CN101675061A

CN101675061A - 吡咯并n杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

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Publication number: CN101675061A
Application number: CN200880015008A
Authority: CN
Inventors: 邓炳初; 苏熠东; 李亚莉; 张蕾; 赵富强; 杨家亮; 周颖; 别平彦; 钱广桃; 巨明刚
Original assignee: Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Best Pharmaceutical Co ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd; Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2007-05-14
Filing date: 2008-05-14
Publication date: 2010-03-17
Anticipated expiration: 2028-05-14
Also published as: JP2010526838A; CN101307052B; EP2157093A4; CN101307052A; MX2009011964A; HK1121757A1; US20130303518A1; CA2685757A1; EP2157093A1; US20100075952A1; TWI409263B; AU2008250895B2; JP5342547B2; UA99617C2; HK1137027A1; AU2008250895A1; RU2009141799A; CN101675061B; KR20100022003A; BRPI0811865A2

Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示新的吡咯并N杂环类衍生物或其盐、其制备方法及其含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

吡咯并 N杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术领域本发明涉及一种新的吡咯并 N杂环类衍生物，它们的制备方法及其含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。背景技术

细胞的信号传导是一种基础的作用机制，在信号传导过程中，来自细胞外的刺激被传递到细胞内部，进而调节不同细胞的进程。这些信号可调节多种生理响应，包括细胞增殖、分化、凋亡和运动等，它们以不同种类溶解因子形式存在，包括以旁分泌因子、自分泌因子和内分泌因子为主的生长因子。通过与特定跨膜受体结合，生长因子配体将细胞外信号传递到细胞内信号途径，从而引起个体细胞对细胞外信号的反应。很多信号传递过程是利用蛋白磷酸化的可逆过程，涉及到特定蛋白激酶和磷酰化酶。

蛋白激酶（PKs)是对蛋白质的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸残基上的羟基的磷酸化起催化作用的酶。在信号传导过程中，蛋白激酶和磷酰化酶的反向机制能够平衡和调节信号流。一个蛋白质磷酸化状态能影响其构象、酶的活性、细胞定位，蛋白激酶和磷酸酶的相应作用被修改，磷酰化在信号传导中是一个重要的调节机制，在信号传导过程中的异常会导致细胞的非正常分化、转化和生长。例如，细胞可通过将其一部分 DNA转化为致癌基因而成为癌细胞，酪氨酸激酶就是这样的致癌基因所编码的生长因子受体蛋白；酪氨酸激酶还可以突变为活化形式而导致多种人类细胞的变异，也可以说，过度表达的正常酪氨酸激酶可以引起不正常细胞增殖。

酪氨酸激酶 (PKs)可以方便地分成两类：蛋白酪氨酸激酶 (PTKs)和丝氨酸一苏氨酸激酶 (STKs)。 PTKs使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化， STKs使蛋白质上的丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶不仅可以是受体型 (包括细胞外域、细胞内域和跨膜细胞域)还可以是非受体型 (包括全部细胞内域)。 PTK活性的一个主要方面是它们涉及到作为细胞表面蛋白生长因子受体。具有 PTK活性的生长因子受体被称为受体酪氨酸激酶（"RTKs"),在人类基因中 90种酪氨酸激酶被识别，其中约 60种是受体型，约 30种是非受体型，这些生长因子受体家族可进一步分为 20种受体酪氨酸激酶亚族和 10种非受体酪氨酸激酶亚族 (Robinson等, Oncogene, 2000, !£，5548-5557)。

RTKs亚族包括以下几种：（l)EGF族，如 EGF, TGFa, Neu和 erbB等；（2)胰岛素家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子 I受体 (IGF1)和胰岛素受体相关性受体 (IRR)); (3)111型家族，如血小板衍生生长因子受体 (PDGF, 包括 PDGFa和 PDGFP受体)、干细胞因子 RTKs(SCF RTK, 通常称作 c-Kit)、 fins-相关酪氨酸激酶 3(Flt3)受体酪氨酸激酶和集落刺激因子 1受体 (CSF-1R)酪氨酸激酶等。它们在控制细胞生长及分化方面起着关键的作用，也是导致产生生长因子和细胞因子的细胞信号的关键传递者 (参见 Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 3'83)。一部分非限制性激酶包括 Abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk， Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5， CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CHK, AuroraA, AuroraB, AuroraC, cfms, c-fms, c-Kit, c-Met, cRafl, CSF1R, CSK, c-Src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK， gsk3a, gsk3b, Hck, Chic, Axl, Pim-1, Plh-1 , IGF-1R, IKK, IKKl, IKK2, I 3, INS-R, Integrin-linlced kinase, Jal , JAKl, JAK2, JAK3, JNK, JNK: Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKC1 , PKCm, PKCz, PLK1, Polo-like kinase, PYK2, tie_1? tie₂, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes和 Zap70等。人们认为 PKs与中枢神经系统疾病如老年痴呆症 (参见 Mandelkow, E. M.等. FEBS Lett. 1992, 314, 315; Sengupta, A.等. Mol. Cell. Biochem. 1997, 167,99)、痛感 (参见 Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72)、炎症例如关节炎（参见 Badger, J. Pharmn Exp. Ther. 1996, 279, 1453)、牛皮癣（参见 Dvir,等， J. Cell Biol. 1991, 113, 857)、骨骼疾病例如骨质疏松 (参见 Tanaka等, Nature, 1996, 383, 528)、癌症（参见 Hunter and Pines, Cell 1994, 79, 573)、动脉硬化症 (参见 Hajjar and Pomerantz, FASEB J. 1992, 6， 2933)、血栓症（参见 Salari, FEBS 1990,263,104)、代谢紊乱如糖尿病（参见 Borthwick, A. C. 等. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995,210,738),血管增生性疾病如血管生成 (参见 Stmwn等 Cancer Res. 1996, 56, 3540; Jackson等 J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687)、自身免疫疾病和移植排斥反应（参见 Bolen and Brugge, Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 371)、传染病如病毒（参见 Littler, E. Nature 1992,358,160)和真菌感染 (参见 Lum, R. T. PCT Int AppL, WO 9805335 Al 980212)等疾病的靶点有密切的联系。

PTKs信号传导过程中，特定生长因子 (配体)之间在细胞外相互作用，随后受体二聚，瞬间内激活蛋白激酶的内在活性，并进行磷酰化。内部信号传导分子的结合位点产生，生成了与细胞质信号分子的复合物，促进各种细胞应答例如细胞分裂 (增殖)，对胞外微环境代谢作用的表达等。

受体酪氨酸激酶磷酰化的结合位点也是与信号传导分子 SH2(与 src同源)域具有高度亲和力的结合位点。很多与受体酪氨酸激酶相关的细胞内底物蛋白已被确定，可分为两类：（1)有催化区底物 (2)无催化区底物，但可作为结合体，且与某些有催化活性的分子相关。受体或蛋白与底物 SH2域相互作用的特异性是通过靠近磷酰化酪氨酸残基的氨基酸序列来确定的， SH2域与磷酰化酪氨酸序列周围的氨基酸序列与特定受体结合的差异性与底物磷酰化的差异性是一致的。蛋白酪氨酸激酶机能可通过表达模式和配体可用性来确定，也可由特定受体激活的下游区信号传导路径来确定。因此，磷酰化提供了一个重要可调节的步骤，此步骤可确定由特定受体激活的信号传导的选择性和分化因子受体。受体酪氨酸激酶的非正常表达或突变可能导致不可控制的细胞增殖 (如恶性肿瘤生长)或关键发展过程的缺失等。，

酪氨酸激酶，在大部分人类肿瘤，如白血病、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌 (包括腺癌、肺鳞状上皮细胞癌)、胃肠癌 (包括结肠癌、直肠癌和胃癌)、膀胱癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌等癌症中，都会出现突变或过度表达。通过对人类肿瘤细胞进行检测，酪氨酸激酶广泛性与关联性进一步得到了确认。例如：在人类癌症包括肺癌、脑癌、颈癌、胃肠癌、乳腺癌、食管癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌和甲状腺癌中， EGFR酪氨酸激酶会发生突变和过度表达。

"HER" 或 "Erb"受体酪氨酸激酶亚族包括 EGFR,HER2,HER3和 HER4。这些亚族由胞外糖基化配体结合域、跨膜域及可将蛋白质上的酪氨酸序列进行磷酰化的胞内细胞质催化域所组成。受体酪氨酸激酶催化活性可通过受体过度表达或配体介导二聚合被激活。 HER2家族聚合体有同型二聚体和异型二聚体两种形式。同型二聚化的一个例子是 HERl(EGFR)与 EGF家族配体 (包括 EGF,转化生长因子 a， betacellulin, 与肝磷脂结合的 EGF， epiregulin) 的聚合，四种 HER酪氨酸激酶之间的异型二聚合可通过与 heregulin (也叫 neuregulin)家族配体的结合被加速。虽然 HER3的受体之一没有酶活性，但 HER2与 HER3,或 HER3 与 HER4 的异型二聚也可显著地刺激酪氨酸激酶受体二聚合。在各种类型细胞中，受体过度表达可激活 HER2激酶的活性。受体同型二聚体和异型二聚体的激活可将受体和其他细胞内蛋白质酪氨酸序列进行磷酰化，随后细胞内信号途径如微管相关蛋白激酶 (MAP激酶)和磷脂酰肌醇 (-3)激酶 (PI3激酶)也被激活，这些信号途径的激活促使细胞增殖，抑制细胞调亡。

RTK另一个亚族包括胰岛素受体 (IR)，胰岛素样生长因子 -1受体 (IGF-1R),胰岛素受体相关受体 (IRR)。 IR， IGF-1R与胰岛素， IGF-I和 IGF- II相互作用，生成了由两种完全胞外糖基化 ot亚基和两个穿过细胞膜且含有酪氨酸激酶域 β亚基构成的异四聚体。

RTK第三个亚族是指血小板源生长因子受体 (PDGFR)族，其中包括 PDGFRci, PDGFRp, CSFIR, c-Kit和 c-fms。这些受体由含有各种免疫球蛋白样环糖基化胞外域和一个胞外域所组成，其中胞内域中酪氨酸激酶区被不相关的氨基酸序列阻断。

· 血小板源生长因子受体，如 PDGFRa和 PDGFRp等也是跨膜酪氨酸激酶受体。当它们与配体相结合时，或形成同型二聚物 (PDGF-AA，PDGF-BB)，或异型二聚物 (PDGF-AB)o 随后受体二聚，酪氨酸激酶被活化，向下游区发信号来促进肿瘤生长。基因突变是受体不依赖于与配体结合而被激活的原因，也是肿瘤生成的驱动力。在多种不同的肿瘤细胞株内，特别是乳房癌、结肠癌、卵巢癌、前列酰癌、肉瘤和胶质瘤的细胞中，都发现能够激活 PDGFR生长因子一 PDGF的表达，其中脑瘤，前列腺癌 (包括腺癌和骨转移癌)恶性神经胶质过多症研究数据有研究价值。 c-Kit是 PDGF受体家族的成员，当其与配体 SCF (干细胞因子)相结合时，活性被激活。在各种不同的实体瘤中对 c-Kit表达模式进行了研究，在肉瘤，胃肠道胶质瘤 (GIST), 精原细胞瘤和类癌瘤中， c-Kit有过量表达。 [参见 Weber等， J. Clin. Oncol. 22(14S), 9642 (2004)]。 GIST是一种非上皮细胞瘤，大多数存在于胃部，少数分布于小肠，在食道中存在很少，也有分布在肝、腹膜腔等部位。 GIST源于 Cajal 间质细胞 (ICC)， ICC可部分形成肠自主神经系统，参与控制胃动力。大多数 (50〜 80%)GIST产生是由于 c-Kit基因发生突变，在消化道内， c-Kit/CD117染色阳性的一般都为 GIST, c-Kit突变能够使其不依赖于 SCF激活便具有 c-Kit机能，从而使细胞分裂率增加，导致基因组的不稳定。在畸变肥大细胞瘤、肥大细胞增生病、骨髓增生综合征、荨麻疹等疾病中，也可检测到 c-Kit的表达，在急性 AML和恶性淋巴瘤中也有 c-Kit的表达，在小细胞支气管癌、精原细胞瘤、无性细胞瘤、睾丸、上皮内瘤样变、黑素瘤、乳房癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤都有 c-Kit表达 (参见 ScMtte et al" innovartis 3/2001)。众所周知， RET(rearranged during transfection)。原癌基因点遗传突变是致瘤的，患有多发性内分泌腺瘤病 2 (MEN 2)病人可能会导致患有嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺腺瘤和增生等病症 (见 Huang et al., Cancer Res. 60， 6223-6 (2000))。

因胎肝激酶 (Flk)受体亚族与 PDGFR亚族很相似，有时被归于该族。此亚族由含激酶插入域-受体胎肝激酶 -1( DR/FLK-1, VEGFR2), Flk-1R, Flk-4和 fms样酪氨酸激酶 l (Flt-l)所组成。

酪氨酸激酶生长因子受体家族的另外一个成员是成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体亚族。此亚族由四个受体， FGFRl-4、七个配体和 FGF1-7组成。虽然目前尚未确定，但这些受体是由包含各种免疫球蛋白样环糖基化的一个胞外域和一个其中酪氨酸激酶序列被不相关的氨基酸序列所阻断的细胞内域组成。

酪氨酸激酶生长因子受体家族的另外一个成员是血管内皮生长因子 (VEGF)受体亚族。与 PDGF相似， VEGF是二聚糖蛋白，但生物学功能和体内靶细胞特异性不同。特别是， VEGFR与血管生成有关，通过抑制 VEGFRs来抑制血管生成，正应用于临床治疗肿瘤，且取得了较好疗效。 VEGF在各种恶性实体肿瘤中，如肺癌、乳腺癌、非霍奇金恶性淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤和黑素瘤有强烈表达，且与癌变进程相关，在白血球过多症和淋巴瘤中也有表达。除了其血管生成活性， VEGFR, VEGF配体也可以通过在肿瘤细胞内直接通过 pro-survival性质促进肿瘤生长， PDGF也具有血管生成作用。新生血管生成的过程对于肿瘤持续生长起着关键作用，正常情况下，新生血管的生成在人的生理过程如胚胎生长、伤口愈合和女性生殖的各个过程都是非常重要的。然而，非预料或者病理学上的血管生成却与疾病的一系列状态相关，如糖尿病视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波济 (氏)肉瘤和血管瘤等。血管内皮细胞的生成激活血管生成，具有刺激体内血管内皮细胞中的的生成活性一些多肽已经被确认，包括酸性、碱性的成纤维细胞生长因子 (aFGF and bFGF)和血管内皮生长因子。由于 VEGF受体的限制表达，其生长因子的活性与 aFGF and bFGF活性相比，对内皮细胞相对来讲具有特异性。最近的证据表明， VEGF在正常情况和病理学情况下的血管生成和血管渗透过程中，都是非常重要的刺激剂。 VEGF能够诱导血管萌芽表型，它诱导内皮细胞增殖、蛋白酶的表达和迁移来促进毛细血管生成，从而形成超渗透、不成熟的血管网络，这是典型的病理学血管生成的典型特征。人们期望拮抗 VEGF活性在治疗与血管生成作用或者血管渗透性相关的疾病如肿瘤特别是抑制肿瘤生长能够有应用的价值。

FLT3(Fms样酪氨酸激酶)是酪氨酸激酶 (ΡΤΚ)Ι11型家族成员，在成人和幼儿急性髓细胞样白血病 (AML)、急性髓细胞样白血病、骨髓增生异常综合征等白血球过多症中， FLT3基因非正常表达。 35 %的急性髓细胞样白血病病人的 FLT3突变被激活且预后不良，大多数的突变都有在近膜域的结构内复制的现象， 5— 10 %的病人天冬酰氨 835发生点突变， FLT3的酪氨酸激酶活性被激活，致使在配体缺失的情况下也有信号存在且发生增殖。据研究，有突变形式受体表达的患者治愈的几率降低。总之，在人白血球过多症和骨髓增生异常综合征中， FLT3突变都与肿瘤的发生相关。

经证实肝细胞生长因子 (HGF)受体 (c-MET或 HGFR)酪氨酸激酶与肿瘤生成、增强细胞运动性、侵袭和转移密切相关 (参见 Ma, P.C等 (2003b). Cancer Metastasis i?ev， 22, 309-25; Maulik, G.等 &Q02b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59)。各种肿瘤包括小细胞肺癌 (SCLC)中的过度表达或突变可激活 c-MET(HGFR) (参见 Ma, P.C.等 (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281)。

原癌基因 c-Met编码肝细胞生长因子受体,是具有酪氨酸激酶活性的细胞膜糖蛋白,对多种细胞增殖、分化具有重要的生理调节作用. c-met基因在许多恶性肿瘤中过表达，是甲状腺滤泡上皮细胞癌变的重要因素,并与甲状腺癌的病理分期、侵袭及转移密切相关。

关于 PKT亚族， Plowman等在 DN&P 7(6): 334-339 (1994)中有更为详细描述，该文献作为一整体通过引用结合到本文中。

除了 PTKs以外，还存在另外的细胞酶家族，称作受体酪氨酸激酶抑制剂，并在此使用后一名称，缩写为 "CTK"。 CTKs本身缺少细胞外域和跨膜域。目前，已经在 1 1个亚族 (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack和 LIMK)中已经鉴定超过 24种 CTKs。在目前为止， Src亚族 CTKs数目似乎最多，包括 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr和 Yrk，且 Src亚族酶与肿瘤生成有关。关于 CTKs更为详尽的描述，可参见 iBolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031 , 其全文包括任何附图作为一整体提出，通过引用结合到本文中。

与 CTKs相类似，丝氨酸-苏氨酸激酶或 STKs , 在细胞内占据主导地位，虽然仅有几种 STK型受体激酶。 STKs是最普遍的细胞溶质激酶，即它发挥其功能在部分细胞质中，而不是在胞质细胞器中。胞质溶胶是细胞内一个区域，在此大多数细胞中间代谢和生物合成活性发生；如蛋白质是在胞质溶胶核糖体上进行合成的。

与过度增殖相关疾病如癌症等的特征之一是对细胞传导途径进行破坏，细胞传导途径通过细胞周期来控制进程。在真核细胞中，细胞周期与蛋白质的磷酰化有序的级联反应密切相关，在信号传导的机制中， PKs很多家族似乎在细胞分裂周期级联中都起着关键的作用。

关于癌症，提出两个主要的假设解释过度细胞增殖，该增殖驱动与已知由 PK 调节的功能相关的肿瘤发展。即，人们觉得恶性肿瘤生长是由于控制细胞分裂或增殖的机制被破坏引起的。原癌基因蛋白质产物能够干扰调节细胞生长和增殖的信号传导途径，这些原癌基因的蛋白质产物包括上面讨论的细胞外生长因子，跨膜生长因子 PTK受体 (RTKs)，细胞质 PTKs(CTKs)和细胞溶质 STKs。

人们期待着能够合成具有抗肿瘤细胞增殖活性的抑制剂，希望能够抑制 PTKs、 CTKs或者 STKs中的一种或者多种，有效地治疗和改善由 PTKs、 CTKs或者 STKs 以及血管生成作用介导的超增殖生理紊乱。

本发明的目的在于在酪氨酸激酶抑制剂 SU-11248 以及专利文献

(US-6599902B2)报道的生物活性相当不错的吡咯环稠合结构 X的基础上，设计并合成了吡咯并六元 N杂类衍生物，并得到了更好的药理数据，为了改善吡咯并六元 N杂环类衍生物的在动物体内的药代吸收，本发明设计了具有通式 (I)所示的类似物。本发明的化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，且表现

v IN-048

SU-11248 ^λ 发明内容为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式 ((1)所示的新的吡咯并 Ν杂环衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，其中所述的互变异构体包括 Ζ构型和 Ε构型。

其中-

X选自碳原子或氮原子；

Rx 和 R₂在各种情况下各自独立地选自氢原子或焼基；

选自垸基、三氟甲基、芳基或芳烷基，其中烷基，芳基或芳烷基进一步被一个或多个卤素所取代；

选自烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基， -(CH₂)_n(OCH₂CH₂)_rR_u， -[CH₂CH(OH)]_rCH2NR₉R₁₀或 -(CH^NRgR^ 其中烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，杂环芳基进一步被一个或多个芳基，羟基，氨基，酰胺基，氨基羰基，烷氧基，芳氧基，氨基垸基，羟基烷基，杂环垸基，羧酸，羧酸酯或 -NR₉R₁₍₎ 所取代；

当 X为氮原子时， R₅不存在， R₆， R₇, R₈分别独立地选自氢原子或卤素；当 X为碳原子时， R₅，， R₇, R₈分别独立地选自氢原子、卤素、羟垸基、浣基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、 -OR₉、 -0[CH₂CH₂0]_rRn , -NR₉R₁₀、 -(CH₂)_nC0₂R₉、 -(C¾)_nCONR₉R₁₀、 -COR₉ '、 -NR₉COR₁₀、 -S0₂R₉或 -NHCO₂R₁₀, 其中芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基或卤素的取代基所取代；和 R_1C分别选自氢原子，垸基，环垸基，芳基，杂环烷基，杂芳基，其中上述的烷基，环烷基，芳基，杂环垸基，杂芳基进一步被一个或多个烷基，芳基，卤代芳基，羟基，氨基，氰基，垸氧基，芳氧基，羟烷基，杂环垸基，羧酸、羧酸酯或 -NR₉R_{1 Q}所取代；

同时 R₉和 R_1G—起形成一个 4〜8元杂环基，其中 5〜8元杂环内含有一个到多个 N， 0， S杂原子，并且 4〜8元杂环上进一歩被一个或多个烷基，卤素，芳基，杂芳基，卤代垸基，羟基，氰基，烷氧基，芳氧基，氨烷基，羟垸基，杂环烷基，羧酸，羧酸酯或 -NR₉R_1Q所取代；

Ri,选自氢原子或烷基；

n是 2~6；

z是 1〜4；

r是 1 ~6；

或其医药上可以接受的盐。在本发明的通式 (I)所述的化合物或其盐中，更优选的是是甲基。

在本发明的通式 (I)所述的化合物或其盐中，更优选的是和是氢原子。进一步，本发明包括下其盐-

其中：

X选自碳原子或氮原子；

Ri 和分别选自氢原子或烷基；

R₃ 选自烷基，三氟甲基，芳基，芳垸基，其中烷基，芳基或芳烷基进一歩被一个或多个卤素所取代；

¾ 选自烷基，环烷基，杂环垸基，芳基，杂芳基， -(CH₂)_n(OCH₂CH₂)_rR„， -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀或 -(CH₂)_nNR₉R₁₀，其中垸基，环烷基，杂环垸基，芳基，杂芳基，杂环芳基进一歩被一个或多个芳基，羟基，氨基，酰胺基，氨基羰基，烷氧基，芳氧基，氨基烷基，羟基烷基，杂环烷基，羧酸，羧酸酯或 -NR₉R₁₀ 所取代；

当 X为氮原子时， 1 ₅不存在， R₆， R₇， R₈分别独立地选自氢原子或卤素；当 X为碳原子时， R₅， R₆， R₇, R₈分别独立地选自氢原子、素、羟烷基、垸基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、 -OR₉、 -0[CH₂CH₂0]_rRn , -NR₉Ri。、 -(CH₂)_nC0₂R₉、 -(CH₂)nCONR9R₁₀ -COR₉、 -NR₉COR₁₍₎、 -S0₂R₉ 或 -NHC0₂R_1Q，其中芳基、杂芳基、环垸基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基或卤素的取代基所取代；

R₉和 R_1Q分别选自氢原子，烷基，环垸基，芳基，杂环垸基，杂芳基，其中上述的烷基，环烷基，芳基，杂环垸基，杂芳基进一步被一个或多个垸基，芳基，卤代芳基，羟基，氨基，氰基，烷氧基，芳氧基，羟垸基，杂环垸基，羧酸、羧酸酯或 -NR₉R_1Q所取代；

同时和 R_1D—起形成一个 4〜8元杂环基，其中 5〜8元杂环内含有一个到多个 N， 0, S杂原子，并且 4〜8元杂环上进一歩被一个或多个垸基，卤素，芳基，杂芳基，卤代烷基，羟基，氯基，烷氧基，芳氧基，氨焼基，羟垸基，杂环垸基，羧酸，羧酸酯或 -NR₉R_1Q所取代； R_u选自氢原子或烷基;

n是 2〜6；

r是 1〜6_;

或其医药上可以接受的盐。歩，本发明包括下其盐:

其中 -

X选自碳原子或氮原子；

Ri 和分别选自氢原子或烷基；

R₃ 选自烷基，三氟甲基，芳基，芳烷基，其中烷基，芳基或芳烷基进一步被一个或多个卤素所取代；

R4 选自烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基， -(CI^^OCftCH^Rn , -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR9R₁₀或 -(CH₂)_nNR₉R₁₀，其中烷基，环烷基，杂环垸基，芳基，杂芳基，杂环芳基进一步被一个或多个芳基，羟基，氨基，酰胺基，氨基羰基，垸氧基，芳氧基，氨基烷基，羟基烷基，杂环烷基，羧酸，羧酸酯或 -NR₉R₁₀ 所取代；

当 X为氮原子时， R₅不存在， R₆， R₇， R₈分别独立地选自氢原子或卤素；当 X 为碳原子时， R₅， R₆， R₇, R₈分别独立地选自氢原子、卤素、羟烧基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、 -OR₉、 -0[CH₂CH₂0]_rR_n, -NR₉R_l0、 -(CH₂)_nC0₂R₉ > -(CH₂)_nCONR₉R₁₀、 -COR₉、 -NR₉CORi₀、 -S0₂R₉ 或 -NHCO₂R₁₀, 其中芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、垸氧基或卤素的取代基所取代；

R₉和分别选自氢原子，烷基，环垸基，芳基，杂环烷基，杂芳基，其中上述的垸基，环垸基，芳基，杂环烷基，杂芳基进一歩被一个或多个垸基，芳基，卤代芳基，羟基，氨基，氰基，垸氧基，芳氧基，羟烷基，杂环垸基，羧酸、羧酸酯或 -NR₉R_1G所取代；

同时 R₉ 和 R_1Q—起形成一个 4〜8元杂环基，其中 5〜8元杂环内含有一个到多个 N， 0， S杂原子，并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个烷基，卤素，芳基，杂芳基，卤代烷基，羟基，氰基，垸氧基，芳氧基，氨烷基，羟垸基，杂环垸基，羧酸，羧酸酯或 -NR₉R_1Q所取代; Rn选自氢原子或烷基；

n是 2〜6；

r是 1—6；

或其医药上可以接受的盐。本发明的典型化合物包括，但不限于:

8001352

\

N—

。 2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -Π引哚 -3-次甲基) -5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因

-4-酮

H

N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4- 氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-卩比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基] -5-氟 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -7-基}-甲酰胺

N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4- 氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基-乙酰胺

0 -[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢-吲 ρ 、 o r"

哚 -3-次甲基] -3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1 -基- 乙基) -5,6，7,8-四氢 -1H-口比咯并 [3，2-c] 口丫庚因 -4-酮

H

N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -7-基}-甲酰胺

N-{3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1 -基- 乙基) -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}-乙酰胺

P T/CN2 08/001352

0 2-(5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢』引哚 -3-次甲

\ ^N 基) -3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

H

Q 2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲 o r-⁷ 基) -3-甲基 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚

H \ z、因 -4-酮

2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲 o ⁷ 基) -3-甲基 -5-(2-吡咯垸- 1 -基-乙基) -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚

H 因 -4-酮

0 3-甲基 -2-(2-氧代 -5-苯基 -1,2-二氢』引哚 o r¹ -3-次甲基 )-5-(2-吡咯烷 - 1 -基-乙基) -5,6,7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

2-(4-溴 -2-氧代 - 1 ,2-二氢 -B引哚 -3-次甲基) -3-甲基 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -5,6,7,8-四氢- 1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基) -3-甲基 -5-(2-吡咯垸 -1 -基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-口比略并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚

-5-基乙酰胺

1352

在本发明的另一个方面，是一种药物组合物，含有本发明通式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，及药学上可以接受的载体。在本发明的另一个方面，是涉及蛋白激酶催化活性的调节方法，包括使蛋白激酶与本发明通式 (I)的化合物或药学上可接受的盐接触。此蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶。其中，本发明所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与化合物与选自以下的酸形成的盐：苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。进一步，本发明包括下述通式（IC)或者 (ID)所示的化合物，其作为通式 (I)化合物合成的中间体：

(IC) (ID) 其中-

R₂分别选自氢原子或烷基；

¾选自烷基，三氟甲基，芳基，芳垸基，其中烷基，芳基或芳烧基进一步被一个或多个卤素所取代；

¾选自烷基，环烷基，杂环垸基，芳基，杂芳基， -(CHb OCHsCH^Ru, -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R_1Q或 -(CH₂)_n R₉R_l()，其中垸基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，杂环芳基进一步被一个或多个芳基，羟基，氨基，酰胺基，氨基羰基，烷氧基，芳氧基，氨基烷基，羟基垸基，杂环烷基，羧酸，羧酸酯或 -NR₉R₁₀ 所取代；

和 R_1Q分别选自氢原子，垸基，环垸基，芳基，杂环烷基，杂芳基，其中上述的烷基，环垸基，芳基，杂环烷基，杂芳基进一步被一个或多个垸基，芳基，卤代芳基，羟基，氨基，氰基，烷氧基，芳氧基，羟烷基，杂环烷基，羧酸、羧酸酯或 -NR₉R_i()所取代；

同时 R₉和 R_1Q—起形成一个 4〜8元杂环基，其中 5〜8元杂环内含有一个到多个 N， 0， S杂原子，并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个烷基，卤素，芳基，杂芳基，卤代烷基，羟基，氰基，烷氧基，芳氧基，氨烷基，羟烷基，杂环烷基，羧酸，羧酸酯或 -NR₉R_1Q所取代；

R_u选自氢原子或烷基；

n是 2〜6；

z是 1~4；

r是 1〜6。在本发明的另一个方面，是治疗或预防与蛋白质激酶有关的疾病的哺乳动物的方法，包括对该哺乳动物给药治疗有效剂量的本发明药物组合物，该组合物中含有本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。与蛋白质激酶有关的疾病选自 VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR, Flt3相关的疾病。与蛋白质激酶有关的疾病还可以是白血病，糖尿病，自免疫病，过度增生病，牛皮癣，骨关节炎，类风湿性关节炎，血管生成，心血管病，多发性成血管细胞瘤 (Von-Heppel-Lindau), 炎症，纤维变性病。与蛋白质激酶有关的疾病还可以是鳞状细胞癌，肾细胞癌，卡波济氏肉瘤 (Kaposi), 非小细胞肺癌，小细胞肺癌，淋巴癌，甲状腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫癌，食道癌，黑素癌，膀胱癌，生殖泌尿癌，胃肠癌，神经胶质癌，结肠直肠癌和卵巢癌。优选的，所述的哺乳动物是人。进一步，本发明上述治疗或预防与蛋白质激酶有关的疾病的哺乳动物的方法，优选治疗患有癌症的哺乳动物的方法包括同时向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的其它选自紫杉酚或卡铂的抗癌药物。所述哺乳动物优选为人。本发明的另一方面涉及本发明化合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途。其中所述与蛋白质激酶有关的疾病选自与 VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR或 Flt3相关的疾病；或者，其中所述与蛋白激酶有关的疾病选自白血病，糖尿病，自免疫病，过度增生病，牛皮癣，骨关节炎，类风湿性关节炎，血管生成，心血管病，多发性成血管细胞瘤，炎症或纤维变性病；或者所述与蛋白激酶有关的疾病是癌症，选自鳞状细胞癌，肾细胞癌，卡波济氏肉瘤，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，淋巴癌，甲状腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫癌，食道癌，黑素癌，膀胱癌，生殖泌尿癌，胃肠癌，神经胶质癌，结肠直肠癌或卵巢癌。在本发明的另一个方面，是制备中间体 (ic)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

将原料吡咯甲基羧酸二酯 IC-1室温条件下，四氢呋喃溶液中，醋酸存在下与硝酸铈胺反应得到吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2;

IC-1 IC-2 化合物吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2在无水四氢呋喃中，与 (乙酯基亚甲基)三苯基正膦发生魏悌希 (Wittig)反应得到化合物吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3;

IC-2 IC-3

钯 /碳催化下，吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3在无水乙醇中，经氢气室温还原得酯 IC-4;

吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯 IC-4在氢氧化锂水溶液水解得到吡咯羧基乙基二羧酸酯 IC-5; IC-4

吡咯羧基乙基二羧酸酯 IC-5在无水四氢呋喃中， -20〜- 5Ό下，经硼烷的四氢呋喃溶液酸酯 IC-6;

IC-5 IC-6 吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6在无水二氯甲烷中， -20〜- 5°C，三乙胺存在下，甲磺酰化得酸酯 IC-7;

IC-6 IC-7

接下来，吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯 IC-7与不同的胺反应得到吡咯酰胺酸酯 IC-8;

IC-7 IC-8

吡咯酰胺二羧酸酯 IC-8在无水甲苯中，与三甲基铝加热回流得到吡咯并七元 N 杂环酯 IC-9;

IC-8 IC-9

吡咯并七元 N杂环酯 IC-9在氩气氛下，与三氟乙酸加热 30〜50°C得到吡咯并七元 N杂环甲醛 IC;

IC-9 IC

其中： R₂，和的定义同上。在本发明的另一个方面，是制备中间体 (ID)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

氩气氛下，吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2室温条件下，在无水四氢呋喃中与格氏试剂溴化环丙基镁反应得到吡咯环丙基羟基羧酸二酯 ID-1；

吡咯环丙基羟基羧酸二酯 ID-1室温下，在甲醇溶剂中与氢溴酸反应得到溴化丁烯基吡咯二酯 ID-2;

钯 /碳催化下，溴化丁烯基吡咯二酯 ID-2在无水乙醇中，经氢气室温还原得到溴化丁基吡咯二酯 ID-3 ;

ID-2 ID-3

溴化丁基吡咯二酯 ID-3在二氯甲烷中，加热回流与不同的胺反应得到吡咯酰胺二羧

吡咯酰胺二羧酸二酯 ID-4在无水甲苯中，与三甲基铝加热回流得到吡咯并八

其中： R₂， R₃和的定义同上 _t 进一步，本发明的另一方面是制备吡咯并 N杂环类衍生物的制备方法，包括在碱 (如三乙胺，哌啶)存在下，将醛和吲哚酮反应，反应液加热 2〜12小时，其中上述醛为下列通式

吲哚酮为下列通式所述的化合物

其中： X， Ri , R₂， R₃， R4, R₅， Re> R₇和的定义同上。

本发明涉及鉴别蛋白激酶催化活性的化合物，使表达该蛋白激酶的细胞与本发明化合物或盐接触，然后检测对细胞的效果。本发明还涉及鉴别蛋白激酶催化活性的化合物，使人工重组合成激酶蛋白与本发明化合物或盐接触，然后用 Elisa方法检测对激酶活性的影响。发明的详细说明除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。 "烷基 "指饱和的脂族烃基团，包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。优选含有 1至 10个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、 2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有 1至 4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、 2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。垸基可以取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为卤素、羟基、低级垸氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、 -OR₉、 -NR₉Rio^ -COR₉、 -0[CH₂C¾0]_rR_u、 -NR₉COR₁₀、 -S0₂R₉ 或 -NHCO₂R₁₀。

"环垸基"指 3至 8元全碳单环、全碳 5元 /6元或 6元 /6元稠合环或多环稠合环 ("稠合' '环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己垸、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个取代基，独立地选自由低级垸基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、芳基 (可选自被一个或多个基团取代，取代基是彼此独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、芳氧基 (可选自被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、 6元杂芳基 (环中具有 1至 3个氮原子，环中的碳可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级垸氧基)、 5元杂芳基 (具有 1至 3个选自氮、氧和硫的杂原子，该基团的碳和氮原子可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级垸基或低级烷氧基)、或 5或 6元杂环垸基 (具有 1至 3个选自氮、氧和硫的杂原子，该基团的碳和氮原子 (如果有的话)，可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级垸基或低级烷氧基)、巯基、（低级烷基) 硫基、氰基、硝基、羧酸、羧酸酯、 -OR₉、 -NR₉R_1G、 -COR₉、 -0[CH₂CH₂0]_rR_n、 -NR₉COR₁₀、 -S0₂R₉或- NHCO₂R₁₀。

"链烯基"指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-， 2-或 3-丁烯基等。所述的链烯基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、 -OR₉、 -NR₉R_1G、 -COR₉、 -0[CH₂CH₂0]_rR_u、 -NR₉CORi。、 -S0₂R₉或- NHCO₂R₁₀。

"炔基"指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 1-， 2-或 3-丁炔基等。所述. 的炔基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、 -OR₉、 -NR₉R₁₀. -COR₉、 -0[CH₂CH₂0]_rR„、 -NR₉COR₁₀、 -S0₂R₉或- NHCO₂R_10o

"芳基"指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的 π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳即和联芳基。所述的芳基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、垸氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、 -OR₉、 -NR₉R₁₍₎、 -COR₉、 -0[CH₂CH₂0]_rR_u、 -NR₉CORi。、 -S0₂R₉或 -NHCO₂Ri₀。

"杂芳基"指具有 1至 3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是 5元或 6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、 N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。所述的杂芳基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、垸氧基、垸基、羧酸、羧酸酯、 -0 、 -NR₉R_1Q、 -COR₉、

-NR₉COR_1G、 -S0₂R₉或 -NHC0₂Rio。

"杂环烷基"指单环或稠环基团，在环中，具有 5至 9个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或 S(0)n (其中 n是整数 0至 2)的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键、不过，这些环不具有完全共轭的 π电子系统。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗉子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪其等、杂环烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、垸基、羧酸、羧酸酯、 -OR₉、 -NR₉R_1Q、 -COR₉、 -0[CH₂CH₂0]_rR_u、 -NR₉COR₁₀, -S0₂R₉或 -NHCO₂R₁₀。

"羟基 "指 -OH基团。

"烷氧基"指 -O- (垸基)和 -O- (未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。所述的烷氧基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、 -OR₉、 -NR₉R_1Q、 -COR₉、 -0[CH₂CH₂0]_rRn . -NR₉COR₁₀, -S0₂R₉或 - NHCO₂R₁₀。

"卤代垸氧基 "指 -O- (卤代烷基)。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。

"芳氧基"指 -0-芳基和 -0-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。所述的芳氧基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、三卤甲基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、 -OR₉、 -NR₉Rio -COR₉、 -0[C¾C¾0]_rR_u、 -NR₉CORio -S0₂R₉或 -NHCO₂R_I0。

"羟垸基"指 -(CH₂)_nOH。

"卤素"指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

"三卤甲基"指 -CX₃，其中 X是如上所定义的卤素。

"可选 "或"可选的 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如， "可选被烷基取代的杂环基团"意味着垸基可以但不必存在，该说明包括杂环基团被垸基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

"药物组合物 "表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学 /药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。本发明化合物的合成方法为了完成本发明的目的，本发明釆用如下技术方案：

本发明化合物可通过本领域已知的方法合成。在实施例中提供了这些化合物的合

原料吡咯甲基羧酸二酯 IC-1室温条件下，四氢呋喃溶液中，醋酸存在下与硝酸铈胺反应得到吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2; 得到的化合物吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2在无水四氢呋喃中，与 (乙酯基亚甲基)三苯基正膦发生魏悌希反应得到化合物吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3; 钯 /碳催化下，吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3在无水乙醇中，经氢气室温还原得到吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯 IC-4; 吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯 IC-4在氢氧化锂水溶液水解得到吡咯羧基乙基二羧酸酯 IC-5; 吡咯羧基乙基二羧酸酯 IC-5在无水四氢呋喃中， -20〜- 5°C下，经硼烷的四氢呋喃溶液还原成的吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6; 进一步，吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6在无水二氯甲垸中， -20〜- 5°C，三乙胺存在下，甲磺酰化得到吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯 IC-7; 接下来，吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯 IC-7与不同的胺反应得到吡咯酰胺二羧酸酯 IC-8; 吡咯酰胺二羧酸酯 IC-8在无水甲苯中，与三甲基铝加热回流得到吡咯并七元 N杂环酯 IC-9;吡咯并七元 N杂环酯 IC-9在氩气氛下，与三氟乙酸加热 30〜50°C得到吡咯并七元 N杂环甲醛 IC;吡咯并七元 N杂环甲醛 IC在碱 (如三乙胺，哌啶)存在下和吲哚酮加热 2〜12小时得到吡咯并七元 N杂环衍生物 (IA)。

氩气氛下，吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2室温条件下，在无水四氢呋喃中与格氏试剂溴化环丙基镁反应得到吡咯环丙基羟基羧酸二酯 ID-1 ; 吡咯环丙基羟基羧酸二酯 ID-1 室温下，在甲醇溶剂中与氢溴酸反应得到溴化丁烯基吡咯二酯 ID-2; 钯 / 碳催化下，溴化丁烯基吡咯二酯 ID-2在无水乙醇中，经氢气室温还原得到溴化丁 ·· 基吡咯二酯 ID-3; 溴化丁基吡咯二酯 ID-3在二氯甲垸中，加热回流与不同的胺反应得到吡咯酰胺二羧酸二酯 ID-4;.吡咯酰胺二羧酸二酯 ID-4在无水甲苯中，与三甲基铝加热回流得到吡咯并八元 N杂环醛 ID; 吡咯并八元 N杂环甲醛 IC在碱 (如三乙胺，哌啶)存在下和吲哚酮加热 2〜12小时得到吡咯并七元 N杂环衍生物 (IB)。其中，通式 (I)分子中双键的构型为 z构型 (顺式)，这一点通过核磁数据可以推断。通常在吡咯环上 NH的化学位移为 9ppm左右，而得到的化合物中吡咯环上的 NH在 14ppm左右,主要原因是吡咯环上的 NH与临近的吲哚酮羰基的氧有分子内氢键作用，导致 NH的化学位移移向低场。这一点在专利 WO0160814(Su-11248) 中也进行了描述。

本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其盐和药学载体。

进一步，本发明涉及通式 (I)化合物或其盐在制备酪氨酸激酶抑制剂药物中的用途。换言之，本发明还提供含有药物有效剂量的上述化合物组合物，以及所述的化合物和 /或含有该化合物的药物组合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。

以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并不限制着本发明的范围。实施例化合物的结构是通过核磁共振 ( MR)或质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (δ)以百万分之一 (ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 Bmker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿 (CDC1₃)、氘代二甲基亚砜 (DMSO-D₆)，内标为四甲基硅烷 (TMS)，化学位移是以 10—⁶(ppm)作为单位给出。

MS的测定用 FINNIG AN LCQAd (ESI)质谱仪。

激酶 VEGFR平均抑制率的测定使用 HTScan酶标仪 (Cell Signaling公司）。激酶 EGFR/HER— 2平均抑制率的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。薄层硅胶使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。

DMSO-D₆: 氘代二甲基亚砜；

CDC1₃: 氘代氯仿；

制备实施例：

实施例 1

5-(2-二乙氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -3a,5,6,7，8,8_a- 六氢 -1H-吡咯 [3,2-c] 吖庚因 - -酮

第一歩

5-甲酰基 -3-甲基 -1Η-吡咯 -2，4-二羟酸 2-叔丁酯 4_乙酯室温下，将 3,5-二甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 la(30 g，0.113 mol) 搅拌下溶解于 300 ml四氢呋喃中，再加入 360 ml醋酸和 300 ml水。加毕搅拌均勾，一次性加入硝酸铈胺 (246 g， 0.449 mol)。混合物于室温下继续搅拌约 0.5小时，反应液由桔红色变成橙黄色，点板监测表明反应完全，停止反应。将反应液倾入 800 ml冰水中，有浅黄色固体析出，混合物继续搅拌 0.5小时后抽滤，固体真空干燥，得到标题标题产物 5-甲酰基 -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lb(3L13 g，浅黄色固体)，产率： 98%。

MS m/z (ESI): 282·0(Μ+1)。第二步

5-(2-乙氧羰基-乙烯基) -3-甲基- 1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯氩气氛下，将 5-甲酰基 -3-甲基 -1Η-吡咯 -2，4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lb(23 g， 81.7 mmol), (乙酯基亚甲基)三苯基正膦 (34.66 g， 99.4 mmol)搅拌下溶解于 450 ml 四氢呋喃中，室温过夜搅拌。点板监测反应至原料反应完全，停止反应，反应混合物减压浓縮得到黄色油状液体。将混合物溶解于正己垸和乙酸乙酯的混合溶剂 (V: V=20: 1)中，于砂芯漏斗减压柱层分离得到标题产物 5-(2-乙氧羰基-乙烯基) -3- 甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lc(24 g, 浅黄色固体)，产率： 84%。 MS m/z (ESI): 352.1(M+l)c 第三步

5-(2-乙氧羰基-乙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4」乙酯氯气氛下，将 5-(2-乙氧羰基-乙烯基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4- 乙酯 lc(24 g， 68.3 mmol)搅拌下溶解于 180 ml无水乙醇中，再加入钯 /碳 (10%， 2.44 g), 继续于室温下搅拌过夜。点板表明原料反应完全，停止反应。过滤除去钯 /碳，少量乙醇洗涤滤渣，滤液于减压下蒸除溶剂，得到标题产物 5-(2-乙氧羰基-乙基) -3- 甲基 -1H-吡咯 -2，4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 ld(23 g，白色固体)，产率： 95 %。 MS m/z (ESI): 354·40(Μ+1)。第四步

5-(2-羧基-乙基) -3-甲基 -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯室温下，将 5-(2-乙氧羰基-乙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 ld(23.6 g， 66.8 mmol)搅拌下溶解于 190 ml四氢呋喃和 90 ml甲醇中。向反应液中滴加氢氧化锂水溶液 (80 ml, 10 mol/L, 0.8 mol), 反应液逐渐由浅黄色变成青色。继续搅拌 1 小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压蒸除四氢呋喃和甲醇，于冰浴下边搅拌边滴加盐酸溶液 (2 mol/L)调节 pH值至 2左右，有大量白色固体析出。混合物抽滤，干燥后得到标题产物 5-(2-羧基-乙基) -3-甲基 -1H- 吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 le(24 g，白色固体)，产率： 98%。

MS m/z (ESI): 326.1(M+1)。第五步

5-(3-羟基-丙基) -3-甲基 -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯氩气氛下，将干燥的 5-(2-羧基-乙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4- 乙酯 le(9.75 g， 30 mmol)搅拌下溶解于 90 ml无水四氢呋喃中，用冰盐浴控制反应体系温度在 -10〜- 5°C，向反应体系中缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液 (90 ml, 1 mol/L, 90 mmol)。加毕，撤去冰盐浴，反应液自然升温至室温，继续搅拌 2〜3小时，点板表明原料反应完全，停止反应。反应混合物减压下蒸除溶剂，加入 100 ml饱和碳酸氢钠和 100 ml乙酸乙酯，搅拌至溶解。混合物用乙酸乙酯萃取 (100 mlx3)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤 (lOO mlxl), 无水硫酸镁干燥，抽滤除去千燥剂，滤液浓缩得到标题产物 5-(3-羟基-丙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lf(9.2 g, 浅黄色油状物)，产率： 98%。

MS m/z (ESI): 312.3(M+l)o 第六步

5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯氩气氛下，将 5-(3-羟基-丙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 (9.20 g, 30 mmol)搅拌下溶解于 150 ml二氯甲烷中，用冰盐浴控制温度在 -10°C 左右。缓慢加入三乙胺 (7.0 ml, 50 mmol),加毕缓慢加入甲磺酰氯 (3.5 ml, 45 mmol), 搅拌均匀后撤去冰盐浴，反应体系温度自然升至室温，继续搅拌 4小时。点板表明原料反应完全，加入少量的冰淬灭反应。反应混合物用稀盐酸 (0.5 mol/L, 80mlx2) 洗涤除去三乙胺，用饱和碳酸钠洗涤 (80mlx2)除去过量的盐酸，再用饱和氯化钠洗漆 (80mlxl)，反应液减压蒸除溶剂，得到标题产物 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H- 吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 (11.4 g，棕色油状物)，产率： 99%。

MS m/z (ESI): 390.5(M+l 第七步

5-[3-(2-二乙氨基-乙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯室温下将 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 (8.24 g, 21 mmol)搅拌下溶解于 Ν,Ν-二乙基乙二胺 (15 ml, 100 mmol), 并搅拌过夜。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液中加入 100 ml乙酸乙酯和 100 ml 饱和氯化钠，搅拌 5 min后分层萃取。有机相用饱和氯化钠洗涤 (100 ml><4)除去 Ν,Ν-二乙基乙二胺，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到黄褐色油状物。油状物柱层析得到标题产物 5-[3-(2-二乙氨基-乙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 (8.2 g，无色油状物)，产率： 95%。

MS m/z (ESI): 410.2(M+1)。第八步

5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -2-羧酸叔丁酯

氩气氛下，将 5-[3-(2-二乙氨基-乙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2- 叔丁酯 4-乙酯 (3.547 g， 8.67 mmol)搅拌下溶解于 70 ml甲苯中，于室温下搅拌 10分钟，再加入三甲基铝的甲苯溶液 (5.6 ml， 2 mol/L, 11.27 mmol), 继续于室温下搅拌 30分钟至瓶内不再有白烟。反应液于油浴中加热回流 4小时，点板表明原料基本消失，停止反应。待反应体系温度自然降至室温后，加入 10 ml乙醇 (95%) 淬灭反应，再加入 60 ml乙醇 (无水)，所得混和液用硅藻土过滤，并用乙醇 (无水， 200 mlx4)洗涤，减压蒸除溶剂，柱层析得到标题产物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 (0.413 g，白色固体)，产率： 75.7%

MS m7z (ESI): 364.1(M+1)。第九步

-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5，6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -2-甲醛氩气氛下，将 5-(2-二乙氨基-乙基)- 3-甲基 -4-氧代 -1 ,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 li(0.413 g， 1.14 nunol)搅拌下溶解于三氟醋酸 (1.5 ml, 20 mmol) 中，并于 40Ό油浴中反应 5分钟，再于冰盐浴中搅拌至温度降至 -5°C，加入原甲酸三乙酯 (0.34 ml, 1.7 mmol), 继续搅拌 2分钟。撤去冰盐浴，反应液温度自然升至室温，继续搅拌约 2小时。点板表明原料反应完全，停止反应。向反应体系中加入 3 ml冰水和 10 ml二氯甲烷，再用氢氧化钠溶液 (2 mol/L)调节 pH至 11左右，用二氯甲烷萃取 (10 mlx3)混合液。合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到黄色油状物。油状物经柱层析得到标题产物 5-(2- 二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1 ,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲醛 lj(0.271 g, 浅棕色油状物)，产率： 55 %。

MS m/z (ESI): 292·3(Μ+1)。第十步 ^_ 5-(2-二乙氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1 ,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -3a,5,6,7,8,8a- 六氢 -1H-吡咯 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 ,

室温下，将 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 - 1 ,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 lj(0.271 g， 0.93 mmol)禾 Β 5-氟 -1,3-二氢-口引哚 -2-酮 (0.127 g, 0.84 mmol) 搅拌下溶解于 1.4 ml无水乙醇中，避光搅拌 10分钟。再加入六氢吡啶 (0.15 ' ml， 1.49 mmol), 氩气保护，于 70°C油浴中回流约 1.5小时，反应体系中有大量桔黄色固体析出，点板表明原料反应完全，停止反应。撤去油浴，反应体系温度自然冷却至室温，抽滤并干燥得到标题产物 5-(2-二乙氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 - 1 ,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -3a,5,6,7，8,8a-六氢 -1H-吡咯 [3,2-c]吖庚因 -4-酮 1(0.288 g，桔黄色固体)，产率： 80.76%。

MS m/z (ESI): 425.3(M+1)。

'HNMR(400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.710(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.903(s, 1H, 吲哚 -NH)， 7.753~7.782(dd, 1H, -ArH), 7.744(s, 1H, -CH=C), 6.914~6.965(m, lH, -ArH)， 6.834~6.867(m, 1H， -ArH), 3.483-3.518(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.336~3.364(t, 2H,七环外接酰胺氮 -C¾)， 2.907~2.944(t， 2H, 七环内 -CH₂C=C)， 2.529-2.581 (m, 6H, 3 X -CH₂N)， 2.455(s, 3H, P比咯环 -CH₃)， 2.040~2.079(m₅ 2H, 七环内 - CH₂) , 0.956~0.992(t, 6H, 2 X -CH₃)。

' 实施例 2

2-(5-氯 -2-氧代 -1 ,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -2- 甲醛 lj和 5-氯 -1，3-二氢』引哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢- H引哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1Η-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -4-酮 2(27 mg，桔红色固体)，产率： 60.0%。

MS m/z (ESI): 441.1(M+1)。

iHNMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.663(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.002(s, 1H，吲哚 -NH), 7.987-7.991 (d, 1H, -ArH), 7.798(s, 1H, -CH=C), 7.132~7.158(dd, 1H, -ArH), 6.867~6.888(d, 1H, -ArH), 3.483-3.518(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.336~3.364(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.907~2.944(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.529-2.581 (m, 6H, 3 X -CH₂N)， 2.455(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.040~2.079(m, 2H, 七环内 -CH2)， 0.956~0.992(t, 6H， 2 X-CH₃)。实施例 3

5-(2-二乙氨基-乙基) -2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲 - -四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -4-酮

第一步

2,4-二硝基 -5-氟-苯乙酸

室温下，将 3-氟-苯乙酸 3a(31.5 g， 0.204 mol)加入到 64 ml硫酸 (98%)中，控制温度在 35 °C滴加硝酸 (65%— 68%)及硫酸 (98%)的混合溶液 100 ml(V:V=l:l 加毕，控制反应体系温度在 °C左右搅拌，点板跟踪至原料消失。将冰加入反应液中，待冰融化后过滤，得到标题产物 2，4-二硝基 -5-氟-苯乙酸 3b(49 g，浅黄色油状液体)。

MS m/z (ESI): 243.5(M-l 第二步

2,4-二胺基 -5-氟-苯乙酸

室温下，将 2,4-二硝基 -5-氟-苯乙酸 3b (10 g, 38.7 mmol)搅拌下溶解于 150 ml 甲醇中，加入钯 /碳 )，氢气氛下，在压强为 0.3 MPa下氢化。点板跟踪至原料消失，停止反应。反应液过滤两次，滤液减压浓缩得到标题产物 2,4-二胺基 -5-氟-苯乙酸 3c(7.12 g，棕色固体)，直接做下一歩。第三步

5-氟 -6-胺基 -2-吲哚酮

室温下，将 2,4-二胺基 -5-氟-苯乙酸 3c(7.12 g， 38.7 mmol)搅拌下溶解于 100 ml 盐酸 (1 mol/L), 加热回流 1小时，点板跟踪至原料消失，停止反应。将反应液冷却至室温，继续用冰水浴冷却，滴加 100 ml氢氧化钠 (1 mol/L)中和反应液。用乙酸乙酯萃取反应液 (125 mLX 4)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液 (100 mLX 1) 洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物 5-氟 -6- 胺基 -1,3-二氢 -2-吲哚酮 3d(5.3 g，黄色固体)，产率： 82.8%。

MS m/z (ESI): 165.3(M-1)。第四步

5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮

室温下，将 5-氟 -6-胺基 -1,3-二氢 -2-吲哚酮 3d(2.26 g, 13.6 mmol)搅拌下溶解于

40 ml乙醇中，用冰浴将上述溶液冷却至 0°C，加入 4-氟-苯甲醛 (1.5 ml, 13.6 mmol), 加毕室温搅拌 1小时。加入四氢硼酸钠 (1.08 g, 28.5 mmol), 加热回流 18小时，点板表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温。加入冰水，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤 (50 mlX 3)后经柱层析得到标题产物 5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 3e(1.67 g，白色固体)，产率： 45%。

MS m/z (ESI): 275(M+1)。第五步

5-(2-二乙氨基-乙基) -2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c]吖庚因 -4-酮

重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九歩中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 lj和 5-氟 -6-(4-氟-节氨基) -1，3-二氢 -吲哚 -2-酮 3e作原料，得到标题产物 5-(2-二乙氨基-乙基) -2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6，7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c]吖庚因 -4-酮 3(61 mg，红褐色固体)，产率： 62.2 %。

MS m/z (ESI): 548.3(M+1)。

^NMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.416(s, 1H，吡咯环 -NH)， 10.520(s, 1H, 吲哚 -NH), 7.573~7.602(d, 1H, -ArH), 7.366-7.40 l(m, 2H, -ΑιΉ), 7.350(s, 1H, -CH-C), 7.141~7.185(m, 2H, -ArH), 6.410~6.415(m, 1H, -ArH), 6.038~6.057(d, 1H， -ArH), 4.346-4.36 l(d, 2H,苯胺 -CH₂)， 3.466~3.501(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.336~3.364(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.907~2.944(t, 2H,七环内 -C¾C=C)， 2.529-2.58 l(m, 6H, 3 X -C¾N)， 2.388(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.011 -2.039(m, 2H, 七环内 -CH₂)， 0.967-1.063(t, 6H, 2 X -CH₃)。实施例 4

2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 - -酮

第一步

7-溴 -5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮室温下，将 5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 4a(1.5 g， 0.01 mol)搅拌下溶解于 15 ml 乙腈中，逐滴加入一溴代丁二酰亚胺 (1.8 g， 0.01 mol), 加毕过夜搅拌，有大量固体析出。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液抽滤得到标题产物 7-溴 -5-氟 -1,3-二氢』引哚 -2-酮 4b(2 g，灰白色固体)，产率： 87%

MS m/z (ESI): (M-l

~ ^少

2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 7-溴 -5-氟 -1,3-二氢 -Π引哚 -2-酮 4b作原料，得到标题产物 2-(7-溴 -5-氟 -2- 氧代 -1,2-二氢引哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 4(55 mg，土黄色固体)，产率： 61.1 %。

MS m/z (ESI): 503.6(M+1)。

^NMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.653(s, 1H，吡咯环 -NH)， 11.181(s, IH, 吲哚 -NH), 7.848~7.876(dd, IH, -AxH), 7.794(s, IH, -CH=C), 7.242-7.270(dd, IH, -ArH), 3.485~3.520(t, 2H, 七环内 -CH₂N)， 3.338~3.366(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.932〜2.969(t, 2H，七环内 -CH₂C=C)， 2.527-2.582(m, 6H, 3 X - CH₂N)， 2.470(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.031~2.093(m, 2H,七环内 -CH₂)， 0.954~0.990(t, 6H, 2 -CH 实施例 5

2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-

重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4，5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 5-溴 -1,3-二氢 -Π引哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6，7,8-四氢- 1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 5(59 mg，黄色固体)，产率： 67.8%。

MS m/z (ESI): 485.5(M+1)。 P T/CN2008/001352

^]HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.660(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.008(s₅ 1H, 吲哚 -NH), 8.113~8.117(d, 1H, -ArH), 7.803(s, 1H, -CH=C), 7.260~7.286(dd, 1¾ -ArH), 6.825~6.845(d, 1H, -ArH), 3.482-3.516(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.336~3.364(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.907~2.944(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.490~2.578(m, 6H, 3 X -CH₂N)， 2.464(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.039~2.067(m, 2H, 七环内 - CH₂)， 0.954~0.990(t, 6H, 2 X-CH₃) c 实施例 6

5-(2-二乙氨基-乙基) -2-[4-(2，3-二氟-苯基) -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5, -四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

第一步

4-(4,4,5,5-四甲基 -[1,3，2]二氧杂硼垸 -2-基) -1H-吲哚

氩气氛下，将 4-溴 -1H-吲哚 6a(29.4 g， 150 mmol)搅拌下溶解于 600 ml二甲基亚砜中，依次加入频哪醇乙硼烷 (41.9 g， 165 mmol), 醋酸钾 (44.1 g, 450 mmol)和 Ι,Γ-双 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (3.6 g， 4.8 mmol), 加毕，反应液于 80°C油浴中搅拌 22小时，点板表明原料反应完全，停止反应。反应液中加入 2 L水，用乙酸乙酯萃取 (2 LX 3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤 (2 LX 5), 无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩。所得固体柱层析后重结晶得到标题产物 4-(4,4，5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧杂硼烷 -2-基) -1H-吲哚 6b(20 g，白色固体)，产率： 60 %。

MS m/z (ESI): 243.9(M+1)。第二步

4-(2,3-二氟-苯基) -1H-吲哚 T N2008/001352 氩气氛下，将 4-(4,4,5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧杂硼烷 -2-基) -1H-吲哚 6b(1.22 g， 5 mmol)搅拌下溶解于 20 ml四氢呋喃中，加入 1-溴 -2,3-二氟-苯 (0.97 g， 5 mmol), 四 (三苯基膦)钯 (0.17 g， 0.15 11111101)和7 1^氢氧化钠溶液 ^1/1^)。加毕，反应体系在 75°C油浴中搅拌过夜，点板表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取 (20 mlX 3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤 (10 ml X I), 无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩。所得固体柱层析得到标题产物 4-(2,3-二氟-苯基) -1H-吲哚 6c(800 mg，白色固体)，产率： 70%。

MS m/z (ESI): 228.4(M-l 第三步

4-(2,3-二氟-苯基) -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮

室温下，将 4-(2,3-二氟-苯基) -1H-吲哚 6c(744 mg， 3.25 mmol)搅拌下溶解于 12 ml乙醇中，依次加入 21 ml叔丁醇， 6.4 ml冰醋酸和三溴化吡啶鑰 (3.12 g， 9.7 namol), 加毕搅拌 3小时。再加入 16 ml冰醋酸和锌粉 (1.1 g， 16.25 mmol), 继续搅拌 1小时。反应液抽滤除去残渣，滤液减压浓缩后加入 30 ml乙酸乙酯，依次用 10 ml水， 10 ml饱和碳酸氢钠和 10 ml饱和氯化钠洗漆，用无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓縮。所得固体为标题产物 4-(2,3-二氟-苯基) -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 6d(780 mg, 白色固体)，产率： 97%。

MS m/z (ESI): 246·6(Μ+1)。第四步

5-(2-二乙氨基-乙基) -2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1Η-口比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 4-(2,3-二氟-苯基) -1，3-二氢 -吲哚 -2-酮 6d作原料，得到标题产物 5-(2-二乙氨基 -乙基 )-2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 6(43 mg，黄色固体)，产率： 61.4%。

MS m/z (ESI): 519·6(Μ+1)。

!ΗΝΜ (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 l(s, 1Η,吡咯环 -NH)， 11.133(s, IH, 吲哚 -NH), 7.617~7.640(m, IH, -ArH), 7.429~7.442(m, IH, -ArH), 7.305~7.340(m, IH, -ArH), 7.232~7.270(m, IH, -ArH), 6.997~7.017(d, IH, -ArH), 6.874~6.893(d, IH, -ArH), 6.710(s， IH, -CH=C)， 3.445~3.478(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.313(m, 2Ά,七环外接酰胺氮 -C¾)， 2.868~3.904(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.465~2.542(m, 6H, 3 X -CH₂N) , 2.002~2.032(m, 2H, 七环内 - CH₂)， 1.794 (s， 3H, 吡咯环 -CH₃)， 0.930~0.965(t₅ 6H, 2X -CH 实施例 7

N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚 -5-氟 -²-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺

第一步

5-氟 -6-甲氧乙酰胺基 -2-吲哚酮

室温下，将 5-氟 -6-胺基 -2-吲哚酮 3d(2.028 g， 12.2 mmol)搅拌下溶解于 30 ml 四氢呋喃中，力口入 1.3 ml P比啶，用干冰 -乙醇浴使反应体系冷却至 -50°C左右。将甲氧乙酰氯 (1.35 g， 12.5 mmol)搅拌下溶解于 20 ml四氢呋喃中，滴加到上述反应体系中。加毕，撤去干冰-乙醇浴，使反应体系温度自然升至室温，搅拌过夜。点板跟踪至原料消失，停止反应。反应液过滤，所得固体用水洗涤 (10 ml X 3)，用甲醇重结晶，即得到标题产物 5-氟 -6-甲氧乙酰胺基 -2-吲哚酮 7a(1.18 g，灰色固体)，产率： 40.6%。

MS m/z (ESI): 239.3(M+1)。第二步

N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺

重复本发明实施例 1第十歩反应，不同的是使用实施例 1第九歩中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 _6 -基) -2-甲氧基-乙酰胺 7a作原料，得到标题产物 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺 7(37 mg, 褐色固体)，产率： 53.6%。

MS m/z (ESI): 512.5(M+1)。

'HNMR(400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.605(s, 1H，吡咯环 -NH)， 10.893(s, 1H,吲哚 -丽)， 9.320(s, 1H,酰胺 -NH)， 7.838~7.866(d, 1H, -ArH), 7.350(s, 1H, -CH=C), 7.540〜7.556(d, lH, -ArH)， 4.064(s, 2H, -C¾0)， 3.483-3.517(t, 2H,七环内 -C¾N)， 3.336~3.362(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 3.314(s， 3H, -CH₃0)， 2.902~2.939(t, 2H, 七环内 -CH₂C=C), 2.530~2.562(m, 6H, 3 X -C¾N) , 2.444(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.037~2.066(m, 2H,七环内 -CH₂)， 0.958-0.993 (t, 6H, 2 X -CH₃)。实施例 8

N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1 ,4,5，6,7,8-六氢-吡咯并[3,2-(；] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3- -1H-吲哚 -6-基 }-2-羟基-丙酰胺

第一步

乙酸 1-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -乙酯

室温下，将 5-氟 -6-胺基 -2-吲哚酮 3d(450 mg， 2.71 mmol)搅拌下溶解于 10 ml 四氢呋喃中，用干冰-丙酮浴冷却至 -45°C，加入 364 μ ΐ吡啶。将 2-乙酰氧基丙酰氯 (423 mg， 2.71 mmol)搅拌下溶解于 10 ml四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕撤去干冰-丙酮浴，让反应体系温度自然升至室温，搅拌过夜。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液过滤，滤饼用水洗涤，所得固体干燥后得到标题产物乙酸 1-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -乙酯 8a(840 mg，白色固体 )，直接进行下歩反应。 N2008/001352

MS m/z (ESI): 281·5(Μ+1)。第二歩

N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基-丙酰胺室温下，将乙酸 1-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 _1Η -吲哚 -6-氨基甲酰基) -乙酯 8a(1.86 g, 6.4 mmol)搅拌下溶解于 20 ml甲醇中，加入 10 ml水和 10 ml氢氧化钠溶液 (0.7 mol/L),搅拌 4小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液用 l mol/L 的盐酸中和后，减压蒸除溶剂，柱层析后干燥得到标题产物 N-(5-氟 -2-氧代 -2，3_二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基-丙酰胺 8b(1.0 g，白色色固体)，产率： 70%。

MS m/z (ESI): 239.6(M+1)。第三步

N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基-丙酰胺

重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 N-(5-氟 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基-丙酰胺 8b作原料，得到标题产物 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-轻基-丙酰胺 8(28 mg, 黄色固体)，产率： 40.8%。

MS m/z (ESI): 512.4(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.594(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.902(s, 1H,吲哚 -NH)， 9.245(s, 1H,酰胺 -NH)， 7.856~7.884(d, 1H, -ArH), 7.725~7.741(d, 1H， -ArH), 7.663(s, 1H, -CH=C) , 6.057~6.070(d, 1H, -ArH) , 4.206~4.236(q, 1H, -CHO)， 3.480-3.514(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.336-3.362 (t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.902~2.939(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.530~2.562(m, 6H, 3 X -CH₂N), 2.443(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.037~2.066(m, 2H, 七环内 -CH₂)， 1.328-1.345(d, 3H， -CH₃) , 0.958-0.993 (t, 6H， 2 X -CH₃)。实施例 9

N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基 -2-甲基-丙酰胺

9

第一步

乙酸 1-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基)小甲基 -乙酯室温下，将 5-氟 -6-胺基 -2-吲哚酮 3d(410 mg， 2.47 mmol)搅拌下溶解于 10 ml 四氢呋喃中，用干冰-丙酮浴冷却至 -45°C，加入 332 μ ΐ吡啶。将 2-乙酰氧基异丁酰氯 (423 mg， 2.71 mmol)搅拌下溶解于 10 ml四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕撤去干冰-丙酮浴，让反应体系温度自然升至室温，搅拌过夜。点板监测反应至原料反应完全，将反应液过滤，滤饼用水洗涤，所得固体干燥后得到标题产物乙酸 1-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -1-甲基 -乙酯 9a(792 mg, 白色固体)，直接进行下步反应。

MS m/z (ESI): 293.7(M-l)o 第二步

N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2_羟基-2-甲基-丙酰胺室温下，将乙酸 1-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -1-甲基 -乙酯 9a (2.035 g， 6.9 mmol)搅拌下溶解于 20 ml甲醇中，加入 20 ml氢氧化钠溶液 (0.7 mol L),搅拌 4小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液用 1 mol/L 的盐酸中和后，减压蒸除溶剂，柱层析后干燥得到标题产物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基 -2-甲基-丙酰胺 9b(900 mg，白色固体)，产率： 59.2%。 MS m/z (ESI): 253.6(M+1)₀ 第三步

重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基 -2-甲基-丙酰胺 9b作原料，得到标题产物 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基 }-2-轻基 -2-甲基 -丙酰胺 9(39 mg，土黄色固体)，产率： 62.4%。

MS m/z (ESI): 526.4(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.591(s, 1H，吡咯环 -NH)， 10.900(s, 1H,吲哚 -NH), 9.284(s, 1H,酰胺 -NH)， 7.862~7.890(d, 1H, -ArH), 7.774-7.79 l(d, 1H， -ArH), 7.661(s, 1H, -CH=C)， 6.052(s, 1H, -OH) , 3.480~3.514(t, 2H, 七环内 -CH₂N)， 3.334~3.361(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.902-2.939(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.530~2.562(m, 6H, 3 X-CH₂N), 2.443 (s, 3H,吡咯环 -C¾)， 2.037~2.066(m, 2H,七环内 -CH₂)， 1.377(s, 6H, 2 X - CH₃)， 0.958-0.993 (t, 6H, 2 X -CH₃)。实施例 10

2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 - 哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6，7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因

第一歩

3-甲基 -5-[3-(2-吗啡啉 -4-基-乙氨基) -丙基 ]-1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯室温下，将本发明实施例 1第六步所得化合物 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H- 吡咯 -2，4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lg(5.812 g, 15 mmol)和 2-吗啡啉 -4-基 -乙胺 (10.725 g, 82.5 mmol)于 30Ό水浴中搅拌至溶解，继续于室温下搅拌 5.5小时，点板表明原料反应完全，停止反应。向反应液中加入 100 ml乙酸乙酯和 100 ml饱和氯化钠，搅拌 5分钟后分层萃取。合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤 (100 ml X 4)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去千燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物 3-甲基 -5-[3-(2-吗啡啉 -4-基-乙氨基) -丙基 ]-1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 10a(2.238 g, 浅黄色油状物)，产率： 87 %。

MS m/z (ESI): 424.9(M+1)。第, _~ "步

3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -B比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯

氩气氛下，将 3-甲基 -5-[3-(2-吗啡啉 -4-基 -乙氨基)-丙基] -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 10a(2.238 g， 5.29 mmol)搅拌下溶解于 50 ml甲苯中，缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液 (3.9 ml， 2 mol/L, 7.9 rnmol)。反应体系于室温下搅拌 30分钟至瓶内不再有白烟，继续于油浴中回流 3小时。点板表明原料反应完全，撤去油浴，向反应液中加入少量水淬灭反应。反应液用稀氢氧化钠 (2 mol/L)调节 pH至 8〜10 左右，加入 50 ml饱和氯化钠，用乙酸乙酯萃取 (50 ml X 3)。合并有机相，用硅藻土抽滤，滤液减压浓缩得到标题产物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5，6,7，8-六氢-吡咯并[3,2-(；] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 10b(1.218 g, 浅黄色固体)，产率： 61 %。

MS m/z (ESI): 378.2(M+1)。第三步 '

3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛

冰浴下，将 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 10b(725 mg， 1.92 mmol)搅拌下溶解于三氟醋酸 (2.6 ml, 34.2 mmol)中。反应体系于 4(TC水浴中搅拌 5分钟后再于冰浴中搅拌至温度降至 -5 °C，一次性加入甲酸三乙酯 (0.42 ml， 2.5 mmol), 搅拌 2分钟。撤去冰盐浴，反应液温度自然升至室温，反应液呈褐色，继续搅拌约 2小时。点板表明原料反应完全，向反应体系中加入少量水淬灭反应。反应液用稀氢氧化钠 (2 mol/L)调节 pH至 8左右，用二氯甲烷萃取 (50 mlX 3)，合并有机相，减压浓缩得到红褐色固体。固体柱层析得到标题产物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 10c(240 mg，浅黄色固体)，产率： 40%。

MS m/z (ESI): 306·3(Μ+1)。第四步

2-(5-氯 -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7，8-四氢 -1Η-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

室温下，将 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 10c(53 mg， 0.174 mmol)和 5-氯 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 (29 mg， 0.174 mmol)搅拌下溶解于 0.9 ml乙醇中。加入六氢吡啶 (0.1 ml, l.O mniol), 于油浴中加热回流 2小时。反应体系中有大量固体析出，撤去油浴，反应体系温度自然冷却至室温，抽滤，得到标题产物 2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2- 吗啡啉基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 10(30 mg，红色固体)，产率： 38%。

MS m/z (ESI): 455.2(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.682(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.009(s, 1H,吲哚 -NH)， 7.992~7.997(d, 1H, -ArH), 7.804(s, 1H, -CH=C), 7.138~7.164(dd, 1H, -ArH)， 6.873~6.894(d, 1H, -ArH) , 3.572~3.583(m, 6H, 七环接氮 -CH₂, 2 X -CH₂0) , 3.346~3.360(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂), 2.938~2.974(t, 2H, -CH₂C=C), 2.463 (s, 3H，吡咯环 -CH₃)， 2.438~2.510(m, 6H, 2 X -CH₂N), 2.054-2.083 (m, 2H,七环内

实施例 11

2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 8 001352

重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 10c和 5-氟 -1,3-二氢 -Π引哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-氟 -2-氧代 -1,2- 二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮 11(29 mg，土黄色固体)，产率： 51.5 %。

MS m/z (ESI): 439.3(M+l

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.727(s, 1H，吡咯环 -NH)， 10.908(s， IH,吲哚 -NH), 7.756~7.785(dd, IH, -ArH), 7.746(s, IH, -CH=C)， 6.917~6.968(m, IH, -ArH), 6.838~6.871(m, 1H， -ArH) , 3.571-3.600 (m, 6H, 七环接氮 -CH₂, 2 X -CH₂0)， 3.344-3.371 (t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.934~2.971(t, 2H, -CH₂C=C), 2.454(s, 3H,吡咯环 _C¾)， 2.438〜2.510(m, 6H, 2 X - CH₂N)， 2.053-2.082 (m, 2H,七环内 -CH 实施例 12

2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3

重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 10c和本发明实施例 6第三步中所得到的化合物 4-(2,3-二氟-苯基) -1，3- 二氢 -吲哚 -2_酮 6d作原料，得到标题产物 2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1，2-二氢-吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6，7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-S 12(20 mg, 土黄色固体)，产率： 29%。 - MS m/z (ESI): 533.3(M+1)₀ T N2008/001352 iHNMRWOO MHz, DMSO-d6) δ 13.546(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.135(s, IH, 吲哚 -NH)， 7.598~7.662(m, IH, -ArH), 7.409-7.46 l(m, 1H， -ArH), 7.306~7.343(m, IH, -ArH), 7.234~7.273(m, IH, -ArH), 6.700-7.019(d, IH, -ArH), 6.875~6.894(d, IH, -ArH), 6.712(s, IH, -CB C), 3.547~3.560(m, 6H, 七环接氮 -CH₂, 2 X -CH₂0), 3.295-3.310(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.897~2.933(t, 2H, -CH₂C=C)， 2.410~2.510(m, 6H, 2X-CH₂N), 1.999-2.061 (m, 2H_;七环内 - C¾)， 1.794(s, 3¾吡咯环 -CH₃)₀ 实施例 13

2-(4-溴 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-

重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 4-溴 -1,3-二氢 -Π引哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(4-溴 -2-氧代 -1,2-二氢- B引哚 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 13(30 mg, 桔黄色固体)，产率： 45.5%

MS m/z (ESI): 585.1(M+1)。

1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.634(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.184(s, IH, 吲哚 -NH)， 8.589(s, IH, -CH=C), 7.220~7.240(d, IH, -ArH), 7.056~7.096(m, IH, -ArH), 6.938~6.957(d, IH，- ArH), 3.491~3.524(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.346~3.373(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.930~2.966(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.508~2.569(m, 6H, 3 X -CH₂N)， 2.412(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.030~2.095(m, 2H, 七环内 -CH₂)， 0.959~0.994(t, 6H, 2 X -CH₃)。实施例 14

2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢-吡咯并 [2,3-b]嘧啶 -3-次甲基 )-5-(2- -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因酮

重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 5-溴 -1,3-二氢-吡咯并 [2,3-b]嘧啶 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-溴 -2- 氧代 -1，2-二氢-吡咯并 [2,3-b]嘧啶 -3-次甲基 )-5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 14(23 mg，桔黄色固体)，产率： 33.8%。

MS m/z (ESI): 486·2(Μ+1)。

^!HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.472(s, 1H，吡咯环 -NH)， 11.636(s, IH, 吲哚 -NH), 8.487(s, 1H，吡啶环 -CH)， 8.116(s, IH, 吡啶环 -CH)， 7.889(s, IH, -CH=C), 3.505(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.354(t, 2H,七环外接酖胺氮 -CH₂)， 2.930~2.966(t, 2H, 七环内 -CH₂C=C)， 2.508~2.569(m, 6H, 3 X -C¾N)， 2.472(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.030~2.095(ra, 2H,七环内 -CH₂)， 0.959~0.994(t, 6H, 2 X -CH₃)。实施例 15

5-(2-二乙氨基 -乙基 )-2-(6-甲氧基 -2-氧代 -1 ,2-二氢-吲哚 -3-次甲基) -3-甲基 -5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚 -4-酮

重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 6-甲氧基 -1 ,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 5-(2-二乙氣基-乙基) -2-(6-甲氧基 -2-氧代 -1 ,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 15(31 mg，红色固体)，产率： 52.7%

MS m/z (ESI): 437.4(M+1)。

'HNMR(400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.466(s, IH,吡咯环 -NH)， 10.852(s， IH,吲哚 -NH), 7.670-7.69 l(d, IH, -ArH), 7.496(s, IH, - CH=C)， 6.575~6.596(d, IH, -ArH), 6.463(s, IH, -ArH) , 3.769((s, 3H， -CH₃)， 3.477-3.510(t, 2H，七环内 -CH₂N)， 3.316-3.347(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.888~2.924(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.489~2.573(m, 6H, 3 X-CH₂N), 2.416(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 2.030~2.095(m, 2H,七环内 -CH₂)， 0.954~0.982(t, 6H, 2 X -CH₃)。实施例 16

5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -2-(4-甲基 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 - -酮

重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5，6，7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 4-甲基 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3- 甲基 _2-(4-甲基 -2-氧代 -1,2-二氢 -H引哚 -3-次甲基 )-5,6,7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 16(25 mg，黄色固体)，产率： 44.1 %。

MS m/z (ESI): 421.5(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.710(s, 1H，吡咯环 -NH)， 10.927(s, IH, 吲哚 -NH)， 7.566(s, IH, -CH=C), 7.034~7.072(m, IH, -ArH), 6.768~6.835(dd, 2H, -ArH), 3.483~3.517(t, 2H, 七环内 -CH₂N)， 3.339~3.366(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.909〜2.946(t, 2H，七环内 -CH₂C=C)， 2.489~2.573(m, 6H, 3 X -CH₂N), 2.590(s, 3H, 苯环 -CH₃)， 2.386(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.041~2.069(m, 2H, 七环内 -CH₂)， 0.956-0.99 l(t, 6H, 2 X -CH₃) o 实施例 17

5-(2-二乙氨基-乙基) -2-[4-(2-羟基-乙基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6，7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] -4-酮

重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和 4-(2-羟基-乙基) -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 5-(2-二乙氨基 -乙基 )-2-[4-(2-羟基-乙基) -2-氧代 -1，2-二氢』引哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 17(18 mg，黄色固体)，产率： 29.5 %。

MS m/z (ESI): 451.5(M+1)。

^!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.722(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.924(s, 1H,吲哚 -NH), 7.652(s， 1H, -CH=C), 7.045~7.065(m, 1H, -ArH), 6.772~6.847(dd, 2H, -ArH), 4.871 (s, 1H, -OH), 3.726-3.739(1, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂0)， 3.486~3.502(t, 2H, 七环内 -CH₂N)， 3.342~3.556(t, 2H, -CH₂)， 3.095(t, 2H,苯环 -CH₂)， 2.910-2.946(t, 2H, 七环内 -CH₂C=C)， 2.504~2.566(m, 6H, 3 X -CH₂N), 2.398(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.092(m, 2H,七环内 -CH₂)， 0.957~0.993(t, 6H, 2 X -CH₃)。实施例 18

N-{5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2, -乙酰胺

重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 10c和本发明实施例 7第一步所得化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-甲氧-乙酰胺 7a作原料，得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4- 基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚- 6-基}-2-甲氧-乙酰胺 18(47 mg，棕黄色固体)，产率： 60%。

MS m/z (ESI): 526.1(M+1)。

1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.608(s, 1H，吡咯环 -NH)， 10.884(s, 1H, 吲哚 -NH), 9.308(s_; 1H, -NHCO), 7.827~7.854(d, 1H, -ArH), 7.659(s, 1H, -CH=C), 7.534〜7.550(d, 1H, -ArH), 4.056(s, 2H, -CH₂0) , 3.561~3.571(m, 6H,七环接氮 -CH₂, 2 X -CH₂0), 3.397(s, 3H, -CH₃0)， 3.331~3.345(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.918~2.954(t, 2H, -CH₂C=C), 2.432(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.431~2.500(m, 6H, 2 X-CH₂N), 2.040-2.067 (m, 2H,七环内 -CH₂)。 2008 001352 实施例 19

2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基- 乙基) -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯

重复本发明实施例 10第四歩反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 10c和本发明实施例 3第四步所得化合物 5-氟 -6-(4-氟- 氨基) -1,3-二氢- ^[哚 -2-酮 3e作原料，得到标题产物 2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-S 19(57 mg, 深红色固体)，产率： 69%。

MS m/z (ESI): 562.1(M+1)。

1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.423 (s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.515(s, 1H,吲哚 -NH)， 7.565~7.595(d, 1H, -ArH), 7.359-7.394(m, 2H, -ArH), 7.343(s， 1H，- CH=C)， 7.134-7.177(m, 1H, -ArH) , 6.404(m, 1H, -NH) , 6.032~3.051(d, 1H, -ArH) , 4.399~4.353(d, 2H,苯胺 -CH₂)， 3.544-3.555 (m, 6H,七环接氮 -CH₂, 2 X - C¾0)， 3.310~3.326(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.870~2.906(t, 2H, -CH₂C=C), 2.378(s, 3H,吡咯环 - CH₃)， 2.416~2.500(m, 6H, 2 X ~CH₂N), 2.014-2.041 (m, 2H,七环内 — CH₂ 实施例 20

N-{5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基)- 4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3- 酰胺

第一步

5-氟 -7-硝基 -2-吲哚酮

-5°C下，将 5-氟 -2-吲哚酮 4a(5.0 g， 33 mmol)加入到 17.6 ml硫酸 (98%)中，控制温度不超过 0°C，搅拌下加入 2.1 ml硝酸 (65%— 68%), 加毕，室温搅拌 1小时，点板跟踪至原料消失。将反应液加入冰中，待冰融化后过滤，滤饼用水洗 3 次，所得固体重结晶。此固体即为标题产物 5-氟 -7-硝基 -2-吲哚酮 20a(4.0 g，橙色晶体)，产率： 62.5 %。

MS ni/z (ESI): 196.3(M+1)。第二步

5-氟 -7-胺基 -2-吲哚酮

室温下，将 5-氟- 7-硝基 -2-吲哚酮 20a(4.0 g， 20 mmol)溶解于 200 ml乙酸中，加入钯 /碳 (5 % , 1.0 g)抽去空气后边搅拌边向反应体系中充入氢气，点板跟踪至原料消失，停止反应。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 5-氟 -7-胺基 -2-吲哚酮 20b(3.2 g，白色固体)，产率： 97.5 %。

MS m/z (ESI): 167.4(M+l 第三步

5-氟 -7-甲酰胺基 -2-吲哚酮

室温下，将 0.8 ml乙酸酐及 0.6 ml甲酸混合搅拌 1小时。将 5-氟 -7-胺基 -2-吲哚酮 20b(2.0 g， 12 mmol)搅拌下溶解于 30 ml四氢呋喃中，加入到上述混和液中，再加入 0.02 ml六氢吡啶，反应 3小时有固体析出，过滤得产品 1.95 g，此固体用甲醇重结晶，得到标题产物 5-氟 -7-甲酰胺基 -2-吲哚酮 20c(700 mg，白色固体)，产率： 30.4%。

MS m/z (ESI): 195·1(Μ+1)。第四步

N-{5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -7-基}-甲酰胺

重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 10c和 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢- 1H-吲哚 -7-基)-甲酰胺 20c作原料，得到标题产物 N- { 5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1 ,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -7-基}-甲酰胺 20(37 mg，桔黄色固体)，产率： 52%。

MS m/z (ESI)_: 480.2(M-1)。

^!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.655 (s, 1H,吡咯环 -NH), 10.424(s, 1H,吲哚 -NH)， 9.801(s, 1H, -NHCO)， 8.330(s, 1H, -CHO)， 7.757(s, 1H, -CH=C) , 7.610~7.633(d, 1H, -ArH)， 7.428-7.46 l(dd, 1H, -ArH), 3.562-3.592 (m, 6H,七环接氮 -CH₂, 2 X -CH₂0), 3.331~3.345(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.935-2.971 (t, 2H, -CH₂C=C), 2.45 l(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 2.431~2.500(m, 6H, 2 X - CH₂N)， 2.046-2.074 (m, 2H,七环内 -CH₂)。实施例 21

N- { 5-氟 -3 -[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 - 1 ,4,5,6,7，8-六氢 -吡咯并 [3 ,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2 -丙酰胺

重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲酸 10c和本发明实施例 8第二步所得化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基-丙酰胺 8b作原料,得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4- 基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-羟基-丙酰胺 21(44 mg，桔黄色固体)，产率： 58 %。

MS m z (ESI): 526.1(M+1)。

1HNMR(400 MHz, D SO-d6) δ 13.599(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.895(s, 1H,吲哚 -NH)， 9.236(s, 1H, -NHCO)， 7.846~7.874(d, 1H, -ArH), 7.718~7.734(d, 1H， -ArH), 7.663(s, 1H， -CH=C)， 6.051~6.064(d, 1H， -OH) , 4.199~4.229(t, 1H, -CHO) , 3.560-3.586 (m, 6H,七环接氮 -C¾, 2 X- CH₂0)， 3.331~3.345(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.918~2.954(t, 2H, -CH₂C=C)， 2.456(s, 3H, 卩比咯环 -CH₃)， 2.431〜2.500(m, 6H, 2 X- C¾N)， 2.048-2.077 (m, 2H,七环内 - C¾), 1.321~1.338(d, 2H, -CH₃)。实施例 22

2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢-吡咯并 [2,3-b]嘧啶 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [

重复本发明实施例 10第四步反应，不同的是使用实施例 10第三步中所得到的化合物 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲酸 10c和 5-溴 -1,3-二氢-吡咯并 [2，3-b]嘧啶 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5- 溴 -2-氧代 -1，2-二氢-吡咯并 [2,3-b]嘧啶 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -5,6,7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 22(59 mg，桔黄色固体)，产率： 60 %。

MS m/z (ESI): 500·0(Μ+1)。

]HNMR(400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.474(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.004(s, 1H, 吲哚 -NH)， 8.475(d, 1H, 吡啶 -CH)， 8.102-8.107(d, 1H,吡啶 -CH), 7.873(s, 1H₅ -CH=C), 3.560-3.591 (m, 6H,七环接氮 -CH₂, 2 X -C¾0)， 3.336~3.364(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.946~2.983(t, 2H, -CH₂C=C)， 2.456(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.425~2.500(m, 6H, 2 X -CH₂N), 2.048-2.077 (m, 2H,七环内 - CH₂)。实施例 23

2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

第一步

5-[3-(2-二甲基氨基-乙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯室温下将本发明实施例 1第六步所得化合物 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H- 吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lg(11.964 g， 25.7 mmol)搅拌下溶解于 Ν,Ν-二甲基乙二胺 (12 ml， 97 mmol)中并继续搅拌 5小时。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液中加入 80 ml乙酸乙酯和 80 ml饱和氯化钠，搅拌 5 min后分层萃取。合并有机相，用饱和氯化钠洗涤 (80 mlx4)除去 Ν,Ν-二甲基乙二胺，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到黄褐色油状物。油状物柱层析得到标题产物 5-[3-(2-二甲基氨基 -乙氨基)-丙基] -3-甲基 -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 23a(5.85 g, 黄色油状物)，产率： 45.9%。

MS m/z (ESI): 382.2(M+1)。第二步

5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯

氩气氛下，将 5-[3-(2-二甲基氨基-乙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 23a (5.85 g, 13.8 mmol)搅拌下溶解于 130 ml甲苯中，缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液 (12 ml， 2 mol/L, 24 mmol), 加毕，于室温下搅拌 10分钟至瓶内不再有白烟。反应液于油浴中加热回流 3 小时，点板表明原料基本消失，加冰淬灭反应。待反应体系温度自然降至室温后，加入 50 ml盐酸 (2 mol/L)搅拌 10分钟。混合液用氢氧化钠溶液 (2 mol/L)调节 pH至 9左右，用二氯甲垸萃取 (50 ml X 4)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓縮得到标题产物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7，8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 23b(3.3 g，黄色固体)，产率： 71.4%。

MS m/z (ESI): 336.2(M+1)。弟二少

5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛

氩气氛下，将 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 23b (774 mg, 2.3 mmol)搅拌下溶解于三氟醋酸 (3.1 ml, 20 mmol)中，并于 40Ό油浴中反应 5分钟，再于冰盐浴中搅拌至温度降至 -5 °C，加入原甲酸三乙酯 (0.5 ml, 3.0 mmol), 继续搅拌 2分钟。撤去冰盐浴，反应液温度自然升至室温，继续搅拌约 1 小时。点板表明原料反应完全，停止反应。向反应体系中加入 3 ml冰水和 10 ml二氯甲烷，再用氢氧化钠溶液 (2 mol/L)调节 pH至 11左右，用二氯甲烷萃取 (10 mlx3)混合液。合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到红褐色油状物。油状物经柱层析得到标题产物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c;] 吖庚因 -2-甲醛 23c(223 mg，黄色油状物)，产率： 37%。

MS m/z (ESI): 264.2(M+1)。第四步

2-(5-氯 -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

室温下，将 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 23c(53 mg, 0.2 mmol)搅拌下溶解于 1 ml甲醇中，加入 5-氯 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 (34 mg， 0.2 mmol)和 0.1 ml哌啶，加毕，避光搅拌均匀。反应液加热回流 2小时，有大量固体析出，点板表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤后千燥，得到标题产物 2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 23(62 mg，橙黄色粉末)，产率： 75 %。

MS m/z (ESI): 413.1(M+1)。

'HNMR(400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.667(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.004(s, 1H, 吲哚 -NH), 7.990(s, 1H, -ArH) , 7.799(s, 1H, -CH=C), 7.134^7.159(m, 1H, -ArH) , 6.869〜6.890(m, 1H, -ArH), 3.533-3.567 (t, 2H, 七环接氮 -CH₂)，， 3.336~3.364(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.909〜2.945(t, 2H, -CH₂O=C)， 2.463(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 2.401~2.434(t, 2H, -CH₂N)， 2.204(s, 6H, 2X -CH₃N), 2.035-2.079 (m, 2H,七环内实施例 24

2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 - -酮

重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步中所得到的化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 23c和 5-溴 -1,3-二氢』引哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-溴 -2-氧代 -1,2- 二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 24(71 mg，红色固体)，产率： 77%。

MS m/z (ESI): 457·0(Μ+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.663(s, 1H，吡咯环 -NH)， 11.011(s, 1H,吲哚 -NH)， 8.118(s, 1H, -ArH)， 7.804(s, 1H, -CH=C)， 7.262~7.287(m, 1H, -ArH), 6.826~6.847(m, 1H, -ArH), 3.533-3.567 (t, 2H,七环接氮 -CH₂)， 3.336~3.364(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.909~2.945(t, 2H, -CH₂C=C), 2.465(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 2.401~2.434(t, 2H, -CH₂N), 2.204(s, 6H, 2 X -CH₃N), 2.035-2.079 (m, 2H,七环内 - CH₂)。实施例 25

2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 - -酮

重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三歩中所得到的化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲酪 23c和 5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-氟 -2-氧代 -1,2- 二氢 - 哚 - 3-次甲基 )-5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -IH-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因斗酮 25(205 mg，红色固体)，产率： 68 %。

MS m/z (ESI): 397.0(M+1)。

1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.714(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.904(s, 1H,吲哚 -NH), 7.760-7.783 (m, 1H, -ArH), 7.744(s, 1H, -CH=C)， 6.915~6.943(m, 1H, -ArH), 6.836~6.868(m, 1H, -ArH), 3.533~3.567(t, 2H,七环接氮 -CH₂)，3.336~3.364(t， 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.909~2.945(t, 2H， -CH₂C=C) , 2.457(s, 3H, 吡咯环 -CH₃), 2.401〜2.434(t, 2H, -CH₂N), 2.204(s, 6H, 2 X - C¾N)， 2.035-2.079 (m, 2H,七环内 - C¾)。实施例 26

N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -B比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]- 5-氟 -2-氧代 -2,3-二 -1H-吲哚 -7-基}-甲酰胺

重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步中所得到的化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 23c和本发明实施例 20第三步反应中所得 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H- 吲哚 -7-基) -甲酰胺 20c作原料，得到标题产物 N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H- 引哚 -7-基}-甲酰胺 26(71 mg，橙红色固体)，产率： 79%。

MS m/z (ESI): 440舉+1)。

iHNMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.653(s, 1Η,吡咯环 -NH)， 10.437(s, IH,吲哚 -NH) , 9.814(s, 1H， -NHCO)， 8.339(s, IH, -CH=0) , 7.768(s, IH, -CH=C) , 7.621~7.649(m, IH, -ArH), 7.440-7.473 (m, IH, -ArH), 3.533-3.567 (t, 2H,七环接氮 -CH₂)， 3.336~3.364(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.919~2.955(t, 2H, -CH₂C=C), 2.463(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 2.403~2.436(t, 2H, -CH₂N), 2.204(s, 6H, 2 X -CH₃N), 2.035-2.079 (m, 2H,七环内一 CH₂)。实施例 27

N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 - -亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基 }-2-羟基-乙酰胺

第一步

乙酸（5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -甲酯室温下，将 5-氟 -6-胺基 -2-吲哚酮 3d(500 mg, 3.0 mmol)搅拌下溶解于 10 ml 四氢呋喃中，加入 0.4 ml吡啶，搅拌均匀后用干冰 -丙酮浴使反应体系冷却至 -40 °C左右。将乙酰氧基乙酰氯 (420 mg， 3.0 mmol)加入到 10 ml四氢呋喃中，溶解后滴加到已冷却好的反应体系中，加毕撤去干冰 -丙酮浴，使反应体系自然升温至室温，搅拌过液。点板跟踪至原料消失，过滤，所得固体用水洗 3 次后干燥即得到标题产物乙酸（5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -甲酯 27a(562 mg，灰色固体)，产率： 70.4%

MS: 265.3(M-1)。第二步

N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基-乙酰胺室温下，将乙酸（5-氟 -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -6-氨基甲酰基) -甲酯 27a(58 mg, 0.22 mmol)搅拌下溶解于 1 ml甲醇中，加入 1 ml水和氢氧化钠 (15 mg, 0.375 mmol), 加毕，继续搅拌 1小时。点板跟踪至原料消失，停止反应。反应液过滤，所得固体用水洗 3次，干燥即得到标题产物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6- 基) -2-羟基-乙酰胺 27b(46 mg，灰白色固体)，产率： 93.8%。

第三步

N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 , -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-轻基-乙酰胺

重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步中所得到的化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 23c和 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2-羟基-乙酰胺 27b作原料，得到标题产物 N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-轻基-乙酰胺 27(80 mg, 橙黄色固体)，产率： 83.4%。

MS m/z (ESI): 470.1(M+1)。

MHz, DMSO-d6) δ 13.599(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.893(s, 1H，吲哚 -NH), 9.233(s, 1H, -NHCO), 7.854~7.879(m, 1H, -ArH)， 7.725(s, 1H, -CH=C), 7.663~7.688(m, 1H, -ArH), 5.950(s, 1H, -OH), 4.053(s, 2H, -CH₂0), 3.544 (t, 2H,七环接氮 -CH₂)， 3.315~3.340(t, 2H,七环外接酰胺氮 -C )， 2.924(t, 2H, -CH₂C=C)， 2.464(t, 2H, -CH₂N), 2.442(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.199(s， 6H, 2 X - C¾N)， 2.044 (m, 2H,七环内- CH₂)。实施例 28

2—[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) - -四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

第一步

3-甲基 -5-[3-(2-吡咯烷 -1-基-乙氨基) -丙基] -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯

室温下，将 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lg(8.462 g， 21.75 mmol)搅拌下溶解于 2-吡咯烷 -1-基 -乙胺 (6.3 ml, 49.79 mmol), 搅拌过夜，点板表明原料反应完全，停止反应。向反应液中加入 200 ml乙酸乙酯，再加入少量甲醇至反应液变澄清。反应液用水洗涤 (30 mlX 3)，有机层用饱和氯化钠洗涤 (40 mi x 2), 减压浓缩得到浅褐色油状物，油状物经柱层析得到标题产物 3-甲基 -5-[3-(2-吡咯垸 -1-基-乙氨基) -丙基] -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 28a(4.488 g, 黄色油状物)，产率： 63.5 %。

MS m/z (ESI): 406.5(M-1)。第二步

₃_甲基 _4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1，4,5，6，7，8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯

氩气氛下，将 3-甲基 -5-[3-(2-吡咯垸 -1-基-乙氨基) -丙基] -1H-吡咯 -2,4-二羟酸

2-叔丁酯 4-乙酯 28a (6.754 g， 16.6 mmol)搅拌下溶解于 150 ml甲苯中，缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液 (16.6 ml， 2 mol/L, 33.2 mmol)。反应体系于室温下搅拌 20分钟至瓶内不再有白烟，继续于油浴中回流 3.5小时。点板表明原料反应完全，撤去油浴，向反应液中加入少量 95 %乙醇淬灭反应。反应液中加入 100 ml乙酸乙酯，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 - 1- 基-乙基) -1,4,5，6,7，8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 28b(3.894 g，黄色油状物)，产率: 65 %。 .

MS m/z (ESI): 362.2(M+1)。第三步

3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛

室温下，将 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)- 1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 28b (3.562 g， 9.87 mmol)搅拌下溶解于 50 ml二氯甲烷中，加入三氟醋酸 (19.7 ml， 260 mmol), 加毕，反应体系于油浴中加热回流 30分钟。点板表明原料反应完全，停止反应。反应体系于冰盐浴中降温至 -5°C，一次性加入甲酸三乙酯 (2.96 ml， 14.8 mmol), 加毕，于 -5°C下搅拌 5分钟，继续于室温下搅拌 1小时，向反应体系中加入 25 ml水。反应液用稀氢氧化钠溶液 (2 mol/L)调节 pH 至 11左右，用二氯甲烷萃取 (100 ml X 3)，合并有机相，减压浓缩得到红褐色油状物。油状物经柱层析得到标题产物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c(l.ll6 g，黄色固体)，产率： 49%。

MS m/z (ESI): 290.2(M+l 第四步

2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氯 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

室温下，将 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1 ,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c (40mg, 0.134 mmol)和本发明实施例 6第三步所得化合物 4-(2,3- 二氟-苯基) -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 6d(31 mg, 0.127 mmol)搅拌下溶解于 0.3 ml乙醇中。加入六氢吡啶 (0.03 ml， 0.3 mmol), 加毕，室温搅拌过夜。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压抽滤,得到标题产物 2-[4-(2，3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2- 二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 28(40 mg，黄色固体)，产率： 57%。

MS m/z (ESI): 517.2(M+l

1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.532(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.132(s, IH, 吲哚 -NH)， 7.598~7.620(m, IH, -ArH), 7.421~7.434(m, IH, -ArH), 7.307~7.323(m, 1H， -ArH), 7.232-7.27 l(m, IH, -ArH), 7.001~7.021(d, IH, , -ArH), 6.865~6.884(d, IH, -ArH) , 6.698(s, 1H， -CH=C)， 3.499~3.533(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -C¾)， 3.273~3.302(t, 2H,七环接氮 -CH₂)， 2.854~2.891(t, 2H， -CH₂C=C), 2.536〜2.570(t， 2H, -CH₂N), 2.498-2.515(m, 4H,五环 -CH₂N)， 1.982~2.012(m, 2H,七环 -CH₂)， 1.777(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 1.657(m, 4H,五环 -CH₂)。实施例 29

N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸小基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3- -1H-吲哚 -7- 酰胺

重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三歩所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c和本发明实施例 20第三步中所得到的化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H- 吲哚 -7-基) -甲酰胺 20c作原料，得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸小基 -乙基 )-1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -7-基甲酰胺 29(59 mg，黄色固体)，产率： 95 %。

MS m/z (ESI): 466.2(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.679(s, 1H，吡咯环 -NH)， 10.868(s, 1H,吲哚 -NH)， 8.324(s, 1H, -HCO)， 7.796(s, 1H, -ArH) , 7.747(s, 1H, -CH=C), 7.601~7.629( dd, 1H, -ArH), 7.424~7.454(dd, 1H, -ArH), 3.543~3.577(t, 2H，七环外接酰胺氮 -CH₂)， 3.330〜3.357(t， 2H,七环接氮 -CH₂)， 2.907~2.944(t, 2H, -C¾C=C), 2.576~2.610(t, 2H, -CH₂N) , 2.498-2.515(m, 4H, 五环 -CH₂N)， 2.449(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.026~2.055(m, 2H,七环 -C¾)1.679(m, 4H,五环 -CH₂)。实施例 30

N-{3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)- 1,4，5,6,7,8-六氢_吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 - -亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -111』引哚-5-基}-乙酰胺

5-硝基 -2-吲哚酮

冰浴下，将 2-吲哚酮 30a(20.0 g， 150 nimol)搅拌下溶解于 100 ml硫酸 (98%) 中，滴加 10 ml硝酸 (65%— 68%)并控制温度低于 0°C，加毕继续于 0°C下搅拌 1小时。点板跟踪至原料消失，停止反应。向反应液中加入冰，待冰融化后过滤，滤饼用水洗涤 (20 mi x 3),所得固体重结晶得到标题产物 5-硝基 -2-吲哚酮 30b(25.3 g' 橙色晶体)，产率： 92.4%。

MS m/z (ESI): 177.3(M-l)o P T/CN2008/001352

第二步

5-氨基 -2-吲哚酮

室温下，将 5-硝基 -2-吲哚酮 30b(3.56 g， 20 mmol)搅拌下溶解于 200 ml乙酸中，加入钯 /碳 (5 %， 1.0 g), 抽去空气后边搅拌边向反应体系中充入氢气，点板跟踪至原料消失，停止反应。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 5-氨基 -2-吲哚酮 30c(2.04g, 白色固体)，产率： 68.9%。

MS m/z (ESI): 149.4(M+1)。第三步

N-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基) -乙酰胺室温下，将 5-氨基 -2-吲哚酮 30c(3.5 g， 23.6 mmol)搅拌下溶解于 20 ml四氢呋喃中，加入三乙基胺 (3.6 ml， 26 mmol), 加毕，反应体系于干冰-丙酮浴中冷却至 -30°C。将乙酰氯 (1.8 ml, 24.8 mmol)缓慢加入反应体系，并控制反应体系温度低于 -20°C，加毕，撤去干冰-丙酮浴，反应体系温度自然升至室温，搅拌 20分钟。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。向反应体系中加入 20 ml乙酸乙酯，有灰色固体生成，过滤，滤饼用水洗涤 (70 mix 3)，得到 2.5 g固体。滤液用乙酸乙酯萃取 (200 ml X 3), 合并有机相，有机相减压浓缩所得固体与上述固体合并，干燥得到标题产物 N-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚- 5-基)-乙酰胺 30d(4.0 g，灰色固体)，产率： 89%。

MS m/z (ESI)： 191.2(M+1 )。第四步

N-{3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯嫁 -1-基-乙基) -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-_C] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}-乙酰胺

重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c和 N-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基) -乙酰胺 30d作原料，得到标题产物 N-{3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}-乙酰胺 30(50 mg，黄色固体)，产率. · 80 %。

MS m/z (ESI): 462.2(M+1)。

1HNMR(400 MHz, DMS0-d6) δ 13.679(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.868(s， 1H，吲哚 -NH)， 9.806(s, 1H, -NHCO), 7.796(s, 1H, -ArH) , 7.447(s₅ 1H, -CH=C)，

7.231~7.256( dd， 1H, -ArH), 6.789-6.710(s, 1H, -ArH), 3.513-3.547 (t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 3.303~3.330(t, 2H,七环接氮 -CH₂), 2.866~2.903(t, 2H, -CH₂C=C), N2008/001352

2.540〜2.574(t, 2H，- CH₂N)， 2.461-2.513(m, 4H,五环 -CH₂N)， 2.388(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 2.002~2.024(m, 2H,七环 -CH₂)， 2.024(s, 3H, -CH₃), 1.648(m, 4H,五环 -CH₂)。实施例 31

N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3- -1H-吲哚 -6-基}-2- -乙酰胺

重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物

3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c和本发明实施例 27第二步中所得到的化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H- 吲哚 -6-基) -2-羟基-乙酰胺 27b作原料，得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯焼小基-乙基) -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢- 1H-吲哚 -6-基}-2-羟基-乙酰胺 31(50 mg，黄色固体)，产率： 76%。

MS m/z (ESI): 496.2(M+l)o

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.658(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.857(s, 1H,吲哚 -NH)， 9.426(s, 1H, -NHCO), 7.826~7.854(d, 1H, -ArH), 7.694~7.710(d, 1H, -ArH), 7.640(s, 1H, -CH=C)， 5.717(s, 1H, -HO), 4.035(d, 2H, -CH₂0)， 3.536〜3.570(t， 2H, 七环接氮 -CH₂)， 3.339(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.889~2.926(t, 2H, -CH₂C=C), 2.562~2.596(t, 2H, -CH₂N), 2.483~2.513(m, 4H,五环 -CH₂N)， 2.427(s, 3H，吡咯环 -CH₃)， 2.034(m, 2H,七环 -CH₂)， 1.673(m, 4H,五环 -CH₂)。实施例 32

2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶小基-乙基) -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

第一步

3-甲基 -5-[3-(2-哌啶 -1-基-乙氨基) -丙基] -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯

室温下，将 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lg(10.64 g, 27.3 mmol)搅拌下溶解于 2-哌啶 -1-基 -乙胺（7 ml， 49.2 mmol)中，搅拌过夜，点板表明原料反应完全，停止反应。向反应液中加入 200 ml乙酸乙酯，再加入少量甲醇至反应液变澄清。反应液用水洗涤 (30 πύΧ 3)，有机层用饱和氯化钠洗涤 (40 ml X2), 有机相减压浓缩得到油状物，油状物经柱层析得到标题产物 3- 甲基 -5-[3-(2-哌啶 -1-基-乙氨基) -丙基 ]-1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 32a(5.35 g, 黄色油状物)，产率： 46.5%。

MS m/z (ESI): 422.3(M+ 1)。第二步

3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶小基-乙基) -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯

氩气氛下，将 3-甲基 -5-[3-(2-哌啶小基-乙氨基) -丙基 ]-1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2- 叔丁酯 4-乙酯 32a (225 mg, 0.534 mmol)搅拌下溶解于 5 ml甲苯 (干燥)中，加毕，反应体系于冰浴中冷却，缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液 (0.534 ml, 2 mol/L, 1.07 mmol)₀ 加毕，反应体系于室温下搅拌 20分钟至瓶内不再有白烟，继续于油浴中回流 3小时。点板表明原料反应完全，撤去油浴，向反应液中加入 10 ml饱和氯化钠溶液和 20 ml乙酸乙酯，加毕，混合液于室温搅拌 15分钟。混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤 (10 ml X 3)，滤液用乙酸乙酯萃取 (10 ml X2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤 (10 ml X2)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 32b(105 mg，无色油状物)，直接进行下步反应。

MS m/z (ESI): 376·2(Μ+1)。第三步

3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6，7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮氩气氛下，将 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-羧酸叔丁酯 32b (953 mg， 2.54 mmol)搅拌下溶解于 3 ml乙醇中，冰浴冷却，滴加 3.2 1111盐酸(12_∞01/1^，加毕，撤去冰浴，反应体系于 60Ό油浴中反应 1 小时。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液用氢氧化钠溶液 (10 mol/L)调节 pH至 7左右，混合物减压下蒸除乙醇，再用氢氧化钠溶液 (10 mol/L)调节混合物的 pH至 10，二氯甲垸萃取 (20 ml X 3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 ml X I), 无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物 3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮 32c(395 mg, 白色固体)，产率： 57%。

MS m/z (ESI)： 276.1 (M+l)。第四步

3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5，6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛氩气氛下，将二氯甲烷 (36 ml, 559 mmol)和 N， N-二甲基甲酰胺 (1.637 ml, 20.9 mmol)于 -15°C冰盐中搅拌 5分钟，滴加三氯氧磷 (1.07 ml， 11.5 mmol)，控制反应体系温度在 -10°C搅拌 15分钟。将 3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 32c(L26 g， 4.58 mmol)搅拌下溶解于 10 ml二氯甲烷中，滴加到上述反应体系中，加毕，撤去冰盐浴，反应体系于室温下搅拌 3 小时。点板监测反应至原料反应完全，加冰淬灭反应。反应液用氢氧化钠溶液 (10 mol/L)调节 pH至 10左右，继续搅拌 30分钟，混合物用二氯甲烷萃取 (30 ml X 3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mi x 1)，用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基- 乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d(993 mg，浅黄色固体)，产率： 71.4%

MS m/z (ESI): 304.1(M+1)。第五步

2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-呃啶小基-乙基) -5,6,7,8-四氢

-1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

室温下，将 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶小基-乙基) -1,4,5，6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d (50mg, 0.165 mmol)和 5-氟 -1,3-二氢-卩引哚 -2-酮 (22.4 mg, 0.15 mmol)搅拌下溶解于 0.3 ml乙醇中。加入六氢吡啶 (0.05 ml, 0.5 mmol), 加毕，于 40~50°C油浴中反应 5小时。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压抽滤得到黄色固体，此固体中加入 2 ml乙醇，加热回流 30分钟，混合物冷却至 '(¾ -¾ε¾8εοτ〜6θοτ '(N¾D— x 'He ¾^i£-£~68re '(Μ¾Ο- ^;^ ¾s 'ι)9ες·ε〜ί ^·ε '(Ο=ΗΟ- ¾Ϊ ^)6QL9 '(HW-

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ZSei00800ZN3X3d Z£Z8Cl/800Z OAV 实施例 34

2_[₅_(4-甲氧基 -苯基 )-₂_氧代 _1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3 -c] 吖庚因 -4-酮

重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用实施例 32第四步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和 5-(4-甲氧基 -苯基 )-1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-[5-(4-甲氧基 -苯基 )-2-氧代 -1,2-二氢 -Π引哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 34(68 mg，黄色固体)，产率： 68.7%。

MS m/z (ESI): 525.2(M+1)。

iHNMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.653(s, 1H, 吡咯环 -NH)， 11.003(s, 1H, 吲哚 -NH), 7.930~7.850(d, 1H, -ArH)， 7.668(s, 1H , -CH=C), 7.583~7.605(d, 2H, -ArH), 7.251~7.274(d, 1H, -ArH) , 7.017-7.07 l(m, 3H, -ArH) , 3.804(s, 3H, -CH₃0)， 3.541~3.574(t, 2H, 七环内 -CH₂N)， 3.343(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.926~2.962(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.386~2.449(m, 9H,吡咯环 -C¾, 3 X - C¾N)， 2.062(m, 2H，七环内 -CH₂)， 1.475-1.487(m, 4H,六环 2 X - CH₂)， 1.379-1.391 (m, 2H, 六环 -CHy。实施例 35

₂_₍₅_氯 _₂_氧代 _1 ,2-二氢 -B引哚 -3-次甲基) -3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 - -酮

重复本发明实施例 32第五歩反应，不同的是使用实施例 32第四步所得化合物 ₃_甲基 _₄_氧代 _5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1，4,5,6,7,8-六氯-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和 5-氯 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢-吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 35(44 mg, 黄色固体)，产率： 64.8%。

MS m/z (ESI)： 453.2(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.674(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.003(s, IH,吲哚 -NH)， 7.989(s, IH, -ArH), 7.799(s, IH, -CH=C), 7.135〜7.155(d, IH, -ArH) , 6869~6.890(d, IH, -ArH), 3.545~3.576(t, 2H,七环内 - CH₂N)， 3.313-3.342(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.925~2.962(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.399~2.459(m, 9H, 吡咯环 -CH₃, 3 X- CH₂N)， 2.047~2.074(t, 2H,七环内 -CH₂)， 1.490(m, 4H,六环 2 X -CH₂), 1.385(m, 2H,六环 -CH₂)。实施例 36

2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基 -乙基 )-5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用实施例 32第四步所得化合物

3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4，5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和 5-溴 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-K 36(43 mg, 黄色固体)，产率： 57.6%。

MS m/z (ESI): 497.2(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.670(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.010(s, IH, 吲哚 -NH)， 8.114(s, IH, -ArH), 7.802(s, IH, -CH=C), 7.262~7.283(d, IH, -ArH), 6.826~6.846(d, IH, -ArH), 3.542~3.574(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.315~3.339(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.924~2.960(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.389~2.460(m, 9H,吡咯环 -CH₃, 3 X - CH₂N)， 2.045~2.074(t, 2H,七环内 -CH₂)， 1.476-1.489(m, 4H,六环 2 X-CH₂), 1.381(m, 2H,六环 -CH₂)。实施例 37

N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺 001352

重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用实施例 32第四步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5，6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和本发明实施例 7第一步所得化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2- 甲氧基-乙酰胺 7a作原料，得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基 -乙基 )-1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基 2-甲氧基-乙酰胺 37(59 mg，黄色固体)，产率: 75%。

MS m/z (ESI): 524.2(M+1)。

MHz, DMSO-d6 ) δ 13.613(s, 1H, 吡咯环 -NH)， 10.890(s, 1H，吲哚 -NH)， 9.316(s, 1H, -NHCO), 7.835~7.863(d, 1H, -ArH)， 7.668(s, 1H, -CH=C)， 7.542~7.558(d, 1H， -ArH), 4.064(s, 2H, -CH₂0)， 3.540~3.572(t, 2H,七环内 -CH₂N), 3.406(s, 3H, CH₃0), 3.315-3.340(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.918~2.954(t, 2H, 七环内 -CH₂C=C), 2.390~2.467(m, 9H,吡咯环 -CH₃, 3 X_CH₂N)， 2.043~2.072(t， 2H, 七环内 -CH₂)， 1.478-1.490(m, 4H,六环 2 X- CH₂)， 1.382-1.393(m, 2H,六环 -CH₂)。实施例 38

N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二 -1H-吲哚 -6-基 }-2-羟基-丙酰胺

重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用实施例 32第四步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和本发明实施例 8第二步所得化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基) -2- 羟基-丙酰胺 8b作原料，得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基- 乙基) -1,4,5,6,7,8-六氣 -B比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6- 基}-2-羟基-丙酰胺 38(49 mg，黄色固体)，产率： 62.5 %。 MS m/z (ESI): 524.2(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.603(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.900(s, 1H, 吲哚 -NH), 9.246(s, 1H, -NH)， 7.853~7.881(d, 1H, -ArH), 7.726~7.743(d, 1H, -ArH), 7.659(s, 1H, -CH=C), 6.058~6.070(d, 1H, -OH), 4.207~4.237(m, 1H, -CHO), 3.541~3.573(t, 2H, 七环内 -CH₂N)， 3.326~3.354(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.917〜2.954(t， 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.392〜2.440(m, 9H,吡咯环 -CH₃, 3 X - CH₂N)， 2.025~2.089(t, 2H,七环内 -C¾)， 1.478-1.490(m, 4H,六环 2 X - CH₂)， 1.383 (m, 2H, 六环 -CH₂)， 1.330-1.347(d, 3H， CH₃0)。实施例 39

N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 - -吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺

重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步所得化合物

5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 23c和本发明实施例 7第一步中所得到的化合物 N-(5-氟 -2-氧代 -2,3-二氧 -1H-吲哚 -6-基) -2-甲氧基-乙酰胺 7a作原料，得到标题产物 N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基) -3- 甲基斗氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-5-氟 -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基 }-2-甲氧基-乙酰胺 39(75 mg，黄褐色固体)，产率： 76.5 %。

MS m/z (ESI): 484.1(M+1)。

'HNMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.607(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.894(s, 1H, 吲哚 -NH), 9.320(s, 1H， -NHCO), 7.840~7.868(d, 1H, -ArH), 7.673(s, 1H, -CH=C)， 7.540〜7.557(d, 1H, -ArH), 4.064(s, 2H, -CH₂0)， 3.531-3.564 (t, 2H,七环接氮 -CH₂)， 3.406(s, 3H， -CH₃0)， 3.333~3.359(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.904-2.941 (t, 2H, -CH₂C=C) , 2.445(s, 3H, 吡咯环 _CH₃)， 2.404~2.420(t, 2H, -CH₂N)， 2.206(s, 6H, 2 X -CH₃N), 2.029~2.057 (m, 2H,七环内 - CH₂)。实施例 40

2-[4-(2,6-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -5,6，7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步所得化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 23c和 4-(2,6-二氟-苯基) -1,3-二氢 -B引哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-[4-(2,6-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 ]-5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 40(36 mg，橙黄色固体)，产率： 36.4%。

MS m/z (ESI): 491·1(Μ+1)。

^XHNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.552(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.075(s, IH, 吲哚 -NH)， 7.66 l(m, IH, -ArH), 7.338~7.378(m, 2H, -ArH), 7.238~7.277(m, 1H， -ArH), 7.008~7.027(m, IH, -ArH) , 6.895~6.914(d, IH, -ArH) , 6.652(s, IH, -CH=C) , 3.488~3.522(t, 2H, 七环接氮 -CH₂)， 3.280-3.316(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -C¾)， 2.868~2.904(t, 2H, -CH₂C=C)， 2.355~2.388(t, 2H, -C¾N)， 2.171(s, 6H, 2 X-CH₃N), 1.992-2.021 (m, 2H,七环内 - CH₂)， 1.764(s, 3H,吡咯环 -C¾)。实施例 41

5-(2-二甲氨基 -乙基 )-2-[4-(3-氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢-吲哚 -3-次甲基] -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -IH-吡咯并 [3，2-c] -4-酮

重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步所得化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 23c和 4-(3-氟-苯基) -1,3-二氢 -B引哚 -2-酮作原料，得到标题产物 5-(2-二甲氨基- 乙基) _₂_[₄_₍₃_氟 -苯基〉_₂_氧代 _1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 41(37 mg，黄色固体)，产率： 38.9%。

MS m/z (ESI): 473.2(M+1)。

'HNMR(400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.533(s, IH,吡咯环 -NH) , 11.075(s, IH,吲哚 -NH)， 7.595~7.610(m, IH, -ArH), 7.286~7.343(m, 3H, -ArH), 7.191~7.229(m, IH, -ArH), 6.942~6.962(d, IH, -ArH), 6.830~6.844(d, 1H， -ArH), 6.811(s, IH, -CH=C), 3.488~3.521(t, 2H, 七环接氮 -CH₂)， 3.277-3.315(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -C¾)， 2.859~2.896(t, 2H, -CH₂C=C)， 2.361~2.394(t, 2H, -CH₂N), 2.176(s, 6H, 2 X- CH₃N)， 1.989〜2.018(m, 2H,七环内 - CH₂)， 1.774(s, 3H,吡咯环 -CH₃)。实施例 42

2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 ]-5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] -4-酮

重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步所得化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 23c和本发明实施例 6第三步中所得到的化合物 4-(2,3-二氟-苯基) -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 6d作原料，得到标题产物 2-[4-(2,3-二氟-苯基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基] -5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 42(25 mg，黄色固体)，产率： 25.2%。

MS m/z (ESI): 491.2(M+1)。

tHNMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.532(s, IH,吡咯环 -NH), 11.132(s, IH, 吲哚 -NH), 7.618~7.640(m, IH, -ArH), 7.429~7.442(m, IH, -ArH), 7.306~7.340(m, IH, -ArH), 7.232-7.27 l(m, IH, -ArH), 6.998-7.017(d, IH, -ArH), 6.874~6.893(d, IH, -ArH), 6.712(s, 1H, -CH=C)， 3.491~3.525(t, 2H,七环接氮 -CH₂)， 3.292-3.315(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -C¾)， 2.869~2.905(t, 2H, -CH₂C=C), 2.362~2.395(t, 2H, -CH₂N), 2.176(s, 6H, 2 X -CH₃N), 1.993-2.018(m, 2H,七环内 - CH₂)， 1.795(s, 3H₅吡咯环 _CH₃)。实施例 43

5-(2-二甲氨基-乙基) -2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步所得化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 23c和本发明实施例 3第四步所得化合物 5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -1，3-二氢 -吲哚 -2-酮 3e作原料，得到标题产物 5-(2-二甲氨基-乙基) -2-[5-氟 -6-(4-氟-节氣基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 43(50 mg, 红色固体)，产率： 43.7%。

MS m/z (ESI): 520·1(Μ+1)。

!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.421(s, IH,吡咯环 -NH)， 10.523(s, 1H，吲哚 -NH)， 7.574~7.603(d, IH, -ArH), 7.367~7.402(m, 2H, -ArH), 7.513(s, IH, -CH=C), 7.142-7.186(m, 2H, -ArH) , 6.4 l(t, IH, -NH)， 6.041~6.059(d, IH, -ArH)， 4.348~4.362(d, 2H, 苯胺 -C¾)， 3.982~3.996(d, 2H, -C¾0)， 3.531-3.564 (t, 2H, 七环接氮 -CH₂)， 3.316-3.344(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.856~2.893(t, 2H, -CH₂C=C), 2.398-2.415(t, 2H, -CH₂N), 2.390(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 2.192(s, 6H, 2 X -CH₃N), 2.002~2.030(m, 2H,七环内 CH₂)。实施例 44

N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-2- -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基 2-羟基-乙酰胺

第一步

乙酸（2-氧代 -2,3-二氢- 1H-吲哚 -5-氨基甲酰基)-甲酯室温下，将 5-氨基 -2-吲哚酮 30c(500 mg， 3.38 mmol)搅拌下溶解于 10 ml二氯甲垸中，用干冰-丙酮浴将溶液冷却至 -40°C，加入吡啶 (470 μ 1， 5 mmol)搅拌均匀。将乙酰氧基乙酰氯 (473 mg, 3.48 mmol)搅拌下溶解于 10 ml二氯甲烷中，缓慢滴加到上述反应液中，加毕，撤去干冰-丙酮浴，反应体系温度自然升至室温，搅拌过夜。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液过滤，滤饼用水洗漆 (10 ml X 3)后重结晶，得到标题产物乙酸（2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-氨基甲酰基) -甲酯 44a(510 mg，黄色固体)，产率： 60.7 %。

MS m/z (ESI): 247.7(M-l)c 笛一丄!^

一少

2-羟基 -N-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基)-乙酰胺

室温下，将乙酸（2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -5-氨基甲酰基) -甲酯 44a(2.43 g， 10 mmol)搅拌下溶解于 60 ml甲醇中，加入 20 ml氢氧化钠溶液 (2 mol/L)，搅拌过夜。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液于冰浴下用盐酸 (6 mol/L)中和，减压蒸除溶剂，所得固体柱层析后得到标题产物 2-羟基 -N-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基) -乙酰胺 44b(402 mg，黄色固体)，产率- 19.5 %。

MS m/z (ESI): 205·3(Μ-1)。第三步

Ν-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}-2-羟基-乙酰胺

重复本发明实施例 23第四步反应，不同的是使用实施例 23第三步所得化合物 5-(2-二甲基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 23c和 2-羟基 -N-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基) -乙酰胺 44b作原料，得到标题产物 N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}-2-羟基-乙酰胺 44(52 mg，橙黄色固体)，产率： 50.5 %。

MS m/z (ESI): 452.1(M+1)。

1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.658(s, IH,吡咯环 -NH)， 10.857(s, IH, 吲哚 -NH)， 9.426(s, IH，- NHCO), 7.939~7.942(d, IH, -ArH)， 7.513(s, IH, -CH=C), 7.485~7.489(d, IH, _ArH)， 6.820~6.841(d,lH ArH), 5.717(s, IH, -HO), 3.982~3.996(d, 2H, -CH₂0), 3.531-3.564 (t, 2H,七环接氮 -CH₂)， 3.337~3.365(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.908~2.944(t, 2H， -CH₂C=C), 2.433(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 2.394-2.41 l(t, 2H, -CH₂N), 2.199(s, 6H, 2 X-CH₃N), 2.03 l~2.059(m, 2H,七环内—CH₂)。实施例 45

2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-

重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3—甲基 _4-氧代 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c和 5-氟 -1，3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1 -基-乙基) -5,6,7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因—4-酮 45(61 mg, 橙黄色固体)，产率： 80.8 %。

MS m/z (ESI): 423.1(M+l) c

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.715(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.902(s, 1H, 吲哚 -NH)， 7.752~7.782(m, 1H, -ArH), 7.743(s, 1H, -CH=C), 6.937~6.965(m, 1H, -ArH), 6.835~6.867(d, 1H, -ArH), 3.548~3.582(t, 2H,七环内 -C¾N)， 3.337~3.365(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 3.314(m, 4H，五环 2 X - CH₂N)， 2.990-3.027(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.573-2.607(t, 2H, -CH₂N), 2.473(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 2.101~2.129(m, 2H,七环内 - C¾)， 1.751(m, 4H, 五环 -CH₂)。实施例 46

2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -5,6,7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-

重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c和 5-溴 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 46(61 mg，黄色固体)，产率： 70.4%。

MS m/z (ESI)_: 485.1(M+1)。

^]ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.664(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.007(s, IH,吲哚 -NH)， 8.113~8.114(d, IH, -ArH), 7.803(s, IH, -CH=C)， 7.261〜7.286(m, IH, -ArH), 6.825~6.846(d, IH, -ArH), 3.548~3.582(t, 2H,七环内 -C¾N)， 3.337~3.364(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 3.312(m, 4H,五环 2 X - CH₂N)， 2.905~2.942(t, 2H,七环内 -CH₂C=C), 2.573~2.606(t, 2H, -CH₂N), 2.462(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 2.028~2.057(m, 2H,七环- CH₂)， 1.751(m, 4H,五环 -CH₂)。实施例 47

2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-

3-甲基 _4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c和 5-氯 -1,3-二氢 -Π引哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-氯 -2-氧代 -1,2-二氢- 吲哚 -3-次甲基 3-甲基 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 47(61 mg，黄色固体)，产率： 77.7%。

MS m/z (ESI): 439.2(M+1)。

^HNMR^OO MHz, DMSO-d6) δ 13.714(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.046(s, IH,吲哚 -NH), 8.038(s, IH, -CH=C), 7.838~7.845(d, IH, -ArH), 7.179~7.205(dd, IH, -ArH), 6.915~6.935(d, IH, -ArH), 3.612~3.629(t， 2H,七环内 -C¾N)， 3.384~3.412(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 3.337~3.384(m, 4H,五环 2 X - CH₂N)， 2.990-3.027(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.650~2.684(t, 2H, -CH₂N)， 2.473(s, 3H, 吡咯环 -CH₃) , 2.101~2.129(m, 2H,七环内 - CH₂)， 1.751(m, 4H,五环 -CH₂)。实施例 48

3-甲基 -2-(2-氧代 -5-苯基 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -SA^- 四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮重复本发明实施例 28第四歩反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c和 5-苯基 -1,3-二氢^ 1哚 -2-酮作原料，得到标题产物 3-甲基 -2-(2-氧代 -5-苯基 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 48(41 mg，黄色固体)，产率： 62.3 %。

MS m/z (ESI)_: 481·2(Μ+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.706(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.070(s, 1H,吲哚 -NH)， 8.174(s, 1H, -CH=C) , 7.843(s, 1H, -ArH) , 7.722-7.74 l(d, 2H, -ArH) , 7.443~7.480(m, 3H, -ArH), 7.314-7.35 l(t, 1H， -ArH), 6.961~6.981(d, 1H， -ArH), 3.554~3.588(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.362~3.376(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 3.289~3.347(m, 4H, 五环 2 X - CH₂N)， 2.990-3.027(t, 2H, 七环内 -CH₂C=C)， 2.650~2.684(t, 2H, -CH₂N)， 2.473(s, 3H,吡咯环—C¾)， 2.101-2.129(m, 2H,七环内- CH₂)， 1.751(m，4H,五环 2 X -C¾)。实施例 49

2-(4-溴 -2-氧代 -1 ,2-二氢-吲哚 -3-次甲基) -3-甲基 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-

重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 _4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c和 4-溴 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(4-溴 -2-氧代 -1,2-二氢- 哚 -3-次甲基 )-3-甲基- 5-(2-吡咯烧 -1-基-乙基) -5,6,7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮 49(40 mg，黄色固体)，产率： 60.5 %。

MS m/z (ESI): 483·2(Μ-1)。 ^!iiNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.697(s, 1H，吡咯环 -NH)， 11.244(s, 1H,吲哚 -NH), 8.650(s, 1H, -CH=C), 7.281-7.301(d, 1H, -ArH), 7.118~7.158(m, 1H, -ArH), 7.000-7.190(d, 1H, -ArH), 3.618-3.652 (t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.410~3.438(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 3.356~3.378(m, 4H,五环 2X - CH₂N)， 2.990-3.027(t, 2H, 七环内 -CH₂C=C)， 2.650~2.684(t, 2H, -CH₂N) , 2.473(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.101~2.129(m, 2H,七环内 _CH₂), 1.751(m, 4H,五环 -CH₂)。实施例 50

2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢-吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3, -c] 吖庚因 -4-酮

重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28第三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷小基-乙基) -1，4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c和本发明实施例 4第一步所得化合物 7-溴 -5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 4b作原料，得到标题产物 2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮 50(51 mg，橙黄色固体)，产率： 73.2%

MS m/z (ESI): 501.1 (M+ l)。

!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.660(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.177(s, 1H,吲哚 -NH), 7.857~7.875(d, 1H， -ArH), 7.798(s, 1H， -CH=C), 7.251~7.269(d, 1H， -ArH), 3.556~3.590(t, 2H, 七环内 -CH₂N) , 3.317~3.359(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 3.294~3.359(m, 4H, 五环 2 X - CH₂N)， 2.935-2.97 l(t, 2H, 七环内 -CH₂C=C)， 2.587~2.620(t, 2H, -CH₂N), 2.473(s, 3H,吡咯环 - CH₃), 2.059(m, 2H,七环内 - CH₂), 1.751(m，4H,五环 -CH₂)。实施例 51

N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2- 亚甲基 ]-2-氧代 -2，3-二氢 -1H-吲哚 -5-基}-乙酰胺重复本发明实施例 1第十步反应，不同的是使用实施例 1第九步中所得到的化合物 5-(2-二乙氨基 -乙基 )-3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6，7，8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 lj和本发明实施例 30第三步反应所得化合物 N-(2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5- 基)-乙酰胺 30d作原料，得到标题产物 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -5-基} - 乙酰胺 51(12 mg，桔黄色固体)，产率： 18.9%。

MS m/z (ESI): 464.2(M+1)。

!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.679(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.868(s, 1H, 吲哚 -NH)， 9.806(s, 1H, 酰胺 -NH)， 7.841(s, 1H, -ArH) , 7.472(s, 1H, -CH=C)， 7.251~7.256(d, 1H, -ArH), 6.806~6.827(s, 1H, -ArH), 3.499(t, 2H,七环内 -C¾N)， 3.322~3.347(t， 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.902-2.939(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.530〜2.562(m, 6H, 3 X -CH₂N)， 2.423(s, 3H,吡咯环 -C¾)， 2.029-2.051 (m, 2H,七环内 -CH₂)， 2.029(s, 3H, -CH₃CO), 0.958~0.993 (t, 6H, 2 X -CH₃)。实施例 52

N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3- -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基-乙酰胺

重复本发明实施例 28第四步反应，不同的是使用实施例 28窠三步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯浣 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c和本发明实施例 7第一步所得化合物 5-氟 -6-甲氧乙酰胺基 -2-吲哚酮 7a作原料，得到标题产物 N-{5-氟 -3-[3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-亚甲基 ]-2-氧代 -2,3-二氢 -1H-吲哚 -6-基}-2-甲氧基 -乙酰胺 52(45 mg，土黄色固体)，产率： 63.7%。

MS m/z (ESI): 510.1 (M+ l)。 ^]HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.652(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.936(s, 1H,吲哚 -NH), 9.362(s, 1H, -NHCO), 7.882~7.910(d, 1H₅ -ArH), 7.714(s, 1H, -CH=C), 7.582~7.598(d, 1H, -ArH), 4.110(s, 2H, -CH₂0)， 3.597-3.63 l(t, 2H，七环内 -CH₂N)， 3.447(s, 3H, -C¾0)， 3.381~3.408(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 3.331~3.355(m, 4H, 五环 2 X - C¾N)， 2.945-2.98 l(t, 2H, 七环内 -C¾D=C)， 2.660(m, 2H, -CH₂N), 2.489(s, 3H, 吡咯环 -CH₃), 2.069~2.099(m, 2H，七环内 - C¾)， 1.731(m, 4H,五环 -C¾)。实施例 53

2-(5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8- -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

第三步

53a 53b 53c

第一步

4-环氧乙垸基甲基-吗啡啉

室温下，将吗啡啉 53a(8.712 ml, 0.1 mol)搅拌下溶解于 4.5 ml叔丁醇中，用冰浴冷却至 0°C后，缓慢滴加 (R)-(-)-环氧氯丙烷 (8.05 ml, 0.1 mol),加毕撤去冰浴，反应体系温度自然升至室温，继续搅拌 24小时。点板监测反应至原料基本消失。边用冰浴控制反应体系温度低于 10°C边滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液 (60 ml, 1.67 mol/L, 100 mmol), 反应液由浅黄色逐渐变成白色混浊液，加毕继续搅拌 30 min。点板监测反应至原料基本消失，停止反应。反应混合物减压蒸除溶剂，加入 50 ml 水，用二氯甲垸萃取 (100 mlx2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗漆 (100 mlxl), 无水硫酸镜干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物 4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉 53b(12.7 g，黄色油状物)，产率： 88.8%。

MS m/z (ESI): 144.4(M+1)。第二步

1-氨基 -3-吗啡啉 -4-基-异丙醇

冰浴下，控制温度低于 0Ό，将 4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉 53b(6.3 g， 44 mmol) 缓慢滴入 450 ml氨水 (25%， 6.6 mol)中，加毕，反应体系温度自然升至室温，继续搅拌 18小时。点板监测反应至原料基本消失，停止反应。反应液减压下蒸除溶剂，得到标题产物 1-氨基 -3-吗啡啉 -4-基-异丙醇 53c(7 g，白色固体)，产率： 99%。 MS m/z (ESI): 161.1(M+1)。第三步

5-[3-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4- 乙酯

室温下，将 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 l_g(1.13 g， 2.9 mmol)搅拌下溶解于 5.6 ml二氯甲烷中，加入 1-氨基 -3-吗啡啉 -4-基 -异丙醇 53c(0.93 g， 5.8 mmol), 加毕，室温搅拌过夜，再于 45°C油浴中加热反应 14小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。向反应液中加入 15 ml饱和氯化钠溶液，用二氯甲垸萃取 (20 mi x 3)，合并有机相，有机相减压下蒸除溶剂后柱层析得到标题产物 5-[3-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 53d(600 mg，无色油状物)，产率： 72.5%。

MS m/z (ESI): 454.2(M+1)。第四步

5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮氩气氛下，将 5-[3-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4- 二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 53d(580 mg， 1.28 mmol)搅拌下溶解于 6 ml甲苯中，边用冰浴冷却边滴加三甲基铝的甲苯溶液 (1.9 ml, 2 mol/L, 3.84 mmol), 加毕，撤去冰浴，反应液加热回流 24小时。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压下蒸除溶剂，加入 20 _∞1盐酸(6 111₀1/1，室温搅拌 20分钟，再于冰浴中用氢氧化钠溶液 (12 mol/L)调节 pH至 12左右，用二氯甲烷萃取 (50 ml X 2)，合并有机相，有机相减压蒸除溶剂后柱层析得到标题产物 5-(2-轻基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3- 甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 53e(300 mg，白色固体)，产率- 57.6 %。

MS m/z (ESI): 308.2(M+1)。第五歩

5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并[3，2-(；] 吖庚因 -2-甲醛

氩气氛下，将氯亚甲基二甲基氯化胺 (130 mg, 0.977 mmol)搅拌下溶解于 3 ml 二氯甲烷中，冰浴冷却至 0°C。将 5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7，8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 53e(300 mg, 0.977 mmol)搅拌下溶解于 2 ml二氯甲垸中，缓慢滴加到上述溶液中并控制反应液温度在 0Ό以下。加毕室温搅拌 20 分钟，点板监测反应至原料反应完全，向反应液中加入氢氧化钠溶液 (12 mol/L)淬灭反应。向反应液中加入 10 ml饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液 (V:V=10:1)萃取 (100 ml X 3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 ml X I), 无水硫酸镁千燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物 5-(2- 羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 53f(200 mg，白色固体)，产率： 61 %。

MS m/z (ESI): 336.2(M+1)。第六步

2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7，8-四氢 -1H-口比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

室温下，将 5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢 -P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 53f(50 mg, 0.149 mmol)搅拌下溶解于 261 μ ΐ乙醇中，加入 5-氟 -1,3-二氢』引哚 -2-酮 (20.28 mg, 0.134 mmol)和哌啶 (7.3 μ 1, 0.074 mmol), 加毕，于 80Ό油浴中避光搅拌 2小时。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。撤去油浴，反应体系温度自然降至室温，反应液经抽滤并干燥得到标题产物 2-(5- 氟 _2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 53(40 mg，黄色固体)，产率： 57%。

MS m/z (ESI): 469·2(Μ+1)。

^!HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.725(s, 1H，吡咯环 -NH)， 10.907(s, 1H,吲哚 -NH), 7.760-7.783 (m, 1H, -ArH)， 7.747(s, 1H, -CH=C), 6.914-6.939 (m, 1H, -ArH), 6.835~6.867(m, 1H, -ArH) , 4.719-4.73 l(d, 1H, -OH) , 3.897(m, 1H, -CHO) , 3.749〜3.792(dd, IH, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 3.570~3.592(t, 4H, 吗啡啉环 2 X -CH₂0)， 3.384~3.351(t, 2H,七环接氮 -CH₂)， 3.138~3.191(dd, IH,七环外接酰胺氮 -CH₂), 2.917~2.953(t, 2H, -C¾C-C)， 2.457(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 2.418~2.507(ra, 4H, -C¾N, 吗啡啉环 -C¾N)， 2.289〜2.313(t, 2H, 吗啡啉环 -CH₂N)， 2.076(m, 2H, 七环 -C¾)。实施例 54

3-甲基 -2-(2-氧代 -4-吡啶 -4-基 -1 ,2-二氢-吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-哌啶小基-乙基) -5,6，7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c -4-酮

重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用本发明实施例 32第四步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1，4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和 4-吡啶 -4-基 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 3-甲基 -2-(2- 氧代 -4-吡啶 -4-基 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7，8-四氢 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 54(40 mg，黄色固体)，产率： 54%。

MS m/z (ESI): 496.2(M+l)o

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.530(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.115(s, IH, 吲哚 -NH)， 8.738~8.753(d, 2H, -CH=N), 7.498(s, 2H,吡啶 -CH=C), 7.219-7.258(m, IH, -ArH), 6.976~6.996(d, IH, -ArH), 6.808~6.830(d, IH, -ArH)， 6.808(s, IH, -CH=C), 3.499~3.532(t, 2H, 七环内 -C¾N)， 3.270~3.298(t, 2H, 七环外接酰胺氮- CH₂)， 2.879~2.916(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.361~2.413(m, 6H, 3 X— CH₂N)， 2.055〜2.084(t, 2H,七环内 -CH₂)， 1.732(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 1.453-1.478(m, 4H,六环 2 X - CH₂)， 1.365-1.377(m, 2H,六环 -CH₂)。实施例 55

2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢 - 哚 -3-次甲基 ]-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用本发明实施例 32第四步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和本发明实施例 3第四步 5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -1,3-二氢 -B引哚 -2-酮 3e 作原料，得到标题产物 2-[5-氟 -6-(4-氟-苄氨基) -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 ]-3- 甲基 -5-(2-哌啶小基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 55(77 mg，黄色固体)，产率： 90.8 %。

MS m/z (ESI): 560.1(M+1)。

'HNMR(400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.425(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.520(s, 1H, - NH)， 7.572~7.602(d, 1H, -ArH) , 7.349(s, 1H, -CH=C) , 7.367~7.402(m, 2H, -ArH) , 7.141~7.186(m, 2H, -ArH), 6.398~6.422(m, 1H, -NH)， 6.040~6.059(m, 1H, -ArH), 4.347~4.361(d, 2H,苯胺 -CH₂)， 3.524~3.557(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.314~3.337(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)，2.869〜2.906(t，2H,七环内 -CH₂C=C)，2.390~2.467(m, 9H,吡咯环 -CH₃, 3 X - CH₂N)， 1.999~2.063(t, 2H,七环内 -CH₂)， 1.476~1.489(m, 4H,六环 2 X - C¾)， 1.383-1.393(m, 2H,六环 -CH₂)。实施例 56

2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -Π引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 - -酮

重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用本发明实施例 32第四步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和本发明实施例 4第一步 7-溴 -5-氟 -1，3-二氢 -吲哚 -2-酮 4b作原料，得到标题产物 2-(7-溴 -5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 56(63 mg, 黄色固体)，产率： 76.44 MS m/z (ESI): 515.1(M+1)。

iHNMRWOO MHz, DMSO-d6) δ 13.661(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.184(s, 1H，吲哚 -NH) , 7.848~7.876(dd, 1H, -ArH)， 7.794(s, 1H, -CH = C), 7.242~7.240(dd, 1H, -ArH), 3.545~3.571(t, 2H,七环内接酰胺氮 -C¾)， 3.331~3.358(t, 2H，七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.950~2.986(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.390~2.467(m, 9H,吡咯环 -CH₃, 3 X-CH₂N), 2.055~2.084(t, 2H,七环内 -CH₂)， 1.476~1.489(m, 4H₅六环 2 X— CH₂)， 1.383-1.393(m, 2H,六环 -CH₂)。实施例 57

2-(4-溴- 2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用本发明实施例 32第四歩所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶小基-乙基) -1,4,5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d和 4-溴 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(4-溴 -2-氧代 -1,2- 二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 57(68 mg，黄色固体)，产率： 91.2%。

MS m/z (ESI): 499·1(Μ+1)。

'H MR(400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.682(s, 1H, 吡咯环 -NH)， 11.232(s, 1H, 吲哚 -NH), 8.634(s, 1H， -CH=C)， 7.267~7.287(m, 1H， -ArH), 105~7.144(m, 1H, -ArH), 6.988~7.007(d, 1H, -ArH), 3.595~3.627(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.402(t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.991~3.028(t, 2H,七环内 -CH₂C=C)， 2.454~2.556(m, 9H, 吡咯环 -C¾, 3 X _CH₂N)， 2.102~2.131(t, 2H,七环内 -C¾)， 1.523~1.550(m, 4H,六环 2 X-CH₂), 1.429-1.44 l(m, 2H,六环 -CH₂)。实施例 58

3_甲基 _₂_₍₄_甲基 _₂_氧代 _1,₂_二氢 -吲哚 -₃_次甲基 )_₅_(2-哌啶 -1-基-乙基) -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

重复本发明实施例 32第五步反应，不同的是使用本发明实施例 32第四步所得化合物 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -2-甲酸 32d和 4-甲基 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 3-甲基 -2-(4-甲基 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-哌啶小基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并

[3,2-c] 吖庚因 -4-酮 58(46 mg，黄色固体)，产率： 70.9%。

MS m/z (ESI): 433.2(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.703(s, 1H, 吡咯环 -NH)， 10.926(s, 1H, 吲哚 - NH)， 7.567(s, 1H, -CH=C), 7.035~7.074(m, 1H, -ArH)， 6.769-6.838(dd, 2H, -ArH)， 3.544~3.576(t, 2H, 七环内 -C¾N)， 3.331~3.359(t, 2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.926~2.962(t, 2H，七环内 -CH₂C=C)， 2.591(s, 3H, 苯环 -CH₃)， 2.383~2.437(m, 9H, 吡咯环 -CH₃, 3 X - CH₂N)， 2.030~2.092(t, 2H,七环内 -CH₂)， 1.479-1.49 l(m, 4H,六环 2 X - CH₂)， 1.383-1.394(m, 2H,六环 -CH₂)。实施例 59

2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3 -c] 吖庚因 -4-酮

重复本发明实施例 53第六步反应，不同的是使用本发明实施例 53第五步所得化合物 5-(2-轻基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 53f和 5-溴 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢 -Π引哚 -3-次甲基 )-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7，8-四氢 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 59(30 mg，黄色固体)，产率： 63 %。

MS m/z (ESI): 529.1(M+1)。 'HNMR^OO MHz, DMSO-d6) δ 13.674(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.014(s, IH, 吲哚 -NH), 8.116~8.120(d, IH, -ArH), 7.807(s, IH, -CH=C)， 7.262~7.287(dd, IH, -ArH), 6.826~6.846(d, 1H， -ArH)， 4.719-4.73 l(d, IH, -OH) , 3.897(m, IH, -CHO) , 3.748~3.758(dd, IH, 七环外接酰胺氮 -CH₂)， 3.570~3.593(t, 4H, 吗啡啉环 2 X -CH₂0)， 3.433(t, 2H，七环接氮 -CH₂)， 3.159(dd, IH, 七环外接酰胺氮 -C¾)， 2.917~2.954(t， 2H, -CH₂C=C), 2.465(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 2. 418~2.465(m, 4H, -CH₂N, 吗啡啉环 -CH₂N)， 2.290-2.314(t, 2H, 吗啡啉环 -CH₂N)， 2.061~2.092(m, 2H, 七环 -C¾)。实施例 60

5-(2-二乙基氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -6,7,8，9-四氢 -1 -4-酮

第一；

5- (环丙基-羟基-甲基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯氩气氛下，将 15 ml溴化环丙基镁 (0.5 mol/L)用冰盐浴冷却至 -10°C。将 5-甲酰 352 基 -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lb(1.26 g, 4.5 mmol)搅拌下溶解于 10 ml四氢呋喃中，滴加到上述溶液中，并控制温度在 -10°C左右。加毕，撤去冰盐浴，继续于室温下搅拌 1 小时，点板跟踪至原料反应完全，加水淬灭反应。向反应液中加入 20 ml硫酸溶液 (10%)继续搅拌 30分钟，用乙酸乙酯萃取 (50 ml X 3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤 (50 mlxl)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物 5- (环丙基-羟基-甲基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60a(576 mg，白色固体)，产率： 39.6% ,

MS mix (ESI).- 322.2(M-1)。第二步

5- (4-溴 -丁基 -1-烯) -3-甲基 -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯室温下，将 5- (环丙基-羟基-甲基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60a(323 mg， 1 mmol)搅拌下溶解于 4 ml甲醇中，加入 2.8 ml氢溴酸 (40%)，搅拌 30分钟。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液用乙酸乙酯萃取 (10 mlx5), 合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤 (15 mlxl), 无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物 5-(4-溴 -丁醇 -1-烯) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60b(345 mg，白色固体)，产率： 89.5 %。

MS m/z (ESI): 329.4(M+ 1)。第三步

5-(4-溴-丁基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯室温下，将 5-(4-溴 -丁醇 -1-烯) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60b(30 mg, 0.08 mmol)搅拌下溶解于 3 mi乙醇中，加入钯 /碳 (5 %， 6 mg), 氢气氛下搅拌 45分钟，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液过滤，滤液减压下浓缩得到标题产物 5-(4-溴-丁基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60c(21 mg, 无色油状物)，产率： 70%。

MS m/z (ESI): 388·0(Μ+ 1)。第四歩

5-[4-(3-乙基 -戊基氨基) -丁基 ]-3-甲基 -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯室温下，将 5-(4-溴-丁基) -3-甲基 -1Η-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60c(220 mg, 0.57 mmol)搅拌下溶解于 5 ml二氯甲垸中，加入 Ν,Ν-二乙基乙二胺 (164 μ 1， 1.13 mmol), 于油浴中回流 30 min，反应液减压下蒸除大部分溶剂，继续于油浴中回流 1 小时。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压浓缩后柱层析得到标题产物 5-[4-(3-乙基 -戊基氨基) -丁基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2，4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60d(187 mg，白色固体)，产率： 78 %。 MS m/z (ESI)_: 424.3(M+ l)o 第五步

5-(2_二乙基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -4,5,6,7,8，9-六氢 -lH-1,5-二氮-环戊二烯并环系四烯 -2-甲酸

室温下，将 489 μ ΐ三甲基铝 (2 mol/L)搅拌下溶解于 3 ml甲苯中。将 5-[4-(3- 乙基 -戊基氨基) -丁基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2，4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 60d(345 mg, 0.82 mmol)搅拌下溶解于 6 ml甲苯中，加入到上述溶液中。加毕，室温搅拌 30分钟，于油浴中回流 2小时，补加 900 μ 1三甲基铝 (2 mol/L)继续回流 7小时，点板监测反应至原料基本消失，加水淬灭反应。反应液中加入 1 ml盐酸 (2 mol/L)，室温搅拌 30分钟。反应液用氢氧化钠溶液 (10%)调节 pH值至 10左右，用乙酸乙酯萃取 (25 ml X 3), 合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤 (25 mlxl), 无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物 5-(2-二乙基氨基-乙基) -3- 甲基 -4-氧代 -4，5,6,7,8,9-六氢 -1H-1，5-二氮-环戊二烯并环系四烯 -2-甲醛 60e(60 mg, 白色固体)，产率： 26.7%。

MS m/z (ESI): 278.2(M+ 1)。第六步

5-(2-二乙基氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基) -3-甲基 -6,7,8,9-四氢 -1H,5H-1，5-二氮-环戊二烯并环系四烯 -4-酮

室温下，将 5-(2-二乙基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -4,5,6,7,8,9-六氢 -1H-1, 5-二氮

-环戊二烯并环系四烯 -2-甲醛 60e(20 mg, 0.066mmol)搅拌下溶解于 1 ml乙醇中，加入 5-氟 -1,3-二氢』引哚 -2-酮 (9.9 mg， 0.066mmol), 避光搅拌至溶解，加入 0.1 ml 哌啶，加热回流 2小时。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤得到标题产物 5-(2-二乙基氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -η引哚

-3-次甲基 )-3-甲基 -6,7,8,9-四氢 -1Η,5Η-1,5-二氮-环戊二烯并环系四烯 -4-酮 60(14 mg, 黄色固体)，产率： 48.8 %。

MS m/z (ESI): 439·2(Μ+ 1)。

¹HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.462(s， 1H, 吡咯环 -NH)， 10.874(s, 1H，吲哚 -NH)， 7.739~7.758(d, 1H, -ArH), 7.715(s, 1H, -CH=C), 6.832~6.933(m, 2H, -ArH), 3.406(m, 4H, 2 X - C¾NCO)， 2.874(t, 2H, -CH₂C=C), 2.597~2.630(t, 2H, -CH₂N)， 2.486~2.538(q, 4H, 乙基 2 X - CH₂N)， 2.322(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 1.733(m, 4H,八环内 2 X— CH₂)， 0.963~0.968(t, 6H, 2 X— CH₃)。实施例 61

5-(2-二乙基氨基-乙基) -2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -6,7,8,9-四氢 -1H,5H-1,5-二氮-环戊二烯并 -4-酮

重复本发明实施例 60第六步反应，不同的是使用实施例 60第五步中所得到的化合物 5-(2-二乙基氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -4,5，6，7,8,9-六氢 -1H-1,5-二氮-环戊二烯并环系四烯 -2-甲醛 60e和 5-漠 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮作原料，得到标题产物 5-(2- 二乙基氨基-乙基) -2-(5-溴 -2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -6,7,8,9-四氢 -1H,5H-1,5-二氮-环戊二烯并环系四烯 -4-酮 61(16 mg，黄色固体)，产率： 68%。 MS m/z (ESI): 499.2(M+l)o

'HNMR(400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.660(s, 1H, 吡咯环 -NH)， 11.008(s, 1H, 吲哚 -NH), 8.113~8.117(d, 1H， -ArH)， 7.803(s, 1H, -CH=C), 7.260~7.286(dd, 1H, -ArH), 6.825~6.845(d, 1H, -ArH), 3.406(m, 4H， 2X -CH₂NCO), 2.874(t, 2H, -C¾C=C)， 2.597~2.630(t, 2H, -CH₂N)， 2.486-2.538(q, 4H, 乙基 2 X _CH₂N)， 2.322(s, 3H，吡咯环 -C¾)， 1.733(m, 4H, 八环内 2 X - C¾)， 0.963~0.968(t,6H,2 X - CH₃)。实施例 62

5-(2-乙氨基 -乙基 )-2-(5-氟 -2-氧代 -1 ,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5,6，7,8-四氢 - 1H- 吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4-酮

第一步

5-[2-(2-乙酰氨基 -乙基氨基甲酰基) -乙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4- 乙酯

室温下，将本发明实施例 1第四步所得化合物 5-(2-羧基-乙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 le(9.85 g， 30.3 mmol)搅拌下溶解于 50 ml乙腈中，加入 1-羟基苯并三唑 (8.2 g, 60.6 mmol)和 N-乙基 -N，- (二甲氨基丙基) -碳二亚胺 (11.6 g， 60.6 mmol), 加毕，室温搅拌过夜。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液减压浓缩后加入 200 ml水，乙酸乙酯萃取 (200 mi x 4)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mi x 1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物 5-[2-(2-乙酰氨基 -乙基氨基甲酰基) -乙基 ]-3-甲基 -1H- 吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 62a(8 g，白色晶体)，产率： 65 %。

MS m/z (ESI): 410.1(M+1)。第二步

2-[2-(2-乙酰氨基 -乙基氨基甲酰基) -乙基 ]-4-甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯室温下，将 5-[2-(2-乙酰氨基 -乙基氨基甲酰基) -乙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 62a(818 mg， 2 mmol)搅拌下溶解于 5 ml乙醇中，加入 5 ml浓盐酸 (12 mol/L)，加毕，于 60°C油浴中反应 2小时。点板监测反应至原料消失，停止反应。反应液减压下蒸除乙醇，用氢氧化钠溶液 (10%)调节 pH至 12左右，用乙酸乙酯萃取 (20 mi x 3)，合并有机相，有机相用无水硫酸镆千燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物 2-[2-(2-乙酰氨基 -乙基氨基甲酰基) -乙基 ]-4-甲基 -1H- 吡咯 -3-羧酸乙酯 62b(600 mg，白色固体)，产率： 97%。 MS m/z (ESI): 310.1(M+1) = 第三步

2-[3-(2-乙氨基-乙氨基) -丙基 ]-4-甲基- 1H-吡咯 -3-羧酸乙酯氩气氛下，将 2-[2-(2-乙酰氨基 -乙基氨基甲酰基) -乙基 ]-4-甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 62b(600 mg， 1.94 mmol)搅拌下溶解于 4 ml四氢呋喃中，冰浴冷却，缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液 (7.79 ml, 1 mol/L, 7.79 mmol), 加毕，加热回流 2小时，点板监测反应至原料反应完全，用盐酸淬灭反应。反应液继续于室温下搅拌 30分钟，用氢氧化钠溶液 (10%)调节 pH至 12左右，乙酸乙酯萃取 (30 ml X 3)。合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 ml X 1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓縮后柱层析得到标题产物 2-[3-(2-乙氨基-乙氨基) -丙基 ]-4-甲基 -1H- 吡咯 -3-羧酸乙酯 62c(170 mg，白色固体），产率： 31 %。

MS m/z (ESI): 282.2(M+1)。第四步

5-(2-乙氨基 -乙基 )-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮室温下，将 2-[3-(2-乙氨基-乙氨基) -丙基 ]-4-甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 62c(350 mg, 1.245 mmol)和三甲基铝 (1.25 ml， 2.49 mmol)搅拌下溶解于 75ml甲苯中，于 140Ό油浴中回流 24小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压蒸除溶剂，用盐酸 (6 mol/L)调节 pH至 3左右，搅拌 30分钟，再用氢氧化钠溶液 (12 mol/L)调节 pH至 14, 二氯甲烷萃取 (100 ml X 4)。合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗漆 (150 ml X 1)，无水硫酸镜干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物 5-(2-乙氨基 -乙基 )-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-M 62d(450 mg, 黄色油状物），直接进行下歩反应。

MS m/z (ESI): 236.0(M+1)。第五步

乙基 -[2-(3-甲基 -4-氧代 -4,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -5-基) -乙基] -氨基甲酸叔丁酯

室温下，将 5-(2-乙氨基 -乙基 )-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4- 酮 62d(450 mg， 1.91 mmol)搅拌下溶解于 20 ml二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯 (834 mg, 3.83 mmol), 碳酸钾 (528 mg， 3.83 mmol)和 30 ml四氢呋喃，加毕室温搅拌过夜。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液中加入 50 ml水，用乙酸乙酯萃取 (50 ml X 3)。合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 ml X 1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物乙基 -[2-(3-甲基 -4-氧代 -4,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -5-基) -乙基] -氨基甲酸叔丁酯 62e(40 mg，黄色固体)，产率： 6%。

MS m/z (ESI): 336·2(Μ+1)。第六步

乙基 -[2-(2-甲酰基 -3-甲基 -4-氧代 -4,6,7,8-四氢 -1Η-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -5-基) -乙基] -氨基甲酸叔丁酯

室温下，将乙基 -[2-(3-甲基 -4-氧代 -4,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -5- 基)-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 62e(40 mg, 0.119 mmol)搅拌下溶解于 25 ml二氯甲垸中，加入氯亚甲基二甲基氯化胺 (15.92 mg， 0.12 mmol), 加毕室温搅拌 10分钟。点板监测反应至原料反应完全，用氢氧化钠溶液 (12 mol/L)淬灭反应，反应液继续于室温下搅拌 15分钟，二氯甲烷萃取 (20 ml X 3)。合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤 (20 mi x 1)，无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物乙基 -[2-(2-甲酰基 -3-甲基 -4-氧代 -4,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -5-基) - 乙基] -氨基甲酸叔丁酯 62f(54 mg，黄色固体)，直接进行下步反应。

MS m/z (ESI): 364.1(M+1)。第七步

5-(2-乙氨基 -乙基 )-3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛冰浴下，将乙基 -[2-(2-甲酰基 -3-甲基 -4-氧代 -4,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -5-基) -乙基] -氨基甲酸叔丁酯 62f(43 mg, 0.118 mmol)搅拌下溶解于 10 ml二氯甲烷中，加入三氟醋酸 (272 μ ΐ, 3.55 mmol), 搅拌 15分钟，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压浓缩得到标题产物 5-(2-乙氨基 -乙基 )-3-甲基 -4- 氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 62j直接进行下一步反应。

MS m/z (ESI): 264.1(M+1)。第八步

5-(2-乙氨基 -乙基 )-2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -Π引哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

氩气氛下，将 5-(2-乙氨基 -乙基 )-3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 62j(45 mg, 0.118 mmol)搅拌下溶解于 5 ml乙醇中，加入 5-氟 -1,3- 二氢 -吲哚 -2-酮 (16 mg， 0.106 mmol)和哌啶 (0.15 ml, 1.49 mmol), 加毕于 90°C油浴中回流 1小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压蒸除溶剂，加入少量乙醇，得到标题产物 5-(2-乙氨基 -乙基 )-2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3- 次甲基 )-3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 62(34 mg，黄色固体)，产率： 76%。

MS m/z (ESI): 397·1(Μ+1)。 1H N R ( 400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.748(s,lH, 吡咯环 -NH),10.920(s,lH, 吲哚 -NH),7.781~7.788(d,lH,-ArH),7.759(s,lH,-CH=C),6.925~6.976(td,lH,-ArH),6.845~6. 877(dd,lH,-ArH),3.637-3.688(t,2H, 七环接氮 -CH₂),3.371~3.398(t，2H, 七环外接酰胺氮 -CH₂)，2.959~3.026(m,4H, -CH₂C=C,-CH₂N), 2.864~2.918(q,2H,乙基 -CH₂)2.488 (s，3H,吡咯环 - C ) , 2.056~2.083(m,2H,七环 -CH₂),1.136~1.172(t，3H,乙基- CH₃)。实施例 63

5-(2-二乙氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -3a,5，6,7,8，8a- 六氢 -1H-吡咯 [3,2-c] 吖 -4-酮苹果酸盐

室温下，将本发明实施例 1所得化合物 5-(2-二乙氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-3-甲基 -3a，5,6,7,8,8a-六氢 -1H-吡咯 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 1(2.01 g， 4.75 mmol)搅拌下溶解于 279 ml甲醇中，一次性加入 2-羟基-丁二酸 (0.953 g， 7.11 mmol), 得到桔黄色澄清溶液，将此溶液减压蒸除溶剂，加入 45 ml乙腈，于油浴中加热回流 30分钟，撤去油浴，反应体系温度自然降至室温，反应混合物抽滤后干燥得到标题产物 5-(2-二乙氨基-乙基) -2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基) -3-甲基 -3a,5,6,7,8,8a-六氢 -1H-吡咯 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮苹果酸盐 63(2.02 g,橙黄色固体)，产率： 76.2%。

MS m/z (ESI): 425.1(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.742(s, 1H,吡咯环 -NH)， 10.925(s, 1H, 吲哚 -NH), 7.784~7.790(dd, 1H, -ArH), 7.755(s, 1H, -CH=C), 6.922-6.95 l(m, 1H, -ArH), 6.840~6.873(m, 1H, -ArH), 3.631~3.665(t, 2H,七环内 -CH₂N)， 3.374 3.401 (t, 2H,七环外接酰胺氮 -CH₂)， 2.911~2.958(t, 2H,七环内 -C¾C=C)， 2.536~2.575(m, 6H, 3X -CH₂N)， 2.471(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.053~2.079(m, 2H，七环内 CH₂)， 1.137(t, 6H, 2X-CH₃) o 实施例 64

(Z)-2-((5-(2,6-二氯苄磺酰基 )-2-吲哚酮 -3-亚基）甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啉乙基) -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮

第一步

5-氯磺酰基 -2-吲哚酮

冰浴下，向 2-吲哚酮 64a (13.3 g， lOOmmol)中缓慢加入氯磺酸 (26.6 ml, 400 mmol), 加毕于冰浴中搅拌 1小时，继续室温搅拌 1小时，升温至 68°C后继续搅拌 1小时。反应液冷却至室温后缓慢加入 400 ml水中搅拌，有黄色固体析出，室温静置 1小时后减压抽滤，滤饼用水洗涤 (20 mi x 4)后干燥得到标题产物 5-氯磺酰基 -2-吲哚酮 64b(15.0 g，黄色固体)，产率： 65 %。

参考文献： Acta Pharmacol Sin,; 2007, 28(1), 140-152. 第二步

5-(2,6-二氯苄磺酰基)吲哚 -2-酮

室温下，将十二水合磷酸一氢钠（142 g, 1.0 mol)和亚硫酸钠（252 g, 2.0 mol) 溶解于 2L水中后加热至 30 °C，再加入 5-氯磺酰基 -2-吲哚酮 64b (232 g, 1.0 mol), 加毕，混合物于 60 °C下搅拌 16小时。将 2,6-二氯苄基溴（240 g, 1.0 mol)溶解于 1.8L丙酮后加入上述反应液中，继续于 60 °C下搅拌 1小时，补加 200 ml丙酮后继续搅拌 2小时。反应液加入到 5L水中淬灭反应，混合物继续于室温下搅拌 1小时后减压抽滤，再用水 (1LX 1)和丙酮 (1L X 1)洗涤，真空干燥后得到标题产物 5-(2,6- 二氯苄磺酰基)吲哚 -2-酮 64c(314 g，白色固体)，产率： 88%。

MS m/z (ESI): 357.3(M+1)。

'HNMR(400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.90(s， 1H, 吲哚- NH)， 7.56(m, 4H, -ArH), 7.43(m， 1H, -ArH), 6.99(d, 1H, -ArH), 4.59(s, 2H, -ArCH₂)

参考文献： Organic Process Research & Development,; 2003, 7, 313-317. 第三步

(Z)-2-((5-(2,6-二氯苄磺酰基）-2-吲哚酮 -3-亚基）甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啉乙基) -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮

室温下，将 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4，5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 10c (100 mg， 0.325 mmol)和 5-(2,6-二氯苄磺酰基)吲哚 -2-酮 64c(104 mg, 0.293 mmol)加入到 3 ml乙醇中，再加入 52μ1哌啶，加毕加热回流 2小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (3 ml X 2), 千燥后得到标题产物 (Z)-2-((5-(2,6-二氯苄磺酰基 )-2- 吲哚酮 -3-亚基）甲基) -3-甲基 -5-(2-吗啉乙基) -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因

-4(1H)-酮 64(166 mg, 桔黄色固体)，产率： 88 %。

MS m/z (ESI): 643.3(M+1)。

MHz, DMSO-d6) δ 13.63(s, 1H,吡咯环 -NH), 11.42(s, 1H,吲哚 -NH)，

8.28 (s， 1H， -ArH), 7.90(s, 1H, -ArH), 7.5 l(m, 3H, -ArH), 7.42(s, 1H, -CH=C), 7.06(m,

1H, -ArH), 4.88(s, 2H, -ArCH₂), 3.58~2.08(m, 18H,脂肪族 H), 2.44(s， 3H，吡咯环

-CH₃) 实施例 65

2-[5-(4-氟-苄磺酰基 )-2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-亚甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙 -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

第一歩

5-(4-氟- 磺酰基 )-1,3-二氢』引哚 -2-酮

室温下，将十二水合磷酸一氢钠（3.58 g， 10 mmol)和亚硫酸钠（2.52 g, 20 mmol) 溶解于 20 ml水中后加热至 30。C，再加入 5-氯磺酰基 -2-吲哚酮 64b(2.32 g, 10 mmol), 加毕，混合物于 60 °C下搅拌 16小时。将 4-氟苄基溴 (1.9 g, 10 mmol)溶解于 18 ml丙酮后缓慢加入到上述反应液中，继续于 60 °C下搅拌 2小时。反应液加入到 50 mi水中淬灭反应，反应液中有大量固体析出，混合物继续于室温下搅拌 1小时后减压抽滤，再用 20 ml水和丙酮的混合溶剂 (V:V=1 :1)洗涤，真空干燥后得到标题产物 5-(4-氟-苄磺酰基 )-1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 65a(1.8 g，淡黄色固体)，产率： 59 %。

MS m/z (ESI): 304.1(M-1)。

^!HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85(s, 1H,吲哚 -NH)， 7.42(m, 2H, -ArH), 7.21 (m, 3H, -ArH), 6.95(d₅ 1H, -ArH), 4.59(s, 2H, -ArCH₂)

参考文献： Organic Process Research & Development,; 2003, 7, 313-317. 第二步

2-[5-(4-氟-苄磺酰基 )-2-氧代 -1,2-二氢』引哚 -3-亚甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

室温下，将 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -1 ,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 28c (60.2 mg， 0.21 mmol)和 5-(4-氟-苄磺酰基 )-1 ,3-二氢 -B引哚 -2-酮 65a (57.6 mg, 0.19 mmol)加入到 2 ml乙醇中，再加入 50μ1哌啶，加毕加热回流 3 小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (3 mi x 2)，千燥后得到标题产物 2-[5-(4-氟-苄磺酰基 )-2- 氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-亚甲基 ]-3-甲基 -5-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -5，6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 65(90 mg，桔黄色固体)，产率： 81.8 %。

MS m/z (ESI): 577.3(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.133(s, 1H, 吲哚 -NH)， 8.99(s, 1H, -ArH), 8.61(s, 1H, -ArH), 7.88(s, 1H, -CH=C), 8.14〜7.76(m, 4H, -ArH) , 7.75(d, 1H, -ArH), 5.39(s, 2H， -ArCH₂), 4.33(m, 2H, -NCH₂), 4.11~3.25(m, 12H,脂肪族 H), 3.70(m, 2H, -NCH₂)， 2.8 l(m, 2H， -NCH₂), 2.46(s, 3H, 吡咯环 -C¾) 实施例 66

(Z)-2-((5-(2,6-二氯苄磺酰基 )-2』引哚酮 -3-亚基)甲基) -3-甲基 -5-(2- (吡咯烷 -1-基)乙基) -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮

室温下，将 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-吡咯垸小基-乙基) -^，^，^-六氢-吡咯并 ^- 吖庚因 -2-甲醛 28c (75 mg, 0.262 mmol)和 5-(2,6-二氯苄磺酰基)吲哚 -2-酮 64c (84 mg, 0.236 mmol)加入到 2.5 ml乙醇中，再加入 42μ1哌啶，加毕加热回流 3小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (3 ml X 2), 干燥后得到标题产物 (Z)-2-((5-(2，6-二氯节磺酰基 )-2- 吲哚酮 -3-亚基)甲基) -3-甲基 -5-(2- (；吡咯垸 -1-基)乙基) -5，6，7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 66(117 mg，桔黄色固体)，产率： 79.6%。

MS m/z (ESI): 627.3(M+1)。

^!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18(s, 1H, 吲哚 -NH)， 9.04(s, 1H， -ArH)， 8.66(s, 1H, -ArH), 8.25(s, 1H, -CH=C), 8.23〜8.16(m, 3H, -ArH) , 7.99(d, 1H， -ArH), 5.64(s, 2H, -ArCH₂), 4.34(m, 2H, -NCH₂), 4.12〜3.26(m, 12H,脂肪族 H)， 3.70(m, 2H, -NCH₂), 2.8 l(m, 2H, -NCH₂), 2.46(s, 3H,吡咯环 -CH₃) 实施例 67

(Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基 )-2-吲哚酮 -3-亚基）甲基) -3-甲基 -5-(2-(哌啶 - 1 -基）乙基) -5,6,7,8-四氢卩比咯 -c] 吖庚因 -4(1H)-酮

室温下，将 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1 -基-乙基) -1 ,4,5，6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d (57.6 mg, 0.21 mmol)和 5-(4-氟-苄磺酰基 )-1,3-二氢』引哚 -2-酮 65a (57.6 mg, 0.19 mmol)加入到 2 ml乙醇中，再加入 42μ1哌啶，加毕加热回流 3 小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (3 ml X 2), 干燥后得到标题产物 (Z)-2- ((5-(4-氟苄磺酰基) -2- 哚酮 -3-亚基)甲基) -3-甲基- 5-(2- (哌啶 - 1 -基)乙基) -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 67(84 mg，桔黄色固体)，产率： 76%。 MS m/z (ESI): 591.3(M+1)。

^!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.61(s, 1H, 吡咯环 -NH)， 11.39(s, 1H, 吲哚 -NH)， 8.24(s, IH, -HCO), 7.86(s, 1H, -ArH), 7.17(s, 1H, -CH=C), 7.39〜7.13(m, 4H, -ArH) , 6.99(d, IH, -ArH), 4.64(s, 2H, -ArCH₂)， 3.58(m, 2H, -NCH₂), 3.29~2.40(m, 11H,脂肪族 H), 2.97(m, 2H, - NCH₂), 2.08(m, 2H, -NC¾), 1.49(s, 3H,吡咯环 -C¾) 实施例 68

(Z)-2-((⁵-(²,6-二氯苄磺酰基 )-²-Π引哚酮 _³-亚基）甲基) _³-甲基 -5-(²_ (哌啶 -1-基）乙基) -5,6,7,8-四氢吡咯并 -c] 吖庚因 -4(1H)-酮

室温下，将 3-甲基 -4-氧代 -5-(2-哌啶 -1-基-乙基) -1,4,5,6,7,8-六氢 -B比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 32d (57.6 mg, 0.21 mmol)和 5-(2,6-二氯苄磺酰基)吲哚 -2-酮 64c (67.2 mg， 0.19 mmol)加入到 2.5 ml乙醇中，再加入 42μ1哌啶，加毕加热回流 3小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (3 ml X 2), 干燥后得到标题产物 (Z)-2-((5-(2,6-二氯苄磺酰基 )-2- 吲哚酮 -3-亚基)甲基) -3-甲基 -5-(2- (哌啶 -1-基)乙基) -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 68(93 mg，桔黄色固体)，产率： 77.5 %。

MS m/z (ESI): 641.2(M+1)。

^HNMRWOO MHz, DMS0-d6) δ 8.79(s, IH, -ArH), 7.90(s, IH, -CH=C), 7.51〜 7.41 (m, 3H, -ArH) , 7.05(d, IH, -ArH), 4.89(m, 2H, -ArCH₂), 3.57(m, 2H, -NCH₂), 3.35(m, 2H， -NCH₂)， 2.97(m, 2H, -NCH₂), 3.31~2.39(m, 15H,脂肪族 H), 2.07(m, 2H, -NCH₂) o 实施例 69

(Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基) -2』引哚酮 -3-亚基）甲基) -3-甲基 -5- (2-吗啉乙基) -5,6,7，8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮

室温下，将 3-甲基 -5-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢-吡咯并[3,2-( 吖庚因 -2-甲醛 10c (80 mg， 0.26醒 ol)和 5-(4-氟-苄磺酰基 )-1,3-二氢』引哚 -2-酮 65a (72 mg， 0.24 mmol)加入到 2.5 ml乙醇中，再加入 42μ1哌啶，加毕加热回流 3小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (3 ml X 2)，干燥后得到标题产物 (Z)-2-((5_(4-氟苄磺酰基) -2- 吲哚酮 -3-亚基）甲基 )-3-甲基 -5-(2-吗啉乙基) -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 69(120 mg，桔黄色固体)，产率： 85.7%。

MS m/z (ESI): 593·5(Μ+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.61(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.39(s, IH,吲哚 -NH)， 8.24(s, IH, -ArH), 7.86(s, IH, -ArH), 7.40(m, IH, -ArH), 7.24(m, 3H, 3 X -ArH), 7.2 l(s, IH, -CH=C), 7.01(d, IH, -ArH),4.64(s, 2H, -ArCH₂), 3.58~2.07(m, 18H,脂肪族 H), 2.44(s, 3H,吡咯环 -C¾) 实施例 70

(Z)-2-((5-(2,6-二氯苄磺酰基 )-2-吲哚酮 -3-亚基)甲基) -5-(2- (二乙氨基)乙基) -3-甲基 - -四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮

室温下，将 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 lj (60 mg， 0.21 mmol)和 5_(2，6-二氯苄磺酰基)吲哚 -2-酮 64c(67 mg, 0.19 mmol)加入到 3 ml乙醇中，再加入 52μ1哌啶，加毕加热回流 2小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗漆 (3 ml Χ 2)，干燥后得到标题产物 (Ζ)-2-((5-(2,6-二氯苄磺酰基 )-2 哚酮 -3-亚基）甲基) -5-(2- (二乙氨基）乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 70(95 mg，桔黄色固体)，产率： 79 %。 MS m/z (ESI): 629.3(M+l)c

^!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62(s, 1H，吡咯环 -NH)， 11.42(s, 1H,吲哚 -NH)， 8.29(s, 1H, -ArH), 7.90(s, 1H, -ArH), 7.49(s, 1H, -CH=C), 7.52(m, 2H, -NCH₂), 7.06(s, 1H, -ArH), 4.89(s, 2H, -ArCH₂), 3.52~2.07(m, 14H,脂肪族 H), 2.50(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 1.00(m，6H, 2 X -C¾) 实施例 71

(Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基) -2-吲哚酮 -³-亚基）甲基) -5-(2- (二乙氨基）乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3， -c] 吖庚因 -4(1H)-酮

室温下，将 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 lj (60 mg， 0.21 mmol)和 5-(4-氟-苄磺酰基 )-1，3-二氢 -吲哚 -2-酮 65a (58 mg, 0.19 mmol)加入到 2 ml乙醇中，再加入 34μ1哌啶，加毕加热回流 3小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (3 ml X 2),干燥后得到标题产物 (Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基) -2-吲哚酮 -3-亚基）甲基 5-(2- (二乙氨基）乙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 71(73 mg，桔黄色固体)，产率： 66%。

MS m/z (ESI): 579.3(M+1)。

iHNMRWOO MHz, DMSO-d6) δ 13.59(s, 1H，吡咯环 -NH)， 11.39(s, 1H,吲哚 -NH)， 8.24(s, 1H, -ArH), 7.86(s, 1H, -ArH), 7.2 l(s, 1H, -CH=C), 7.24~7.13(m, 3H, -ArH), 7.01 (d, 1H, -ArH), 4.64(s, 2H， -ArCH₂), 3.52~2.06(m, 14H,脂肪族 H), 2.50(s, 3H,吡咯环 -CH₃)， 1.00(m, 6H, 2 X -CH₃) 实施例 72

(R,Z)-2-((5-(2,6-二氯苄磺酰基 )-2-吲哚酮 -3-亚基)甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3- 甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1Η)-酮室温下，将 5-(2_羟基-3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6，7,8-六氢- P比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 53f (80 mg, 0.24 mmol)和 5-(2,6-二氯节磺酰基 ) !哚 -2-酮 64c(75 mg， 0.21 mmol)加入到 3 ml乙醇中，再加入 30μ1哌啶，加毕预搅拌 4分钟后于 12CTC下微波反应 5分钟，反应液呈桔黄色浑浊液。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗搽 (2 ml X 2)，干燥后得到标题产物 (R,Z)-2-((5-(2,6-二氯苄磺酰基 2-吲哚酮 -3-亚基）甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 72(120 mg, 黄色固体)，产率： 85 %。

MS m/z (ESI): 673.2(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63(s, 1H, 吡咯环 -NH)， 11.42(s, 1H, 吲哚 -·ΝΗ)， 8.29(d, 1H, -ArH), 7.90(s, 1H, -ArH), 7.52(m, 4H， -ArH), 7.42(s, 1H, -CH=C)， 7.06(d, 1H, -ArH)， 4.89(s, 2H, -ArCH₂), 4.74(m, 1H, -CHO), 3.92~2.33(m, 18H,脂肪族 H), 2.44(s, 3H,吡咯环 -CH₃) 实施例 73

(R,Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基) -2-吲哚酮 -3-亚基)甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 - -四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮

室温下，将 5-(2- 基-3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 53f (80 mg, 0.24 mmol)和 5-(4-氟-节磺酰基 )-1,3-二氢』引哚 -2-S 65a (64 mg, 0.21 mmol)加入到 3 ml乙醇中，再加入 30μ1呢啶，加毕预搅拌 4分钟后于 120°C下微波反应 5分钟，反应液呈桔黄色浑浊液。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (2 mi x 2) , 干燥后得到标题产物 (R，Z)-2-((5-(4-氟苄磺酰基) -2-吲哚酮 -3-亚基）甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1Η)-酮 73(100 mg, 黄色固体)，产率： 76%。

MS m/z (ESI): 621.3(M-l) o

^!HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.61(s, IH, 吡咯环 -NH)， 11.38(s, IH, 吲哚 -NH)， 8.24(d, IH, -ArH), 7.86(s, IH, -ArH), 7.40(m, IH, -ArH), 7.24(m, 1H， -ArH), 7.17(m, IH, -ArH), 7.13(s, IH, -CH=C), 7.01(d, IH, -ArH), 4.74(m, IH, -CHO), 4.64(s, 2H, -ArC¾), 3.92~2.32(m, 18H,脂肪族 H), 2.44(s, 3H,吡咯环 -CH₃) 实施例 74

(Z)-5-(2- (二乙氨基)乙基) -2-((4-(2,3-二氟苯基) -5-氟 -²-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -3-甲基 -5, -四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮

第一歩

1-碘 -2-甲基 -3-硝基-苯

冰浴下，将 2-甲基 -3-硝基苯胺 74a(21.28 g， 0.14 mol)溶解于 70 ml浓盐酸中，加入 40 π 水后搅拌并控制混合物温度在 0〜5°C。反应液中出现黄绿色固体，向反应液中滴加 40 ml亚硝酸钠溶液 (3.6 M)继续搅拌 15分钟，反应液过滤，滤液在 0〜5°C下滴加到 280 ml碘化钾溶液 (5.25 M)中，加毕混合物继续搅拌 1小时，点板表明原料反应完全，停止反应。反应液减压抽滤，滤饼用乙酸乙酯溶解后经 10% 氢氧化钠溶液、水、 5 %硫代硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后得到 34.4 g褐色油状物。粗品经柱层析得到标题产物 1-碘 -2-甲基 -3-硝基-苯 74b(30.1 g，类白色固体)，产率： 81.7%。第二步

3-(2-碘 -6-硝基 -苯) -2-氧代 -丙酸

氮气氛下，向冰浴冷却下的乙醇钠溶液 (35 ml， 44 mmol)中滴加 1-碘 -2-甲基

-3-硝基-苯 74b的乙醇溶液 (35 ml, 40 mmol), 加毕，反应液搅拌至有大量棕色固体生成，向反应液中一次性加入草酸二乙酯 (6 ml, 44 mmol),加毕，反应液于 10(TC 油浴中回流 0.5小时，向反应液中加入 70 ml水，继续回流 1小时，停止反应。反应液减压蒸除乙醇，在碱性条件下用乙酸乙酯洗涤 (50 ml X 1)除去未反应的原料，用 1M的盐酸调节水相 pH至 3，再用乙酸乙酯萃取 (30 mlX 3)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤 (30 mix 1)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到标题产物 3-(2-碘 -6-硝基 -苯) -2-氧代 -丙酸 74c(2.94 g，褐色油状物)，直接进行下步反应。

MS: 334軍-1)。第三步

(₂_碘 -6-硝基 -苯) -乙酸

室温下，将 3-(2-碘 -6-硝基 -苯) -2-氧代 -丙酸 74c(2.086 g， 6.2 mmol)搅拌下溶解于 6 ml甲醇中，加入 20 ml水和 7 ml双氧水，加毕室温搅拌 1小时。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取 (20 mix 2)，有机相减压浓縮后和滤饼合并，干燥后得到标题产物 (2-碘 -6-硝基 -苯) -乙酸 74d(1.77 g，棕色固体)，产率： 70%。第四步

1_羟基 _₄_碘 _1,₃_二氢噪 _₂ -酮

室温下，将 (2-碘 -6-硝基 -苯) -乙酸 74d(0.91 g， 3 mmol)搅拌下溶解于 30 ml乙醇 (95%)中，加入钯 /碳 (30 mg， 3 %), 加毕，向反应瓶中充入氢气，并在氢气氛下搅拌反应液 2小时。点板表明原料反应完全，停止反应。反应液抽滤，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物 1-轻基 -4-碘 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 74e(516 mg,类白色固体)，产率： 63.4%。

MS: 274.1(M-1)。第五步 5-氟 _4-碘 -1 ,3-二氢-吲哚 -2-酮

干冰 -丙酮浴下，将 1-羟基 -4-碘 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 74e(326 mg, 1.19 mmol) 加入到 24 ml二氯甲烷中，加毕，边向混合物中缓慢滴加二乙氨基三氟化硫 (0.16 ml, 1.19 mmol)边控制温度在 -25Ό , 滴加完毕，反应液继续在 -25 °C条件下搅拌 15 分钟至反应液变澄清。点板表明原料反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。向反应液中加入 30 ml饱和氯化钠溶液，用二氯甲垸萃取 (30 mi x 3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 ml X I), 无水硫酸钠干燥得到 284 mg土黄色固体，粗产品经柱层析得到标题产物 5-氟 -4-碘 -1 ,3-二氢 -吲哚 -2-酮 74f(114 mg, 类白色固体)，产率： 34.7 %。

MS : 276.6(M-1)。第六步

4-(2,6-二氟-苯基) -5-氟 -1，3-二氢 -吲哚 -2-酮

氩气氛下，将 5-氟 -4-碘 -U-二氢』引哚 -2-酮 74f(277 mg, 1 匪 ol)加入到 10 mlN,N-二甲基甲酰胺中，向混合物中加入 2,3-二氟苯基硼酸 (158 mg， 1 mmol)、碳酸氢钠 (168 mg, 2 mmol)和 10 ml水，加毕搅拌均匀后再加入四 (三苯基膦)钯 (109 mg, 0.15 mmol) , 加热回流过夜。点板表明原料反应完全，停止反应，反应液减压蒸除1^二甲基甲酰胺后加入1(^11盐酸(1 ]^)，乙酸乙酯萃取 (10 ml X 3)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥后柱层析得到标题产物 4-(2，6-二氟-苯基) -5- 氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 74_g(42 mg，灰白色固体)，产率： 16 %。

MS : 262.0(M+ 1)。第七步

(Z)-5-(2- (二乙氨基)乙基) -2-((4-(2,3-二氟苯基) -5-氟 -2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢口比咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H 酮

室温下，将 5-(2-二乙氨基-乙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6，7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 lj (73 mg, 0.25醒 ol)和 4-(2，6-二氟-苯基) -5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 74g (60 mg, 0.23 mmol)加入到 2 ml乙醇中，再加入 35μ1呃啶，加毕加热回流 2 小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (3 mi x 2), 干燥后得到标题产物 (Z)-5-(2- (二乙氨基)乙基) -2-((4-(2,3-二氟苯基) -5-氟 -2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 74(23 mg，桔黄色固体)，产率： 19 %。

MS m/z (ESI): 537·2(Μ+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58(s, 1H,吡咯环 -NH)， 11.178(s, 1H, 吲哚 -NH), 8.24(s, 1H， -HCO), 7.70〜6.998(m, 5H, -Ai'H) , 6.65(s, 1H, -CH=C), 4.36(m, 2H, -NCH₂), 2.9 l(m, 2H， -NC¾), 2.54(s, 3H,吡咯环 -C¾)， 1.2~3.4(m, 14H,脂肪族 H), 2.20(m, 2H, -NCH₂)。实施例 75

2-((Z)-(4-(2,3-二氟苯基) -5-氟 -2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -5-((R)-2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -c] 吖庚因 -4(1H)-酮'

室温下，将 5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6 7 8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 53f (84 mg 0.25 ol)和 4-(2,6-二氟-苯基) -5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 74g (60 mg 0.23 mniol)加入到 2 ml乙醇中，再加入 35μ1哌啶，加毕加热回流 2小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (3 ml Χ2)，干燥后得到 2-((Ζ)-(4-(2,3-二氟苯基) -5- 氟 -2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -5-((R)-2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 75(100 mg，桔红色固体)，产率： 78%

MS m/z (ESI): 581.3(M+1)。

iHNMR OO MHz, DMSO-d6) δ 13.57(s, 1H,吡咯环 -NH 11.12(s, 1H,吲哚 -NH 7.704 6.98(m, 5H, -ArH) , 6.65(s, 1H, -CH=C), 4.69(m, 1H, -CHOH), 3.86(m, 2H -NCH₂), 2.89(m, 2H, -NC¾), 2.33(m, 2H, -NCH₂), 3.86~2.28(m, 12H,脂肪族 H)。实施例 76

(R,Z)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -2-((4-甲基 -2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -5,6,7,8- 四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 - -酮 .

室温下，将 5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3 2-c] 吖庚因 -2-甲醛 53f (30 mg 0.09 mmol)和 4-甲基 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 (12 mg, 0.08 mniol)加入到 156 μΐ乙醇中，再加入 4.4μ1哌啶，加毕 45°C搅拌 16小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (1 ml X 2), 千燥后得到 (R,Z)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 _2-((4-甲基 -2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1Η)-酮 76(12 mg, 桔红色固体)，产率： 30%。

MS m/z (ESI): 465.2(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71(s, IH, 吡咯环 -NH), 10.92 (s, IH, 吲哚 -NH)， 7.57(s, IH, -CH=C), 7.07〜6.77(m, 3H， -ArH) , 4.72(d, IH, -OH), 3.90(m, IH, -CHOH), 3.78(dd, IH, 七环外接酰胺 -NCH₂)， 3.58(t, 4H, 吗啉环内 2 X -CH₂0), 3.40(m, 2H,七环接 -NC¾), 3.17(dd, IH,七环外接酰胺 -NCH₂), 2.94(t, 2H,吡咯环 -CH₂), 2.59(s, 3H，苄甲基)， 2.44(m, 4H, 吗啉环内 2 X CH2N) , 2.39(s, 3H,吡咯 -CH₃), 2.29(m, 2H, 吗啉环外 -NCH₂), 2.08(m, 2H,七环 CH₂-CH₂-CH₂)。实施例 77

(R,Z)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -2-((6-甲氧基 -2-氧代吲哚 -3-亚基）甲基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2- c -4(1H)-酮

室温下，将 5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4，5,6，7,8-六氢 -吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 53f (30 mg， 0,09 mmol)和 6-甲氧基 -1，3-二氢 -吲哚 -2-酮 (13 mg, 0.08 mmol)加入到 156 μΐ乙醇中，再加入 4.4μ1哌啶，加毕 45°C搅拌 16小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (1 mi x 2),干燥后得到 (R,Z)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -2-((6-甲氧基 _₂_氧代吲哚 _3-亚基）甲基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 77(22 mg, 黄色固体)，产率： 51 %。

MS m/z (ESI): 481.2(M+1)。

¹H MR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47(s, IH, 吡咯环 -NH)， 10.94 (s, IH, 吲哚 -NH), 7.68(d, IH, -ArH), 7.40(s, IH, -CH=C), 6.60(d, IH, -ArH), 6.46(s, IH, -ArH), 4.70(d, IH, -OH), 3.89(m, IH, -CHOH), 3.77(dd, IH,七环外接酰胺 -NCH₂), 3.58(t, 4H, 吗啉环内 2 X -CH₂0), 3.41(m₅ 2H,七环接 -NCH₂), 3.17(dd, IH, 七环外接酰胺 -NCH₂)， 2.93 (t, 2H,吡咯环 -CH₂), 2.41(s, 3H,吡咯环 -CH₃), 2.34(m, 4H，吗啉环内 2 , X -CH₂N), 2.29(m, 2H, 吗啉环外 -NCH₂), 2.07(m, 2H,七环 C¾-CH₂-C¾)。实施例 78

(S,Z)-2-((5-氟 -2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡 -c] 吖庚因 -4(1H)-酮

第一步

(S)-4-环氧乙垸基甲基-吗啡啉

室温下，将吗啡啉 78a(4.356 ml, 50 mmol)搅拌下溶解于 2.5 ml叔丁醇中，用冰浴冷却至 0°C后，缓慢滴加 (S)-(+)-环氧氯丙烷 (4.02 ml， 50 mmol), 加毕反应体系温度自然升至室温，搅拌过夜。点板监测反应至原料基本消失。边用冰浴控制反应体系温度低于 10°C边滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液 (30 ml, 1.67 mol/L, 50 mmol), 反应液由浅黄色逐渐变成白色混浊液，加毕继续搅拌 30 min。点板监测反应至原料基本消失，停止反应。反应混合物减压下蒸除溶剂，加入 20 ml水，用二氯甲垸萃取 (100 mlx3), 有机相用饱和氯化钠洗涤 (100 mlxl), 无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物 (S)-4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉 78b(5.52 g，黄色油状物)，产率： 77.2 %。

MS m/z (ESI): 144·4(Μ+1)。第二步

(R)-l-氨基 -3-吗啡啉 -4-基-异丙醇

冰浴下，将 (S)-4-环氧乙烷基甲基-吗啡啉 78b(5.52 g， 38.6 mmol)缓慢滴入 395 ml氨水 (25%, 5.8 mol)中，控制温度低于 0°C，加毕，反应体系温度自然升至室温，继续搅拌 18小时。点板监测反应至原料基本消失，停止反应。反应液减压下蒸除溶剂，得到标题产物 (R)-l-氨基 -3-吗啡啉 -4-基-异丙醇 78c(6.1 g，微黄色液体)，产率: 99%。

MS m/z (ESI): 161.3(M+1)。第三步

(3)-5-[3-(2- 基-3-吗啡啉 -4-基-丙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯

室温下，将 5-(3-甲磺酰氧-丙基) -3-甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 lg(1.13 g, 2.9 nmioI)搅拌下溶解于 5.6 ml二氯甲烷中，加入 (R)-l-氨基 -3-吗啡啉 -4- 基-异丙醇 78c(0.93 g， 5.8 mmol), 加毕，室温搅拌过夜，再于 45°C油浴中加热反应 14小时，点板监测反应至原料反应完全，停止反应。向反应液中加入 15 ml饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取 (20 ml X 3)，合并有机相，有机相减压下蒸除溶剂后柱层析得到标题产物 (S)-5-[3-(2-轻基 -3-吗啡啉 -4-基-丙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H- 吡咯 -2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酯 78d(600 mg，无色油状物)，产率： 72.5 %。

MS m/z (ESI): 454.2(M+1)。第四步

(S)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4- 酮

氩气氛下，将 (S)-5-[3-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙氨基) -丙基 ]-3-甲基 -1H-吡咯

-2,4-二羟酸 2-叔丁酯 4-乙酷 78d(580 mg, 1.28 mmol)搅拌下溶解于 6 ml甲苯中，边用冰浴冷却边滴加三甲基铝的甲苯溶液 (1.9 ml, 2 mol/L, 3.84 mmol), 加毕，撤去冰浴，反应液加热回流 24小时。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。反应液减压下蒸除溶剂，加入 20 1^盐酸(6 1^)1/¾，室温搅拌 20分钟，再于冰浴中用氢氧化钠溶液 (12 mol/L)调节 pH至 12左右，用二氯甲烷萃取 (50 ml X 2), 合并有机相，有机相减压蒸除溶剂后柱层析得到标题产物 (S)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基- 丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 78e(300 mg，白色固体)，产率： 57.6% ₀

MS m/z (ESI): 308.2(M+1)。第五步

(S)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲酉签

氩气氛下，将氯亚甲基二甲基氯化胺 (130 mg， 0.977 mmol)搅拌下溶解于 3 ml 二氯甲垸中，冰浴冷却至 0。C。将 (S)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8- 四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 78e(300 mg， 0.977 mmol)搅拌下溶解于 2 ml 二氯甲烷中，缓慢滴加到上述溶液中并控制反应液温度在 0°C以下。加毕室温搅拌 20分钟，点板监测反应至原料反应完全，向反应液中加入氢氧化钠溶液 (12 mol/L) 淬灭反应。向反应液中加入 10 ml饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液 (V:V=10:1)萃取 (100 mi x 3), 合并有机目，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 ml X I)-无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液浓缩后柱层析得到标题产物 (S)-5-(2- 羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2- 甲醛 78f(200 mg，白色固体)，产率： 61 %。

MS m/z (ESI): 336.2(M+1)。第六步

(S)-2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -吲哚 -3-次甲基 )-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮

室温下，将 (S)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 78f(50 mg，0.149 mmol)搅拌下溶解于 261 μ ΐ乙醇中，加入 5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 (20.28 mg， 0.134 mmol)和哌啶 (7.3 μ 1， 0.074 rnrnol), 加毕，于 80Ό油浴中避光搅拌 2小时。点板监测反应至原料反应完全，停止反应。撤去油浴，反应体系温度自然降至室温，反应液经抽滤并干燥得到标题产物 (S)-2-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 -Π引哚 -3-次甲基 )-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氫 -1H-吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4-酮 78(40 mg，黄色固体)，产率： 57%。 MS m/z (ESI)： 469.2(M+ 1 )。

iH MRWOO MHz, DMSO-d6) δ 13.73(s, IH, 吡咯环 -NH)， 10.91 (s, IH, 吲哚 -NH)， 7.79~6.84(m, 3H, -Ai'H), 7.56(s, IH, -CH=C), 4.73(d, IH, -OH), 3.90(m, IH, -CHOH), 3.76(dd, IH,七环外接酰胺 -NCH₂), 3.58(t, 4H, 吗啉环 2 X -CH₂0), 3.42(m, 2H，七环接 -NCH₂), 3.15(dd, IH, 七环外接酰胺 -NCH₂), 2.94(t, 2H, -CH₂C=C), 2.457(s, 3H, 吡咯环 -C¾), 2.413(m, 4H, 吗啉环内 2 X -CH₂N), 2.306(m, 2H, 吗啉环外 -NCH₂), 2.08(m, 2H,七环 CH₂-C¾-C¾)。实施例 79

(S，Z)-2-((5-氯 -2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢口比咯并 [3,2- -4(1H)-酮

室温下，将 (S)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 78f (40 mg， 0.12 mmol)和 5-氯 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 (20 mg, 0.12 mmol)加入到 1.5 ml乙醇中，再加入 6μ1哌啶，加毕 45Ό搅拌 16小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (1 mi x 2), 干燥后得到 (S,Z)-2-((5-氯 -2-氧代吲哚 -3-亚基）甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1Η)-酮 79(46 mg, 黄色固体)，产率： 79%。

MS m/z (ESI): 485.2(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMS0-d6) δ 13.679(s， 1H,吡咯环 -NH)， 11.008 (s, 1H, 吲哚 -NH), 7.994(s, 1H, -Ai'H), 7.803(s, 1H, -CH=C), 7.159~6.869(m, 2H, -ArH), 4.727(d, 1H, -OH), 3.90(m, 1H, -CHOH), 3.76(dd, 1H,七环外接酰胺 -NCH₂), 3.58(t, 4H, 吗啉环 2 X -CH₂0), 3.418(m, 2H，七环接 -NCH₂), 3.15(m, 1H, 七环外接酰胺 -NCH₂), 2.937(t, 2H, -CH₂C=C), 2.464(s, 3H, 吡咯环 -CH₃), 2.428(m, 4H, 吗啉环内 2 X -CH₂N), 2.299(m, 2H, 吗啉环外 -NC¾), 2.076(m, 2H,七环 CH₂-CH₂-C¾)。实施例 80

(S,Z)-2-((5-溴 -2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮

室温下，将 (S)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4,5,6,7,8-六氢- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 78f (40 mg， 0.12 mmol)和 5-溴 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 (25 mg， 0.12 mmol)加入到 1.5 ml乙醇中，再加入 6μ1哌啶，加毕 45Ό搅拌 16小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (1 ml X 2), 干燥后得到 (S，Z)-2-((5-溴 -2-氧代吲哚 -3-亚基）甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4(1Η)-酮 80(51 mg, 黄色固体)，产率： 81 %。

MS m/z (ESI): 529.1(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.673(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.014 (s， IH,吲哚 -NH)， 8.120~8.115(s, IH, -ArH), 7.807(s, IH, -CH=C), 7.287-7.262(dd, IH, -ArH), 6.847〜6.826(d, IH, -ArH), 4.734~4.722(d, IH, -OH), 3.90(m, IH, -CHOH), 3.792~3.748(dd, 1H，七环外接酰胺 -NCH₂)， 3.58(t, 4H, 吗啉环 2 X -CH₂0), 3.437-3.398 (in, 2H, 七环接 -NCH₂), 3.193-3.140(m, IH, 七环外接酰胺 -NC¾), 2.936(t, 2H, -CH₂C=C), 2.465(s, 3H,吡咯环 -CH₃), 2.431~2.420(m, 4H, 吗啉环内 2 X -CH₂N), 2.315(m, 2H, 吗啉环外 -NCH₂)， 2.09(m, 2H,七环 CH₂-CH₂-CH₂)。实施例 81

(S,Z)-2-((4-溴 -2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4 -酮

室温下，将 (S)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1，4，5,6，7,8-六氢- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 78f (40 mg，' 0.12 mmol)和 4-溴 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 (25 mg, 0.12 mmol)加入到 1.5 ml乙醇中，再加入 6μ1哌啶，加毕 45°C搅拌 16小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (1 ml X 2) , 干燥后得到 (S,Z)-2-((4-溴 -2-氧代吲哚 -3-亚基）甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 81(34 mg, 黄色固体)，产率： 54%。

MS m/z (ESI): 529.3(M+l)c

¹H MR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.647(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.185 (s, IH, 吲哚 -NH)， 8.588(s, IH, -CH=C), 7.238-7.218(d, IH, -ArH), 7.095~7.055(t, IH, -ΑιΉ), 6.956~6.936(d, IH, -ArH), 4.739~4.726(d, IH, -OH), 3.90(m, IH, -CHOH), 3.800~3.757(dd, IH,七环外接酰胺 -NCH₂), 3.593~3.570(t, 4H, 吗啉环 2 X -CH₂0), 3.446(m, 2H, 七环接 -NCH₂), 3.192(dd, IH, 七环外接酰胺 -NCH₂), 2.956(ΐ, 2H, -CH₂C=C), 2.447~2.428(m, 4H, 吗啉环内 2 X -CH₂N), 2.411(s, 3H，吡咯环 -CH₃), 2.30 l(m, 2H, 吗啉环外 -NCH₂), 2.08(m, 2H,七环 CH₂-CH₂-CH₂)。实施例 82

(S,Z)-2-((7-溴 -5-氟 -2-氧代吲哚 -3-亚基）甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3_甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [³,2-c -4(1Η)-酮

室温下，将 (S)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7,8-六氢- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 78f (40 mg， 0.12 mmol)和 7-溴 -5-氟 -1,3-二氢 -吲哚 -2- 酮 4b (27 mg, 0.12 mmol)加入到 1.5 ml乙醇中，再加入 6μ1哌啶，加毕 45°C搅拌 16小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (1 ηύ Χ 2)，干燥后得到 (S,Z)-2-((7-溴 -5-氟 -2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -5,6,7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 82(48 mg，黄色固体)，产率： 73.8 %。

MS m/z (ESI): 547.5(M+1)。

^!ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.665(s, IH,吡咯环 -NH)， 11.188 (s, IH, 吲哚 -NH)， 7.876~7.848(dd, IH, -ArH), 7.797~7.055(s₃ IH, -ArH), 7.270-7.24 l(dd, IH, -ArH), 4.74(m, IH, -OH), 3.93(m, IH, -CHOH), 3.75 (dd, IH,七环外接酰胺 -NCH₂), 3.583(t, 4H, 吗啉环 2 X -CH₂0), 3.480~3.415(m, 2H,七环接 -NCH₂), 3.15(dd, IH,七环外接酰胺 -NCH₂), 2.471 (s, 3H, 吡咯环 -CH₃), 2.430(m, 4H，吗啉环内 2 X -CH₂N), 2.310(t, 2H, 吗啉环外 -NC¾), 2.086(m, 2H,七环 CH₂-CH₂-CH₂)。实施例 83

(S,Z)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -2-((4-甲基 -2-氧代吲哚 -3-亚基)甲基) -5,6,7,8- 四氢吡咯并 [3，2-c] 吖庚因 -4 -酮

室温下，将 (S)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉 -4-基-丙基) -3-甲基 -4-氧代 -1,4,5,6,7，8-六氢- 吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -2-甲醛 78f (40 mg， 0.12 mmol)和 4-甲基 -1,3-二氢 -吲哚 -2-酮 (18 mg， 0.12 mmol)加入到 1.5 ml乙醇中，再加入 6μ1哌啶，加毕 45Ό搅拌 16小时。点板监测表明原料反应完全，停止反应。反应液自然冷却至室温，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤 (1 mi x 2), 干燥后得到 (S,Z)-5-(2-羟基 -3-吗啡啉丙基) -3-甲基 -2-((4-甲基 -2-氧代吲哚 -3-亚基）甲基) -5,6，7,8-四氢吡咯并 [3,2-c] 吖庚因 -4(1H)-酮 83(35 mg, 黄色固体)，产率： 63.6%。

MS m/z (ESI): 465.2(M+1)。

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.715(s, 1H，吡咯环 -NH)， 10.934(s, 1H,吲哚 -NH)， 7.572(s, 1H, -CH=C), 7.057 (t， 1H， -ArH), 6.840~6.821(d, 1H, -ArH), 6.790~6.771(d, 1H, -ArH), 4.737~4.725(d, 1H, -OH), 3.92(m, 1H, -CHOH), 3.75 (dd, 1H,七环外接酰胺 -NCH₂), 3.58(t, 4H, 吗啉环 2 X -CH₂0), 3.441(m, 2H，七环接 -NCH₂), 3.15(m, 1H,七环外接酰胺 -NCH₂), 2.939(t, 2H, -CH₂CH=C), 2.594(s, 3H, 吡咯环 -CH₃)， 2.426 (m, 4H, 吗啉环内 2 X -CH₂N), 2.388(s, 3H，吡咯环 -CH₃)， 2.309~2.293(m, 2H, 吗啉环外 -NCH₂), 2.078(m， 2H,七环 C¾-CH₂-CH₂)。

测试例:

生物学评价

例 1: 抑制细胞增殖测试

下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于人类肿瘤细胞 HUVEC VEGFR 高表达的细胞株抑制增殖活性。

下面所述的体外细胞试验可确定受试化合物的对髙表达 VEGFR的肿瘤细胞的抗血管生成活性和抑制增殖活性，其活性可用 IC_5Q值来表示。此类试验的一般方案如下：首先选择高表达 VEGFR的人类肿瘤细胞，以适宜细胞浓度下 (exp 5000 个细胞 /ml介质)接种在 96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养，当它们生长至 85 %汇合，更换培养基为加有一系列浓度递度 (一般 6到 7个浓度) 受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养 72个小时。 72小时后，可用磺酰罗丹明 B(SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。 IC₅₍₎ 值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。材料和方法：

a. 二甲基亚砜 (Sinophma chemical reagent company, 目录 T20050806号) b. HUVEC细胞（购于 Institute of biochemistry and cell biology)

c. Falcon 100 mm细胞培养板 (Baton Dickison Labware, Baton Dickison and company, 目录 18677号）

d. 康氏 (Corning) 96孔培养板（Coming Incorporated, 目录 3599号）

e. Fisher移液管（Fisher scientific, 目录 03-692-164号）

f. DMEM/F12细胞培养基（Gibco, 目录 12400-024号）

g. 澳大利亚胎牛血清（Gibco, 目录 10099-141号）

h. 磷酸盐缓冲盐水（Gibco, 目录 10010-072号）

i. 0.25 %胰岛素 -EDTA (Gibco, 目录 25200-056号）

j. 磺酰罗丹明 B (Sigma, 目录 3520-42-1号）

k. 酉昔酸（Sinophma chemical reagent company, 目录 T20060508号)

1. 三氯醋酸（Sinophma chemical reagent company, 目录 T20060305号）

m. Ti'is碱（Amresco，目录 0826号）

n. II级 A/B3 型生物学安全工作橱 (Thei'moForma目录. HB0053-03号）

0. 系列 II水套式二氧化碳培养箱（ThermoForma模型： 3111)

p. 离心机（Fisher Scientific Marathon 8 k, 目录 0027-02号）

q. Novastar板读取器（BMG Labtech, 目录 700-0081号）

r. 定轨摇床（Qilinbeier, 目录 TS-1号）方案：

下面的方案用来测试本发明受试化合物对于 HUVEC细胞的抑制细胞增殖 IC₅o值。 1. 将 HUVEC细胞殖于 100mm康氏培养板在生长基（以 DMEM/F12+10%胎牛血清为培养液)中进行培养 (37 V, 5 % C0₂), 直至细胞充分汇合；

2. 在 100 imn培养板中用胎牛血清洗涤 HUVEC细胞，以胰蛋白酶 (Tyrpsin )消化细胞后，再将细胞接种在康氏 96孔细胞培养板上，浓度为 50000孔 /ml，每个板空 6孔，作为对照孔.；

3. 在 37 'C，5 % C0₂条件下，将细胞在 96孔板中培养，直至达到约 85 %汇合； 4. 用 DMSO溶解受试化合物，配置 20 mM母液，后用 DMSO稀释母液，得到一系列浓度的受试化合物的溶液，即 2 mM, 1 mM, 0.2 mM, 20 μΜ, 2 μΜ, 0.2 μΜ;

5. 使用细胞培养基（DMEM/F12 +10 %胎牛血清为培养液）稀释上面所配置的化合物溶液。每个 DMSO系列浓度化合物溶液稀释 20倍，每次在细胞培养基中加入 5μ1 DMSO化合物溶液和 95μ1培养液，确保 HUVEC细胞暴露在 DMSO溶液中的浓度不超过 0.5 %，用涡旋混合，；

6. 当 HUVEC细胞贴壁，生长达到 85%汇合后，将培养基换为加有 DMEM/F12 +10 %胎牛血清培养液的新培养基，每孔中再加入 180μ1培养液和 20 μΐ在第五步中所制备的受试化合物溶液。阴性对照细胞组，加入含有 0.5%DMSO的 20 μΐ培养液，这样 HUVEC细胞暴露在受试化合物溶液中的最终浓度为 100 μΜ, 10 μΜ, 5 μΜ, 1 μΜ, 0.1 μΜ, 0.01 μΜ, and 0.001 μΜ;

7. 将培养板放入恒温箱内，在 37 °C, 5 % C0₂条件下，连续培养 72小时；

8. 72小时后，将培养板从恒温箱中转移到无菌工作室；

9. 将试药级纯水加入到 TCA中制备固定剂（50 %三氯醋酸 -TCA),将细胞慢慢地分层放在 50 μΐ冷 TCA溶液中；

10.在 4°C下，培养 1小时，后用水洗涤数次以除去 TCA、血清蛋白等。培养板在空气中干燥，存储待用。空白背景光学密度值的测定是在没有细胞生长的培养基中温育培养所得的数值。

11.用 10 %醋酸溶液制备 0.4 %磺酰罗丹明 B溶液，并向每孔中加入 50 μΐ磺酰罗丹明 Β溶液；

12.细胞着色 30分钟；

13.制备 10%醋酸洗涤溶液。当着色将要完毕时，弃去着色剂，用 10%的醋酸溶液快速冲洗细胞。重复上述的操作直至着色剂洗净为止，尽量减少冲洗次数以减少与蛋白结合的着色剂的去吸附。冲洗完毕后，将培养板在空气中干燥；

14.混合的着色剂溶解在一定体积的磺酰罗丹明 Β中，增溶溶液（lO mM Tris)与培养基原体积相同，将培养板在室温下放置 5分钟，用摇床缓慢搅拌加快与染料的混合；

15.用分光光度测量，在波长 565 nm下读取吸光度值。吸光度数值为 565 mil下吸光度减去 690 nm下 96孔板背景吸光度所得的数值；

16.使用如下方法计算抑制率比值：

IR= lOOx (对照组吸光度值 -用药组吸光度值) /对照组吸光度值％.

IC₅₀值可通过不同浓度下化合物抑制率比值计算得到。本发明化合物的活性

本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的 IC50值见下表。 2 0.288

3 0.1

4 0.404

5 0.1

6 0.28

8

9 0.068

10 0.123

11 0.207

12 0.3

13 0.804

14 0.457

15 1.2

16 0.21

17 0.129

19 0.146 例 2: VEGF- 2激酶活性测定

o

本试验采用酶联吸附免疫测定法 (ELISA)测定重组人类 VEGF-R2蛋白体外激酶活性。材料与试剂：

a. 洗涤缓冲液（PBS-T 缓冲液)： lx PBS (137 mM NaCK 2.7 mM KC1、 4.3 mMNa₂HP0₄、 1.4 mM KH₂P0₄, 调 pH至 7.2)禾 Π 0.05 % Tween-20

b. 1 %牛血清白蛋白 (BSA, Calbioc em #136593)PBS-T缓冲液

c. 中止反应缓冲液： 50 mM EDTA , pH 8.0

d. DELFIA®铕标记抗鼠 IgG (PerkinElmer Life Sciences #AD0124)

e. DELFIA®信号倍增液 (PerkinElmer Life Sciences #1244-105)

f. DELFIA®链酶亲和素包 96孔黄板（PerkinElmer Life Sciences #AAAND-0005) g. 重组人类 VEGF-R2激酶（50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 15 mM谷酖基胱氨酰甘氨酸和 20 %甘油(。611 signaling technology #7787) h. 10 mM ATP溶液（Cell signaling technology #9804)

i. 生物素 -胃泌素前体 (Biotin-Gasti'in Precursor) (Tyi'87)肽（Cell signaling technology #1310)

j.磷-酪氨酸小鼠 mAb (P-Tyr-100) (Cell signaling technology #9411)

k. HTScan™酪氨酸激酶缓冲液 (4x)

lx激酶缓冲液. - 60 n M HEPES 5 mM MgCl₂

5 mM MnCl₂

3 μΜ Να₃νθ₄

(Cell signaling technology #9805)

1. 1.25 M DTT (1 OOOx) (Cell signaling technology)

方案：

使用如下方案进行试验-

1.用 DMSO稀释受试化合物至所需最终浓度，在每个试验中加入 1 μΐ待测化合物、一个阴性对照和空白对照 (均不接受任何受试化合物)；

2. 用 dH₂01:l稀释 6 μΜ底物蛋白 (Tyr87),并在每个测试中加入 15 μΐ;

3. 将 VEGF-R2酶从 -80°C直接转移到冰上，酶解冻在冰上；

4. 取 2.2 g VEGF-R2酶到每个测试中；

5.加入 10 μΐ DTT (1.25 M)到 2.5 ml 4x HTScan™酪氨酸激酶缓冲液 (240 mM HEPES pH 7.5, 20 mM MgCI₂, 20 mM MnCI₂, 12 μΜ Na₃V0₄) 中，制得 DTT/激酶缓冲液；

6. 转移 0.75 , πιΓ DTT/激酶缓冲液到每个每个测试中，制得 4x反应混合液，并在每个测试中加入 7.5 μΐ 4χ反应液；；

7.加入 2 μ1ΑΤΡ (10 ιηΜ)至 498 μ1 (1Η₂0中，并在每个测试中加入 7.5 μΐ;

30 μΐ反应最终测试条件为- 60 mM HEPES pH 7.5

5 mM MgCl₂

5 mM MnCl₂

3 μΜ α₃νθ₄

1.25 mM DTT

10 μΜΑΤΡ

I.5 μΜ多肽底物

22 ng VEGF-R2激酶

8. 在 25°C下，将反应管温育 30分钟；

9. 每个测试中加入 30 μΐ反应中止缓冲液 (50 mM EDTA, pH 8.0)中止反应； 10.在 96孔链酶亲和素 (streptavidin)包被培养板每孔中加入 25 μΐ反应液和 75 μΐ dH₂0，在室温下，振摇 60分钟；

II. 每孔用 200 ^ PBS-T缓冲液洗涤 3次，在纸巾上轻拍以除去剩佘的液体；

12. 用 1 %牛血清白蛋白 PBS-T 缓冲液 1:1000 稀释主要抗体磷-酪氨酸 mAb (P-Tyr-100), 并在每孔中加入 100 μΐ稀释的 p-Tyr-100抗体；

13. 室温下，振摇温育 60分钟；

14. 按第 11步所述方法进行洗涤；

15. 用 1 %牛血清白蛋白 PBS-T缓冲液 1:500稀释铕标记的抗鼠 IgG，并在每个孔中加入 100 μΐ稀释的抗体；

16. 室温下，振摇温育 30分钟；

17.每孔用 PBS-T缓冲液 200 μΐ洗涤 5次，在纸巾上轻拍以除去剩余的液体;

18.每孔中加入 100 μϋΕΠΊΑ®信号倍增液；

19.室温下，振摇温育 5分钟；

20.在波长 615 rnn下，用合适的时间分辨板读取器读取荧光强度。

计算抑制率比值： IR (%) =100- 100*(X-B)/ (N-B)

X=受试化合物吸光度

N 阳性对照

B=空白

IC₅₀值通过受测化合物一系列浓度递度下的 IR值来计算。本发明化合物的活性

本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的 IC_5Q值见下表。

19 0.012

20 0.072

21 0.16 体内药效评价

评价实施例 63对人结肠癌 HT-29裸小鼠移植瘤的疗效

1. 摘要

评价实施例 63对人结肠癌 HT-29裸小鼠移植瘤的疗效。实施例 63连续口服均能显著抑制人结肠癌 HT-29的生长，并引起肿瘤缩小，小鼠对此化合物有较好地耐受。

2. 实验目的- 评价实施例 63 人结肠癌 ΗΤ-29裸小鼠移植瘤的疗效。

3. 受试药物：

药物名称和批号：实施例 63为黄色粉末。

配置方法：实施例 63用蒸馏水配成相应浓度。

4. 实验动物：

BALB/cA-nude裸小鼠， 6〜7周，？，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号： SCXK (沪) 2003〜0003。饲养环境： SPF级。

5. 实验步骤：

裸小鼠皮下接种人结肠癌 HT-29细胞，待肿瘤生长至 100〜300mm³后，将动物随即分组 (d0)。给药剂量和给药方案见表 1。每周测 2〜3此肿瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积 (V)计算公式为：

V= l/2 X aX b2 其中 a、 b分别表示长、宽。实施例 63对人结肠癌 HT-29裸小鼠移植瘤的疗效

组别剂量给药动物数 TV(X±SD， mm3) RTV T/C(%)

(mg/kg) dO/dn d0 dn X土 SD 对照 p.o 9/9 291 ± 66 729 ±298 2.54± 1.01 实施例 63 40 d0~12 5/5 364±46 300± 154 0.80±0.42 31.5* d0: 第一.次给药时间； dn: 第一次给药后 13天； TV: 肿瘤体积； RTV: 相对肿瘤提及； *P<0.01 vs对照

6. 结果：

实施例 63显著抑制人结肠癌 HT-29的生长，并引起肿瘤缩小；小鼠对此化合物有较好地耐受，没有明显的毒性。

Claims

权利要求书

1. 一种由通式 (I)表示的化 -

其中：

X选自碳原子或氮原子；

和 R₂在各种情况分别独立地选自氢原子或烷基；

R₃ 选自烷基、三氟甲基、芳基或芳烷基，其中烷基、芳基或芳烷基进一步被一个或多个卤素所取代；

¾ 选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、 -(CHzMOCHzCH^Ru , -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉Rio或 -(CH₂)_nNR₉Ri₀，其中烷基、环垸基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环芳基进一步被一个或多个选自芳基、羟基、氨基、酰胺基、氨基羰基、垸氧基、芳氧基、氨基垸基、羟基烷基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯或 -NR₉R₁₀ 的取代基所取代；

当 X为氮原子时， R₅不存在， R₆， R₇，分别独立地选自氢原子或卤素；当 X为碳原子时， R₅， R₆， R₇， R_s分别独立地选自氢原子、卤素、羟烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、 -OR₉、 -0[CH₂CH₂0]_rRn, -NR₉R₁₍)、 -(C¾)_nC0₂R₉、 -(C¾)_nCONR₉Ri。、 -COR₉、 -NR₉COR₁₍₎、 -S0₂R₉ 或 -NHCO₂R₁₀, 其中芳基、杂芳基、环烷基、杂环垸基进一步被一个或多个选自烷基、垸氧基或卤素的取代基所取代；

R₉ 和 0 分别独立地选自氢原子、垸基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述烷基、环垸基、芳基、杂环垸基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、卤代芳基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟垸基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR₉R_1Q的取代基所取代；

同时 R₉和 Rio—起形成 4〜8元杂环基，其中 5〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0、 S杂原子，并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR₉R₁₍₎的取代基所取代；

Rn选自氢原子或焼基；

n是 2〜6；

z是〗〜 4;

r是 1〜6。
2. 根据权利要求 1所述的吡咯并 N杂环类衍生物其药学上可接受的盐，其中 R<sub>3</sub> 是甲基。 3. 根据权利要求 1所述的吡咯并 N杂环类衍生物其药学上可接受的盐，其中和 R<sub>2</sub>是氢原子。
4. 根据权利要求 1所述的吡咯并 N杂环类衍生物其药学上可接受的盐，其中包括下述通式 (IA)表示的化合

其中-

X选自碳原子或氮原子；

Ri 和 ¾在每种情况下各自独立地选自氢原子或垸基；

R₃选自烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基，其中垸基、芳基或芳烷基进一步被一个或多个卤素所取代；

EU选自烷基、环垸基、杂环烷基、芳基、杂芳基、 -(CH₂)_n(OCH₂CH₂ R_u、 -[Οί₂ ί(ΟΗ)]^Η₂Ν 。或其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环芳基进一步被一个或多个选自芳基、羟基、氨基、酰胺基、氨基羰基、烷氧基、芳氧基、氨基烷基、羟基垸基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR₉R₁₀ 的取代基所取代；

当 X为氮原子时， R₅不存在， R₆， R₇， R₈分别独立地选自氢原子或卤素；当 X为碳原子时， R₅， R₆， R₇， R₈分别独立地选自氢原子、素、羟烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、 -OR₉、 -0[CH₂CH₂0]_rR„、 -NR₉R₁₀、 -(CH₂)nC0₂R₉、 -(CH₂)nCONR₉R₁₀、 -COR₉、 -NR₉COR₁₀、 -S0₂R₉或 -NHCO₂R₁₀, 其中芳基、杂芳基、环烷基、杂环院基进一步被一个或多个选自垸基、烷氧基或卤素的取代基所取代；

R₉和 R_1G分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂环垸基、杂芳基、其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂环垸基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、卤代芳基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟垸基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR₉R_1Q的取代基所取代；

同时 R₉和 R₁₍₎—起形成 4〜8元杂环基，其中 5〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0、 S杂原子，并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自垸基、卤素、芳基、杂芳基、卤代垸基、羟基、氰基、垸氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR₉R_1Q的取代基所取代；

选自氢原子或烷基；

n是 2〜6；

r是 1〜6。
5. 根据权利要求 1所述的化合物或其医药上可以接受的盐,其中包括下述通式 (IB) 表示的化合物或其医药上

其中-

X选自碳原子或氮原子；

Ri 和 R₂在各种情况下分别独立地选自氢原子或烷基；

¾ 选自烷基、三氟甲基、芳基、芳垸基，其中垸基、芳基或芳烷基进一步被一个或多个卤素所取代；

¾ 选自垸基、环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基、

-[C¾CH(OH)]_rCH₂NR₉Rio或 -(CH₂)_nNR₉R_1Q，其中垸基、环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基、杂环芳基进一步被一个或多个选自芳基、羟基、氨基、酰胺基、氨基羰基、垸氧基、芳氧基、氨基垸基、羟基垸基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR₉R₁₀ 的取代基所取代；

当 X为氮原子时， R₅不存在， R₆， R₇， R₈分别独立地选自氢原子或卤素；当 X 为碳原子时， R₅， R₆， R₇, R₈分别独立地选自氢原子、素、羟焼基、垸基、环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、 -OR₉、 -0[CH₂CH₂0]_rR_n , -NR₉R₁₀、 -(CH₂)_nC0₂R₉、 -(CH^nCONRsRn)、 -COR₉、 -NR₉COR₁₀ -S0₂R₉ 或 -NHCO₂R₁₀, 其中芳基、杂芳基、环烷基、杂环垸基进一步被一个或多个选自垸基、垸氧基或卤素的取代基所取代；

R₉和 R₁₍₎分别选自氢原子、烷基、环垸基、芳基、杂环烷基、杂芳基、其中所述的垸基、环烷基、芳基、杂环垸基、杂芳基进一歩被一个或多个选自烷基、芳基、卤代芳基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟垸基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR₉R_1Q的取代基所取代；

同时和 0—起形成 4〜8元杂环基，其中 5〜8元杂环内含有一个到多个 N、 0、 S杂原子，并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代垸基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨垸基、羟烷基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯或 -NR₉R_1D所取代； - ι选自氢原子或垸基；

n是 2〜6；

r是卜 6。
6. 根据权利要求 1或 2所述的吡咯并 N杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其
7. 一种药物组合物，其包括药物有效剂量的如权利要求 1〜6中任何一项所述的吡咯并 N杂环类衍生物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
8. 根据权利要求 1所述的吡咯并 N杂环类衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为化合物与选自以下的酸形成的盐：苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
9. 一种如下列通式 (IC)或者 (ID)所示的化合物，其作为通式 (I)化合物合成的中间体：

(IC) (ID)

其中：

选自氢原子或烷基；

选自焼基、三氟甲基、芳基、芳烷基，其中烷基、芳基或芳烷基进一步被一个或多个卤素所取代； R4选自垸基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、 -(CHb OCitCHyrRu, -[CHbCH OHACI^NR^o或 -(CH₂)_nNR₉R₁₀，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环芳基进一步被一个或多个选自芳基、羟基、氨基、酰胺基、氨基羰基、烷氧基、芳氧基、氨基烷基、羟基烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR₉R₁₀ 的取代基所取代；

R₉和 R_1Q分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、卤代芳基、羟基、氨基、氰基、垸氧基、芳氧基、羟烷基、杂环垸基、羧酸、酸酯或 -NR₉R_1Q的取代基所取代；

同时和 ο—起形成 4〜8元杂环基，其中 5〜8元杂环内含有一个到多个 N、 0、 S杂原子，并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、氰基、垸氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR₉R_1Q的取代基所取代；

Rii选自氢原子或烷基；

n是 2〜6；

z是 1〜4；

r是 1〜6。
10.根据权利要求 9所述的中间体 (IC)的制备方法，所述方法包括：

将原料吡咯甲基羧酸二酯 IC-1在室温条件下，在四氢呋喃溶液中，在醋酸存在下与硝酸铈

IC-1 IC-2 化合物吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2在无水四氢呋喃中与 (乙酯基亚甲基)三苯基正膦发生魏

IC-2 IC-3

钯 /碳催化下，吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3在无水乙醇中，经氢气室温还原得到吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯 IC-4;

吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯 IC-4在氢氧化锂水溶液水解得到吡咯羧基乙基: 羧酸酯 I

吡咯羧基乙基二羧酸酯 IC-5在无水四氢呋喃中， -20 -5°C下，经硼烷的四氢呋喃溶液还原成得吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6;

IC-5 IC-6

-步，吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6在无水二氯甲烷中， -20〜- 5°C，三乙胺存甲丙基二羧 IC-7;

IC-6 IC-7

接下来，吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯 IC-7与不同的胺反应得到吡咯酰胺二羧酸酯 IC-8;

IC-7 IC-8

吡咯酰胺二羧酸酯 IC-8在无水甲苯中，与三甲基铝加热回流得到吡咯并七元 N 杂环酯 IC-9;
11. 根据权利要求 9所述的中间体 (ID)的制备方法，所述方法包括：

氩气氛下，吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2在室温条件下，在无水四氢呋喃中与格氏试剂溴化环丙

吡咯环丙基羟基羧酸二酯 ID-1室温下，在甲醇溶剂中与氢溴酸反应得到溴化丁烯基吡咯

钯 /碳催化下，溴化丁烯基吡咯二酯 ID-2在无水乙醇中，经氢气室温还原得到溴化

溴化丁基吡咯二酯 ID-3在二氯甲垸中，加热回流与不同的胺反应得到吡咯酰
12.根据权利要求 1〜6所述的吡咯并 N杂环类衍生物的制备方法，包括在三乙胺或哌啶存在下，将醛和吲哚酮反应，反应液加热 2〜12小时，其中所述醛为下列
13.一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其中包括将所述的蛋白激酶与权利要求 1〜6中任何一项所述的吡咯并 N杂环类衍生物或其药学上可接受的盐接触。
14.根据权利要求 13所述的方法，其中所述蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶或丝氨酸-苏氨酸激酶。 15. —种根据权利要求 1所述的化合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求 15所述的用途，其中所述与蛋白质激酶有关的疾病选自与 VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR或 Flt3相关的疾病。
17. 根据权利要求 15所述的用途，其中所述与蛋白激酶有关的疾病选自白血病，糖尿病，自免疫病，过度增生病，牛皮癣，骨关节炎，类风湿性关节炎，血管生成，心血管病，多发性成血管细胞瘤，炎症或纤维变性病。
18.根据权利要求 15所述的用途，其中所述与蛋白激酶有关的疾病是癌症，选自鳞状细胞癌，肾细胞癌，卡波济氏肉瘤，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，淋巴癌，甲状腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫癌，食道癌，黑素癌，膀胱癌，生殖泌尿癌，胃肠癌，神经胶质癌，结肠直肠癌或卵巢癌。
19.一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其中包括将所述的蛋白激酶与权利要求 7 所述的组合物接触。