和/或含有该化合物的药物组合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并不限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亚砜(DMSO-D6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪。
激酶VEGFR平均抑制率的测定使用HTScan酶标仪(Cell Signaling公司)。
激酶EGFR/HER-2平均抑制率的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
DMSO-D6：氘代二甲基亚砜；
CDCl3：氘代氯仿；
制备实施例：
实施例1
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-3a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯[3，2-c]吖庚因4-酮
第一步
5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下，将3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1a(30g，0.113mol)搅拌下溶解于300ml四氢呋喃中，再加入360ml醋酸和300ml水。加毕搅拌均匀，一次性加入硝酸铈胺(246g，0.449mol)。混合物于室温下继续搅拌约0.5小时，反应液由桔红色变成橙黄色，点板监测表明反应完全，停止反应。将反应液倾入800ml冰水中，有浅黄色固体析出，混合物继续搅拌0.5小时后抽滤，固体真空干燥，得到标题标题产物5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1b(31.13g，浅黄色固体)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：282.0(M+1)。
第二步
5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
氩气氛下，将5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1b(23g，81.7mmol)，(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(34.66g，99.4mmol)搅拌下溶解于450ml四氢呋喃中，室温过夜搅拌。点板监测反应至原料反应完全，停止反应，反应混合物减压浓缩得到黄色油状液体。将混合物溶解于正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝20∶1)中，于砂芯漏斗减压柱层分离得到标题产物5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1c(24g，浅黄色固体)，产率：84％。MS m/z(ESI)：352.1(M+1)。
第三步
5-(2-乙氧羰基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
氢气氛下，将5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1c(24g，68.3mmol)搅拌下溶解于180ml无水乙醇中，再加入钯/碳(10％，2.44g)，继续于室温下搅拌过夜。点板表明原料反应完全，停止反应。过滤除去钯/碳，少量乙醇洗涤滤渣，滤液于减压下蒸除溶剂，得到标题产物5-(2-乙氧羰基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1d(23g，白色固体)，产率：95％。MS m/z(ESI)：354.40(M+1)。
第四步
5-(2-羧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下，将5-(2-乙氧羰基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1d(23.6g，66.8mmol)搅拌下溶解于190ml四氢呋喃和90ml甲醇中。向反应液中滴加氢氧化锂水溶液(80ml，10mol/L，0.8mol)，反应液逐渐由浅黄色变成青色。继续搅拌1小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压蒸除四氢呋喃和甲醇，于冰浴下边搅拌边滴加盐酸溶液(2mol/L)调节pH值至2左右，有大量白色固体析出。混合物抽滤，干燥后得到标题产物5-(2-羧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1e(24g，白色固体)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：326.1(M+1)。
第五步
5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
氩气氛下，将干燥的5-(2-羧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1e(9.75g，30mmol)搅拌下溶解于90ml无水四氢呋喃中，用冰盐浴控制反应体系温度在-10～-5℃，向反应体系中缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(90ml，1mol/L，90mmol)。加毕，撤去冰盐浴，反应液自然升温至室温，继续搅拌2～3小时，点板表明原料反应完全，停止反应。反应混合物减压下蒸除溶剂，加入100ml饱和碳酸氢钠和100ml乙酸乙酯，搅拌至溶解。混合物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(100ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1f(9.2g，浅黄色油状物)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：312.3(M+1)。
第六步
5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
氩气氛下，将5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯 1f(9.20g，30mmol)搅拌下溶解于150ml二氯甲烷中，用冰盐浴控制温度在-10℃左右。缓慢加入三乙胺(7.0ml，50mmol)，加毕缓慢加入甲磺酰氯(3.5ml，45mmol)，搅拌均匀后撤去冰盐浴，反应体系温度自然升至室温，继续搅拌4小时。点板表明原料反应完全，加入少量的冰淬灭反应。反应混合物用稀盐酸(0.5mol/L，80ml×2)洗涤除去三乙胺，用饱和碳酸钠洗涤(80ml×2)除去过量的盐酸，再用饱和氯化钠洗涤(80ml×1)，反应液减压蒸除溶剂，得到标题产物5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1g(11.4g，棕色油状物)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：390.5(M+1)。
第七步
5-[3-(2-二乙氨基-乙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下将5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1g(8.24g，21mmol)搅拌下溶解于N，N-二乙基乙二胺(15ml，100mmol)，并搅拌过夜。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液中加入100ml乙酸乙酯和100ml饱和氯化钠，搅拌5min后分层萃取。有机相用饱和氯化钠洗涤(100ml×4)除去N，N-二乙基乙二胺，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到黄褐色油状物。油状物柱层析得到标题产物5-[3-(2-二乙氨基-乙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1h(8.2g，无色油状物)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：410.2(M+1)。
第八步
5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯
氩气氛下，将5-[3-(2-二乙氨基-乙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1h(3.547g，8.67mmol)搅拌下溶解于70ml甲苯中，于室温下搅拌10分钟，再加入三甲基铝的甲苯溶液(5.6ml，2mol/L，11.27mmol)，继续于室温下搅拌30分钟至瓶内不再有白烟。反应液于油浴中加热回流4小时，点板表明原料基本消失，停止反应。待反应体系温度自然降至室温后，加入10ml乙醇(95％)淬灭反应，再加入60ml乙醇(无水)，所得混和液用硅藻土过滤，并用乙醇(无水，200ml×4)洗涤，减压蒸除溶剂，柱层析得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯1i(0.413g，白色固体)，产率：75.7％。
MS m/z(ESI)：364.1(M+1)。
第九步
5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛
氩气氛下，将5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯1i(0.413g，1.14mmol)搅拌下溶解于三氟醋酸(1.5ml，20mmol)中，并于40℃油浴中反应5分钟，再于冰盐浴中搅拌至温度降至-5℃，加入原甲酸三乙酯(0.34ml，1.7mmol)，继续搅拌2分钟。撤去冰盐浴，反应液温度自然升至室温，继续搅拌约2小时。点板表明原料反应完全，停止反应。向反应体系中加入3ml冰水和10ml二氯甲烷，再用氢氧化钠溶液(2mol/L)调节pH至11左右，用二氯甲烷萃取(10ml×3)混合液。合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到黄色油状物。油状物经柱层析得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j(0.271g，浅棕色油状物)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：292.3(M+1)。
第十步
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-3a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯[3，2-c]吖庚因-4-酮
室温下，将5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j(0.271g，0.93mmol)和5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.127g，0.84mmol)搅拌下溶解于1.4ml无水乙醇中，避光搅拌10分钟。再加入六氢吡啶(0.15ml，1.49mmol)，氩气保护，于70℃油浴中回流约1.5小时，反应体系中有大量桔黄色固体析出，点板表明原料反应完全，停止反应。撤去油浴，反应体系温度自然冷却至室温，抽滤并干燥得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-3a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯[3，2-c]吖庚因-4-酮1(0.288g，桔黄色固体)，产率：80.76％。
MS m/z(ESI)：425.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.710(s，1H，吡咯环-NH)，10.903(s，1H，吲哚-NH)，7.753～7.782(dd，1H，-ArH)，7.744(s，1H，-CH＝C)，6.914～6.965(m，1H，-ArH)，6.834～6.867(m，1H，-ArH)，3.483～3.518(t，2H，七环内-CH2N)，3.336～3.364(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.907～2.944(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.529～2.581(m，6H，3×-CH2N)，2.455(s，3H，吡咯环-CH3)，2.040～2.079(m，2H，七环内-CH2)，0.956～0.992(t，6H，2×-CH3)。
实施例2
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮2(27mg，桔红色固体)，产率：60.0％。
MS m/z(ESI)：441.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.663(s，1H，吡咯环-NH)，11.002(s，1H，吲哚-NH)，7.987～7.991(d，1H，-ArH)，7.798(s，1H，-CH＝C)，7.132～7.158(dd，1H，-ArH)，6.867～6.888(d，1H，-ArH)，3.483～3.518(t，2H，七环内-CH2N)，3.336～3.364(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.907～2.944(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.529～2.581(m，6H，3×-CH2N)，2.455(s，3H，吡咯环-CH3)，2.040～2.079(m，2H，七环内-CH2)，0.956～0.992(t，6H，2×-CH3)。
实施例3
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步
2，4-二硝基-5-氟-苯乙酸
室温下，将3-氟-苯乙酸3a(31.5g，0.204mol)加入到64ml硫酸(98％)中，控制温度在35℃滴加硝酸(65％-68％)及硫酸(98％)的混合溶液100ml(V∶V＝1∶1)。加毕，控制反应体系温度在35℃左右搅拌，点板跟踪至原料消失。将冰加入反应液中，待冰融化后过滤，得到标题产物2，4-二硝基-5-氟-苯乙酸3b(49g，浅黄色油状液体)。
MS m/z(ESI)：243.5(M-1)。
第二步
2，4-二胺基-5-氟-苯乙酸
室温下，将2，4-二硝基-5-氟-苯乙酸3b(10g，38.7mmol)搅拌下溶解于150ml甲醇中，加入钯/碳(5％，1.5g)，氢气氛下，在压强为0.3MPa下氢化。点板跟踪至原料消失，停止反应。反应液过滤两次，滤液减压浓缩得到标题产物2，4-二胺基-5-氟-苯乙酸3c(7.12g，棕色固体)，直接做下一步。
第三步
5-氟-6-胺基-2-吲哚酮
室温下，将2，4-二胺基-5-氟-苯乙酸3c(7.12g，38.7mmol)搅拌下溶解于100ml盐酸(1mol/L)，加热回流1小时，点板跟踪至原料消失，停止反应。将反应液冷却至室温，继续用冰水浴冷却，滴加100ml氢氧化钠(1mol/L)中和反应液。用乙酸乙酯萃取反应液(125mL×4)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL×1)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物5-氟-6-胺基-1，3-二氢-2-吲哚酮3d(5.3g，黄色固体)，产率：82.8％。
MS m/z(ESI)：165.3(M-1)。
第四步
5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
室温下，将5-氟-6-胺基-1，3-二氢-2-吲哚酮3d(2.26g，13.6mmol)搅拌下溶解于40ml乙醇中，用冰浴将上述溶液冷却至O℃，加入4-氟-苯甲醛(1.5ml，13.6mmol)，加毕室温搅拌1小时。加入四氢硼酸钠(1.08g，28.5mmol)，加热回流18小时，点板表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温。加入冰水，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤(50ml×3)后经柱层析得到标题产物5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3e(1.67g，白色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI)：275(M+1)。
第五步
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3e作原料，得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮3(61mg，红褐色固体)，产率：62.2％。
MS m/z(ESI)：548.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.416(s，1H，吡咯环-NH)，10.520(s，1H，吲哚-NH)，7.573～7.602(d，1H，-ArH)，7.366～7.401(m，2H，-ArH)，7.350(s，1H，-CH＝C)，7.141～7.185(m，2H，-ArH)，6.410～6.415(m，1H，-ArH)，6.038～6.057(d，1H，-ArH)，4.346～4.361(d，2H，苯胺-CH2)，3.466～3.501(t，2H，七环内-CH2N)，3.336～3.364(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.907～2.944(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.529～2.581(m，6H，3×-CH2N)，2.388(s，3H，吡咯环-CH3)，2.011～2.039(m，2H，七环内-CH2)，0.967～1.063(t，6H，2×-CH3)。
实施例4
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步
7-溴-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
室温下，将5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮4a(1.5g，0.01mol)搅拌下溶解于15ml乙腈中，逐滴加入一溴代丁二酰亚胺(1.8g，0.01mol)，加毕过夜搅拌，有大量固体析出。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液抽滤得到标题产物7-溴-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮4b(2g，灰白色固体)，产率：87％。
MS m/z(ESI)：228.3(M-1)。
第二步
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和7-溴-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮4b作原料，得到标题产物2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮4(55mg，土黄色固体)，产率：61.1％。
MS m/z(ESI)：503.6(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.653(s，1H，吡咯环-NH)，11.181(s，1H，吲哚-NH)，7.848～7.876(dd，1H，-ArH)，7.794(s，1H，-CH＝C)，7.242～7.270(dd，1H，-ArH)，3.485～3.520(t，2H，七环内-CH2N)，3.338～3.366(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.932～2.969(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.527～2.582(m，6H，3×-CH2N)，2.470(s，3H，吡咯环-CH3)，2.031～2.093(m，2H，七环内-CH2)，0.954～0.990(t，6H，2×-CH3)。
实施例5
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮5(59mg，黄色固体)，产率：67.8％。
MS m/z(ESI)：485.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.660(s，1H，吡咯环-NH)，11.008(s，1H，吲哚-NH)，8.113～8.117(d，1H，-ArH)，7.803(s，1H，-CH＝C)，7.260～7.286(dd，1H，-ArH)，6.825～6.845(d，1H，-ArH)，3.482～3.516(t，2H，七环内-CH2N)，3.336～3.364(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.907～2.944(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.490～2.578(m，6H，3×-CH2N)，2.464(s，3H，吡咯环-CH3)，2.039～2.067(m，2H，七环内-CH2)，0.954～0.990(t，6H，2×-CH3)。
实施例6
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷2-基)-1H-吲哚
氩气氛下，将4-溴-1H-吲哚6a(29.4g，150mmol)搅拌下溶解于600ml二甲基亚砜中，依次加入频哪醇乙硼烷(41.9g，165mmol)，醋酸钾(44.1g，450mmol)和1，1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(3.6g，4.8mmol)，加毕，反应液于80℃油浴中搅拌22小时，点板表明原料反应完全，停止反应。反应液中加入2L水，用乙酸乙酯萃取(2L×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤(2L×5)，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩。所得固体柱层析后重结晶得到标题产物4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚6b(20g，白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：243.9(M+1)。
第二步
4-(2，3-二氟-苯基)-1H-吲哚
氩气氛下，将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚6b(1.22g，5mmol)搅拌下溶解于20ml四氢呋喃中，加入1-溴-2，3-二氟-苯(0.97g，5mmol)，四(三苯基膦)钯(0.17g，0.15mmol)和7ml氢氧化钠溶液(2mol/L)。加毕，反应体系在75℃油浴中搅拌过夜，点板表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤(10ml×1)，无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩。所得固体柱层析得到标题产物4-(2，3-二氟-苯基)-1H-吲哚6c(800mg，白色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：228.4(M-1)。
第三步
4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
室温下，将4-(2，3-二氟-苯基)-1H-吲哚6c(744mg，3.25mmol)搅拌下溶解于12ml乙醇中，依次加入21ml叔丁醇，6.4ml冰醋酸和三溴化吡啶鎓(3.12g，9.7mmol)，加毕搅拌3小时。再加入16ml冰醋酸和锌粉(1.1g，16.25mmol)，继续搅拌1小时。反应液抽滤除去残渣，滤液减压浓缩后加入30ml乙酸乙酯，依次用10ml水，10ml饱和碳酸氢钠和10ml饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩。所得固体为标题产物4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮6d(780mg，白色固体)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：246.6(M+1)。
第四步
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮6d作原料，得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮6(43mg，黄色固体)，产率：61.4％。
MS m/z(ESI)：519.6(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.531(s，1H，吡咯环-NH)，11.133(s，1H，吲哚-NH)，7.617～7.640(m，1H，-ArH)，7.429～7.442(m，1H，-ArH)，7.305～7.340(m，1H，-ArH)，7.232～7.270(m，1H，-ArH)，6.997～7.017(d，1H，-ArH)，6.874～6.893(d，1H，-ArH)，6.710(s，1H，-CH＝C)，3.445～3.478(t，2H，七环内-CH2N)，3.313(m，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.868～3.904(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.465～2.542(m，6H，3×-CH2N)，2.002～2.032(m，2H，七环内-CH2)，1.794(s，3H，吡咯环-CH3)，0.930～0.965(t，6H，2×-CH3)。
实施例7
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
第一步
5-氟-6-甲氧乙酰胺基-2-吲哚酮
室温下，将5-氟-6-胺基-2-吲哚酮3d(2.028g，12.2mmol)搅拌下溶解于30ml四氢呋喃中，加入1.3ml吡啶，用干冰-乙醇浴使反应体系冷却至-50℃左右。将甲氧乙酰氯(1.35g，12.5mmol)搅拌下溶解于20ml四氢呋喃中，滴加到上述反应体系中。加毕，撤去干冰-乙醇浴，使反应体系温度自然升至室温，搅拌过夜。点板跟踪至原料消失，停止反应。反应液过滤，所得固体用水洗涤(10ml×3)，用甲醇重结晶，即得到标题产物5-氟-6-甲氧乙酰胺基-2-吲哚酮7a(1.18g，灰色固体)，产率：40.6％。
MS m/z(ESI)：239.3(M+1)。
第二步
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺7a作原料，得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺7(37mg， 褐色固体)，产率：53.6％。
MS m/z(ESI)：512.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.605(s，1H，吡咯环-NH)，10.893(s，1H，吲哚-NH)，9.320(s，1H，酰胺-NH)，7.838～7.866(d，1H，-ArH)，7.350(s，1H，-CH＝C)，7.540～7.556(d，1H，-ArH)，4.064(s，2H，-CH2O)，3.483～3.517(t，2H，七环内-CH2N)，3.336～3.362(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.314(s，3H，-CH3O)，2.902～2.939(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.530～2.562(m，6H，3×-CH2N)，2.444(s，3H，吡咯环-CH3)，2.037～2.066(m，2H，七环内-CH2)，0.958～0.993(t，6H，2×-CH3)。
实施例8
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-丙酰胺
第一步
乙酸1-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-氨基甲酰基)-乙酯
室温下，将5-氟-6-胺基-2-吲哚酮3d(450mg，2.71mmol)搅拌下溶解于10ml四氢呋喃中，用干冰-丙酮浴冷却至-45℃，加入364μl吡啶。将2-乙酰氧基丙酰氯(423mg，2.71mmol)搅拌下溶解于10ml四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕撤去干冰-丙酮浴，让反应体系温度自然升至室温，搅拌过夜。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液过滤，滤饼用水洗涤，所得固体干燥后得到标题产物乙酸1-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-氨基甲酰基)-乙酯8a(840mg，白色固体)，直接进行下步反应。
MS m/z(ESI)：281.5(M+1)。
第二步
N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-丙酰胺
室温下，将乙酸1-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-氨基甲酰基)-乙酯8a(1.86g，6.4mmol)搅拌下溶解于20ml甲醇中，加入10ml水和10ml氢氧化钠溶液(0.7mol/L)，搅拌4小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液用1mol/L的盐酸中和后，减压蒸除溶剂，柱层析后干燥得到标题产物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-丙酰胺8b(1.0g，白色色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：239.6(M+1)。
第三步
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-丙酰胺
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-丙酰胺8b作原料，得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-丙酰胺8(28mg，黄色固体)，产率：40.8％。
MS m/z(ESI)：512.4(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.594(s，1H，吡咯环-NH)，10.902(s，1H，吲哚-NH)，9.245(s，1H，酰胺-NH)，7.856～7.884(d，1H，-ArH)，7.725～7.741(d，1H，-ArH)，7.663(s，1H，-CH＝C)，6.057～6.070(d，1H，-ArH)，4.206～4.236(q，1H，-CHO)，3.480～3.514(t，2H，七环内-CH2N)，3.336～3.362(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.902～2.939(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.530～2.562(m，6H，3×-CH2N)，2.443(s，3H，吡咯环-CH3)，2.037～2.066(m，2H，七环内-CH2)，1.328～1.345(d，3H，-CH3)，0.958～0.993(t，6H，2×-CH3)。
实施例9
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
第一步
乙酸1-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-氨基甲酰基)-1-甲基-乙酯
室温下，将5-氟-6-胺基-2-吲哚酮3d(410mg，2.47mmol)搅拌下溶解于10ml四氢呋喃中，用干冰-丙酮浴冷却至-45℃，加入332μl吡啶。将2-乙酰氧基异丁酰氯(423mg，2.71mmol)搅拌下溶解于10ml四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕撤去干冰-丙酮浴，让反应体系温度自然升至室温，搅拌过夜。点板监测反应至原料反应完全，将反应液过滤，滤饼用水洗涤，所得固体干燥后得到标题产物乙酸1-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-氨基甲酰基)-1-甲基-乙酯9a(792mg，白色固体)，直接进行下步反应。
MS m/z(ESI)：293.7(M-1)。
第二步
N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
室温下，将乙酸1-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-氨基甲酰基)-1-甲基-乙酯9a(2.035g，6.9mmol)搅拌下溶解于20ml甲醇中，加入20ml氢氧化钠溶液(0.7mol/L)，搅拌4小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液用1mol/L的盐酸中和后，减压蒸除溶剂，柱层析后干燥得到标题产物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺9b(900mg，白色固体)，产率：59.2％。
MS m/z (ESI)：253.6(M+1)。
第三步
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺9b作原料，得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺9(39mg，土黄色固体)，产率：62.4％。
MS m/z(ESI)：526.4(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.591(s，1H，吡咯环-NH)，10.900(s，1H，吲哚-NH)，9.284(s，1H，酰胺-NH)，7.862～7.890(d，1H，-ArH)，7.774～7.791(d，1H，-ArH)，7.661(s，1H，-CH＝C)，6.052(s，1H，-OH)，3.480～3.514(t，2H，七环内-CH2N)，3.334～3.361(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.902～2.939(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.530～2.562(m，6H，3×-CH2N)，2.443(s，3H，吡咯环-CH3)，2.037～2.066(m，2H，七环内-CH2)，1.377(s，6H，2×-CH3)，0.958～0.993(t，6H，2×-CH3)。
实施例10
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步
3-甲基-5-[3-(2-吗啡啉-4-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下，将本发明实施例1第六步所得化合物5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1g(5.812g，15mmol)和2-吗啡啉-4-基-乙胺(10.725g，82.5mmol)于30℃水浴中搅拌至溶解，继续于室温下搅拌5.5小时，点板表明原料反应完全，停止反应。向反应液中加入100ml乙酸乙酯和100ml饱和氯化钠，搅拌5分钟后分层萃取。合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤(100ml×4)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物3-甲基-5-[3-(2-吗啡啉-4-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯10a(2.238g，浅黄色油状物)，产率：87％。
MS m/z(ESI)：424.9(M+1)。
第二步
3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯
氩气氛下，将3-甲基-5-[3-(2-吗啡啉-4-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯10a(2.238g，5.29mmol)搅拌下溶解于50ml甲苯中，缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(3.9ml，2mol/L，7.9mmol)。反应体系于室温下搅拌30分钟至瓶内不再有白烟，继续于油浴中回流3小时。点板表明原料反应完全，撤去油浴，向反应液中加入少量水淬灭反应。反应液用稀氢氧化钠(2mol/L)调节pH至8～10左右，加入50ml饱和氯化钠，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合并有机相，用硅藻土抽滤，滤液减压浓缩得到标题产物3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯10b(1.218g，浅黄色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：378.2(M+1)。
第三步
3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛
冰浴下，将3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯10b(725mg，1.92mmol)搅拌下溶解于三氟醋酸(2.6ml，34.2mmol)中。反应体系于40℃水浴中搅拌5分钟后再于冰浴中搅拌至温度降至-5℃，一次性加入甲酸三乙酯(0.42ml，2.5mmol)，搅拌2分钟。撤去冰盐浴，反应液温度自然升至室温，反应液呈褐色，继续搅拌约2小时。点板表明原料反应完全，向反应体系中加入少量水淬灭反应。反应液用稀氢氧化钠(2mol/L)调节pH至8左右，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，减压浓缩得到红褐色固体。固体柱层析得到标题产物3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c(240mg，浅黄色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：306.3(M+1)。
第四步
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
室温下，将3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c(53mg，0.174mmol)和5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(29mg，0.174mmol)搅拌下溶解于0.9ml乙醇中。加入六氢吡啶(0.1ml，1.0mmol)，于油浴中加热回流2小时。反应体系中有大量固体析出，撤去油浴，反应体系温度自然冷却至室温，抽滤，得到标题产物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮10(30mg，红色固体)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：455.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.682(s，1H，吡咯环-NH)，11.009(s，1H，吲哚-NH)，7.992～7.997(d，1H，-ArH)，7.804(s，1H，-CH＝C)，7.138～7.164(dd，1H，-ArH)，6.873～6.894(d，1H，-ArH)，3.572～3.583(m，6H，七环接氮-CH2，2×-CH2O)，3.346～3.360(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.938～2.974(t，2H，-CH2C＝C)，2.463(s，3H，吡咯环-CH3)，2.438～2.510(m，6H，2×-CH2N)，2.054～2.083(m，2H，七环内-CH2)。
实施例11
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例10第四步反应，不同的是使用实施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮11(29mg，土黄色固体)，产率：51.5％。
MS m/z(ESI)：439.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.727(s，1H，吡咯环-NH)，10.908(s，1H，吲哚-NH)，7.756～7.785(dd，1H，-ArH)，7.746(s，1H，-CH＝C)，6.917～6.968(m，1H，-ArH)，6.838～6.871(m，1H，-ArH)，3.571～3.600(m，6H，七环接氮-CH2，2×-CH2O)，3.344～3.371(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.934～2.971(t，2H，-CH2C＝C)，2.454(s，3H，吡咯环-CH3)，2.438～2.510(m，6H，2×-CH2N)，2.053～2.082(m，2H，七环内-CH2)。
实施例12
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例10第四步反应，不同的是使用实施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和本发明实施例6第三步中所得到的化合物4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮6d作原料，得到标题产物2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮12(20mg，土黄色固体)，产率：29％。
MS m/z(ESI)：533.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.546(s，1H，吡咯环-NH)，11.135(s，1H，吲哚-NH)，7.598～7.662(m，1H，-ArH)，7.409～7.461(m，1H，-ArH)，7.306～7.343(m，1H，-ArH)，7.234～7.273(m，1H，-ArH)，6.700～7.019(d，1H，-ArH)，6.875～6.894(d，1H，-ArH)，6.712(s，1H，-CH＝C)，3.547～3.560(m，6H，七环接氮-CH2，2×-CH2O)，3.295～3.310(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.897～2.933(t，2H，-CH2C＝C)，2.410～2.510(m，6H，2×-CH2N)，1.999～2.061(m，2H，七环内-CH2)，1.794(s，3H，吡咯环-CH3)。
实施例13
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和4-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮13(30mg，桔黄色固体)，产率：45.5％。
MS m/z(ESI)：585.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.634(s，1H，吡咯环-NH)，11.184(s，1H，吲哚-NH)，8.589(s，1H，-CH＝C)，7.220～7.240(d，1H，-ArH)，7.056～7.096(m，1H，-ArH)，6.938～6.957(d，1H，-ArH)，3.491～3.524(t，2H，七环内-CH2N)，3.346～3.373(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.930～2.966(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.508～2.569(m，6H，3×-CH2N)，2.412(s，3H，吡咯环-CH3)，2.030～2.095(m，2H，七环内-CH2)，0.959～0.994(t，6H，2×-CH3)。
实施例14
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]嘧啶-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和5-溴-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]嘧啶-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]嘧啶-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮14(23mg，桔黄色固体)，产率：33.8％。
MS m/z(ESI)：486.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.472(s，1H，吡咯环-NH)，11.636(s，1H，吲哚-NH)，8.487(s，1H，吡啶环-CH)，8.116(s，1H，吡啶环-CH)，7.889(s，1H，-CH＝C)，3.505(t，2H，七环内-CH2N)，3.354(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.930～2.966(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.508～2.569(m，6H，3×-CH2N)，2.472(s，3H，吡咯环-CH3)，2.030～2.095(m，2H，七环内-CH2)，0.959～0.994(t，6H，2×-CH3)。
实施例15
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和6-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮15(31mg，红色固体)，产率：52.7％。
MS m/z(ESI)：437.4(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.466(s，1H，吡咯环-NH)，10.852(s，1H，吲哚-NH)，7.670～7.691(d，1H，-ArH)，7.496(s，1H，-CH＝C)，6.575～6.596(d，1H，-ArH)，6.463(s，1H，-ArH)，3.769((s，3H，-CH3)，3.477～3.510(t，2H，七环内-CH2N)， 3.316～3.347(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.888～2.924(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.489～2.573(m，6H，3×-CH2N)，2.416(s，3H，吡咯环-CH3)，2.030～2.095(m，2H，七环内-CH2)，0.954～0.982(t，6H，2×-CH3)。
实施例16
5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和4-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮16(25mg，黄色固体)，产率：44.1％。
MS m/z(ESI)：421.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.710(s，1H，吡咯环-NH)，10.927(s，1H，吲哚-NH)，7.566(s，1H，-CH＝C)，7.034～7.072(m，1H，-ArH)，6.768～6.835(dd，2H，-ArH)，3.483～3.517(t，2H，七环内-CH2N)，3.339～3.366(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.909～2.946(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.489～2.573(m，6H，3×-CH2N)，2.590(s，3H，苯环-CH3)，2.386(s，3H，吡咯环-CH3)，2.041～2.069(m，2H，七环内-CH2)，0.956～0.991(t，6H，2×-CH3)。
实施例17
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和4-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮17(18mg，黄色固体)，产率：29.5％。
MS m/z(ESI)：451.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.722(s，1H，吡咯环-NH)，10.924(s，1H，吲哚-NH)，7.652(s，1H，-CH＝C)，7.045～7.065(m，1H，-ArH)，6.772～6.847(dd，2H，-ArH)，4.871(s，1H，-OH)，3.726～3.739(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2O)，3.486～3.502(t，2H，七环内-CH2N)，3.342～3.556(t，2H，-CH2)，3.095(t，2H，苯环-CH2)，2.910～2.946(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.504～2.566(m，6H，3×-CH2N)，2.398(s，3H，吡咯环-CH3)，2.092(m，2H，七环内-CH2)，0.957～0.993(t，6H，2×-CH3)。
实施例18
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧-乙酰胺
重复本发明实施例10第四步反应，不同的是使用实施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和本发明实施例7第一步所得化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲氧-乙酰胺7a作原料，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧-乙酰胺18(47mg，棕黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：526.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.608(s，1H，吡咯环-NH)，10.884(s，1H，吲哚-NH)，9.308(s，1H，-NHCO)，7.827～7.854(d，1H，-ArH)，7.659(s，1H，-CH＝C)，7.534～7.550(d，1H，-ArH)，4.056(s，2H，-CH2O)，3.561～3.571(m，6H，七环接氮-CH2，2×-CH2O)，3.397(s，3H，-CH3O)，3.331～3.345(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.918～2.954(t，2H，-CH2C＝C)，2.432(s，3H，吡咯环-CH3)，2.431～2.500(m，6H，2×-CH2N)，2.040～2.067(m，2H，七环内-CH2)。
实施例19
2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例10第四步反应，不同的是使用实施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和本发明实施例3第四步所得化合物5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3e作原料，得到标题产物2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因4-酮19(57mg，深红色固体)，产率：69％。
MS m/z(ESI)：562.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.423(s，1H，吡咯环-NH)，10.515(s，1H，吲哚-NH)，7.565～7.595(d，1H，-ArH)，7.359～7.394(m，2H，-ArH)，7.343(s，1H，-CH＝C)，7.134～7.177(m，1H，-ArH)，6.404(m，1H，-NH)，6.032～3.051(d，1H，-ArH)，4.399～4.353(d，2H，苯胺-CH2)，3.544～3.555(m，6H，七环接氮-CH2，2×-CH2O)，3.310～3.326(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.870～2.906(t，2H，-CH2C＝C)，2.378(s，3H，吡咯环-CH3)，2.416～2.500(m，6H，2×-CH2N)，2.014～2.041(m，2H，七环内-CH2)。
实施例20
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺
第一步
5-氟-7-硝基-2-吲哚酮
-5℃下，将5-氟-2-吲哚酮4a(5.0g，33mmol)加入到17.6ml硫酸(98％)中，控制温度不超过0℃，搅拌下加入2.1ml硝酸(65％-68％)，加毕，室温搅拌1小时，点板跟踪至原料消失。将反应液加入冰中，待冰融化后过滤，滤饼用水洗3次，所得固体重结晶。此固体即为标题产物5-氟-7-硝基-2-吲哚酮20a(4.0g，橙色晶体)，产率：62.5％。
MS m/z(ESI)：196.3(M+1)。
第二步
5-氟-7-胺基-2-吲哚酮
室温下，将5-氟-7-硝基-2-吲哚酮20a(4.0g，20mmol)溶解于200ml乙酸中，加入钯/碳(5％，1.0g)抽去空气后边搅拌边向反应体系中充入氢气，点板跟踪至原料消失，停止反应。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-氟-7-胺基-2-吲哚酮20b(3.2g，白色固体)，产率：97.5％。
MS m/z(ESI)：167.4(M+1)。
第三步
5-氟-7-甲酰胺基-2-吲哚酮
室温下，将0.8ml乙酸酐及0.6ml甲酸混合搅拌1小时。将5-氟-7-胺基-2-吲哚酮20b(2.0g，12mmol)搅拌下溶解于30ml四氢呋喃中，加入到上述混和液中，再加入0.02ml六氢吡啶，反应3小时有固体析出，过滤得产品1.95g，此固体用甲醇重结晶，得到标题产物5-氟-7-甲酰胺基-2-吲哚酮20c(700mg，白色固体)，产率：30.4％。
MS m/z(ESI)：195.1(M+1)。
第四步
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺
重复本发明实施例10第四步反应，不同的是使用实施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-甲酰胺20c作原料，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺20(37mg，桔黄色固体)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：480.2(M-1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.655(s，1H，吡咯环-NH)，10.424(s，1H，吲哚-NH)，9.801(s，1H，-NHCO)，8.330(s，1H，-CHO)，7.757(s，1H，-CH＝C)，7.610～7.633(d，1H，-ArH)，7.428～7.461(dd，1H，-ArH)，3.562～3.592(m，6H，七环接氮-CH2，2×-CH2O)，3.331～3.345(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.935～2.971(t，2H，-CH2C＝C)，2.451(s，3H，吡咯环-CH3)，2.431～2.500(m，6H，2×-CH2N)，2.046～2.074(m，2H，七环内-CH2)。
实施例21
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-丙酰胺
重复本发明实施例10第四步反应，不同的是使用实施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和本发明实施例8第二步所得化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-丙酰胺8b作原料，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-丙酰胺21(44mg，桔黄色固体)，产率：58％。
MS m/z(ESI)：526.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.599(s，1H，吡咯环-NH)，10.895(s，1H，吲哚 -NH)，9.236(s，1H，-NHCO)，7.846～7.874(d，1H，-ArH)，7.718～7.734(d，1H，-ArH)，7.663(s，1H，-CH＝C)，6.051～6.064(d，1H，-OH)，4.199～4.229(t，1H，-CHO)，3.560～3.586(m，6H，七环接氮-CH2，2×-CH2O)，3.331～3.345(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.918～2.954(t，2H，-CH2C＝C)，2.456(s，3H，吡咯环-CH3)，2.431～2.500(m，6H，2×-CH2N)，2.048～2.077(m，2H，七环内-CH2)，1.321～1.338(d，2H，-CH3)。
实施例22
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]嘧啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例10第四步反应，不同的是使用实施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和5-溴-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]嘧啶-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]嘧啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮22(59mg，桔黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：500.0(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.474(s，1H，吡咯环-NH)，11.004(s，1H，吲哚-NH)，8.475(d，1H，吡啶-CH)，8.102～8.107(d，1H，吡啶-CH)，7.873(s，1H，-CH＝C)，3.560～3.591(m，6H，七环接氮-CH2，2×-CH2O)，3.336～3.364(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.946～2.983(t，2H，-CH2C＝C)，2.456(s，3H，吡咯环-CH3)，2.425～2.500(m，6H，2×-CH2N)，2.048～2.077(m，2H，七环内-CH2)。
实施例23
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步
5-[3-(2-二甲基氨基-乙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下将本发明实施例1第六步所得化合物5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1g(11.964g，25.7mmol)搅拌下溶解于N，N-二甲基乙二胺(12ml，97mmol)中并继续搅拌5小时。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液中加入80ml乙酸乙酯和80ml饱和氯化钠，搅拌5min后分层萃取。合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(80ml×4)除去N，N-二甲基乙二胺，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到黄褐色油状物。油状物柱层析得到标题产物5-[3-(2-二甲基氨基-乙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯23a(5.85g，黄色油状物)，产率：45.9％。
MS m/z(ESI)：382.2(M+1)。
第二步
5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯
氩气氛下，将5-[3-(2-二甲基氨基-乙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯23a(5.85g，13.8mmol)搅拌下溶解于130ml甲苯中，缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(12ml，2mol/L，24mmol)，加毕，于室温下搅拌10分钟至瓶内不再有白烟。反应液于油浴中加热回流3小时，点板表明原料基本消失，加冰淬灭反应。待反应体系温度自然降至室温后，加入50ml盐酸(2mol/L)搅拌10分钟。混合液用氢氧化钠溶液(2mol/L)调节pH至9左右，用二氯甲烷萃取(50ml× 4)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯23b(3.3g，黄色固体)，产率：71.4％。
MS m/z(ESI)：336.2(M+1)。
第三步
5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛
氩气氛下，将5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯23b(774mg，2.3mmol)搅拌下溶解于三氟醋酸(3.1ml，20mmol)中，并于40℃油浴中反应5分钟，再于冰盐浴中搅拌至温度降至-5℃，加入原甲酸三乙酯(0.5ml，3.0mmol)，继续搅拌2分钟。撤去冰盐浴，反应液温度自然升至室温，继续搅拌约1小时。点板表明原料反应完全，停止反应。向反应体系中加入3ml冰水和10ml二氯甲烷，再用氢氧化钠溶液(2mol/L)调节pH至11左右，用二氯甲烷萃取(10ml×3)混合液。合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到红褐色油状物。油状物经柱层析得到标题产物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c(223mg，黄色油状物)，产率：37％。
MS m/z(ESI)：264.2(M+1)。
第四步
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
室温下，将5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c(53mg，0.2mmol)搅拌下溶解于1ml甲醇中，加入5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(34mg，0.2mmol)和0.1ml哌啶，加毕，避光搅拌均匀。反应液加热回流2小时，有大量固体析出，点板表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤后干燥，得到标题产物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮23(62mg，橙黄色粉末)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：413.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.667(s，1H，吡咯环-NH)，11.004(s，1H，吲哚-NH)，7.990(s，1H，-ArH)，7.799(s，1H，-CH＝C)，7.134～7.159(m，1H，-ArH)，6.869～6.890(m，1H，-ArH)，3.533～3.567(t，2H，七环接氮-CH2)，，3.336～3.364(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.909～2.945(t，2H，-CH2C＝C)，2.463(s，3H，吡咯环-CH3)，2.401～2.434(t，2H，-CH2N)，2.204(s，6H，2×-CH3N)，2.035～2.079(m，2H，七环内 -CH2)。
实施例24
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例23第四步反应，不同的是使用实施例23第三步中所得到的化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮24(71mg，红色固体)，产率：77％。
MS m/z(ESI)：457.0(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.663(s，1H，吡咯环-NH)，11.011(s，1H，吲哚-NH)，8.118(s，1H，-ArH)，7.804(s，1H，-CH＝C)，7.262～7.287(m，1H，-ArH)，6.826～6.847(m，1H，-ArH)，3.533～3.567(t，2H，七环接氮-CH2)，3.336～3.364(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.909～2.945(t，2H，-CH2C＝C)，2.465(s，3H，吡咯环-CH3)，2.401～2.434(t，2H，-CH2N)，2.204(s，6H，2×-CH3N)，2.035～2.079(m，2H，七环内-CH2)。
实施例25
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例23第四步反应，不同的是使用实施例23第三步中所得到的化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮25(205mg，红色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：397.0(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.714(s，1H，吡咯环-NH)，10.904(s，1H，吲哚-NH)，7.760～7.783(m，1H，-ArH)，7.744(s，1H，-CH＝C)，6.915～6.943(m，1H，-ArH)，6.836～6.868(m，1H，-ArH)，3.533～3.567(t，2H，七环接氮-CH2)，3.336～3.364(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.909～2.945(t，2H，-CH2C＝C)，2.457(s，3H，吡咯环-CH3)，2.401～2.434(t，2H，-CH2N)，2.204(s，6H，2×-CH3N)，2.035～2.079(m，2H，七环内-CH2)。
实施例26
N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺
重复本发明实施例23第四步反应，不同的是使用实施例23第三步中所得到的化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和本发明实施例20第三步反应中所得N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-甲酰胺20c作原料，得到标题产物N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺26(71mg，橙红色固体)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：440.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.653(s，1H，吡咯环-NH)，10.437(s，1H，吲哚-NH)，9.814(s，1H，-NHCO)，8.339(s，1H，-CH＝O)，7.768(s，1H，-CH＝C)，7.621～7.649(m，1H，-ArH)，7.440～7.473(m，1H，-ArH)，3.533～3.567(t，2H，七环接氮-CH2)，3.336～3.364(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.919～2.955(t，2H，-CH2C＝C)，2.463(s，3H，吡咯环-CH3)，2.403～2.436(t，2H，-CH2N)，2.204(s，6H，2×-CH3N)，2.035～2.079(m，2H，七环内-CH2)。
实施例27
N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因 -2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺
第一步
乙酸(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-氨基甲酰基)-甲酯
室温下，将5-氟-6-胺基-2-吲哚酮3d(500mg，3.0mmol)搅拌下溶解于10ml四氢呋喃中，加入0.4ml吡啶，搅拌均匀后用干冰-丙酮浴使反应体系冷却至-40℃左右。将乙酰氧基乙酰氯(420mg，3.0mmol)加入到10ml四氢呋喃中，溶解后滴加到已冷却好的反应体系中，加毕撤去干冰-丙酮浴，使反应体系自然升温至室温，搅拌过液。点板跟踪至原料消失，过滤，所得固体用水洗3次后干燥即得到标题产物乙酸(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-氨基甲酰基)-甲酯27a(562mg，灰色固体)，产率：70.4％。
MS：265.3(M-1)。
第二步
N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺
室温下，将乙酸(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-氨基甲酰基)-甲酯27a(58mg，0.22mmol)搅拌下溶解于1ml甲醇中，加入1ml水和氢氧化钠(15mg，0.375mmol)，加毕，继续搅拌1小时。点板跟踪至原料消失，停止反应。反应液过滤，所得固体用水洗3次，干燥即得到标题产物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺27b(46mg，灰白色固体)，产率：93.8％。
MS：223.7(M-1)。
第三步
N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺
重复本发明实施例23第四步反应，不同的是使用实施例23第三步中所得到的化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺27b作原料，得到标题产物N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺27(80mg，橙黄色固体)，产率：83.4％。
MS m/z(ESI)：470.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.599(s，1H，吡咯环-NH)，10.893(s，1H，吲哚-NH)，9.233(s，1H，-NHCO)，7.854～7.879(m，1H，-ArH)，7.725(s，1H，-CH＝C)，7.663～7.688(m，1H，-ArH)，5.950(s，1H，-OH)，4.053(s，2H，-CH2O)，3.544(t，2H，七环接氮-CH2)，3.315～3.340(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.924(t，2H，-CH2C＝C)，2.464(t，2H，-CH2N)，2.442(s，3H，吡咯环-CH3)，2.199(s，6H，2×-CH3N)，2.044(m，2H，七环内-CH2)。
实施例28
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步
3-甲基-5-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下，将5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1g(8.462g，21.75mmol)搅拌下溶解于2-吡咯烷-1-基-乙胺(6.3ml，49.79mmol)，搅拌过夜，点板表明原料反应完全，停止反应。向反应液中加入200ml乙酸乙酯，再加入少量甲醇至反应液变澄清。反应液用水洗涤(30ml×3)，有机层用饱和氯化钠洗涤(40ml×2)，减压浓缩得到浅褐色油状物，油状物经柱层析得到标题产物3-甲基-5-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯28a(4.488g，黄色油状物)，产率：63.5％。
MS m/z(ESI)：406.5(M-1)。
第二步
3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯
氩气氛下，将3-甲基-5-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯28a(6.754g，16.6mmol)搅拌下溶解于150ml甲苯中，缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(16.6ml，2mol/L，33.2mmol)。反应体系于室温下搅拌20分钟至瓶内不再有白烟，继续于油浴中回流3.5小时。点板表明原料反应完全，撤去油浴，向反应液中加入少量95％乙醇淬灭反应。反应液中加入100ml乙酸乙酯，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯28b(3.894g，黄色油状物)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：362.2(M+1)。
第三步
3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛
室温下，将3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯28b(3.562g，9.87mmol)搅拌下溶解于50ml二氯甲烷中，加入三氟醋酸(19.7ml，260mmol)，加毕，反应体系于油浴中加热回流30分钟。点板表明原料反应完全，停止反应。反应体系于冰盐浴中降温至-5℃，一次性加入甲酸三乙酯(2.96ml，14.8mmol)，加毕，于-5℃下搅拌5分钟，继续于室温下搅拌1小时，向反应体系中加入25ml水。反应液用稀氢氧化钠溶液(2mol/L)调节pH至11左右，用二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有机相，减压浓缩得到红褐色油状物。油状物经柱层析得到标题产物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c(1.116g，黄色固体)，产率： 49％。
MS m/z(ESI)：290.2(M+1)。
第四步
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
室温下，将3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c(40mg，0.134mmol)和本发明实施例6第三步所得化合物4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮6d(31mg，0.127mmol)搅拌下溶解于0.3ml乙醇中。加入六氢吡啶(0.03ml，0.3mmol)，加毕，室温搅拌过夜。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压抽滤，得到标题产物2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮28(40mg，黄色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：517.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.532(s，1H，吡咯环-NH)，11.132(s，1H，吲哚-NH)，7.598～7.620(m，1H，-ArH)，7.421～7.434(m，1H，-ArH)，7.307～7.323(m，1H，-ArH)，7.232～7.271(m，1H，-ArH)，7.001～7.021(d，1H，，-ArH)，6.865～6.884(d，1H，-ArH)，6.698(s，1H，-CH＝C)，3.499～3.533(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.273～3.302(t，2H，七环接氮-CH2)，2.854～2.891(t，2H，-CH2C＝C)，2.536～2.570(t，2H，-CH2N)，2.498～2.515(m，4H，五环-CH2N)，1.982～2.012(m，2H，七环-CH2)，1.777(s，3H，吡咯环-CH3)，1.657(m，4H，五环-CH2)。
实施例29
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺
重复本发明实施例28第四步反应，不同的是使用实施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和本发明实施例20第三步中所得到的化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-甲酰胺20c作原料，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺29(59mg，黄色固体)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：466.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.679(s，1H，吡咯环-NH)，10.868(s，1H，吲哚-NH)，8.324(s，1H，-HCO)，7.796(s，1H，-ArH)，7.747(s，1H，-CH＝C)，7.601～7.629(dd，1H，-ArH)，7.424～7.454(dd，1H，-ArH)，3.543～3.577(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.330～3.357(t，2H，七环接氮-CH2)，2.907～2.944(t，2H，-CH2C＝C)，2.576～2.610(t，2H，-CH2N)，2.498～2.515(m，4H，五环-CH2N)，2.449(s，3H，吡咯环-CH3)，2.026～2.055(m，2H，七环-CH2)1.679(m，4H，五环-CH2)。
实施例30
N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺
第一步
5-硝基-2-吲哚酮
冰浴下，将2-吲哚酮30a(20.0g，150mmol)搅拌下溶解于100ml硫酸(98％)中，滴加10ml硝酸(65％-68％)并控制温度低于0℃，加毕继续于0℃下搅拌1小时。点板跟踪至原料消失，停止反应。向反应液中加入冰，待冰融化后过滤，滤饼用水洗涤(20ml×3)，所得固体重结晶得到标题产物5-硝基-2-吲哚酮30b(25.3g，橙色晶体)，产率：92.4％。
MS m/z(ESI)：177.3(M-1)。
第二步
5-氨基-2-吲哚酮
室温下，将5-硝基-2-吲哚酮30b(3.56g，20mmol)搅拌下溶解于200ml乙酸中，加入钯/碳(5％，1.0g)，抽去空气后边搅拌边向反应体系中充入氢气，点板跟踪至原料消失，停止反应。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-氨基-2-吲哚酮30c(2.04g，白色固体)，产率：68.9％。
MS m/z(ESI)：149.4(M+1)。
第三步
N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺
室温下，将5-氨基-2-吲哚酮30c(3.5g，23.6mmol)搅拌下溶解于20ml四氢呋喃中，加入三乙基胺(3.6ml，26mmol)，加毕，反应体系于干冰-丙酮浴中冷却至-30℃。将乙酰氯(1.8ml，24.8mmol)缓慢加入反应体系，并控制反应体系温度低于-20℃，加毕，撤去干冰-丙酮浴，反应体系温度自然升至室温，搅拌20分钟。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。向反应体系中加入20ml乙酸乙酯，有灰色固体生成，过滤，滤饼用水洗涤(70ml×3)，得到2.5g固体。滤液用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并有机相，有机相减压浓缩所得固体与上述固体合并，干燥得到标题产物N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺30d(4.0g，灰色固体)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：191.2(M+1)。
第四步
N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺
重复本发明实施例28第四步反应，不同的是使用实施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺30d作原料，得到标题产物N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺30(50mg，黄色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：462.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.679(s，1H，吡咯环-NH)，10.868(s，1H，吲哚-NH)，9.806(s，1H，-NHCO)，7.796(s，1H，-ArH)，7.447(s，1H，-CH＝C)，7.231～7.256(dd，1H，-ArH)，6.789～6.710(s，1H，-ArH)，3.513～3.547(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.303～3.330(t，2H，七环接氮-CH2)，2.866～2.903(t，2H，-CH2C＝C)， 2.540～2.574(t，2H，-CH2N)，2.461～2.513(m，4H，五环-CH2N)，2.388(s，3H，吡咯环-CH3)，2.002～2.024(m，2H，七环-CH2)，2.024(s，3H，-CH3)，1.648(m，4H，五环-CH2)。
实施例31
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺
重复本发明实施例28第四步反应，不同的是使用实施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和本发明实施例27第二步中所得到的化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-乙酰胺27b作原料，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-乙酰胺31(50mg，黄色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：496.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.658(s，1H，吡咯环-NH)，10.857(s，1H，吲哚-NH)，9.426(s，1H，-NHCO)，7.826～7.854(d，1H，-ArH)，7.694～7.710(d，1H，-ArH)，7.640(s，1H，-CH＝C)，5.717(s，1H，-HO)，4.035(d，2H，-CH2O)，3.536～3.570(t，2H，七环接氮-CH2)，3.339(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.889～2.926(t，2H，-CH2C＝C)，2.562～2.596(t，2H，-CH2N)，2.483～2.513(m，4H，五环-CH2N)，2.427(s，3H，吡咯环-CH3)，2.034(m，2H，七环-CH2)，1.673(m，4H，五环-CH2)。
实施例32
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步
3-甲基-5-[3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下，将5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1g(10.64g，27.3mmol)搅拌下溶解于2-哌啶-1-基-乙胺(7ml，49.2mmol)中，搅拌过夜，点板表明原料反应完全，停止反应。向反应液中加入200ml乙酸乙酯，再加入少量甲醇至反应液变澄清。反应液用水洗涤(30ml×3)，有机层用饱和氯化钠洗涤(40ml×2)，有机相减压浓缩得到油状物，油状物经柱层析得到标题产物3-甲基-5-[3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯32a(5.35g，黄色油状物)，产率：46.5％。
MS m/z(ESI)：422.3(M+1)。
第二步
3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯
氩气氛下，将3-甲基-5-[3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯32a(225mg，0.534mmol)搅拌下溶解于5ml甲苯(干燥)中，加毕，反应体系于冰浴中冷却，缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(0.534ml，2mol/L，1.07mmol)。加毕，反应体系于室温下搅拌20分钟至瓶内不再有白烟，继续于油浴中回流3小时。点板表明原料反应完全，撤去油浴，向反应液中加入10ml饱和氯化钠溶液和20ml乙酸乙酯，加毕，混合液于室温搅拌15分钟。混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10ml×3)，滤液用乙酸乙酯萃取(10ml×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤(10ml×2)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯32b(105mg，无色油状物)，直接进行下步反应。
MS m/z(ESI)：376.2(M+1)。
第三步
3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
氩气氛下，将3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯32b(953mg，2.54mmol)搅拌下溶解于3ml乙醇中，冰浴冷却，滴加3.2ml盐酸(12mol/L)，加毕，撤去冰浴，反应体系于60℃油浴中反应1小时。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液用氢氧化钠溶液(10mol/L)调节pH至7左右，混合物减压下蒸除乙醇，再用氢氧化钠溶液(10mol/L)调节混合物的pH至10，二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮32c(395mg，白色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：276.1(M+1)。
第四步
3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛
氩气氛下，将二氯甲烷(36ml，559mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.637ml，20.9mmol)于-15℃冰盐中搅拌5分钟，滴加三氯氧磷(1.07ml，11.5mmol)，控制反应体系温度在-10℃搅拌15分钟。将3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮32c(1.26g，4.58mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，滴加到上述反应体系中，加毕，撤去冰盐浴，反应体系于室温下搅拌3小时。点板监测反应至原料反应完全，加冰淬灭反应。反应液用氢氧化钠溶液(10mol/L)调节pH至10左右，继续搅拌30分钟，混合物用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30ml×1)，用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d(993mg，浅黄色固体)，产率：71.4％。
MS m/z(ESI)：304.1(M+1)。
第五步
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
室温下，将3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d(50mg，0.165mmol)和5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(22.4mg，0.15mmol)搅拌下溶解于0.3ml乙醇中。加入六氢吡啶(0.05ml，0.5mmol)，加毕，于40～50℃油浴中反应5小时。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压抽滤得到黄色固体，此固体中加入2ml乙醇，加热回流30分钟，混合物冷却至 室温后抽滤得到标题产物2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮32(38mg，黄色固体)，产率：58％。
MS m/z(ESI)：437.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.720(s，1H，吡咯环-NH)，10.900(s，1H，吲哚-NH)，7.749～7.779(dd，1H，-ArH)，7.740(s，1H，-CH＝C)，6.912～6.963(m，1H，-ArH)，6834～6.867(d，1H，-ArH)，3.539～3.572(t，2H，七环内-CH2N)，3.326～3.354(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.922～2.958(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.452(s，3H，吡咯环-CH3)，2.386～2.431(m，6H，3×-CH2N)，2.027～2.091(t，2H，七环内-CH2)，1.474～1.499(m，4H，六环2×-CH2)，1.379～1.391(m，2H，六环-CH2)。
实施例33
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例32第五步反应，不同的是使用实施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和本发明实施例6第三步中所得到的化合物4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮6d作原料，得到标题产物2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮33(51mg，黄色固体)，产率：80.9％。
MS m/z(ESI)：531.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.540(s，1H，吡咯环-NH)，11.130(s，1H，吲哚-NH)，7.618～7.640(m，1H，-ArH)，7.429～7.461(m，1H，-ArH)，7.306～7.360(m，1H，-ArH)，7.232～7.2710(m，1H，-ArH)，6.998～7.017(d，1H，-ArH)，6.874～6.893(d，1H，-ArH)，6.709(s，1H，-CH＝C)，3.504～3.536(t，2H，七环内-CH2N)，3.289～3.312(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.887～2.923(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.365～2.417(m，6H，3×-CH2N)，2.009～2.038(t，2H，-CH2)，1.792(s，3H，吡咯环-CH3)，1.456～1.468(m，4H，六环2×-CH2)，1.368～1.377(m，2H，六环-CH2)。
实施例34
2-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例32第五步反应，不同的是使用实施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和5-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮34(68mg，黄色固体)，产率：68.7％。
MS m/z(ESI)：525.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.653(s，1H，吡咯环-NH)，11.003(s，1H，吲哚-NH)，7.930～7.850(d，1H，-ArH)，7.668(s，1H，-CH＝C)，7.583～7.605(d，2H，-ArH)，7.251～7.274(d，1H，-ArH)，7.017～7.071(m，3H，-ArH)，3.804(s，3H，-CH3O)，3.541～3.574(t，2H，七环内-CH2N)，3.343(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.926～2.962(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.386～2.449(m，9H，吡咯环-CH3，3×-CH2N)，2.062(m，2H，七环内-CH2)，1.475～1.487(m，4H，六环2×-CH2)，1.379～1.391(m，2H，六环-CH2)。
实施例35
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例32第五步反应，不同的是使用实施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因 -4-酮35(44mg，黄色固体)，产率：64.8％。
MS m/z(ESI)：453.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.674(s，1H，吡咯环-NH)，11.003(s，1H，吲哚-NH)，7.989(s，1H，-ArH)，7.799(s，1H，-CH＝C)，7.135～7.155(d，1H，-ArH)，6869～6.890(d，1H，-ArH)，3.545～3.576(t，2H，七环内-CH2N)，3.313～3.342(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.925～2.962(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.399～2.459(m，9H，吡咯环-CH3，3×-CH2N)，2.047～2.074(t，2H，七环内-CH2)，1.490(m，4H，六环2×-CH2)，1.385(m，2H，六环-CH2)。
实施例36
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例32第五步反应，不同的是使用实施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮36(43mg，黄色固体)，产率：57.6％。
MS m/z(ESI)：497.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.670(s，1H，吡咯环-NH)，11.010(s，1H，吲哚-NH)，8.114(s，1H，-ArH)，7.802(s，1H，-CH＝C)，7.262～7.283(d，1H，-ArH)，6.826～6.846(d，1H，-ArH)，3.542～3.574(t，2H，七环内-CH2N)，3.315～3.339(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.924～2.960(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.389～2.460(m，9H，吡咯环-CH3，3×-CH2N)，2.045～2.074(t，2H，七环内-CH2)，1.476～1.489(m，4H，六环2×-CH2)，1.381(m，2H，六环-CH2)。
实施例37
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
重复本发明实施例32第五步反应，不同的是使用实施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和本发明实施例7第一步所得化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺7a作原料，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺37(59mg，黄色固体)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：524.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.613(s，1H，吡咯环-NH)，10.890(s，1H，吲哚-NH)，9.316(s，1H，-NHCO)，7.835～7.863(d，1H，-ArH)，7.668(s，1H，-CH＝C)，7.542～7.558(d，1H，-ArH)，4.064(s，2H，-CH2O)，3.540～3.572(t，2H，七环内-CH2N)，3.406(s，3H，CH3O)，3.315～3.340(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.918～2.954(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.390～2.467(m，9H，吡咯环-CH3，3×-CH2N)，2.043～2.072(t，2H，七环内-CH2)，1.478～1.490(m，4H，六环2×-CH2)，1.382～1.393(m，2H，六环-CH2)。
实施例38
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-丙酰胺
重复本发明实施例32第五步反应，不同的是使用实施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和本发明实施例8第二步所得化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-羟基-丙酰胺8b作原料，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-羟基-丙酰胺38(49mg，黄色固体)，产率：62.5％。
MS m/z(ESI)：524.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.603(s，1H，吡咯环-NH)，10.900(s，1H，吲哚-NH)，9.246(s，1H，-NH)，7.853～7.881(d，1H，-ArH)，7.726～7.743(d，1H，-ArH)，7.659(s，1H，-CH＝C)，6.058～6.070(d，1H，-OH)，4.207～4.237(m，1H，-CHO)，3.541～3.573(t，2H，七环内-CH2N)，3.326～3.354(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.917～2.954(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.392～2.440(m，9H，吡咯环-CH3，3×-CH2N)，2.025～2.089(t，2H，七环内-CH2)，1.478～1.490(m，4H，六环2×-CH2)，1.383(m，2H，六环-CH2)，1.330～1.347(d，3H，CH3O)。
实施例39
N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
重复本发明实施例23第四步反应，不同的是使用实施例23第三步所得化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和本发明实施例7第一步中所得到的化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺7a作原料，得到标题产物N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺39(75mg，黄褐色固体)，产率：76.5％。
MS m/z(ESI)：484.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.607(s，1H，吡咯环-NH)，10.894(s，1H，吲哚-NH)，9.320(s，1H，-NHCO)，7.840～7.868(d，1H，-ArH)，7.673(s，1H，-CH＝C)，7.540～7.557(d，1H，-ArH)，4.064(s，2H，-CH2O)，3.531～3.564(t，2H，七环接氮-CH2)，3.406(s，3H，-CH3O)，3.333～3.359(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.904～2.941(t，2H，-CH2C＝C)，2.445(s，3H，吡咯环-CH3)，2.404～2.420(t，2H，-CH2N)，2.206(s，6H，2×-CH3N)，2.029～2.057(m，2H，七环内-CH2)。
实施例40
2-[4-(2，6-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例23第四步反应，不同的是使用实施例23第三步所得化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和4-(2，6-二氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-[4-(2，6-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮40(36mg，橙黄色固体)，产率：36.4％。
MS m/z(ESI)：491.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.552(s，1H，吡咯环-NH)，11.075(s，1H，吲哚-NH)，7.661(m，1H，-ArH)，7.338～7.378(m，2H，-ArH)，7.238～7.277(m，1H，-ArH)，7.008～7.027(m，1H，-ArH)，6.895～6.914(d，1H，-ArH)，6.652(s，1H，-CH＝C)，3.488～3.522(t，2H，七环接氮-CH2)，3.280～3.316(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.868～2.904(t，2H，-CH2C＝C)，2.355～2.388(t，2H，-CH2N)，2.171(s，6H，2×-CH3N)，1.992～2.021(m，2H，七环内-CH2)，1.764(s，3H，吡咯环-CH3)。
实施例41
5-(2-二甲氨基-乙基)-2-[4-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例23第四步反应，不同的是使用实施例23第三步所得化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和4-(3-氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(2-二甲氨基-乙基)-2-[4-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮41(37mg，黄色固体)，产率：38.9％。
MS m/z(ESI)：473.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.533(s，1H，吡咯环-NH)，11.075(s，1H，吲哚-NH)，7.595～7.610(m，1H，-ArH)，7.286～7.343(m，3H，-ArH)，7.191～7.229(m，1H， -ArH)，6.942～6.962(d，1H，-ArH)，6.830～6.844(d，1H，-ArH)，6.811(s，1H，-CH＝C)，3.488～3.521(t，2H，七环接氮-CH2)，3.277～3.315(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.859～2.896(t，2H，-CH2C＝C)，2.361～2.394(t，2H，-CH2N)，2.176(s，6H，2×-CH3N)，1.989～2.018(m，2H，七环内-CH2)，1.774(s，3H，吡咯环-CH3)。
实施例42
2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例23第四步反应，不同的是使用实施例23第三步所得化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和本发明实施例6第三步中所得到的化合物4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮6d作原料，得到标题产物2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮42(25mg，黄色固体)，产率：25.2％。
MS m/z(ESI)：491.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.532(s，1H，吡咯环-NH)，11.132(s，1H，吲哚-NH)，7.618～7.640(m，1H，-ArH)，7.429～7.442(m，1H，-ArH)，7.306～7.340(m，1H，-ArH)，7.232～7.271(m，1H，-ArH)，6.998～7.017(d，1H，-ArH)，6.874～6.893(d，1H，-ArH)，6.712(s，1H，-CH＝C)，3.491～3.525(t，2H，七环接氮-CH2)，3.292～3.315(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.869～2.905(t，2H，-CH2C＝C)，2.362～2.395(t，2H，-CH2N)，2.176(s，6H，2×-CH3N)，1.993～2.018(m，2H，七环内-CH2)，1.795(s，3H，吡咯环-CH3)。
实施例43
5-(2-二甲氨基-乙基)-2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例23第四步反应，不同的是使用实施例23第三步所得化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和本发明实施例3第四步所得化合物5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3e作原料，得到标题产物5-(2-二甲氨基-乙基)-2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮43(50mg，红色固体)，产率：43.7％。
MS m/z(ESI)：520.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.421(s，1H，吡咯环-NH)，10.523(s，1H，吲哚-NH)，7.574～7.603(d，1H，-ArH)，7.367～7.402(m，2H，-ArH)，7.513(s，1H，-CH＝C)，7.142～7.186(m，2H，-ArH)，6.41(t，1H，-NH)，6.041～6.059(d，1H，-ArH)，4.348～4.362(d，2H，苯胺-CH2)，3.982～3.996(d，2H，-CH2O)，3.531～3.564(t，2H，七环接氮-CH2)，3.316～3.344(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.856～2.893(t，2H，-CH2C＝C)，2.398～2.415(t，2H，-CH2N)，2.390(s，3H，吡咯环-CH3)，2.192(s，6H，2×-CH3N)，2.002～2.030(m，2H，七环内-CH2)。
实施例44
N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-2-羟基-乙酰胺
第一步
乙酸(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-氨基甲酰基)-甲酯
室温下，将5-氨基-2-吲哚酮30c(500mg，3.38mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，用干冰-丙酮浴将溶液冷却至-40℃，加入吡啶(470μl，5mmol)搅拌均匀。将乙酰氧基乙酰氯(473mg，3.48mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢滴加到上述反应液中，加毕，撤去干冰-丙酮浴，反应体系温度自然升至室温，搅拌过夜。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液过滤，滤饼用水洗涤(10ml×3)后重结晶，得到标题产物乙酸(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-氨基甲酰基)-甲酯44a(510mg，黄色固体)，产率：60.7％。
MS m/z(ESI)：247.7(M-1)。
第二步
2-羟基N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺
室温下，将乙酸(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-氨基甲酰基)-甲酯44a(2.43g，10mmol)搅拌下溶解于60ml甲醇中，加入20ml氢氧化钠溶液(2mol/L)，搅拌过夜。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液于冰浴下用盐酸(6mol/L)中和，减压蒸除溶剂，所得固体柱层析后得到标题产物2-羟基-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺44b(402mg，黄色固体)，产率：19.5％。
MS m/z(ESI)：205.3(M-1)。
第三步
N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-2-羟基-乙酰胺
重复本发明实施例23第四步反应，不同的是使用实施例23第三步所得化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和2-羟基N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺44b作原料，得到标题产物N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-2-羟基-乙酰胺44(52mg，橙黄色固体)，产率：50.5％。
MS m/z(ESI)：452.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.658(s，1H，吡咯环-NH)，10.857(s，1H，吲哚-NH)，9.426(s，1H，-NHCO)，7.939～7.942(d，1H，-ArH)，7.513(s，1H，-CH＝C)，7.485～7.489(d，1H，-ArH)，6.820～6.841(d，1H，-ArH)，5.717(s，1H，-HO)，3.982～3.996(d，2H，-CH2O)，3.531～3.564(t，2H，七环接氮-CH2)，3.337～3.365(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.908～2.944(t，2H，-CH2C＝C)，2.433(s，3H，吡咯环-CH3)，2.394～2.411(t，2H，-CH2N)，2.199(s，6H，2×-CH3N)，2.031～2.059(m，2H，七环内-CH2)。
实施例45
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
v 
重复本发明实施例28第四步反应，不同的是使用实施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮45(61mg，橙黄色固体)，产率：80.8％。
MS m/z(ESI)：423.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.715(s，1H，吡咯环-NH)，10.902(s，1H，吲哚-NH)，7.752～7.782(m，1H，-ArH)，7.743(s，1H，-CH＝C)，6.937～6.965(m，1H，-ArH)，6.835～6.867(d，1H，-ArH)，3.548～3.582(t，2H，七环内-CH2N)，3.337～3.365(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.314(m，4H，五环2×-CH2N)，2.990～3.027(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.573～2.607(t，2H，-CH2N)，2.473(s，3H，吡咯环-CH3)，2.101～2.129(m，2H，七环内-CH2)，1.751(m，4H，五环-CH2)。
实施例46
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例28第四步反应，不同的是使用实施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚 因-4-酮46(61mg，黄色固体)，产率：70.4％。
MS m/z(ESI)：485.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.664(s，1H，吡咯环-NH)，11.007(s，1H，吲哚-NH)，8.113～8.114(d，1H，-ArH)，7.803(s，1H，-CH＝C)，7.261～7.286(m，1H，-ArH)，6.825～6.846(d，1H，-ArH)，3.548～3.582(t，2H，七环内-CH2N)，3.337～3.364(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.312(m，4H，五环2×-CH2N)，2.905～2.942(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.573～2.606(t，2H，-CH2N)，2.462(s，3H，吡咯环-CH3)，2.028～2.057(m，2H，七环-CH2)，1.751(m，4H，五环-CH2)。
实施例47
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例28第四步反应，不同的是使用实施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮47(61mg，黄色固体)，产率：77.7％。
MS m/z(ESI)：439.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.714(s，1H，吡咯环-NH)，11.046(s，1H，吲哚-NH)，8.038(s，1H，-CH＝C)，7.838～7.845(d，1H，-ArH)，7.179～7.205(dd，1H，-ArH)，6.915～6.935(d，1H，-ArH)，3.612～3.629(t，2H，七环内-CH2N)，3.384～3.412(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.337～3.384(m，4H，五环2×-CH2N)，2.990～3.027(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.650～2.684(t，2H，-CH2N)，2.473(s，3H，吡咯环-CH3)，2.101～2.129(m，2H，七环内-CH2)，1.751(m，4H，五环-CH2)。
实施例48
3-甲基-2-(2-氧代-5-苯基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例28第四步反应，不同的是使用实施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和5-苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物3-甲基-2-(2-氧代-5-苯基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮48(41mg，黄色固体)，产率：62.3％。
MS m/z(ESI)：481.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.706(s，1H，吡咯环-NH)，10.070(s，1H，吲哚-NH)，8.174(s，1H，-CH＝C)，7.843(s，1H，-ArH)，7.722～7.741(d，2H，-ArH)，7.443～7.480(m，3H，-ArH)，7.314～7.351(t，1H，-ArH)，6.961～6.981(d，1H，-ArH)，3.554～3.588(t，2H，七环内-CH2N)，3.362～3.376(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.289～3.347(m，4H，五环2×-CH2N)，2.990～3.027(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.650～2.684(t，2H，-CH2N)，2.473(s，3H，吡咯环-CH3)，2.101～2.129(m，2H，七环内-CH2)，1.751(m，4H，五环2×-CH2)。
实施例49
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例28第四步反应，不同的是使用实施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和4-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮49(40mg，黄色固体)，产率：60.5％。
MS m/z(ESI)：483.2(M-1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.697(s，1H，吡咯环-NH)，11.244(s，1H，吲哚-NH)，8.650(s，1H，-CH＝C)，7.281～7.301(d，1H，-ArH)，7.118～7.158(m，1H，-ArH)，7.000～7.190(d，1H，-ArH)，3.618～3.652(t，2H，七环内-CH2N)，3.410～3.438(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.356～3.378(m，4H，五环2×-CH2N)，2.990～3.027(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.650～2.684(t，2H，-CH2N)，2.473(s，3H，吡咯环-CH3)，2.101～2.129(m，2H，七环内-CH2)，1.751(m，4H，五环-CH2)。
实施例50
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例28第四步反应，不同的是使用实施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和本发明实施例4第一步所得化合物7-溴-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮4b作原料，得到标题产物2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮50(51mg，橙黄色固体)，产率：73.2％。
MS m/z(ESI)：501.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.660(s，1H，吡咯环-NH)，11.177(s，1H，吲哚-NH)，7.857～7.875(d，1H，-ArH)，7.798(s，1H，-CH＝C)，7.251～7.269(d，1H，-ArH)，3.556～3.590(t，2H，七环内-CH2N)，3.317～3.359(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.294～3.359(m，4H，五环2×-CH2N)，2.935～2.971(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.587～2.620(t，2H，-CH2N)，2.473(s，3H，吡咯环-CH3)，2.059(m，2H，七环内-CH2)，1.751(m，4H，五环-CH2)。
实施例51
N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺
重复本发明实施例1第十步反应，不同的是使用实施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和本发明实施例30第三步反应所得化合物N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺30d作原料，得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺51(12mg，桔黄色固体)，产率：18.9％。
MS m/z(ESI)：464.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.679(s，1H，吡咯环-NH)，10.868(s，1H，吲哚-NH)，9.806(s，1H，酰胺-NH)，7.841(s，1H，-ArH)，7.472(s，1H，-CH＝C)，7.251～7.256(d，1H，-ArH)，6.806～6.827(s，1H，-ArH)，3.499(t，2H，七环内-CH2N)，3.322～3.347(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.902～2.939(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.530～2.562(m，6H，3×-CH2N)，2.423(s，3H，吡咯环-CH3)，2.029～2.051(m，2H，七环内-CH2)，2.029(s，3H，-CH3CO)，0.958～0.993(t，6H，2×-CH3)。
实施例52
N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
重复本发明实施例28第四步反应，不同的是使用实施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和本发明实施例7第一步所得化合物5-氟-6-甲氧乙酰胺基-2-吲哚酮7a作原料，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺52(45mg，土黄色固体)，产率：63.7％。
MS m/z(ESI)：510.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.652(s，1H，吡咯环-NH)，10.936(s，1H，吲哚-NH)，9.362(s，1H，-NHCO)，7.882～7.910(d，1H，-ArH)，7.714(s，1H，-CH＝C)，7.582～7.598(d，1H，-ArH)，4.110(s，2H，-CH2O)，3.597～3.631(t，2H，七环内-CH2N)，3.447(s，3H，-CH3O)，3.381～3.408(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.331～3.355(m，4H，五环2×-CH2N)，2.945～2.981(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.660(m，2H，-CH2N)，2.489(s，3H，吡咯环-CH3)，2.069～2.099(m，2H，七环内-CH2)，1.731(m，4H，五环-CH2)。
实施例53
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步
4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉
室温下，将吗啡啉53a(8.712ml，0.1mol)搅拌下溶解于4.5ml叔丁醇中，用 冰浴冷却至0℃后，缓慢滴加(R)-(-)-环氧氯丙烷(8.05ml，0.1mol)，加毕撤去冰浴，反应体系温度自然升至室温，继续搅拌24小时。点板监测反应至原料基本消失。边用冰浴控制反应体系温度低于10℃边滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(60ml，1.67mol/L，100mmol)，反应液由浅黄色逐渐变成白色混浊液，加毕继续搅拌30min。点板监测反应至原料基本消失，停止反应。反应混合物减压蒸除溶剂，加入50ml水，用二氯甲烷萃取(100ml×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉53b(12.7g，黄色油状物)，产率：88.8％。
MS m/z(ESI)：144.4(M+1)。
第二步
1-氨基-3-吗啡啉-4-基-异丙醇
冰浴下，控制温度低于0℃，将4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉53b(6.3g，44mmol)缓慢滴入450ml氨水(25％，6.6mol)中，加毕，反应体系温度自然升至室温，继续搅拌18小时。点板监测反应至原料基本消失，停止反应。反应液减压下蒸除溶剂，得到标题产物1-氨基-3-吗啡啉-4-基-异丙醇53c(7g，白色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：161.1(M+1)。
第三步
5-[3-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下，将5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1g(1.13g，2.9mmol)搅拌下溶解于5.6ml二氯甲烷中，加入1-氨基-3-吗啡啉-4-基-异丙醇53c(0.93g，5.8mmol)，加毕，室温搅拌过夜，再于45℃油浴中加热反应14小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。向反应液中加入15ml饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，有机相减压下蒸除溶剂后柱层析得到标题产物5-[3-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯53d(600mg，无色油状物)，产率：72.5％。
MS m/z(ESI)：454.2(M+1)。
第四步
5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
氩气氛下，将5-[3-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯53d(580mg，1.28mmol)搅拌下溶解于6ml甲苯中，边用冰浴冷却边滴加三甲基铝的甲苯溶液(1.9ml，2mol/L，3.84mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液加热回流24小时。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液 减压下蒸除溶剂，加入20ml盐酸(6mol/L)，室温搅拌20分钟，再于冰浴中用氢氧化钠溶液(12mol/L)调节pH至12左右，用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有机相，有机相减压蒸除溶剂后柱层析得到标题产物5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮53e(300mg，白色固体)，产率：57.6％。
MS m/z(ESI)：308.2(M+1)。
第五步
5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛
氩气氛下，将氯亚甲基二甲基氯化胺(130mg，0.977mmol)搅拌下溶解于3ml二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃。将5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮53e(300mg，0.977mmol)搅拌下溶解于2ml二氯甲烷中，缓慢滴加到上述溶液中并控制反应液温度在0℃以下。加毕室温搅拌20分钟，点板监测反应至原料反应完全，向反应液中加入氢氧化钠溶液(12mol/L)淬灭反应。向反应液中加入10ml饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V∶V＝10∶1)萃取(100ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f(200mg，白色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：336.2(M+1)。
第六步
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
室温下，将5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f(50mg，0.149mmol)搅拌下溶解于261μl乙醇中，加入5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(20.28mg，0.134mmol)和哌啶(7.3μl，0.074mmol)，加毕，于80℃油浴中避光搅拌2小时。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。撤去油浴，反应体系温度自然降至室温，反应液经抽滤并干燥得到标题产物2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮53(40mg，黄色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：469.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.725(s，1H，吡咯环-NH)，10.907(s，1H，吲哚-NH)，7.760～7.783(m，1H，-ArH)，7.747(s，1H，-CH＝C)，6.914～6.939(m，1H，-ArH)，6.835～6.867(m，1H，-ArH)，4.719～4.731(d，1H，-OH)，3.897(m，1H，-CHO)， 3.749～3.792(dd，1H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.570～3.592(t，4H，吗啡啉环2×-CH2O)，3.384～3.351(t，2H，七环接氮-CH2)，3.138～3.191(dd，1H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.917～2.953(t，2H，-CH2C＝C)，2.457(s，3H，吡咯环-CH3)，2.418～2.507(m，4H，-CH2N，吗啡啉环-CH2N)，2.289～2.313(t，2H，吗啡啉环-CH2N)，2.076(m，2H，七环-CH2)。
实施例54
3-甲基-2-(2-氧代-4-吡啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例32第五步反应，不同的是使用本发明实施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和4-吡啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物3-甲基-2-(2-氧代-4-吡啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮54(40mg，黄色固体)，产率：54％。
MS m/z(ESI)：496.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.530(s，1H，吡咯环-NH)，11.115(s，1H，吲哚-NH)，8.738～8.753(d，2H，-CH＝N)，7.498(s，2H，吡啶-CH＝C)，7.219～7.258(m，1H，-ArH)，6.976～6.996(d，1H，-ArH)，6.808～6.830(d，1H，-ArH)，6.808(s，1H，-CH＝C)，3.499～3.532(t，2H，七环内-CH2N)，3.270～3.298(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.879～2.916(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.361～2.413(m，6H，3×-CH2N)，2.055～2.084(t，2H，七环内-CH2)，1.732(s，3H，吡咯环-CH3)，1.453～1.478(m，4H，六环2×-CH2)，1.365～1.377(m，2H，六环-CH2)。
实施例55
2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例32第五步反应，不同的是使用本发明实施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和本发明实施例3第四步5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3e作原料，得到标题产物2-[5-氟-6-(4-氟-苄氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮55(77mg，黄色固体)，产率：90.8％。
MS m/z(ESI)：560.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.425(s，1H，吡咯环-NH)，10.520(s，1H，-NH)，7.572～7.602(d，1H，-ArH)，7.349(s，1H，-CH＝C)，7.367～7.402(m，2H，-ArH)，7.141～7.186(m，2H，-ArH)，6.398～6.422(m，1H，-NH)，6.040～6.059(m，1H，-ArH)，4.347～4.361(d，2H，苯胺-CH2)，3.524～3.557(t，2H，七环内-CH2N)，3.314～3.337(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.869～2.906(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.390～2.467(m，9H，吡咯环-CH3，3×-CH2N)，1.999～2.063(t，2H，七环内-CH2)，1.476～1.489(m，4H，六环2×-CH2)，1383～1.393(m，2H，六环-CH2)。
实施例56
2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例32第五步反应，不同的是使用本发明实施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和本发明实施例4第一步7-溴-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮4b作原料，得到标题产物2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮56(63mg，黄色固体)，产率：76.44 ％。
MS m/z(ESI)：515.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.661(s，1H，吡咯环-NH)，11.184(s，1H，吲哚-NH)，7.848～7.876(dd，1H，-ArH)，7.794(s，1H，-CH＝C)，7.242～7.240(dd，1H，-ArH)，3.545～3.571(t，2H，七环内接酰胺氮-CH2)，3.331～3.358(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.950～2.986(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.390～2.467(m，9H，吡咯环-CH3，3×-CH2N)，2.055～2.084(t，2H，七环内-CH2)，1.476～1.489(m，4H，六环2×-CH2)，1.383～1.393(m，2H，六环-CH2)。
实施例57
2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例32第五步反应，不同的是使用本发明实施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和4-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮57(68mg，黄色固体)，产率：91.2％。
MS m/z(ESI)：499.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.682(s，1H，吡咯环-NH)，11.232(s，1H，吲哚-NH)，8.634(s，1H，-CH＝C)，7.267～7.287(m，1H，-ArH)，105～7.144(m，1H，-ArH)，6.988～7.007(d，1H，-ArH)，3.595～3.627(t，2H，七环内-CH2N)，3.402(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.991～3.028(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.454～2.556(m，9H，吡咯环-CH3，3×-CH2N)，2.102～2.131(t，2H，七环内-CH2)，1.523～1.550(m，4H，六环2×-CH2)，1.429～1.441(m，2H，六环-CH2)。
实施例58
3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例32第五步反应，不同的是使用本发明实施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和4-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮58(46mg，黄色固体)，产率：70.9％。
MS m/z(ESI)：433.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.703(s，1H，吡咯环-NH)，10.926(s，1H，吲哚-NH)，7.567(s，1H，-CH＝C)，7.035～7.074(m，1H，-ArH)，6.769～6.838(dd，2H，-ArH)，3.544～3.576(t，2H，七环内-CH2N)，3.331～3.359(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.926～2.962(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.591(s，3H，苯环-CH3)，2.383～2.437(m，9H，吡咯环-CH3，3×-CH2N)，2.030～2.092(t，2H，七环内-CH2)，1.479～1.491(m，4H，六环2×-CH2)，1.383～1.394(m，2H，六环-CH2)。
实施例59
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重复本发明实施例53第六步反应，不同的是使用本发明实施例53第五步所得化合物5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f和5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮59(30mg，黄色固体)，产率：63％。
MS m/z(ESI)：529.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.674(s，1H，吡咯环-NH)，11.014(s，1H，吲哚-NH)，8.116～8.120(d，1H，-ArH)，7.807(s，1H，-CH＝C)，7.262～7.287(dd，1H，-ArH)，6.826～6.846(d，1H，-ArH)，4.719～4.731(d，1H，-OH)，3.897(m，1H，-CHO)，3.748～3.758(dd，1H，七环外接酰胺氮-CH2)，3.570～3.593(t，4H，吗啡啉环2×-CH2O)，3.433(t，2H，七环接氮-CH2)，3.159(dd，1H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.917～2.954(t，2H，-CH2C＝C)，2.465(s，3H，吡咯环-CH3)，2.418～2.465(m，4H，-CH2N，吗啡啉环-CH2N)，2.290～2.314(t，2H，吗啡啉环-CH2N)，2.061～2.092(m，2H，七环-CH2)。
实施例60
5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-6，7，8，9-四氢-1H，5H-1，5-二氮-环戊二烯并环系四烯-4-酮
第一步
5-(环丙基-羟基-甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯氩气氛下，将15ml溴化环丙基镁(0.5mol/L)用冰盐浴冷却至-10℃。将5-甲酰 基-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1b(1.26g，4.5mmol)搅拌下溶解于10ml四氢呋喃中，滴加到上述溶液中，并控制温度在-10℃左右。加毕，撤去冰盐浴，继续于室温下搅拌1小时，点板跟踪至原料反应完全，加水淬灭反应。向反应液中加入20ml硫酸溶液(10％)继续搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤(50ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物5-(环丙基-羟基-甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯60a(576mg，白色固体)，产率：39.6％。MS m/z(ESI)：322.2(M-1)。
第二步
5-(4-溴-丁基-1-烯)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下，将5-(环丙基-羟基-甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯60a(323mg，1mmol)搅拌下溶解于4ml甲醇中，加入2.8ml氢溴酸(40％)，搅拌30分钟。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液用乙酸乙酯萃取(10ml×5)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤(15ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物5-(4-溴-丁醇-1-烯)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯60b(345mg，白色固体)，产率：89.5％。
MS m/z(ESI)：329.4(M+1)。
第三步
5-(4-溴-丁基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下，将5-(4-溴-丁醇-1-烯)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯60b(30mg，0.08mmol)搅拌下溶解于3ml乙醇中，加入钯/碳(5％，6mg)，氢气氛下搅拌45分钟，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液过滤，滤液减压下浓缩得到标题产物5-(4-溴-丁基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯60c(21mg，无色油状物)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：388.0(M+1)。
第四步
5-[4-(3-乙基-戊基氨基)-丁基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下，将5-(4-溴-丁基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯60c(220mg，0.57mmol)搅拌下溶解于5ml二氯甲烷中，加入N，N-二乙基乙二胺(164μl，1.13mmol)，于油浴中回流30min，反应液减压下蒸除大部分溶剂，继续于油浴中回流1小时。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压浓缩后柱层析得到标题产物5-[4-(3-乙基-戊基氨基)-丁基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯60d(187mg，白色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：424.3(M+1)。
第五步
5-(2-二乙基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-1，5-二氮-环戊二烯并环系四烯-2-甲醛
室温下，将489μl三甲基铝(2mol/L)搅拌下溶解于3ml甲苯中。将5-[4-(3-乙基-戊基氨基)-丁基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯60d(345mg，0.82mmol)搅拌下溶解于6ml甲苯中，加入到上述溶液中。加毕，室温搅拌30分钟，于油浴中回流2小时，补加900μl三甲基铝(2mol/L)继续回流7小时，点板监测反应至原料基本消失，加水淬灭反应。反应液中加入1ml盐酸(2mol/L)，室温搅拌30分钟。反应液用氢氧化钠溶液(10％)调节pH值至10左右，用乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤(25ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物5-(2-二乙基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-1，5-二氮-环戊二烯并环系四烯-2-甲醛60e(60mg，白色固体)，产率：26.7％。
MS m/z(ESI)：278.2(M+1)。
第六步
5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-6，7，8，9-四氢-1H，5H-1，5-二氮-环戊二烯并环系四烯-4-酮
室温下，将5-(2-二乙基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-1，5-二氮-环戊二烯并环系四烯-2-甲醛60e(20mg，0.066mmol)搅拌下溶解于1ml乙醇中，加入5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(9.9mg，0.066mmol)，避光搅拌至溶解，加入0.1ml哌啶，加热回流2小时。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤得到标题产物5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-6，7，8，9-四氢-1H，5H-1，5-二氮-环戊二烯并环系四烯-4-酮60(14mg，黄色固体)，产率：48.8％。
MS m/z(ESI)：439.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.462(s，1H，吡咯环-NH)，10.874(s，1H，吲哚-NH)，7.739～7.758(d，1H，-ArH)，7.715(s，1H，-CH＝C)，6.832～6.933(m，2H，-ArH)，3.406(m，4H，2×-CH2NCO)，2.874(t，2H，-CH2C＝C)，2.597～2.630(t，2H，-CH2N)，2.486～2.538(q，4H，乙基2×-CH2N)，2.322(s，3H，吡咯环-CH3)，1.733(m，4H，八环内2×-CH2)，0.963～0.968(t，6H，2×-CH3)。
实施例61
5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-6，7，8，9-四 氢-1H，5H-1，5-二氮-环戊二烯并环系四烯-4-酮
重复本发明实施例60第六步反应，不同的是使用实施例60第五步中所得到的化合物5-(2-二乙基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-1，5-二氮-环戊二烯并环系四烯-2-甲醛60e和5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮作原料，得到标题产物5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-6，7，8，9-四氢-1H，5H-1，5-二氮-环戊二烯并环系四烯-4-酮61(16mg，黄色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：499.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.660(s，1H，吡咯环-NH)，11.008(s，1H，吲哚-NH)，8.113～8.117(d，1H，-ArH)，7.803(s，1H，-CH＝C)，7.260～7.286(dd，1H，-ArH)，6.825～6.845(d，1H，-ArH)，3.406(m，4H，2×-CH2NCO)，2.874(t，2H，-CH2C＝C)，2.597～2.630(t，2H，-CH2N)，2.486～2.538(q，4H，乙基2×-CH2N)，2.322(s，3H，吡咯环-CH3)，1.733(m，4H，八环内2×-CH2)，0.963～0.968(t，6H，2×-CH3)。
实施例62
5-(2-乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步
5-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下，将本发明实施例1第四步所得化合物5-(2-羧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1e(9.85g，30.3mmol)搅拌下溶解于50ml乙腈中，加入1-羟基苯并三唑(8.2g，60.6mmol)和N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(11.6g，60.6mmol)，加毕，室温搅拌过夜。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液减压浓缩后加入200ml水，乙酸乙酯萃取(200ml×4)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物5-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯62a(8g，白色晶体)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：410.1(M+1)。
第二步
2-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
室温下，将5-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯62a(818mg，2mmol)搅拌下溶解于5ml乙醇中，加入5ml浓盐酸(12mol/L)，加毕，于60℃油浴中反应2小时。点板监测反应至原料消失，停止反应。反应液减压下蒸除乙醇，用氢氧化钠溶液(10％)调节pH至12左右，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物2-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯62b(600mg，白色固体)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：310.1(M+1)。
第三步
2-[3-(2-乙氨基-乙氨基)-丙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，将2-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯62b(600mg，1.94mmol)搅拌下溶解于4ml四氢呋喃中，冰浴冷却，缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(7.79ml，1mol/L，7.79mmol)，加毕，加热回流2小时，点板监测反应至原料反应完全，用盐酸淬灭反应。反应液继续于室温下搅拌30分钟，用氢氧化钠溶液(10％)调节pH至12左右，乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物2-[3-(2-乙氨基-乙氨基)-丙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯62c(170mg，白色固体)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：282.2(M+1)。
第四步
5-(2-乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
室温下，将2-[3-(2-乙氨基-乙氨基)-丙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯62c(350mg，1.245mmol)和三甲基铝(1.25ml，2.49mmol)搅拌下溶解于75ml甲苯中，于140℃油浴中回流24小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压蒸除溶剂，用盐酸(6mol/L)调节pH至3左右，搅拌30分钟，再用氢氧化钠溶液(12mol/L)调节pH至14，二氯甲烷萃取(100ml×4)。合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(150ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物5-(2-乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮62d(450mg，黄色油状物)，直接进行下步反应。
MS m/z(ESI)：236.0(M+1)。
第五步
乙基-[2-(3-甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
室温下，将5-(2-乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮62d(450mg，1.91mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(834mg，3.83mmol)，碳酸钾(528mg，3.83mmol)和30ml四氢呋喃，加毕室温搅拌过夜。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液中加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物乙基-[2-(3-甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔 丁酯62e(40mg，黄色固体)，产率：6％。
MS m/z(ESI)：336.2(M+1)。
第六步
乙基-[2-(2-甲酰基-3-甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
室温下，将乙基-[2-(3-甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯62e(40mg，0.119mmol)搅拌下溶解于25ml二氯甲烷中，加入氯亚甲基二甲基氯化胺(15.92mg，0.12mmol)，加毕室温搅拌10分钟。点板监测反应至原料反应完全，用氢氧化钠溶液(12mol/L)淬灭反应，反应液继续于室温下搅拌15分钟，二氯甲烷萃取(20ml×3)。合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤(20ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物乙基-[2-(2-甲酰基-3-甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯62f(54mg，黄色固体)，直接进行下步反应。
MS m/z(ESI)：364.1(M+1)。
第七步
5-(2-乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛
冰浴下，将乙基-[2-(2-甲酰基-3-甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯62f(43mg，0.118mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，加入三氟醋酸(272μl，3.55mmol)，搅拌15分钟，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压浓缩得到标题产物5-(2-乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛62j直接进行下一步反应。MS m/z(ESI)：264.1(M+1)。
第八步
5-(2-乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
氩气氛下，将5-(2-乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛62j(45mg，0.118mmol)搅拌下溶解于5ml乙醇中，加入5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(16mg，0.106mmol)和哌啶(0.15ml，1.49mmol)，加毕于90℃油浴中回流1小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压蒸除溶剂，加入少量乙醇，得到标题产物5-(2-乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮62(34mg，黄色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：397.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.748(s，1H，吡咯环-NH)，10.920(s，1H，吲哚-NH)，7.781～7.788(d，1H，-ArH)，7.759(s，1H，-CH＝C)，6.925～6.976(td，1H，-ArH)，6.845～6.877(dd，1H，-ArH)，3.637～3.688(t，2H，七环接氮-CH2)，3.371～3.398(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.959～3.026(m，4H，-CH2C＝C，-CH2N)，2.864～2.918(q，2H，乙基-CH2)2.488(s，3H，吡咯环-CH3)，2.056～2.083(m，2H，七环-CH2)，1.136～1.172(t，3H，乙基-CH3)。
实施例63
5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-3a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯[3，2-c]吖庚因-4-酮苹果酸盐
室温下，将本发明实施例1所得化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-3a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯[3，2-c]吖庚因-4-酮1(2.01g，4.75mmol)搅拌下溶解于279ml甲醇中，一次性加入2-羟基-丁二酸(0.953g，7.11mmol)，得到桔黄色澄清溶液，将此溶液减压蒸除溶剂，加入45ml乙腈，于油浴中加热回流30分钟，撤去油浴，反应体系温度自然降至室温，反应混合物抽滤后干燥得到标题产物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-3a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯[3，2-c]吖庚因-4-酮苹果酸盐63(2.02g，橙黄色固体)，产率：76.2％。
MS m/z(ESI)：425.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.742(s，1H，吡咯环-NH)，10.925(s，1H，吲哚-NH)，7.784～7.790(dd，1H，-ArH)，7.755(s，1H，-CH＝C)，6.922～6.951(m，1H，-ArH)，6.840～6.873(m，1H，-ArH)，3.631～3.665(t，2H，七环内-CH2N)，3.374～3.401(t，2H，七环外接酰胺氮-CH2)，2.911～2.958(t，2H，七环内-CH2C＝C)，2.536～2.575(m，6H，3×-CH2N)，2.471(s，3H，吡咯环-CH3)，2.053～2.079(m，2H，七环内-CH2)，1.137(t，6H，2×-CH3)。
实施例64
(Z)-2-((5-(2，6-二氯苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-3-甲基-5-(2-吗啉乙基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
第一步
5-氯磺酰基-2-吲哚酮
冰浴下，向2-吲哚酮64a(13.3g，100mmoD中缓慢加入氯磺酸(26.6ml，400mmol)，加毕于冰浴中搅拌1小时，继续室温搅拌1小时，升温至68℃后继续搅拌1小时。反应液冷却至室温后缓慢加入400ml水中搅拌，有黄色固体析出，室温静置1小时后减压抽滤，滤饼用水洗涤(20ml×4)后干燥得到标题产物5-氯磺酰基-2-吲哚酮64b(15.0g，黄色固体)，产率：65％。
参考文献：Acta Pharmacol Sin，；2007，28(1)，140-152.
第二步
5-(2，6-二氯苄磺酰基)吲哚-2-酮
室温下，将十二水合磷酸一氢钠(142g，1.0mol)和亚硫酸钠(252g，2.0mol)溶解于2L水中后加热至30℃，再加入5-氯磺酰基-2-吲哚酮64b(232g，1.0mol)，加毕，混合物于60℃下搅拌16小时。将2，6-二氯苄基溴(240g，1.0mol)溶解于1.8L丙酮后加入上述反应液中，继续于60℃下搅拌1小时，补加200ml丙酮后继续搅拌2小时。反应液加入到5L水中淬灭反应，混合物继续于室温下搅拌1小时后减压抽滤，再用水(1L×1)和丙酮(1L×1)洗涤，真空干燥后得到标题产物5-(2，6-二氯苄磺酰基)吲哚-2-酮64c(314g，白色固体)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：357.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H，吲哚-NH)，7.56(m，4H，-ArH)，7.43(m， 1H，-ArH)，6.99(d，1H，-ArH)，4.59(s，2H，-ArCH2)
参考文献：Organic Process Research&Development，；2003，7，313-317.
第三步
(Z)-2-((5-(2，6-二氯苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-3-甲基-5-(2-吗啉乙基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c(100mg，0.325mmol)和5-(2，6-二氯苄磺酰基)吲哚-2-酮64c(104mg，0.293mmol)加入到3ml乙醇中，再加入52μl哌啶，加毕加热回流2小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3ml×2)，干燥后得到标题产物(Z)-2-((5-(2，6-二氯苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-3-甲基-5-(2-吗啉乙基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮64(166mg，桔黄色固体)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：643.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H，吡咯环-NH)，11.42(s，1H，吲哚-NH)，8.28(s，1H，-ArH)，7.90(s，1H，-ArH)，7.51(m，3H，-ArH)，7.42(s，1H，-CH＝C)，7.06(m，1H，-ArH)，4.88(s，2H，-ArCH2)，3.58～2.08(m，18H，脂肪族H)，2.44(s，3H，吡咯环-CH3)
实施例65
2-[5-(4-氟-苄磺酰基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步
5-(4-氟-苄磺酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
室温下，将十二水合磷酸一氢钠(3.58g，10mmol)和亚硫酸钠(2.52g，20mmol) 溶解于20ml水中后加热至30℃，再加入5-氯磺酰基-2-吲哚酮64b(2.32g，10mmol)，加毕，混合物于60℃下搅拌16小时。将4-氟苄基溴(1.9g，10mmol)溶解于18ml丙酮后缓慢加入到上述反应液中，继续于60℃下搅拌2小时。反应液加入到50ml水中淬灭反应，反应液中有大量固体析出，混合物继续于室温下搅拌1小时后减压抽滤，再用20ml水和丙酮的混合溶剂(V∶V＝1∶1)洗涤，真空干燥后得到标题产物5-(4-氟-苄磺酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮65a(1.8g，淡黄色固体)，产率：59％。
MS m/z(ESI)：304.1(M-1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H，吲哚-NH)，7.42(m，2H，-ArH)，7.21(m，3H，-ArH)，6.95(d，1H，-ArH)，4.59(s，2H，-ArCH2)
参考文献：Organic Process Research&Development，；2003，7，313-317.
第二步
2-[5-(4-氟-苄磺酰基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
室温下，将3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c(60.2mg，0.21mmol)和5-(4-氟-苄磺酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮65a(57.6mg，0.19mmol)加入到2ml乙醇中，再加入50μl哌啶，加毕加热回流3小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3ml×2)，干燥后得到标题产物2-[5-(4-氟-苄磺酰基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮65(90mg，桔黄色固体)，产率：81.8％。
MS m/z(ESI)：577.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.133(s，1H，吲哚-NH)，8.99(s，1H，-ArH)，8.61(s，1H，-ArH)，7.88(s，1H，-CH＝C)，8.14～7.76(m，4H，-ArH)，7.75(d，1H，-ArH)，5.39(s，2H，-ArCH2)，4.33(m，2H，-NCH2)，4.11～3.25(m，12H，脂肪族H)，3.70(m，2H，-NCH2)，2.81(m，2H，-NCH2)，2.46(s，3H，吡咯环-CH3)
实施例66
(Z)-2-((5-(2，6-二氯苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-3-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将3-甲基4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c(75mg，0.262mmol)和5-(2，6-二氯苄磺酰基)吲哚-2-酮64c(84mg，0.236mmol)加入到2.5ml乙醇中，再加入42μl哌啶，加毕加热回流3小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3ml×2)，干燥后得到标题产物(Z)-2-((5-(2，6-二氯苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-3-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮66(117mg，桔黄色固体)，产率：79.6％。
MS m/z(ESI)：627.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H，吲哚-NH)，9.04(s，1H，-ArH)，8.66(s，1H，-ArH)，8.25(s，1H，-CH＝C)，8.23～8.16(m，3H，-ArH)，7.99(d，1H，-ArH)，5.64(s，2H，-ArCH2)，4.34(m，2H，-NCH2)，4.12～3.26(m，12H，脂肪族H)，3.70(m，2H，-NCH2)，2.81(m，2H，-NCH2)，2.46(s，3H，吡咯环-CH3)
实施例67
(Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d(57.6mg，0.21mmol)和5-(4-氟-苄磺酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮65a(57.6mg，0.19mmol)加入到2ml乙醇中，再加入42μl哌啶，加毕加热回流3小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3ml×2)，干燥后得到标题产物(Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮67(84mg，桔黄色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：591.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H，吡咯环-NH)，11.39(s，1H，吲哚-NH)，8.24(s，1H，-HCO)，7.86(s，1H，-ArH)，7.17(s，1H，-CH＝C)，7.39～7.13(m，4H，-ArH)，6.99(d，1H，-ArH)，4.64(s，2H，-ArCH2)，3.58(m，2H，-NCH2)，3.29～2.40(m，11H，脂肪族H)，2.97(m，2H，-NCH2)，2.08(m，2H，-NCH2)，1.49(s，3H，吡咯环-CH3)
实施例68
(Z)-2-((5-(2，6-二氯苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d(57.6mg，0.21mmol)和5-(2，6-二氯苄磺酰基)吲哚-2-酮64c(67.2mg，0.19mmol)加入到2.5ml乙醇中，再加入42μl哌啶，加毕加热回流3小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3ml×2)，干燥后得到标题产物(Z)-2-((5-(2，6-二氯苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮68(93mg，桔黄色固体)，产率：77.5％。
MS m/z(ESI)：641.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H，-ArH)，7.90(s，1H，-CH＝C)，7.51～7.41(m，3H，-ArH)，7.05(d，1H，-ArH)，4.89(m，2H，-ArCH2)，3.57(m，2H，-NCH2)，3.35(m，2H，-NCH2)，2.97(m，2H，-NCH2)，3.31～2.39(m，15H，脂肪族H)，2.07(m，2H，-NCH2)。
实施例69
(Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-3-甲基-5-(2-吗啉乙基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c(80mg，0.26mmol)和5-(4-氟-苄磺酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮65a(72mg，0.24mmol)加入到2.5ml乙醇中，再加入42μl哌啶，加毕加热回流3小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3ml×2)，干燥后得到标题产物(Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-3-甲基-5-(2-吗啉乙基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮69(120mg，桔黄色固体)，产率：85.7％。
MS m/z(ESI)：593.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H，吡咯环-NH)，11.39(s，1H，吲哚-NH)，8.24(s，1H，-ArH)，7.86(s，1H，-ArH)，7.40(m，1H，-ArH)，7.24(m，3H，3×-ArH)，7.21(s，1H，-CH＝C)，7.01(d，1H，-ArH)，4.64(s，2H，-ArCH2)，3.58～2.07(m，18H，脂肪族H)，2.44(s，3H，吡咯环-CH3)
实施例70
(Z)-2-((5-(2，6-二氯苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j(60mg，0.21mmol)和5-(2，6-二氯苄磺酰基)吲哚-2-酮64c(67mg，0.19mmol)加入到3ml乙醇中，再加入52μl哌啶，加毕加热回流2小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3ml×2)，干燥后得到标题产物(Z)-2-((5-(2，6-二氯苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮70(95mg，桔黄色固体)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：629.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H，吡咯环-NH)，11.42(s，1H，吲哚-NH)，8.29(s，1H，-ArH)，7.90(s，1H，-ArH)，7.49(s，1H，-CH＝C)，7.52(m，2H，-NCH2)，7.06(s，1H，-ArH)，4.89(s，2H，-ArCH2)，3.52～2.07(m，14H，脂肪族H)，2.50(s，3H，吡咯环-CH3)，1.00(m，6H，2×-CH3)
实施例71
(Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j(60mg，0.21mmol)和5-(4-氟-苄磺酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮65a(58mg，0.19mmol)加入到2ml乙醇中，再加入34μl哌啶，加毕加热回流3小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3ml×2)，干燥后得到标题产物(Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮71(73mg，桔黄色固体)，产率：66％。
MS m/z(ESI)：579.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H，吡咯环-NH)，11.39(s，1H，吲哚-NH)，8.24(s，1H，-ArH)，7.86(s，1H，-ArH)，7.21(s，1H，-CH＝C)，7.24～7.13(m，3H，-ArH)，7.01(d，1H，-ArH)，4.64(s，2H，-ArCH2)，3.52～2.06(m，14H，脂肪族H)，2.50(s，3H，吡咯环-CH3)，1.00(m，6H，2×-CH3)
实施例72
(R，Z)-2-((5-(2，6-二氯苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f(80mg，0.24mmol)和5-(2，6-二氯苄磺酰基)吲哚-2-酮64c(75mg，0.21mmol)加入到3ml乙醇中，再加入30μl哌啶，加毕预搅拌4分钟后于120℃下微波反应5分钟，反应液呈桔黄色浑浊液。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(2ml×2)，干燥后得到标题产物(R，Z)-2-((5-(2，6-二氯苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮72(120mg，黄色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：673.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H，吡咯环-NH)，11.42(s，1H，吲哚-NH)，8.29(d，1H，-ArH)，7.90(s，1H，-ArH)，7.52(m，4H，-ArH)，7.42(s，1H，-CH＝C)，7.06(d，1H，-ArH)，4.89(s，2H，-ArCH2)，4.74(m，1H，-CHO)，3.92～2.33(m，18H，脂肪族H)，2.44(s，3H，吡咯环-CH3)
实施例73
(R，Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f(80mg，0.24mmol)和5-(4-氟-苄磺酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮65a(64mg，0.21mmol)加入到3ml乙醇中，再加入30μl哌啶，加毕预搅拌4分钟后于120℃下微波反应5分钟，反应液呈桔黄色浑浊液。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(2ml×2)，干燥后得到标题产物(R，Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮 73(100mg，黄色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：621.3(M-1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H，吡咯环-NH)，11.38(s，1H，吲哚-NH)，8.24(d，1H，-ArH)，7.86(s，1H，-ArH)，7.40(m，1H，-ArH)，7.24(m，1H，-ArH)，7.17(m，1H，-ArH)，7.13(s，1H，-CH＝C)，7.01(d，1H，-ArH)，4.74(m，1H，-CHO)，4.64(s，2H，-ArCH2)，3.92～2.32(m，18H，脂肪族H)，2.44(s，3H，吡咯环-CH3)
实施例74
(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((4-(2，3-二氟苯基)-5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
第一步
1-碘-2-甲基-3-硝基-苯
冰浴下，将2-甲基-3-硝基苯胺74a(21.28g，0.14mol)溶解于70ml浓盐酸中，加入40ml水后搅拌并控制混合物温度在0～5℃。反应液中出现黄绿色固体，向 反应液中滴加40ml亚硝酸钠溶液(3.6M)继续搅拌15分钟，反应液过滤，滤液在0～5℃下滴加到280ml碘化钾溶液(5.25M)中，加毕混合物继续搅拌1小时，点板表明原料反应完全，停止反应。反应液减压抽滤，滤饼用乙酸乙酯溶解后经10％氢氧化钠溶液、水、5％硫代硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后得到34.4g褐色油状物。粗品经柱层析得到标题产物1-碘-2-甲基-3-硝基-苯74b(30.1g，类白色固体)，产率：81.7％。
第二步
3-(2-碘-6-硝基-苯)-2-氧代-丙酸
氮气氛下，向冰浴冷却下的乙醇钠溶液(35ml，44mmol)中滴加1-碘-2-甲基-3-硝基-苯74b的乙醇溶液(35ml，40mmol)，加毕，反应液搅拌至有大量棕色固体生成，向反应液中一次性加入草酸二乙酯(6ml，44mmol)，加毕，反应液于100℃油浴中回流0.5小时，向反应液中加入70ml水，继续回流1小时，停止反应。反应液减压蒸除乙醇，在碱性条件下用乙酸乙酯洗涤(50ml×1)除去未反应的原料，用1M的盐酸调节水相pH至3，再用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(30ml×1)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到标题产物3-(2-碘-6-硝基-苯)-2-氧代-丙酸74c(2.94g，褐色油状物)，直接进行下步反应。
MS：334.2(M-1)。
第三步
(2-碘-6-硝基-苯)-乙酸
室温下，将3-(2-碘-6-硝基-苯)-2-氧代-丙酸74c(2.086g，6.2mmol)搅拌下溶解于6ml甲醇中，加入20ml水和7ml双氧水，加毕室温搅拌1小时。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(20ml×2)，有机相减压浓缩后和滤饼合并，干燥后得到标题产物(2-碘-6-硝基-苯)-乙酸74d(1.77g，棕色固体)，产率：70％。
第四步
1-羟基-4-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮
室温下，将(2-碘-6-硝基-苯)-乙酸74d(0.91g，3mmol)搅拌下溶解于30ml乙醇(95％)中，加入钯/碳(30mg，3％)，加毕，向反应瓶中充入氢气，并在氢气氛下搅拌反应液2小时。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液抽滤，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物1-羟基-4-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮74e(516mg，类白色固体)，产率：63.4％。
MS：274.1(M-1)。
第五步
5-氟-4-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮
干冰-丙酮浴下，将1-羟基-4-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮74e(326mg，1.19mmol)加入到24ml二氯甲烷中，加毕，边向混合物中缓慢滴加二乙氨基三氟化硫(0.16ml，1.19mmol)边控制温度在-25℃，滴加完毕，反应液继续在-25℃条件下搅拌15分钟至反应液变澄清。点板表明原料反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。向反应液中加入30ml饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30ml×1)，无水硫酸钠干燥得到284mg土黄色固体，粗产品经柱层析得到标题产物5-氟-4-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮74f(114mg，类白色固体)，产率：34.7％。
MS：276.6(M-1)。
第六步
4-(2，6-二氟-苯基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
氩气氛下，将5-氟-4-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮74f(277mg，1mmol)加入到10mlN，N-二甲基甲酰胺中，向混合物中加入2，3-二氟苯基硼酸(158mg，1mmol)、碳酸氢钠(168mg，2mmol)和10ml水，加毕搅拌均匀后再加入四(三苯基膦)钯(109mg，0.15mmol)，加热回流过夜。点板表明原料反应完全，停止反应，反应液减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺后加入10ml盐酸(1M)，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥后柱层析得到标题产物4-(2，6-二氟-苯基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮74g(42mg，灰白色固体)，产率：16％。
MS：262.0(M+1)。
第七步
(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((4-(2，3-二氟苯基)-5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j(73mg，0.25mmol)和4-(2，6-二氟-苯基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮74g(60mg，0.23mmol)加入到2ml乙醇中，再加入35μl哌啶，加毕加热回流2小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3ml×2)，干燥后得到标题产物(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((4-(2，3-二氟苯基)-5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮74(23mg，桔黄色固体)，产率：19％。
MS m/z(ESI)：537.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H，吡咯环-NH)，11.178(s，1H，吲哚-NH)，8.24(s，1H，-HCO)，7.70～6.998(m，5H，-ArH)，6.65(s，1H，-CH＝C)，4.36(m，2H，-NCH2)，2.91(m，2H，-NCH2)，2.54(s，3H，吡咯环-CH3)，1.2～3.4(m，14H，脂肪族H)， 2.20(m，2H，-NCH2)。
实施例75
2-((Z)-(4-(2，3-二氟苯基)-5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5-((R)-2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f(84mg，0.25mmol)和4-(2，6-二氟-苯基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮74g(60mg，0.23mmol)加入到2ml乙醇中，再加入35μl哌啶，加毕加热回流2小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3ml×2)，干燥后得到2-((Z)-(4-(2，3-二氟苯基)-5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5-((R)-2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮75(100mg，桔红色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：581.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.57(s，1H，吡咯环-NH)，11.12(s，1H，吲哚-NH)，7.704～6.98(m，5H，-ArH)，6.65(s，1H，-CH＝C)，4.69(m，1H，-CHOH)，3.86(m，2H，-NCH2)，2.89(m，2H，-NCH2)，2.33(m，2H，-NCH2)，3.86～2.28(m，12H，脂肪族H)。
实施例76
(R，Z)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-2-((4-甲基-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f(30mg，0.09mmol)和4-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(12mg，0.08mmol)加入到156μl乙醇中，再加入4.4μl哌啶，加毕45℃搅拌16小时。 点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(1ml×2)，干燥后得到(R，Z)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-2-((4-甲基2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮76(12mg，桔红色固体)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：465.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.71(s，1H，吡咯环-NH)，10.92(s，1H，吲哚-NH)，7.57(s，1H，-CH＝C)，7.07～6.77(m，3H，-ArH)，4.72(d，1H，-OH)，3.90(m，1H，-CHOH)，3.78(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，3.58(t，4H，吗啉环内2×-CH2O)，3.40(m，2H，七环接-NCH2)，3.17(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，2.94(t，2H，吡咯环-CH2)，2.59(s，3H，苄甲基)，2.44(m，4H，吗啉环内2×CH2N)，2.39(s，3H，吡咯-CH3)，2.29(m，2H，吗啉环外-NCH2)，2.08(m，2H，七环CH2-CH2-CH2)。
实施例77
(R，Z)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-2-((6-甲氧基-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f(30mg，0.09mmol)和6-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(13mg，0.08mmol)加入到156μl乙醇中，再加入4.4μl哌啶，加毕45℃搅拌16小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(1ml×2)，干燥后得到(R，Z)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-2-((6-甲氧基-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮77(22mg，黄色固体)，产率：51％。
MSm/z(ESI)：481.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.47(s，1H，吡咯环-NH)，10.94(s，1H，吲哚-NH)，7.68(d，1H，-ArH)，7.40(s，1H，-CH＝C)，6.60(d，1H，-ArH)，6.46(s，1H，-ArH)，4.70(d，1H，-OH)，3.89(m，1H，-CHOH)，3.77(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，3.58(t，4H，吗啉环内2×-CH2O)，3.41(m，2H，七环接-NCH2)，3.17(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，2.93(t，2H，吡咯环-CH2)，2.41(s，3H，吡咯环-CH3)，2.34(m，4H，吗啉环内2×-CH2N)，2.29(m，2H，吗啉环外-NCH2)，2.07(m，2H，七环CH2-CH2-CH2)。
实施例78
(S，Z)-2-((5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
第一步
(S)-4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉
室温下，将吗啡啉78a(4.356ml，50mmol)搅拌下溶解于2.5ml叔丁醇中，用冰浴冷却至0℃后，缓慢滴加(S)-(+)-环氧氯丙烷(4.02ml，50nmol)，加毕反应体系温度自然升至室温，搅拌过夜。点板监测反应至原料基本消失。边用冰浴控制反应体系温度低于10℃边滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(30ml，1.67mol/L，50mmol)，反应液由浅黄色逐渐变成白色混浊液，加毕继续搅拌30min。点板监测反应至原料基本消失，停止反应。反应混合物减压下蒸除溶剂，加入20ml水，用二 氯甲烷萃取(100ml×3)，有机相用饱和氯化钠洗涤(100ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物(S)-4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉78b(5.52g，黄色油状物)，产率：77.2％。
MS m/z(ESI)：144.4(M+1)。
第二步
(R)-1-氨基-3-吗啡啉-4-基-异丙醇
冰浴下，将(S)-4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉78b(5.52g，38.6mmol)缓慢滴入395ml氨水(25％，5.8mol)中，控制温度低于0℃，加毕，反应体系温度自然升至室温，继续搅拌18小时。点板监测反应至原料基本消失，停止反应。反应液减压下蒸除溶剂，得到标题产物(R)-1-氨基-3-吗啡啉-4-基-异丙醇78c(6.1g，微黄色液体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：161.3(M+1)。
第三步
(S)-5-[3-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯
室温下，将5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯1g(1.13g，2.9mmol)搅拌下溶解于5.6ml二氯甲烷中，加入(R)-1-氨基-3-吗啡啉-4-基-异丙醇78c(0.93g，5.8mmol)，加毕，室温搅拌过夜，再于45℃油浴中加热反应14小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。向反应液中加入15ml饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，有机相减压下蒸除溶剂后柱层析得到标题产物(S)-5-[3-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯78d(600mg，无色油状物)，产率：72.5％。MS m/z(ESI)：454.2(M+1)。
第四步
(S)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
氩气氛下，将(S)-5-[3-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羟酸2-叔丁酯4-乙酯78d(580mg，1.28mmol)搅拌下溶解于6ml甲苯中，边用冰浴冷却边滴加三甲基铝的甲苯溶液(1.9ml，2mol/L，3.84mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液加热回流24小时。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压下蒸除溶剂，加入20ml盐酸(6mol/L)，室温搅拌20分钟，再于冰浴中 用氢氧化钠溶液(12mol/L)调节pH至12左右，用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有机相，有机相减压蒸除溶剂后柱层析得到标题产物(S)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮78e(300mg，白色固体)，产率：57.6％。
MS m/z(ESI)：308.2(M+1)。
第五步
(S)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛
氩气氛下，将氯亚甲基二甲基氯化胺(130mg，0.977mmol)搅拌下溶解于3ml二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃。将(S)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮78e(300mg，0.977mmol)搅拌下溶解于2ml二氯甲烷中，缓慢滴加到上述溶液中并控制反应液温度在0℃以下。加毕室温搅拌20分钟，点板监测反应至原料反应完全，向反应液中加入氢氧化钠溶液(12mol/L)淬灭反应。向反应液中加入10ml饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V∶V＝10∶1)萃取(100ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100ml×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物(S)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛78f(200mg，白色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：336.2(M+1)。
第六步
(S)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
室温下，将(S)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛78f(50mg，0.149mmol)搅拌下溶解于261μl乙醇中，加入5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(20.28mg，0.134mmol)和哌啶(7.3μl，0.074mmol)，加毕，于80℃油浴中避光搅拌2小时。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。撤去油浴，反应体系温度自然降至室温，反应液经抽滤并干燥得到标题产物(S)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮78(40mg，黄色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：469.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.73(s，1H，吡咯环-NH)，10.91(s，1H，吲哚-NH)，7.79～6.84(m，3H，-ArH)，7.56(s，1H，-CH＝C)，4.73(d，1H，-OH)，3.90(m，1H，-CHOH)，3.76(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，3.58(t，4H，吗啉环2×-CH2O)，3.42(m，2H，七环接-NCH2)，3.15(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，2.94(t，2H，-CH2C＝C)， 2.457(s，3H，吡咯环-CH3)，2.413(m，4H，吗啉环内2×-CH2N)，2.306(m，2H，吗啉环外-NCH2)，2.08(m，2H，七环CH2-CH2-CH2)。
实施例79
(S，Z)-2-((5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将(S)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛78f(40mg，0.12mmol)和5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(20mg，0.12mmol)加入到1.5ml乙醇中，再加入6μl哌啶，加毕45℃搅拌16小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(1ml×2)，干燥后得到(S，Z)-2-((5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮79(46mg，黄色固体)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：485.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.679(s，1H，吡咯环-NH)，11.008(s，1H，吲哚-NH)，7.994(s，1H，-ArH)，7.803(s，1H，-CH＝C)，7.159～6.869(m，2H，-ArH)，4.727(d，1H，-OH)，3.90(m，1H，-CHOH)，3.76(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，3.58(t，4H，吗啉环2×-CH2O)，3.418(m，2H，七环接-NCH2)，3.15(m，1H，七环外接酰胺-NCH2)，2.937(t，2H，-CH2C＝C)，2.464(s，3H，吡咯环-CH3)，2.428(m，4H，吗啉环内2×-CH2N)，2.299(m，2H，吗啉环外-NCH2)，2.076(m，2H，七环CH2-CH2-CH2)。
实施例80
(S，Z)-2-((5-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将(S)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛78f(40mg，0.12mmol)和5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮(25mg，0.12mmol)加入到1.5ml乙醇中，再加入6μl哌啶，加毕45℃搅拌16小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(1ml×2)，干燥后得到(S，Z)-2-((5-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮80(51mg，黄色固体)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：529.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.673(s，1H，吡咯环-NH)，11.014(s，1H，吲哚-NH)，8.120～8.115(s，1H，-ArH)，7.807(s，1H，-CH＝C)，7.287～7.262(dd，1H，-ArH)，6.847～6.826(d，1H，-ArH)，4.734～4.722(d，1H，-OH)，3.90(m，1H，-CHOH)，3.792～3.748(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，3.58(t，4H，吗啉环2×-CH2O)，3.437～3.398(m，2H，七环接-NCH2)，3.193～3.140(m，1H，七环外接酰胺-NCH2)，2.936(t，2H，-CH2C＝C)，2.465(s，3H，吡咯环-CH3)，2.431～2.420(m，4H，吗啉环内2×-CH2N)，2.315(m，2H，吗啉环外-NCH2)，2.09(m，2H，七环CH2-CH2-CH2)。
实施例81
(S，Z)-2-((4-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将(S)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛78f(40mg，0.12mmol)和4-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮(25mg，0.12mmol)加入到1.5ml乙醇中，再加入6μl哌啶，加毕45℃搅拌16小时。 点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(1ml×2)，干燥后得到(S，Z)-2-((4-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮81(34mg，黄色固体)，产率：54％。
MS m/z(ESI)：529.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.647(s，1H，吡咯环-NH)，11.185(s，1H，吲哚-NH)，8.588(s，1H，-CH＝C)，7.238～7.218(d，1H，-ArH)，7.095～7.055(t，1H，-ArH)，6.956～6.936(d，1H，-ArH)，4.739～4.726(d，1H，-OH)，3.90(m，1H，-CHOH)，3.800～3.757(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，3.593～3.570(t，4H，吗啉环2×-CH2O)，3.446(m，2H，七环接-NCH2)，3.192(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，2.956(t，2H，-CH2C＝C)，2.447～2.428(m，4H，吗啉环内2×-CH2N)，2.411(s，3H，吡咯环-CH3)，2.301(m，2H，吗啉环外-NCH2)，2.08(m，2H，七环CH2-CH2-CH2)。
实施例82
(S，Z)-2-((7-溴-5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将(S)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛78f(40mg，0.12mmol)和7-溴-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮4b (27mg，0.12mmol)加入到1.5ml乙醇中，再加入6μl哌啶，加毕45℃搅拌16小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(1ml×2)，干燥后得到(S，Z)-2-((7-溴-5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮82(48mg，黄色固体)，产率：73.8％。
MS m/z(ESI)：547.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.665(s，1H，吡咯环-NH)，11.188(s，1H，吲哚-NH)，7.876～7.848(dd，1H，-ArH)，7.797～7.055(s，1H，-ArH)，7.270～7.241(dd，1H，-ArH)，4.74(m，1H，-OH)，3.93(m，1H，-CHOH)，3.75(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，3.583(t，4H，吗啉环2×-CH2O)，3.480～3.415(m，2H，七环接-NCH2)，3.15(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，2.471(s，3H，吡咯环-CH3)，2.430(m，4H，吗啉环内2×-CH2N)， 2.310(t，2H，吗啉环外-NCH2)，2.086(m，2H，七环CH2-CH2-CH2)。
实施例83
(S，Z)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-2-((4-甲基-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室温下，将(S)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛78f(40mg，0.12mmol)和4-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(18mg，0.12mmol)加入到1.5ml乙醇中，再加入6μl哌啶，加毕45℃搅拌16小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(1ml×2)，干燥后得到(S，Z)-5-(2-羟基-3-吗啡啉丙基)-3-甲基-2-((4-甲基-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮83(35mg，黄色固体)，产率：63.6％。
MS m/z(ESI)：465.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.715(s，1H，吡咯环-NH)，10.934(s，1H，吲哚-NH)，7.572(s，1H，-CH＝C)，7.057(t，1H，-ArH)，6.840～6.821(d，1H，-ArH)，6.790～6.771(d，1H，-ArH)，4.737～4.725(d，1H，-OH)，3.92(m，1H，-CHOH)，3.75(dd，1H，七环外接酰胺-NCH2)，3.58(t，4H，吗啉环2×-CH2O)，3.441(m，2H，七环接-NCH2)，3.15(m，1H，七环外接酰胺-NCH2)，2.939(t，2H，-CH2CH＝C)，2.594(s，3H，吡咯环-CH3)，2.426(m，4H，吗啉环内2×-CH2N)，2.388(s，3H，吡咯环-CH3)，2.309～2.293(m，2H，吗啉环外-NCH2)，2.078(m，2H，七环CH2-CH2-CH2)。
测试例：
生物学评价
例1：抑制细胞增殖测试
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于人类肿瘤细胞HUVEC VEGFR高表达的细胞株抑制增殖活性。
下面所述的体外细胞试验可确定受试化合物的对高表达VEGFR的肿瘤细胞的抗血管生成活性和抑制增殖活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先选择高表达VEGFR的人类肿瘤细胞，以适宜细胞浓度下(exp 5000 个细胞/ml介质)接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养，当它们生长至85％汇合，更换培养基为加有一系列浓度递度(一般6到7个浓度)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用磺酰罗丹明B(SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。材料和方法：
a.二甲基亚砜(Sinophma chemical reagent company，目录T20050806号)
b.HUVEC细胞(购于Institute ofbiochemistry and cell biology)
c.Falcon 100mm细胞培养板(Baton Dickison Labware，Baton Dickison andcompany，目录18677号)
d.康氏(Corning)96孔培养板(Corning Incorporated，目录3599号)
e.Fisher移液管(Fisher scientific，目录03-692-164号)
f.DMEM/F12细胞培养基(Gibco，目录12400-024号)
g.澳大利亚胎牛血清(Gibco，目录10099-141号)
h.磷酸盐缓冲盐水(Gibco，目录10010-072号)
i.0.25％胰岛素-EDTA(Gibco，目录25200-056号)
j.磺酰罗丹明B(Sigma，目录3520-42-1号)
k.醋酸(Sinophma chemical reagent company，目录T20060508号)
l.三氯醋酸(Sinophma chemical reagent company，目录T20060305号)
m.Tris碱(Amresco，目录0826号)
n.II级A/B3型生物学安全工作橱(ThermoForma目录.HB0053-03号)
o.系列II水套式二氧化碳培养箱(ThermoForma模型：3111)
p.离心机(Fisher Scientific Marathon 8k，目录0027-02号)
q.Novastar板读取器(BMG Labtech，目录700-0081号)
r.定轨摇床(Qilinbeier，目录TS-1号)
方案：
下面的方案用来测试本发明受试化合物对于HUVEC细胞的抑制细胞增殖IC50值。
1.将HUVEC细胞殖于100mm康氏培养板在生长基(以DMEM/F12+10％胎牛血清为培养液)中进行培养(37℃，5％CO2)，直至细胞充分汇合；
2.在100mm培养板中用胎牛血清洗涤HUVEC细胞，以胰蛋白酶(Tyrpsin)消化细胞后，再将细胞接种在康氏96孔细胞培养板上，浓度为50000孔/ml，每个板空6孔，作为对照孔.；
3.在37℃，5％CO2条件下，将细胞在96孔板中培养，直至达到约85％汇合；
4.用DMSO溶解受试化合物，配置20mM母液，后用DMSO稀释母液，得到 一系列浓度的受试化合物的溶液，即2mM，1mM，0.2mM，20μM，2μM，0.2μM；
5.使用细胞培养基(DMEM/F12+10％胎牛血清为培养液)稀释上面所配置的化合物溶液。每个DMSO系列浓度化合物溶液稀释20倍，每次在细胞培养基中加入5μlDMSO化合物溶液和95μl培养液，确保HUVEC细胞暴露在DMSO溶液中的浓度不超过0.5％，用涡旋混合，；
6.当HUVEC细胞贴壁，生长达到85％汇合后，将培养基换为加有DMEM/F12+10％胎牛血清培养液的新培养基，每孔中再加入180μl培养液和20μl在第五步中所制备的受试化合物溶液。阴性对照细胞组，加入含有0.5％DMSO的20μl培养液，这样HUVEC细胞暴露在受试化合物溶液中的最终浓度为100μM，10μM，5μM，1μM，0.1μM，0.01μM，and 0.001μM；
7.将培养板放入恒温箱内，在37℃，5％CO2条件下，连续培养72小时；
8.72小时后，将培养板从恒温箱中转移到无菌工作室；
9.将试药级纯水加入到TCA中制备固定剂(50％三氯醋酸-TCA)，将细胞慢慢地分层放在50μl冷TCA溶液中；
10.在4℃下，培养1小时，后用水洗涤数次以除去TCA、血清蛋白等。培养板在空气中干燥，存储待用。空白背景光学密度值的测定是在没有细胞生长的培养基中温育培养所得的数值。
11.用10％醋酸溶液制备0.4％磺酰罗丹明B溶液，并向每孔中加入50μl磺酰罗丹明B溶液；
12.细胞着色30分钟；
13.制备10％醋酸洗涤溶液。当着色将要完毕时，弃去着色剂，用10％的醋酸溶液快速冲洗细胞。重复上述的操作直至着色剂洗净为止，尽量减少冲洗次数以减少与蛋白结合的着色剂的去吸附。冲洗完毕后，将培养板在空气中干燥；
14.混合的着色剂溶解在一定体积的磺酰罗丹明B中，增溶溶液(10mM Tris)与培养基原体积相同，将培养板在室温下放置5分钟，用摇床缓慢搅拌加快与染料的混合；
15.用分光光度测量，在波长565nm下读取吸光度值。吸光度数值为565nm下吸光度减去690nm下96孔板背景吸光度所得的数值；
16.使用如下方法计算抑制率比值：
IR＝100×(对照组吸光度值-用药组吸光度值)/对照组吸光度值％.
IC50值可通过不同浓度下化合物抑制率比值计算得到。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
| 实施例编号 | IC50(VEGFR/HUVEC)(μM) |
| 1 | 0.09 |
| 2 | 0.288 |
| 3 | 0.1 |
| 4 | 0.404 |
| 5 | 0.1 |
| 6 | 0.28 |
| 8 | 0.308 |
| 9 | 0.068 |
| 10 | 0.123 |
| 11 | 0.207 |
| 12 | 0.3 |
| 13 | 0.804 |
| 14 | 0.457 |
| 15 | 1.2 |
| 16 | 0.21 |
| 17 | 0.129 |
| 19 | 0.146 |
例2：VEGF-R2激酶活性测定
本试验采用酶联吸附免疫测定法(ELISA)测定重组人类VEGF-R2蛋白体外激酶活性。
材料与试剂：
a.洗涤缓冲液(PBS-T缓冲液)：1x PBS(137mM NaCl、2.7mM KCl、4.3mMNa2HPO4、1.4mM KH2PO4，调pH至7.2)和0.05％Tween-20
b.1％牛血清白蛋白(BSA，Calbiochem#136593)PBS-T缓冲液
c.中止反应缓冲液：50mM EDTA，pH 8.0
g.重组人类VEGF-R2激酶(50mM Tris-HCl(pH 8.0)，100mM NaCl，5mM DTT，15mM谷酰基胱氨酰甘氨酸和20％甘油(Cell signaling technology#7787)
h.10mM ATP溶液(Cell signaling technology#9804)
i.生物素-胃泌素前体(Biotin-Gastrin Precursor)(Tyr87)肽(Cell signalingtechnology#1310)
j.磷-酪氨酸小鼠mAb(P-Tyr-100)(Cell signaling technology#9411)
k.HTScanTM酪氨酸激酶缓冲液(4x)
1x激酶缓冲液：
60mM HEPES
5mMMgCl2
5mMMnCl2
3μMNa3VO4
(Cell signaling technology#9805)
1.1.25M DTT(1000x)(Cell signaling technology)
方案：
使用如下方案进行试验：
1.用DMSO稀释受试化合物至所需最终浓度，在每个试验中加入1μl待测化合物、一个阴性对照和空白对照(均不接受任何受试化合物)；
2.用dH2O1∶1稀释6μM底物蛋白(Tyr87)，并在每个测试中加入15μl；
3.将VEGF-R2酶从-80℃直接转移到冰上，酶解冻在冰上；
4.取2.2μgVEGF-R2酶到每个测试中；
5.加入10μl DTT(1.25M)到2.5ml 4x HTScanTM酪氨酸激酶缓冲液(240mMHEPES pH 7.5，20mM MgCI2，20mM MnCI2，12μM Na3VO4)中，制得DTT/激酶缓冲液；
6.转移0.75ml DTT/激酶缓冲液到每个每个测试中，制得4x反应混合液，并在每个测试中加入7.5μl 4x反应液；
7.加入2μlATP(10mM)至498μl dH2O中，并在每个测试中加入7.5μl；
30μl反应最终测试条件为：
60mM HEPES pH 7.5
5mM MgCl2
5mMMnCl2
3μMNa3VO4
1.25mMDTT
10μM ATP
1.5μM多肽底物
22ngVEGF-R2激酶
8.在25℃下，将反应管温育30分钟；
9.每个测试中加入30μl反应中止缓冲液(50mM EDTA，pH 8.0)中止反应；
10.在96孔链酶亲和素(streptavidin)包被培养板每孔中加入25μl反应液和75μldH2O，在室温下，振摇60分钟；
11.每孔用200μl PBS-T缓冲液洗涤3次，在纸巾上轻拍以除去剩余的液体；
12.用1％牛血清白蛋白PBS-T缓冲液1∶1000稀释主要抗体磷-酪氨酸mAb(P-Tyr-100)，并在每孔中加入100μl稀释的p-Tyr-100抗体；
13.室温下，振摇温育60分钟；
14.按第11步所述方法进行洗涤；
15.用1％牛血清白蛋白PBS-T缓冲液1∶500稀释铕标记的抗鼠IgG，并在每个孔 中加入100μl稀释的抗体；
16.室温下，振摇温育30分钟；
17.每孔用PBS-T缓冲液200μl洗涤5次，在纸巾上轻拍以除去剩余的液体；
18.每孔中加入 
信号倍增液；
19.室温下，振摇温育5分钟；
20.在波长615nm下，用合适的时间分辨板读取器读取荧光强度。
计算抑制率比值：IR(％)＝100-100*(X-B)/(N-B)
X＝受试化合物吸光度
N＝阳性对照
B＝空白
IC50值通过受测化合物一系列浓度递度下的IR值来计算。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
| 实施例编号 | IC50(VEGFR/bio)(μM) |
| 1 | 0.014 |
| 2 | 0.021 |
| 3 | 0.28 |
| 4 | 0.041 |
| 5 | 0.0085 |
| 6 | 0.023 |
| 7 | 0.69 |
| 8 | 0.115 |
| 9 | 0.49 |
| 10 | 0.014 |
| 11 | 0.001 |
| 12 | 0.001 |
| 13 | 0.003 |
| 14 | 0.004 |
| 15 | 0.002 |
| 16 | 0.0013 |
| 17 | 0.001 |
| 18 | 0.01 |
| 19 | 0.012 |
| 20 | 0.072 |
| 21 | 0.16 |
体内药效评价
评价实施例63对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的疗效
1.摘要
评价实施例63对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的疗效。实施例63连续口服均能显著抑制人结肠癌HT-29的生长，并引起肿瘤缩小，小鼠对此化合物有较好地耐受。
2.实验目的：
评价实施例63对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的疗效。
3.受试药物：
药物名称和批号：实施例63为黄色粉末。
配置方法：实施例63用蒸馏水配成相应浓度。
4.实验动物：
BALB/cA-nude裸小鼠，6～7周，♀，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号：SCXK(沪)2003～0003。饲养环境：SPF级。
5.实验步骤：
裸小鼠皮下接种人结肠癌HT-29细胞，待肿瘤生长至100～300mm3后，将动物随即分组(d0)。给药剂量和给药方案见表1。每周测2～3此肿瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2 其中a、b分别表示长、宽。
表1.实施例63对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的疗效
d0：第一次给药时间；dn：第一次给药后13天；TV：肿瘤体积；RTV：相对肿瘤提及；*P＜0.01vs对照
6.结果：
实施例63显著抑制人结肠癌HT-29的生长，并引起肿瘤缩小；小鼠对此化合物有较好地耐受，没有明显的毒性。
Claims (9)
1.一种吡咯并N杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其选自：
2.根据权利要求1所述的吡咯并N杂环类衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为化合物与选自以下的酸形成的盐：苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
3.一种药物组合物，其包括药物有效剂量的如权利要求1所述的吡咯并N杂环类衍生物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗与蛋白激酶有关的疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述与蛋白激酶有关的疾病选自与VEGFR-2，EGFR，HER-2，HER-3，HER-4，PDGFR，c-Kit，c-Met，FGFR或Flt3相关的疾病。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述与蛋白激酶有关的疾病选自白血病，糖尿病，自免疫病，过度增生病，牛皮癣，血管生成，心血管病，炎症或纤维变性病。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述的炎症为骨关节炎或类风湿性关节炎。
8.根据权利要求4所述的用途，其中所述与蛋白激酶有关的疾病是癌症，选自鳞状细胞癌，卡波济氏肉瘤，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，淋巴癌，甲状腺癌，头颈癌，食道癌，黑素癌，生殖泌尿癌，胃肠癌，神经胶质癌或结肠直肠癌。
9.根据权利要求4所述的用途，其中所述与蛋白激酶有关的疾病是癌症，选自肾细胞癌，乳腺癌，子宫癌，膀胱癌或卵巢癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008800150088A CN101675061B (zh) | 2007-05-14 | 2008-05-14 | 吡咯并n杂环类衍生物及其在医药上的应用 |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200710107463.8 | 2007-05-14 | ||
| CN200710107463 | 2007-05-14 | ||
| CN200810087564.8 | 2008-04-11 | ||
| CN2008100875648A CN101307052B (zh) | 2007-05-14 | 2008-04-11 | 吡咯并n杂环类衍生物的制备方法及其在医药上的应用 |
| CN2008800150088A CN101675061B (zh) | 2007-05-14 | 2008-05-14 | 吡咯并n杂环类衍生物及其在医药上的应用 |
| PCT/CN2008/001352 WO2008138232A1 (fr) | 2007-05-14 | 2008-05-14 | Dérivés pyrrolo-azotés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pharmaceutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101675061A CN101675061A (zh) | 2010-03-17 |
| CN101675061B true CN101675061B (zh) | 2012-07-04 |
Family
ID=40001668
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100875648A Expired - Fee Related CN101307052B (zh) | 2007-05-14 | 2008-04-11 | 吡咯并n杂环类衍生物的制备方法及其在医药上的应用 |
| CN2008800150088A Expired - Fee Related CN101675061B (zh) | 2007-05-14 | 2008-05-14 | 吡咯并n杂环类衍生物及其在医药上的应用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100875648A Expired - Fee Related CN101307052B (zh) | 2007-05-14 | 2008-04-11 | 吡咯并n杂环类衍生物的制备方法及其在医药上的应用 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8329682B2 (zh) |
| EP (1) | EP2157093A4 (zh) |
| JP (1) | JP5342547B2 (zh) |
| KR (1) | KR20100022003A (zh) |
| CN (2) | CN101307052B (zh) |
| AU (1) | AU2008250895B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0811865A2 (zh) |
| CA (1) | CA2685757A1 (zh) |
| HK (2) | HK1121757A1 (zh) |
| MX (1) | MX2009011964A (zh) |
| TW (1) | TWI409263B (zh) |
| UA (1) | UA99617C2 (zh) |
| WO (1) | WO2008138184A1 (zh) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008138184A1 (fr) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. | Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases |
| WO2011056985A2 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
| CN102146082A (zh) * | 2010-02-04 | 2011-08-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡咯并n杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2011146336A1 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Array Biopharma Inc. | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
| IN2014DN06869A (zh) * | 2012-01-26 | 2015-05-22 | Angion Biomedica Corp | |
| US9303046B2 (en) * | 2012-08-07 | 2016-04-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
| CN104119321B (zh) * | 2013-04-28 | 2017-09-08 | 齐鲁制药有限公司 | 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物 |
| BR112018000808A2 (pt) | 2015-07-16 | 2018-09-04 | Array Biopharma Inc | compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase |
| AU2017205749B2 (en) * | 2016-01-08 | 2021-12-23 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Use of quinoline derivatives for treating oesophageal cancer and treatment method, pharmaceutical composition and kit thereof |
| JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
| TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
| US11168090B2 (en) | 2017-01-18 | 2021-11-09 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors |
| WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| JP7352284B2 (ja) * | 2017-05-15 | 2023-09-28 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン | ＬＳＤ－１インヒビターとしてのピロロ〔２，３－ｃ〕ピリジン及び関連類似体 |
| TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
| TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
| CA3082714A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Fermion Oy | Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib |
| JP7060694B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-04-26 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物 |
| JP6997876B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-02-04 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物 |
| CA3087578C (en) | 2018-01-18 | 2023-08-08 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors |
| ES2922314T3 (es) | 2018-09-10 | 2022-09-13 | Array Biopharma Inc | Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET |
| CN112538086B (zh) * | 2020-12-14 | 2021-11-12 | 承德医学院 | 杂卓并三唑环同吲哚羧酸拼合物及其盐、其制备方法及医药用途 |
| CN113634240B (zh) * | 2021-08-26 | 2023-10-27 | 宏葵生物（中国）股份有限公司 | 荧光磁性复合纳米纤维、其制备方法及应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101307052B (zh) * | 2007-05-14 | 2011-08-17 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并n杂环类衍生物的制备方法及其在医药上的应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5866702A (en) | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Cv Therapeutics, Incorporation | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 |
| JP2002507598A (ja) * | 1998-03-26 | 2002-03-12 | スージェン・インコーポレーテッド | チロシン蛋白質キナーゼを調節するためのヘテロ環式化合物のファミリー |
| ATE331514T1 (de) * | 1999-12-22 | 2006-07-15 | Sugen Inc | Indolinonderivate zur abänderung der c-kit tyrosinproteinkinase |
| PE20011083A1 (es) | 2000-02-15 | 2001-10-26 | Sugen Inc | 2-indolinas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas |
| WO2001064681A2 (en) * | 2000-02-28 | 2001-09-07 | Sugen, Inc. | 3-(pyrolyllactone)-2-indolinone compounds as kinase inhibitors |
| EP1294688A2 (en) | 2000-06-02 | 2003-03-26 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors |
| JP2004502686A (ja) * | 2000-06-30 | 2004-01-29 | スージェン・インコーポレーテッド | ４−ヘテロアリール−３−ヘテロアリーリデニル−２−インドリノンおよび蛋白質キナーゼ阻害剤としてのその使用 |
| EP1349852A2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-10-08 | Sugen, Inc. | 4-(hetero)aryl substituted indolinones |
| AU2002303892A1 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-09 | Jingrong Cui | 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| WO2003022815A1 (en) * | 2001-09-10 | 2003-03-20 | Sugen, Inc. | 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
| CN101007814A (zh) * | 2006-01-27 | 2007-08-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途 |
| EP1973910B1 (en) * | 2006-01-27 | 2013-06-26 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyrrolo[3,2-c]pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| CN101007815B (zh) * | 2006-01-27 | 2010-06-23 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途 |
-
2007
- 2007-10-30 WO PCT/CN2007/003080 patent/WO2008138184A1/zh active Application Filing
-
2008
- 2008-04-11 CN CN2008100875648A patent/CN101307052B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-14 BR BRPI0811865-5A2A patent/BRPI0811865A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-05-14 CA CA002685757A patent/CA2685757A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-14 MX MX2009011964A patent/MX2009011964A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-14 US US12/451,466 patent/US8329682B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-14 KR KR1020097023405A patent/KR20100022003A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-05-14 AU AU2008250895A patent/AU2008250895B2/en not_active Ceased
- 2008-05-14 JP JP2010507781A patent/JP5342547B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-14 UA UAA200911632A patent/UA99617C2/ru unknown
- 2008-05-14 CN CN2008800150088A patent/CN101675061B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-14 EP EP08783545A patent/EP2157093A4/en not_active Withdrawn
- 2008-05-15 TW TW097117789A patent/TWI409263B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-20 HK HK09101628.9A patent/HK1121757A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-19 HK HK10104918.9A patent/HK1137027A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-09-27 US US13/628,446 patent/US20130303518A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101307052B (zh) * | 2007-05-14 | 2011-08-17 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并n杂环类衍生物的制备方法及其在医药上的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 说明书第3-8、24-30、32-37、43、46、53. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2010526838A (ja) | 2010-08-05 |
| CN101307052B (zh) | 2011-08-17 |
| EP2157093A4 (en) | 2012-03-07 |
| CN101307052A (zh) | 2008-11-19 |
| MX2009011964A (es) | 2009-12-01 |
| HK1121757A1 (en) | 2009-04-30 |
| US20130303518A1 (en) | 2013-11-14 |
| CA2685757A1 (en) | 2008-11-20 |
| EP2157093A1 (en) | 2010-02-24 |
| US20100075952A1 (en) | 2010-03-25 |
| TWI409263B (zh) | 2013-09-21 |
| AU2008250895B2 (en) | 2012-08-02 |
| CN101675061A (zh) | 2010-03-17 |
| JP5342547B2 (ja) | 2013-11-13 |
| UA99617C2 (ru) | 2012-09-10 |
| HK1137027A1 (en) | 2010-07-16 |
| AU2008250895A1 (en) | 2008-11-20 |
| RU2009141799A (ru) | 2011-06-20 |
| KR20100022003A (ko) | 2010-02-26 |
| BRPI0811865A2 (pt) | 2014-11-18 |
| US8329682B2 (en) | 2012-12-11 |
| TW200946530A (en) | 2009-11-16 |
| WO2008138184A1 (fr) | 2008-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101675061B (zh) | 吡咯并n杂环类衍生物及其在医药上的应用 | |
| EP1973910B1 (en) | Pyrrolo[3,2-c]pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors | |
| WO2007085205A1 (fr) | Dérivés de 2-indolinone à substitution pyrolle, leurs procédés de préparation et leurs utilisations médicales | |
| TWI400242B (zh) | 做為蛋白質激酶抑制劑之稠合多環化合物 | |
| KR20090090336A (ko) | 융합된 헤테로시클릭 화합물 | |
| US7714146B2 (en) | Azulene-oxindole compounds as multiple-kinase inhibitors and useful as anticancer agents | |
| WO2008138232A1 (fr) | Dérivés pyrrolo-azotés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pharmaceutique | |
| WO2007082470A1 (fr) | Dérivés de pyrrolo-pyridazine, leurs procédés de préparation et leurs utilisations | |
| RU2473543C2 (ru) | Гетероциклические азотистые производные пиррола, их получение и фармацевтическое применение | |
| WO2007115473A1 (fr) | Inhibiteurs à base de dérivés de pyrrole, leurs utilisations thérapeutiques | |
| CN101781285A (zh) | 喹唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| TW201016683A (en) | Preparing method of quinazoline derivatives and medicinal use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1137027 Country of ref document: HK |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: JIANGSU HAOSOH PHARMACEUTICAL STOCK CO., LTD. SHAN |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20100613 Address after: 200245 No. 279, Wen Jing Road, Shanghai, Minhang District, China Applicant after: SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Co-applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Co-applicant after: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Address before: 200245 No. 279, Wen Jing Road, Shanghai, Minhang District, China Applicant before: SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1137027 Country of ref document: HK |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 200245 No. 279, Wen Jing Road, Shanghai, Minhang District Patentee after: SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Address before: No. 279, Wen Jing Road, Minhang District, Shanghai Patentee before: SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee before: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Address after: 200245 No. 279, Wen Jing Road, Shanghai, Minhang District Patentee after: SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Address before: No. 279, Wen Jing Road, Minhang District, Shanghai Patentee before: SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120704 Termination date: 20180514 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |