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CN101610999A - α-酮酰胺的亚硫酸氢盐纯化方法 - Google Patents

α-酮酰胺的亚硫酸氢盐纯化方法 Download PDF

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CN101610999A
CN101610999A CNA2007800514037A CN200780051403A CN101610999A CN 101610999 A CN101610999 A CN 101610999A CN A2007800514037 A CNA2007800514037 A CN A2007800514037A CN 200780051403 A CN200780051403 A CN 200780051403A CN 101610999 A CN101610999 A CN 101610999A
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J·朴
T·伊瓦马
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Abstract

本发明公开了一种经由亚硫酸氢盐加合物纯化α－酮酰胺的方法，所述α－酮酰胺为(1R，5S)－N－[3－氨基－1－(环丁基甲基)－2，3－二氧代丙基]－3－[2(S)－[[[(1，1－二甲基乙基)氨基]羰基]－氨基]－3，3－二甲基－1－氧代丁基]－6，6－二甲基－3－氮杂双环[3.1.0]己烷－2(S)－甲酰胺。

Description

α-酮酰胺的亚硫酸氢盐纯化方法
发明领域
本发明涉及通过形成亚硫酸氢盐加合物来纯化α-酮酰胺的方法，例如纯化为HCV蛋白酶抑制剂的α-酮酰胺(1R，5S)-N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[2(S)-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2(S)-甲酰胺的方法。
发明背景
在本申请的本章节或任何章节中的标出的任何出版物都不是承认这样的出版物为本发明的先有技术。
丙型肝炎病毒(HCV)为(+)-正义单链RNA病毒，已暗示其为非甲非乙肝炎的主要致病因子；已鉴定出多肽加工和病毒复制所必需的HCV蛋白酶。美国专利号7,012,066公开了一类包括式I化合物的HCV蛋白酶抑制剂化合物(1R，5S)-N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[2(S)-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]-羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2(S)-甲酰胺。
Figure G2007800514037D00011
式I
于2005年3月17日公开的US2005/0059800公开了一种制备式I化合物的方法，并公开了式I的亚硫酸氢盐加合物，其可按照在Advanced Organic Chemistry，第4版，Jerry March编著，John Wiley和Sons，1972中讲述的方法提供纯形式的化合物。
2005年1月27日申请的US2005/0020689公开了用于制备式I化合物的中间体的制备方法。用于制备式I化合物的非对映异构体的方法公开于2005年11月10日申请的US2005/0249702。2006年11月13日申请的公开的美国专利申请号2007/0149459公开了制备式I化合物的氧化方法。
式I化合物由于几个原因而难以纯化。式I化合物是一种α-酮酰胺，其不稳定并形成二聚体，尤其是在碱性条件下。另外，式I化合物为不定形的，因此其不结晶，且沉淀不改善固体的纯度。
先前公开的制备式I化合物的方法产生约63％至约98.5％的纯度。
过去通过制备醛和酮的亚硫酸氢盐加合物纯化醛和酮。通过过滤由醇的水溶液分离固体亚硫酸氢盐加合物中间体，从而对这些化合物类型进行亚硫酸氢盐纯化。使用碱或强酸完成由分离的亚硫酸氢盐加合物再生醛或酮。在使用碱再生的文献中出现的实例包括：在Org.Synthesis Coll.第4卷，903(1963)中的Na2CO3；在WO 2006/074270A2中的NaOH；和在Tetrahedron Lett.，45，3219(2004)中的K2CO3。使用酸再生的实例包括：在J.Am.Chem.Soc.，70，1748(1948)中的H2SO4；和在WO 99/57123中的HCl。
对于纯化产物的制备，分离中间体固体亚硫酸氢盐加合物不是优选的，因为需要过滤加合物。另外，在其中再生产物在碱性条件下不稳定的那些情况下，例如在再生产物为式I化合物的情况下，碱再生加合物来产生底物是不适宜的。当使用酸性条件由亚硫酸氢盐加合物再生底物化合物时，一般来说必需强酸性条件和加热(参见以上的参考文献)。
公开的国际申请号WO 99/57123报告在形成亚硫酸氢盐加合物的方法中使用非醇类溶剂，但是，该方法需要分离固体亚硫酸氢盐加合物和使用NaOH由所述加合物再生底物。
在J.Org.Chem.，64，5722(1999)中报告了由相应的亚硫酸氢盐加合物再生底物的非水性方法，作为克服用碱或酸再生醛/酮过程中的副反应(如降解和水解)的手段。在该方法中，在乙腈中使用三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)或其等效物。在该过程当中，在使用TMSCl时，产生为共同产物的TMS2O、NaCl、SO2和HCl。除去共同产物需要过滤(用于NaCl)、水溶液后处理(用于NaCl和过量的TMSCl)和蒸馏(用于TMS2O)的处理步骤，所述蒸馏需要使用高沸点溶剂。在J.of Chem.Research，237(2004)中报告了在无溶剂条件下用乙酸铵由相应的亚硫酸氢盐加合物再生醛，然而，该方法需要微波辐射。公开的国际申请号WO 2006/076415描述了用碳酸碱和低级烷基羰基化合物如丙酮和乙醛酸由醇类溶剂系统分离的相应的亚硫酸氢盐加合物再生醛。
发明概述
需要一种使用温和条件的方法，该方法提供比先前获得的化合物更纯形式的式I化合物，其中所述方法提供高纯度且高收率的化合物，同时避免降解损失。本发明满足了这些目标和其它目标，本发明的一方面包括纯化下式I化合物的方法，
式I，
所述方法包括：
a)用亚硫酸氢盐水溶液萃取有机相，该有机相包含：(i)式I的化合物；和(ii)一种或多种有机溶剂，由此形成含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相；和
b)如下再生沉淀形式的式I化合物：
(i)一种方法，该方法包括：(1)用含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相萃取步骤“a”获得的含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相，由此形成含有式I化合物的有机相；和(2)将在萃取步骤(b)(i)(1)中提供的分离的有机相与水在适于沉淀式I化合物的温度混合；或
(ii)将步骤(a)制备的水相加入含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相中，由此沉淀式I的化合物；或
(iii)将适于沉淀式I化合物的羰基化合物或氧化剂加入步骤(a)获得的水相；或
(iv)一种再生方法，该方法包括：(1)用包含至少一种有机溶剂和任选的羰基化合物或氧化剂化合物的有机相萃取步骤(a)获得的水相；和(2)于适于沉淀式I化合物的温度，将萃取步骤(b)(iv)(1)中获得的有机相加入其中式I化合物不可溶的溶剂或溶剂混合物(逆溶剂(antisolvent))中。
本发明的又一方面包括一种纯化下式I化合物的方法，
Figure G2007800514037D00041
式I，
所述方法包括：
a)形成包含式I化合物的亚硫酸氢盐加合物和一种或多种有机溶剂的有机相；
b)将在步骤“a”中形成的式I化合物的亚硫酸氢盐加合物萃取入水相中；和
c)如下再生沉淀形式的式I化合物：
(i)一种方法，该方法包括：(1)用含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相萃取步骤(b)获得的含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相，由此形成含有式I化合物的有机相；和(2)将萃取步骤(1)获得的分离的有机相与水在适于沉淀式I化合物的温度混合；或
(ii)将步骤(b)制备的水相加入含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相中，由此沉淀式I的化合物；或
(iii)将适于沉淀式I化合物的羰基化合物或氧化剂加入步骤(b)获得的水相；或
(iv)一种再生方法，该方法包括：(1)用包含至少一种有机溶剂和任选的羰基化合物或氧化剂化合物的有机相萃取步骤(b)获得的水相；和(2)于适于沉淀式I化合物的温度，将在萃取步骤(c)(iv)(1)中获得的有机相加入其中式I化合物不可溶的溶剂或溶剂混合物(逆溶剂)中。
本发明的又一方面还提供一种纯化包括酮-酰胺、酮或醛的化合物的方法，所述方法包括：
(a)用亚硫酸氢盐水溶液萃取有机相，所述有机相包含：(i)待纯化的羰基化合物，其选自酮-酰胺、酮和醛；和(ii)有机溶剂或有机溶剂的混合物，由此形成含有待纯化的羰基化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相，所述待纯化的羰基化合物最初包含在所述有机相中；和
b)如下再生待纯化的羰基化合物：
(i)一种方法，所述方法包括：(1)用含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相萃取步骤“a”获得的含有待纯化的羰基化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相，由此形成含有待纯化的羰基化合物的有机相；和(2)将在萃取步骤“1”中提供的分离的有机相与水在适于沉淀待纯化的羰基化合物的温度混合；或
(ii)将步骤(a)制备的水相加入含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相中，由此沉淀待纯化的羰基化合物；或
(iii)将合适的羰基化合物或氧化剂加入步骤(a)获得的水相，以沉淀待纯化的羰基化合物；或
(iv)一种再生方法，该方法包括：(1)用包含至少一种有机溶剂和任选的羰基化合物或氧化剂化合物的有机相萃取步骤(a)获得的水相；和(2)于适于沉淀待纯化的羰基化合物的温度，将萃取步骤(b)(iv)(1)中获得的有机相加入其中待纯化的羰基化合物不可溶的溶剂或溶剂混合物(逆溶剂)中。
本发明的又一方面还提供一种纯化包括酮-酰胺、酮或醛的羰基化合物的方法，所述方法包括：
a)形成有机相，所述有机相包含：(i)有机溶剂或有机溶剂的混合物；和(ii)待纯化的酮-酰胺、酮或醛化合物的亚硫酸氢盐加合物；
b)将步骤“a”的亚硫酸氢盐加合物萃取入水中，由此形成含有待纯化的酮-酰胺、酮或醛化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相；和
c)如下再生由其制备加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物：
(i)一种方法，所述方法包括：(1)用含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相萃取步骤“b”萃取的含有亚硫酸氢盐加合物的水相，由此形成含有步骤“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物的有机相；和(2)将萃取步骤“(c)(i)(1)”获得的分离的有机相与水在适于沉淀该有机相中的酮-酰胺、酮或醛化合物的温度混合；或
(ii)将步骤(b)制备的水相加入含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相中，由此沉淀含有步骤“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物；或
(iii)将合适的羰基化合物或氧化剂加入步骤(b)获得的水相，以沉淀含有步骤“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物；或
(iv)一种再生方法，该方法包括：(1)用包含至少一种有机溶剂和任选的羰基化合物或氧化剂化合物的有机相萃取步骤(b)获得的水相；和(2)于适于沉淀所述酮-酰胺、酮或醛化合物的温度，将在萃取步骤(c)(iv)(1)中获得的有机相加入其中含有步骤“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物不可溶的溶剂或溶剂混合物(逆溶剂)中。
在本发明方法的某些实施方案中，优选在亚硫酸氢盐加合物形成过程中使用有机相，所述有机相选自乙酸酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；醚，例如甲基叔丁基醚(MTBE)；和氢卤代烃，例如二氯甲烷。在使用低极性溶剂和流程II的方法的某些实施方案中，优选使用高浓度的亚硫酸氢盐水溶液，例如约10％(重量)以上的亚硫酸氢盐水溶液和饱和亚硫酸氢盐水溶液。在利用流程III的方法的某些实施方案中，优选使用低浓度的亚硫酸氢盐溶液，例如低于约10％(重量)的亚硫酸氢盐水溶液。在利用流程III的方法使用亚硫酸氢盐水溶液(其使用高于约10％(重量)的亚硫酸氢盐水溶液)的某些实施方案中，优选使用与乙酸酯或乙酸酯混合物(优选乙酸乙酯)具有约相同极性的水相。根据本发明以下的描述，本发明的其它方面将变得显而易见。
发明详述
本发明的方法具有若干超越已经报告的方法的优势。该方法消除了亚硫酸氢盐加合物的分离(即消除了过滤步骤)；得到为水溶液的亚硫酸氢盐加合物，所述加合物可以直接用于再生羰基化合物，例如通过萃取。该方法避免了高度酸性的条件或碱性条件。用于再生的添加物如羰基化合物或氧化剂在水中是易溶解的，获得作为在有机溶剂中的溶液的再生产物，其可用于分离未除去共同产物的产物。不需要诸如微波炉之类的特殊设备。
此外，本发明的方法将纯化过程中的降解和二聚体形成减至最低。所述化合物的亚硫酸
氢盐加合物是一种被保护形式的α-酮酰胺，是极为稳定的。因为该加合物的水溶性，所以可通过两相萃取有效除去有机杂质。根据α-酮酰胺的化学和物理特性，4种不同的再生方法提供灵活性。当所述化合物通过DMSO介导的氧化反应如Swern或Moffatt氧化产生时，本发明的方法具有更显著的优势：由二甲硫或其它含硫副产物产生的气味可通过亚硫酸氢盐纯化有效地去除。
先前公开的制备所述化合物的方法产生约63％至约98.5％的纯度；使用本发明的方法产生约97.2％至约99.8％的纯度。
而且，由本发明的方法提供的多种优势使所述方法特别适合于放大，以提供大量纯化合物，因此，本发明的方法适于大规模纯化。
在一个方面，下文以流程II图示了本发明的方法。在流程II的步骤1中，用包含亚硫酸氢盐的水相处理包含式I化合物的有机相，由此形成式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水溶液，随后在没有分离亚硫酸氢盐加合物的情况下由水相再生该加合物。在所述方法的该方面，优选使用绝对无极性的溶剂作为有机相，所述溶剂例如但不限于醚，例如但不限于甲基叔丁基醚(MTBE)。当使用更具极性的有机相如乙酸乙酯时，优选使用亚硫酸氢盐浓度低于约10％(重量)的水相，以确保亚硫酸氢盐加合物溶解在水相中。要认识到的是，对于流程II的方法，可通过调节在水相中使用的亚硫酸氢盐浓度而使用不同极性的有机相。
流程II
Figure G2007800514037D00081
其中
Figure G2007800514037D00091
是指该分子的余下部分，即
Figure G2007800514037D00092
在流程II所示方法的步骤1中，式I化合物在有机溶剂或有机溶剂混合物中的溶液包含有机相，该有机相用稀释的亚硫酸氢盐水溶液萃取，以在水相中获得式I化合物的亚硫酸氢盐加合物(在下文中称为加合物)。优选地，水相含有低于约10％的亚硫酸氢盐，更优选地，水相含有约1％至约3％的亚硫酸氢盐。在某些实施方案中，优选由亚硫酸氢盐源制备水相，所述亚硫酸氢盐源选自亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾和其它相似的亚硫酸氢盐，更优选使用亚硫酸氢钠。要认识到的是，适用于制备含有式I化合物的有机相(用于流程II所示方法的步骤1中)的有机溶剂可以包含任何非常低极性的溶剂(该溶剂具有与MTBE约相同的极性，或具有低于MTBE的极性)，以及具有低极性的有机溶剂的混合物。如上所述，在适当调整水相中的亚硫酸氢盐浓度的情况下，可使用较高极性的溶剂。因此，当水相中的亚硫酸氢盐浓度低于约10％(重量)时，可以使用乙酸酯(例如乙酸乙酯)和具有约相同极性的其它溶剂或溶剂混合物作为有机相。
在流程II的方法的某些实施方案中，优选于在-5℃至约10℃、优选约3℃至约4℃范围内的温度进行步骤1(亚硫酸氢盐加合物的萃取和形成)。不归于理论，一般来说，于较高温度获得较低的萃取收率。可进行多次萃取(2-5次，优选2-3次)，以增加所获的亚硫酸氢盐加合物的得率。
在其中由水相沉淀纯化的化合物的某些实施方案中，优选通过在真空下于25℃以下的温度蒸馏水相浓缩步骤1提供的水相，以除去水相中存在的有机挥发物(挥发物汽提)。在实施挥发物汽提步骤时，除去由其沉淀待纯化的羰基化合物的水相中的挥发物由此改善再生沉淀的物理特性，也就是说，防止形成胶状沉淀。在利用挥发物汽提的某些实施方案中，优选将少量亚硫酸氢盐水溶液(优选亚硫酸氢钠水溶液)加入分离的水相中，以稳定加合物以及减少蒸馏过程中的泡沫形成。
流程II的步骤2显示了得自包含亚硫酸氢盐加合物的水相的式I化合物的再生。使用以下4种再生方法中的一种实现由水相中的加合物再生纯化的化合物：
a)用含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相萃取含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相，接着将含有式I化合物的有机相与水混合从而由有机相沉淀式I化合物；
b)将水相与至少一种水混溶性有机溶剂混合由含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相直接沉淀式I化合物；
c)将含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相与(i)羰基化合物；或(ii)氧化剂接触从而沉淀式I化合物；和
d)一种再生方法，该方法包括：(1)用含有至少一种有机溶剂和任选地含有羰基化合物或氧化剂化合物的有机相萃取含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相；和(2)将在萃取步骤“d1”中获得的有机相与其中式I化合物不可溶的溶剂或溶剂混合物(逆溶剂)混合，其中混合物的温度适于沉淀式I的化合物。
这些再生方法均在下文讨论。
再生选项(a)：将式I化合物由含有亚硫酸氢盐加合物的水相萃取入水混溶性有机溶剂中，之后用逆溶剂沉淀。
在再生式I化合物的该任选方法中，使含有在步骤1中获得的式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相与含有至少一种水混溶性有机溶剂的有机相接触，任选地有机相包含一种以上的水混溶性有机溶剂的混合物，任选地在适宜浓度的无机盐存在下保持相位分离，产生式I化合物在有机相中的溶液。适宜的水混溶性溶剂的实例包括但不限于丙酮、四氢呋喃、乙腈及其混合物。在某些实施方案中，优选丙酮为水混溶性溶剂。
任选地，使用无机盐改善相位分离。在使用时，适宜的无机盐的实例包括但不限于氯化钠、氯化锂、氯化钾、溴化钠等，优选氯化钠。在使用无机盐的某些实施方案中，优选使用饱和盐溶液。在某些实施方案中，优选用在约15℃至约30℃的温度保持的混合相进行萃取。由此获得的含有式I化合物的有机相任选地可用无机盐溶液(优选氯化钠溶液)进一步洗涤，以降低残余的亚硫酸氢盐含量。在某些实施方案中，一旦获得就优选于约15℃至约30℃将含有式I化合物的有机相加入水中，以沉淀出式I化合物。在某些实施方案中，优选通过过滤分离沉淀，并任选地在真空下干燥湿滤饼，以获得为白色固体状的纯化化合物。
再生选项(b)：将水相与一种或多种水混溶性溶剂接触，由含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相直接沉淀式I化合物。
在再生式I化合物的该任选方法中，将在步骤1中获得的含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相与至少一种水混溶性溶剂和水混合，或与水混溶性溶剂和水的混合物混合，由此形成含有式I化合物的沉淀。通过过滤分离沉淀，在真空下干燥湿滤饼，以获得白色固体状的纯化化合物。适宜的水混溶性溶剂的实例包括但不限于丙酮、四氢呋喃、乙腈及其混合物，优选的水混溶性溶剂为丙酮。使用丙酮优于其它溶剂，因为丙酮可捕获亚硫酸氢盐，成为丙酮-亚硫酸氢盐加合物。
再生选项(c)：通过与羰基化合物或氧化剂接触直接沉淀。
在再生式I化合物的该任选方法中，将在步骤1中获得的含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相与水溶性羰基化合物或氧化剂接触，由此沉淀式I化合物。在某些实施方案中，优选将含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相混合物保持在约0℃至约30℃的温度。在某些实施方案中，优选通过过滤获得产生的沉淀，接着洗涤，并在真空下干燥所收集的固体，获得白色固体的式I的纯化化合物。
适宜的羰基化合物的实例包括但不限于乙二醛、乙醛酸或其盐、丙酮酸或其盐，以及酮，例如丙酮。在使用羰基化合物的某些实施方案中，优选使用乙二醛、乙醛酸和乙醛酸钠。适宜的氧化剂的实例包括但不限于过硫酸氢钾制剂、过硫酸钾、过硫酸铵和过硫酸钠。在使用氧化剂的某些实施方案中，优选使用过硫酸钠。在使用羰基化合物或氧化剂的某些实施方案中，优选相对于要沉淀的式I化合物的量使用约0.5当量至约2.0当量，优选使用约1当量。
再生选项(d)：任选地在羰基化合物或氧化剂存在下，萃取入含有有机溶剂或有机溶剂混合物的相中，接着将有机相萃取物加入其中式I化合物不可溶的溶剂或溶剂混合物中。
在再生式I化合物的该任选方法中，用含有有机溶剂或有机溶剂混合物的有机相萃取含有在步骤1中获得的式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相。在某些实施方案中，优选于约0℃至约50℃的温度进行该萃取。产生的有机相含有式I化合物，并任选地用水洗涤，以除去残余的水溶性杂质。使由此获得的有机相与其中式I化合物不可溶的溶剂或溶剂混合物(逆溶剂)接触。在某些实施方案中，优选于约-30℃至约+30℃的温度进行再生式I化合物的该任选方法的第二步，由此沉淀该化合物。由此获得后，任选地通过过滤获得沉淀，并任选地用一个或多个等份的逆溶剂洗涤滤饼，在真空下干燥，得到为白色固体状的纯化化合物。任选地，通过蒸馏浓缩产物淤浆然后过滤，由此除去或降低有机溶剂的浓度，以便改善沉淀的物理性质。适用于该任选的再生方法的有机溶剂的实例包括但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚(MTBE)及其混合物。在某些实施方案中，优选使用MTBE作为有机相。适用于该任选的再生方法的逆溶剂的实例包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、环己烷、辛烷及其混合物。在某些实施方案中，优选使用庚烷作为逆溶剂。任选地，可在萃取步骤当中加入无机盐，例如氯化钠、氯化锂、氯化钾和溴化钠，以改善所提取的式I化合物的收率。
任选地，在羰基化合物或氧化剂存在下实施萃取步骤，以利于所述化合物的再生。可任选使用的适宜羰基化合物的实例包括但不限于乙二醛、乙醛酸或其盐、丙酮酸或其盐以及酮，例如丙酮。可任选使用的适宜氧化剂的实例包括但不限于过硫酸氢钾制剂、过硫酸钾和过硫酸钠。使用1-1.5当量的氧化剂或羰基化合物，优选1当量以上。
在本发明的某些实施方案中，按照在流程III中图示的方法实施该方法，其中在有机相中制备式I化合物的亚硫酸氢盐加合物，将加合物萃取入步骤B中的水相中，然后在流程III的步骤C中，使用以上针对流程II的步骤2中的方法描述的4种任选的再生方法(A-D)中的一种，由在步骤B中提供的水相再生式I化合物。在使用流程III的方法时，优选使用含有极性有机溶剂的有机相，例如但不限于乙酸酯，例如乙酸乙酯。
流程III
Figure G2007800514037D00131
按照在流程III中图示提供的方法，步骤A包括使含有至少一种有机溶剂和式I化合物的有机相与亚硫酸氢盐源接触，以提供在有机相中的式I化合物的亚硫酸氢盐加合物。在某些实施方案中，优选将有机相与含有亚硫酸氢盐的水相混合，作为使有机相与亚硫酸氢盐源接触的手段。在某些实施方案中，优选使用高极性溶剂或溶剂混合物(如乙酸酯)和具有相似极性的混合物作为有机相。在某些实施方案中，优选使用亚硫酸氢盐在水相中的浓缩液，所述浓缩液的亚硫酸氢盐在至少约10％(重量)以上。要认识到的是，与本发明一致，可通过调节水相中的亚硫酸氢盐浓度，在流程III的方法中使用比乙酸酯极性低的有机相。在使用含有亚硫酸氢盐的水相的某些实施方案中，优选使用含有约10％(重量)的亚硫酸氢盐至足量的亚硫酸氢盐的水溶液，以形成饱和亚硫酸氢盐溶液。对于流程III的方法，适宜的亚硫酸氢盐源包括但不限于亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钾。在某些实施方案中，优选使用亚硫酸氢钠来制备水相。适合在流程III中所示方法的步骤A中用作有机相的有机溶剂的实例包括但不限于卤代烃，例如二氯甲烷；乙酸酯，例如但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸甲酯；及其混合物。要认识到的是，有机相可以包含任何有机溶剂或有机溶剂的混合物，只要有机相与其中通过流程III中所示方法纯化的化合物(例如式I的化合物)的加合物为可溶性的乙酸酯具有大约相同的极性，并适当调节水相中的亚硫酸氢盐浓度，以确保亚硫酸氢盐加合物溶解在有机相中。在某些实施方案中，优选使用单独的或与MTBE混合的乙酸乙酯作为有机相。在某些实施方案中，优选实施步骤A，于约10℃至约30℃的温度，优选于约20℃至约30℃的温度，形成式I化合物的亚硫酸氢盐加合物。
在流程III的步骤B中，用冷水萃取含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的有机相。在某些实施方案中，对萃取步骤优选的是伴有搅拌混合相。要认识到的是，搅拌时间越短，随后在步骤C中提供的式I化合物的得率就越高。在某些使用搅拌的实施方案中，优选搅拌混合相约2分钟至约10分钟，更优选搅拌约5分钟。
在某些实施方案中，优选于约-5℃至约30℃的温度进行萃取。要认识到的是，当在萃取步骤(B)中使用较高温度时，由有机相中存在的亚硫酸氢盐加合物再生的式I化合物的量增加，因此，在有机层中保留的式I化合物的量增加，导致由流程III的步骤C中的水性萃取物再生纯化的式I化合物时其得率较低。在某些方法中，优选在萃取步骤B结束时分离有机相，并重复步骤“A”和“B”，以增加由有机相萃取的亚硫酸氢盐加合物的量。
在某些实施方案中，优选使用稀释的亚硫酸氢盐水溶液代替水作为水相。在某些于萃取步骤“B”中使用亚硫酸氢盐溶液作为水相的实施方案中，优选使用含有低于约3％(重量)亚硫酸氢盐的水溶液。
如同以上水相含有在流程II的步骤1中提供的式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的情况一样，任选地，在其中由水相(其中在流程III的方法中溶解亚硫酸氢盐加合物)直接沉淀含有该加合物的纯化化合物的实施方案中，优选在真空下于25℃以下的温度浓缩在流程III的步骤B中提供的水相(其含有式I的亚硫酸氢盐加合物)，以除去残余的有机挥发物(挥发物汽提)，改善沉淀产物的特性，也就是说，避免形成“胶状”沉淀。在再生步骤“C”之前使用挥发物汽提步骤的流程III方法的某些实施方案中，在汽提挥发物之前，加入少量亚硫酸氢盐水溶液(优选亚硫酸氢钠)，以在蒸馏过程中稳定加合物以及减少泡沫形成。
一旦分离出在流程III的步骤B中提供的水相，可以再生纯化的式I化合物，并利用以上针对流程II的方法的再生步骤2所描述的再生选项A-D中的任一种方法沉淀。
在针对以上流程III的方法的替代步骤中，一旦完成了亚硫酸氢盐加合物形成步骤A，可任选地对含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的有机相实施溶剂交换，代替其中用适于进行流程II的方法的有机溶剂制备亚硫酸氢盐加合物的有机溶剂。一旦按照该任选方法替代了有机相中的有机溶剂，就在真空下浓缩该相，加入如上限定的水混溶性溶剂。将由此提供的混合物加入水中，按照以上针对流程II的方法描述的流程II步骤ii再生选项A沉淀出式I的纯化化合物。
可利用分离的式I的固体化合物，或含有按照制备式I化合物的合成程序(例如在美国专利号7,012,066(’066专利)中公开的程序，该专利在此引入作为参考)制备的式I化合物的溶液，实施本发明的亚硫酸氢盐纯化方法。该程序的一个实例是’066专利的实施例XXIV，其详细公开了以溶液提供式I化合物的典型程序。适合以分离的固体或溶液提供式I化合物的程序的其它实例可见于公开的美国专利申请号US2005/0249702(’9702公布号)，该专利在此引入作为参考。’9702公布号公开了式I化合物的制备及其分离为非对映异构体。
2007年6月28日公开的公开美国专利申请号2007/0149459公开了几种氧化下式II的中间体化合物的替代方法：
Figure G2007800514037D00161
式II，
以获得式I的化合物。
在某些实施方案中，优选使用流程II的方法制备亚硫酸氢盐加合物。在流程II的方法的某些实施方案中，优选使用亚硫酸氢钠作为亚硫酸氢盐源，并使用甲基叔丁基醚(MTBE)作为有机相溶剂。在某些实施方案中，优选于约-5℃至约10℃的温度实施萃取步骤2(流程II)。在使用流程II的方法的本发明的某些实施方案中，优选使用流程II的步骤2中的任选再生方法“d”。在利用流程II的步骤2中的任选再生方法“d”的某些实施方案中，优选利用MTBE和用于萃取的有机相。在利用任选再生方法“d”的某些实施方案(其中任选的羰基化合物或氧化剂用于该再生方法的步骤(d)(1))中，在选择羰基化合物时，优选使用乙醛酸盐。
在某些实施方案中，优选使用流程III的方法。在使用流程III的方法的某些实施方案中，优选使用亚硫酸氢钠作为亚硫酸氢盐源。在使用流程III的方法的某些实施方案中，优选利用选自乙酸乙酯、乙酸乙酯/MTBE混合物的有机溶剂作为有机相。在使用流程III的方法的某些实施方案中，优选用保持在约-5℃至约10℃的温度的相实施步骤2(萃取)。在使用流程III的方法的某些实施方案中，优选使用以上流程II的方法的步骤“2”中的选项“d”所述的任选再生方法作为步骤“C”中的再生方法。在使用流程III的方法和任选的再生方法“d”的某些实施方案中，优选利用MTBE作为再生方法中的有机溶剂。在步骤(d)(1)中利用任选的再生方法“d”和羰基化合物的某些方法中，优选使用乙醛酸盐作为羰基化合物。
要认识到的是，通过选择与本说明书的教导一致的适宜的试剂和反应条件，本发明的方法适于使用流程II或流程III的方法供选自酮-酰胺、酮和醛化合物的广泛羰基化合物纯化。这些化合物的纯化可通过实施本文所述的方法来完成，如有需要，对该方法中所用的溶剂进行调整，以顾及待纯化的化合物的不同溶解性。
以下是阐述本发明方法的实施例。在以下典型程序的实施例中，使用以下的缩写：EtOAc(乙酸乙酯)；Et3N(三乙胺)；DMSO(二甲基亚砜)；和EDCl(1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺)。
实施例1
(流程III的纯化方法，再生选项“a”)
化合物的制备：向反应器加入(16.5kg)下式II的化合物，
Figure G2007800514037D00171
式II
24.3Kg EDCl和190L EtOAc。物料温度被调节至15-25℃之间。在相同的温度加入Et3N(9.60kg，3当量)，之后加入EtOAc冲洗液(8L)。向所得的混合物加入DMSO(83L)，同时将物料温度保持在15℃-25℃之间。加入CH3SO3H(10.89kg)，同时将反应混合物保持在15℃-30℃之间。在将反应混合物保持在20℃-30℃之间的同时搅拌反应混合物1.5小时后，将反应混合物冷却至-5℃至5℃之间的温度。
式I化合物的纯化
在单独的反应器中装载165L水和33L EtOAc，将混合物冷却至5℃以下。于0℃-10℃，将含有所述化合物的反应混合物转移至冷水/EtOAc混合物之中。分离有机层，并用水(99L)洗涤3次。
步骤1：向所得的有机溶液加入NaHSO3水溶液(由49.5kgNaHSO3和109L水制备)。于20-30℃搅拌溶液3小时。分离NaHSO3水层，并保存。将有机层浓缩至约116L体积，并用MTBE(220L)稀释。将分离的NaHSO3水层加至有机层。将产生的混合物于20-30℃搅拌3小时。分离有机层，并冷却至0-10℃。
步骤2：在不搅拌的情况下向步骤1的冷却的有机层加入冷水(165L，0-10℃)，搅拌反应物5分钟。分离水层，将含有NaHSO3(0.71kg)的水溶液(2L)加至水层。在真空下于25℃以下将水层蒸馏至约171L的终体积，以除去挥发物。
步骤3：(再生方法a)：于20-30℃，将步骤2所得的水层加入NaCl(49.5kg)的丙酮(83L)淤浆中。在20分钟内于15-25℃，通过0.2μm滤器使分离的丙酮层继之以丙酮冲洗液(8L)加至水(347L)中。在搅拌大约1小时后，过滤沉淀，用水(83L)洗涤。在真空下于30-40℃干燥湿滤饼，产生13.0kg(79％)为白色固体的纯化化合物。
实施例2
(流程III的纯化方法，再生选项“b”)
化合物的制备：向反应器中装入式II化合物(17.5kg)、25.7kgEDCl和202L EtOAc。将物料温度调节至15℃-25℃之间。于相同温度加入Et3N(10.2kg，3当量)，接着加入EtOAc冲洗液(9L)。在将温度保持于15℃-25℃的同时，向所得的混合物加入DMSO(88L)。于15℃-30℃加入CH3SO3H(11.6kg)。在于20-30℃搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至-5℃至5℃。向另一个反应器加入水(175L)和EtOAc(35L)，将混合物冷却至5℃以下。于0℃-10℃，将含有所述化合物的反应混合物转移至冷水/EtOAc混合物中。分离有机层，并用水(105L)洗涤3次。
式I化合物的纯化
步骤1：向所得的有机溶液加入NaHSO3水溶液(由52.5kgNaHSO3和116L水制备)。在将反应混合物保持于20℃-30℃的同时，搅拌反应混合物3小时。分离NaHSO3水层并保存。将有机层浓缩至约140L体积，并用MTBE(233L)稀释。将分离的NaHSO3水层加入有机层。将产生的混合物于20-30℃搅拌3小时。分离有机层，并冷却至0℃-10℃。
步骤2：在不搅拌的情况下向步骤1的冷却的有机层加入冷水(175L，0-6℃)，搅拌反应物5分钟。分离水层，向水层加入含有NaHSO3(0.8kg)的水溶液(2L)。在真空下于25℃以下将水层蒸馏至约190L的终体积，以除去挥发物。
步骤3：于15℃-25℃将步骤2产生的水层通过0.2μm滤器加至水(193L)和丙酮(53L)的混合物中。在搅拌约4小时后，过滤沉淀，并用水(263L)洗涤。在真空下于30-40℃干燥湿滤饼，产生11.4kg(65％)为白色固体状的纯化化合物。
实施例2A
(流程III纯化方法，再生选项“b”)
步骤1：将式I的化合物(5.9kg，87.3％纯度)溶解在EtOAc(39L)和MTBE(79L)中。向产生的有机溶液加入NaHSO3水溶液(由17.7kgNaHSO3和39L水制备)。于15℃-25℃搅拌反应物1小时。分离NaHSO3水层，该水层在以后使用。将有机层冷却至0℃-10℃。
步骤2：在不搅拌的情况下，向步骤1的冷却的有机层加入冷水(59L，于0℃-10℃)，搅拌反应物5分钟。向分离的水层加入含有NaHSO3(0.3kg)的水溶液(1L)。在真空下于25℃以下将水层蒸馏至约72L的终体积，以除去挥发物。
步骤3：于15℃-25℃将步骤2产生的水层通过0.2μm滤器加至水(65L)和丙酮(18L)的混合物。在搅拌约4小时后，过滤沉淀，并用水(89L)洗涤。在真空下于30-40℃干燥湿滤饼，产生3.0kg(53，98.3％纯度)为白色固体状的纯化化合物。
实施例3
(流程III纯化方法，再生选项“c”)
步骤1：将式I的化合物(31.1g)溶解在EtOAc(200mL)和MTBE(400mL)中。加入40％NaHSO3水溶液(225mL)。将产生的两相混合物于室温搅拌3小时。分离有机层，并冷却至3℃。
步骤2：将冷却至3.5℃的冷水(300mL)加入步骤1的产物中，并搅拌混合物3分钟。在以160mmHg开始并最终处于55mmHg的真空下于25℃(夹套温度)浓缩分离的水层2.5小时。
步骤3：将步骤2产生的水溶液冷却至8℃，在30分钟之内加入40％乙二醛的水溶液(9.9mL)。将产生的淤浆于8℃搅拌30分钟，并使其达到25℃。在于25℃再搅拌3小时后，过滤沉淀，并用水(300mL)洗涤，在真空下于30℃-40℃干燥。得到为白色固体的纯化化合物(20.7g，67％)。
实施例3A
(流程III的纯化方法，再生选项“c”，存在羰基化合物)
将加合物的水溶液(如以上实施例3的步骤1和2制备，45.2g，含有4.15g所述化合物)冷却至8℃，并加入50％乙醛酸的水溶液(5.8mL)。将产生的淤浆于8℃搅拌1小时，并使其达到25℃。在于25℃再搅拌3小时后，过滤沉淀，用水洗涤，并在真空下于50℃干燥。获得为白色固体状的纯化化合物(2.71g，65％)。
实施例3B
将加合物的水溶液(如以上实施例3A制备，45.2g，含有4.15g所述化合物)冷却至8℃，并在20分钟内加入乙醛酸钠溶液(由各3当量的50％乙醛酸的水溶液和25％NaOH制备)。将产生的淤浆于8℃搅拌1小时，并使其达到25℃。在于25℃再搅拌3小时后，过滤沉淀，用水洗涤，并在真空下于50℃干燥。获得为白色固体的纯化化合物(2.14g，52％)。
实施例4
(流程III纯化方法，再生选项“d”)
化合物的制备：向反应器加入式II的化合物(18.0kg)、EDCl(26.5kg)和EtOAc(81L)。将物料温度调节至15℃-25℃之间。于相同温度加入Et3N(7.8kg)，接着加入EtOAc冲洗液(9L)。在将温度保持在15℃-25℃的同时，向所得的混合物加入DMSO(36L)。于15℃-32℃加入CH3SO3H(8.9kg)。在于20-30℃搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至-5℃至5℃。向另一个反应器加入水(90L)和EtOAc(18L)，将混合物冷却至10℃以下。于0℃-10℃，将含有所述化合物的反应混合物转移至冷水/EtOAc混合物中。分离水层，并用EtOAc(72L)萃取。用水(90L)洗涤合并的有机层3次，通过加入30L EtOAc将其体积调节至216L。EtOAc溶液的HPLC测定表明式I化合物的纯度为88.7％。
式I化合物的纯化
步骤1：向产生的有机溶液加入NaHSO3水溶液(由28.8kgNaHSO3和63L水制备)。将溶液于15℃-25℃搅拌1小时。分离NaHSO3水层。将有机层冷却至-7℃至1℃。
步骤2：在搅拌下向冷却的有机层加入冷水(270L，1-7℃)，在完成冷水注入后终止搅拌。
步骤3：分离冷水层，并于-2℃至8℃加入MTBE(90L)。将两相混合物加热至15℃-25℃，于相同温度加入乙醛酸钠溶液。在1小时搅拌后，分离有机层，并用水(90L)洗涤。将有机层冷却至-5℃至5℃，并在约30分钟内于-25℃至-15℃将其加入冷庚烷(702L)中。将产生的淤浆浓缩至约530L。过滤沉淀，并用庚烷(54L)洗涤。在真空下干燥湿滤饼，以产生10.6kg(61％)为白色固体的纯化化合物。HPLC测定表明分离的式I化合物的纯度为99.8％。
实施例5
(流程II的纯化方法，无再生步骤)
步骤1：将式I的化合物(10g，86％纯度)溶解在MTBE(120mL)中。加入1.3％NaHSO3水溶液(由2.0g NaHSO3和150mL水制备)，将反应物冷却至约3℃，并搅拌1小时。于相同温度分离水层。HPLC分析表明水层中的纯化化合物为5.93g(59％，99.0％纯度)。
实施例5A
(流程II的纯化方法，无再生步骤)
步骤1：将式I的化合物(10g，86％纯度)溶解在MTBE(120mL)中。由2.0g NaHSO3和150mL水制备1.3％NaHSO3水溶液。将100mL亚硫酸氢盐溶液加入所述化合物的MTBE溶液中。将反应物冷却至约4℃，并搅拌1小时。于相同温度分离水层。HPLC分析表明水层中的所述化合物为5.74g(57％，98.2％纯度)。向有机层加入约50mL上面制备的亚硫酸氢盐溶液，并将反应物冷却至约4℃，搅拌1小时。分离的水层的HPLC分析表明所述化合物为1.26g(13％，99.6％纯度)。通过两次萃取总共获得7.00g(70％)纯化化合物。
实施例6
(流程III的纯化方法，再生选项“d”)
步骤1：将式I的化合物(20.0g)溶解在EtOAc(240mL)中。加入40％NaHSO3水溶液(由32g NaHSO3和70mL水制备)。将产生的两相混合物于室温搅拌过夜。分离有机层，并冷却至3℃。
步骤2：将冷却至3℃的冷水(000mL)加入步骤1的产物中，并反应物搅拌10分钟。
步骤3：向含有所述加合物的步骤2的分离的水层加入MTBE(100mL)，使产生的混合物升温至30℃，并于相同温度搅拌30分钟。分离MTBE层，向水层加入MTBE(100mL)。将产生的混合物于30℃搅拌30分钟。分离MTBE层。用水(100mL)洗涤合并的MTBE层。HPLC测定表明MTBE萃取物中的纯化化合物为10.4g(52％)。
实施例6A
(流程III的纯化方法，再生选项“d”)
向式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水溶液(124.0g，含有8.9g所述化合物)加入MTBE(100mL)和饱和NaCl溶液(30mL)。使产生的混合物升温至30℃，并于相同温度搅拌30分钟。分离MTBE层，并用水(50mL)洗涤。HPLC测定表明MTBE萃取物中的纯化化合物为7.46g(84％)。
实施例6B
于25℃向所述加合物的水溶液(如上制备，121.7g，含有8.45g所述化合物)加入MTBE(100mL)，接着加入过硫酸钾(10.4g)在水(20mL)中的悬浮液。在25℃搅拌45分钟后，分离MTBE层，并用水(50mL)洗涤。HPLC测定表明MTBE萃取物中的纯化化合物为7.41g(88％)。
实施例6C
于25℃以下向所述加合物的水溶液(如上制备，127.0g，含有8.82g所述化合物)加入MTBE(100mL)，接着加入过硫酸氢钾制剂(11.8g)在水(40mL)中的悬浮液。在25℃搅拌1小时后，分离MTBE层，并用水(50mL)洗涤。HPLC测定表明MTBE萃取物中的纯化化合物为8.30g(94％)。
HPLC纯度测定
按照下述方法通过HPLC测定式I化合物的纯度：
Figure G2007800514037D00241
或者，使用以下的设备和条件：
Figure G2007800514037D00242
Figure G2007800514037D00251
尽管已采用并协同以上陈述的具体实施方案描述了本发明，但这些实施例意在阐述而非限制本发明。其许多替代、修改和它们的其它变更对本领域一般技术人员是显而易见的。所有这些替代、修改和变更都属于本发明的精神和范围之内。

Claims (19)

1.一种纯化下式I的化合物的方法，
Figure A2007800514030002C1
所述方法包括：
a)用亚硫酸氢盐水溶液萃取有机相，该有机相包含：(i)式I的化合物；和(ii)一种或多种有机溶剂，由此形成含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相；和
b)如下再生沉淀形式的式I化合物：
(i)一种方法，所述方法包括：(1)用含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相萃取步骤“a”获得的含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相，由此形成含有式I化合物的有机相；和(2)将萃取步骤(b)(i)(1)获得的分离的有机相与水在适于沉淀式I化合物的温度混合；
或
(ii)将步骤(a)制备的水相加入含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相中，由此沉淀式I化合物；或
(iii)将适于沉淀式I化合物的羰基化合物或氧化剂加入步骤(a)获得的水相；或
(iv)一种再生方法，所述方法包括：(1)用包含至少一种有机溶剂和任选的羰基化合物或氧化剂化合物的有机相萃取步骤(a)获得的水相；和(2)于适于沉淀式I化合物的温度，将萃取步骤(b)(iv)(1)获得的有机相加入其中式I化合物不可溶的溶剂或溶剂混合物(逆溶剂)中。
2.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中用于形成式I化合物的加合物的亚硫酸氢盐为亚硫酸氢钠。
3.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中，所述有机相包含甲基叔丁基醚，且于约-5℃至约10℃的温度进行所述萃取。
4.权利要求3的方法，其中所用的再生方法是步骤(b)(iv)中描述的方法。
5.权利要求4的方法，其中步骤(b)(iv)中所用的有机溶剂为甲基叔丁基醚。
6.权利要求4的方法，其中所述再生在羰基化合物存在下进行。
7.权利要求6的方法，其中所述羰基化合物为乙醛酸盐。
8.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中，用于形成加合物的亚硫酸氢盐为亚硫酸氢钠，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚，所述萃取于约-5℃至约10℃进行，其中在步骤(b)中使用的再生方法为在小节(iv)中描述的方法，其中所述再生方法(iv)利用甲基叔丁基醚作为有机相，其中羰基化合物以乙醛酸盐的形式存在。
9.一种用于纯化下式I的化合物的方法，
Figure A2007800514030003C1
式I，
所述方法包括：
a)形成包含式I化合物的亚硫酸氢盐加合物和一种或多种有机溶剂的有机相；
b)将在步骤“a”中形成的式I化合物的亚硫酸氢盐加合物萃取入水相中；和
c)如下再生沉淀形式的式I化合物：
(i)一种方法，所述方法包括：(1)用含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相萃取步骤(b)获得的含有式I化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相，由此形成含有式I化合物的有机相；和(2)将萃取步骤(1)获得的分离的有机相与水在适于沉淀式I化合物的温度混合；或
(ii)将步骤(b)制备的水相加入含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相中，由此沉淀式I的化合物；或
(iii)将适于沉淀式I化合物的羰基化合物或氧化剂加入步骤(b)获得的水相；或
(iv)一种再生方法，所述方法包括：(1)用包含至少一种有机溶剂和任选的羰基化合物或氧化剂化合物的有机相萃取步骤(b)获得的水相；和(2)于适于沉淀式I化合物的温度，将萃取步骤(c)(iv)(1)中获得的有机相加入其中式I化合物不可溶的溶剂或溶剂混合物(逆溶剂)中。
10.权利要求9的方法，其中用于形成加合物的所述亚硫酸氢盐为亚硫酸氢钠。
11.权利要求9的方法，其中步骤(a)中的有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合物。
12.权利要求9的方法，其中步骤(b)中的萃取于约(-)5℃至约(+)10℃进行。
13.权利要求9的方法，其中所用的再生方法为在步骤(c)的小节(iv)中描述的方法。
14.权利要求13的方法，其中在所述再生方法中使用的有机溶剂为甲基叔丁基醚。
15.权利要求14的方法，其中在所述再生方法的步骤(c)(iv)和步骤C(iv)(1)的方法中使用的再生方法在存在羰基化合物的情况下进行。
16.权利要求15的方法，其中在所述再生方法中使用的羰基化合物为乙醛酸盐。
17.权利要求9的方法，其中在步骤(a)中，用于形成所述加合物的亚硫酸氢盐为亚硫酸氢钠，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚，在步骤(b)中，所述萃取于约-5℃至约(+)10℃进行，其中在步骤(c)中使用的再生方法为在小节(iv)中描述的方法并使用甲基叔丁基醚作为有机溶剂在乙醛酸盐存在的情况下进行。
18.一种纯化酮-酰胺、酮或醛的方法，所述方法包括：
(a)用亚硫酸氢盐水溶液萃取有机相，所述有机相包含：(i)选自酮-酰胺、酮和醛的待纯化的羰基化合物；和(ii)有机溶剂或有机溶剂的混合物，由此形成含有待纯化的羰基化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相，所述待纯化的羰基化合物最初包含在所述有机相中；和
b)如下再生待纯化的羰基化合物：
(i)一种方法，所述方法包括：(1)用含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相萃取步骤“a”获得的含有待纯化的羰基化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相，由此形成含有待纯化的羰基化合物的有机相；和(2)将萃取步骤“1”获得的分离的有机相与水在适于沉淀待纯化的羰基化合物的温度混合；或
(ii)将步骤(a)制备的水相加入含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相中，由此沉淀待纯化的羰基化合物；或
(iii)将适宜沉淀待纯化的所述羰基化合物的羰基化合物或氧化剂加入步骤(a)获得的水相中；或
(iv)一种再生方法，所述方法包括：(1)用包含至少一种有机溶剂和任选的羰基化合物或氧化剂化合物的有机相萃取步骤(a)获得的水相；和(2)于适宜沉淀待纯化的羰基化合物的温度，将萃取步骤(b)(iv)(1)中获得的有机相加入其中待纯化的羰基化合物不可溶的溶剂或溶剂混合物(逆溶剂)中。
19.一种纯化酮-酰胺、酮或醛的方法，所述方法包括：
a)形成有机相，所述有机相包含：(i)有机溶剂或有机溶剂的混合物；和(ii)待纯化的酮-酰胺、酮或醛化合物的亚硫酸氢盐加合物；
b)将步骤“a”的亚硫酸氢盐加合物萃取入水中，由此形成含有待纯化的酮-酰胺、酮或醛化合物的亚硫酸氢盐加合物的水相；和
c)如下再生步骤“b”萃取的包含亚硫酸氢盐加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物：
(i)一种方法，所述方法包括：(1)用含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相萃取步骤“b”萃取的含有亚硫酸氢盐加合物的水相，由此形成含有步骤“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物的有机相；和(2)将萃取步骤“(c)(i)(1)”获得的分离的有机相与水在适于沉淀该有机相中的酮-酰胺、酮或醛化合物的温度混合；或
(ii)将步骤(b)制备的水相加入含有一种或多种水混溶性有机溶剂的有机相中，由此沉淀含有步骤“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物；或
(iii)将适于沉淀含有步骤“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物的羰基化合物或氧化剂加入步骤(b)获得的水相；或
(iv)一种再生方法，所述方法包括：(1)用包含至少一种有机溶剂和任选的羰基化合物或氧化剂化合物的有机相萃取步骤(b)获得的水相；和(2)于适宜沉淀所述酮-酰胺、酮或醛化合物的温度，将在萃取步骤(c)(iv)(1)中获得的有机相加入其中含有步骤“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物不可溶的溶剂或溶剂混合物(逆溶剂)中。
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