CN103130729B - 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学和药物化学领域，尤其提供一种吉非替尼中间体4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法，该方法包括将3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯加入有机溶剂中，加入氯代试剂和N,N-二甲基甲酰胺，回流反应5h，室温下加入固体碳酸盐或固体碳酸氢盐，调节pH=6～8，抽滤，蒸干滤液得到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯。本发明方法加入固体碳酸盐或固体碳酸氢盐，解决氯代试剂及反应生成的酸性物质残留的问题，大大减少了后续反应杂质的生成，同时解决了后处理过程中产物遇水易分解的缺陷，以及某些碱性条件导致产物降解及乙酰基脱落的问题。本制备方法制得的产物收率高，纯度高，操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及吉非替尼中间体4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法。
背景技术
4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯是合成吉非替尼的关键中间体，结构如式I所示：
现有技术中吉非替尼中间体的制备方法主要有以下几种：
英国曾尼卡有限公司申请的专利CN1182421A公开了吉非替尼的制备方法，如路线1所示：
该路线中吉非替尼中间体4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯采用3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯与氯化亚砜及N，N-二甲基甲酰胺进行氯代反应，采用直接蒸除氯化亚砜的方式得到，4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯再直接进行芳胺化反应得到4-(3’-氯-4’-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯，收率仅为56％。
该方法存在的主要问题是：氯化亚砜减蒸困难，无法彻底蒸干，残留的氯代试剂及其反应生成的酸性物质(氯化氢等)会影响下一步胺化反应的进行，导致原料反应不完全及生成杂质较多，造成收率低，产物纯度低的问题，不利于工业化生产。
WO0166099也报道了类似的氯代方法，并对后处理方法进行了改进：针对氯化亚砜难以减蒸彻底的缺陷，采用蒸干后用甲苯溶解，再通过饱和碳酸氢钠水溶液洗涤的方式去除剩余的氯化亚砜，再通过蒸干得到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯。
该方法存在的主要问题是：采用碳酸氢钠水溶液进行后处理，得到的4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯遇水不稳定，分解较快，重新生成化合物II，随着生产规模增加，操作时间的延长，会进一步加速产物的转化，影响产品的收率及纯度，不利于实现工业化生产。
WO2004046101报道了一种合成化合物I的方法，该方法采用草酰氯为氯代试剂，以二氯乙烷为溶剂，在DMF存在下与3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯反应，然后将反应体系加入到冰水中，破坏掉氯代试剂，再用二氯甲烷萃取浓缩得到化合物I，收率为80％。
该方法去掉了减蒸氯代试剂的过程，采用了水处理过量氯代试剂及反应生成的酸性物质的方法，该方法由于使用了水，是无法避免产物的分解，同样不利于实现工业化生产。
因此如何解决氯代试剂带来的一系列问题，是现在4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯合成中的一大难题。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，以及4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯化合物I存在的特殊性质：除了遇水分解外，还存在在某些碱性(如在三乙胺、异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠等碱性物质存在下)环境下产物降解及乙酰基脱落的问题，本发明提供了一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法，主要采用加入固体碳酸盐或固体碳酸氢盐的方式来解决氯代试剂及反应生成的酸性物质残留的问题，大大减少了后续反应杂质的生成，以及后处理过程中产物遇水易分解的缺陷，同时避免了产物降解及乙酰基脱落的问题。本制备方法制得的产物收率高，纯度高，操作简单，适合工业化生产。
本发明中，为了方便描述将4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯简称为化合物I；将3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯简称为化合物II；将4-(3’-氯-4’-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯简称为化合物III。
本发明所公开的具体制备步骤如下：
一种化合物I，也就是4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法，步骤如下：
将化合物II加入有机溶剂中，加入氯代试剂和N，N-二甲基甲酰胺，回流反应，室温下加入固体碳酸盐或固体碳酸氢盐，调节pH值，抽滤，蒸干滤液得到化合物I；
其中所述的回流反应时间为3～7h，优选地，回流反应时间为5h。
具体地，一种化合物I，也就是4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法，步骤如下：
将化合物II加入有机溶剂中，加入氯代试剂和N，N-二甲基甲酰胺，回流反应5h，室温下加入固体碳酸盐或固体碳酸氢盐，调节pH＝6～8，抽滤，蒸干滤液得到化合物I。
其中所述的化合物I为4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯；化合物II为3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯。
其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷或二氯乙烷或三氯甲烷或甲苯或乙腈中的一种或多种，其中有机溶剂与化合物II的体积∶质量比为4∶1～30∶1(ml/g)，优选地，有机溶剂与化合物II的体积∶质量比为10∶1～15∶1(ml/g)。
而上述制备方法中所述的氯代试剂选自氯化亚砜或三氯氧磷或草酰氯，其中优选为氯化亚砜，其中氯代试剂与化合物II的摩尔比为1∶1～10∶1，优选地，氯代试剂与化合物II的摩尔比为3∶1～5∶1。
同样的，上述制备方法中所述的N，N-二甲基甲酰胺与化合物II的体积∶质量比1∶1～1∶30(ml/g)，优选地，N，N-二甲基甲酰胺与化合物II的体积∶质量比1∶5～1∶10(ml/g)。
其中所述的固体碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵或碳酸铯，优选地，固体碳酸盐选自碳酸钠；所述的固体碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铵，优选地，固体碳酸氢盐选自碳酸氢钠。而进一步通过检测发现，固体碳酸盐或固体碳酸氢盐的加入量由pH值决定，只要控制反应液pH至6～8即可。其中，所述的固体碳酸盐或碳酸氢盐在反应中的用途是缚酸剂，用于中和过量的氯代试剂及其反应生成的酸性物质。
发明人经过长期摸索后发现，固体碳酸盐或固体碳酸氢盐选自碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸氢铵或碳酸铵或碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯，优选采用碳酸氢钠或碳酸钠。
本发明提供的化合物I的制备方法，固体碳酸盐或固体碳酸氢盐的选择和用量在本发明提供的制备方法中非常重要，在反应完毕后，加入固体碳酸盐或碳酸氢盐，用于中和反应液中过量的氯代试剂及其反应生成的酸性物质(氯化氢等)，控制反应液pH处于6～8范围内，一方面避免现有技术中采用蒸除过量氯代试剂的方式，有效解决了残留的氯代试剂及其反应生成的酸性物质(氯化氢等)阻碍下一步胺化反应的进行，导致原料反应不完全及生成杂质较多，造成收率低，产物纯度低的问题；另一方面克服了现有技术采用碳酸氢钠水溶液或直接用水对反应液进行后处理，导致产物4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯遇水分解，重新生成原料3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的缺陷，以及避免了产物4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯遇某些碱降解及乙酰基脱落的问题，制得的产物收率高，纯度高，操作简单，适合工业化生产。
之所以在众多碱性物质中选取上述的各物质，主要是由于本发明所要制备的产品具有以下的结构特点：a.4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的乙酰基在较强碱性条件下会脱落；b.4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯本身不稳定。因此如果选用有机碱，如三乙胺、异丙基乙胺、吡啶等，本反应会因为这些有机碱的加入有大量杂质产生，也会导致部分乙酰基脱落；而其它强碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等会导致乙酰基脱落而使产品降解，因此不可取；另外，本类反应传统后处理多采用无机碱的水溶液和有机碱，在工业化生产中是不可取。因此，选用所述的固体碳酸盐或固体碳酸氢盐可以与产物4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯更好的配合。
根据本发明，进一步地，将制得的化合物I与3-氯-4-氟苯胺，在醇类溶剂中反应，得化合物III，
上述反应中所述的醇类溶剂选自甲醇或乙醇或异丙醇或异戊醇，优选为异丙醇。
综上所述，本发明主要采用加入固体碳酸盐或固体碳酸氢盐的方式来解决氯代试剂及反应生成的酸性物质残留的问题，大大减少了后续反应杂质的生成，以及后处理过程中产物遇水易分解，产物遇某些碱易降解及乙酰基脱落的缺陷，本制备方法制得的产物收率高，达99％以上，纯度高，达97％以上，得到的化合物I也可以无需精制即可用于下一步胺化反应，得到的化合物III纯度达98％以上，两步反应收率达96％以上，操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将二氯甲烷400L加入到反应釜中，搅拌下加入3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯30kg(化合物II，128mol)，加入氯化亚砜60kg(504mol)，N，N-二甲基甲酰胺3L；加毕后升温回流反应3h，将反应体系降至室温，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH＝6.5，离心，减蒸至干，得到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物I)黄色固体，纯度98.21％，无需精制即可用于后续反应。
将上述方法得到的化合物I加入到150L异丙醇中，加入3-氯-4-氟苯胺20.0kg，室温反应1h，抽滤；干燥，得到4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物III)45.6kg，纯度98.36％，两步收率：96.5％。
实施例2
将三氯甲烷350m l加入到反应瓶中，搅拌下加入3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯30.0g(化合物II，0.128mol)，加入三氯氧磷180g(1.174mol)，N，N-二甲基甲酰胺5ml；加毕后升温回流反应6h，将反应体系降至室温，缓慢加入碳酸钠固体，调节pH＝8，离心，减蒸至干，得到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物I)黄色固体32.3g，纯度97.52％，收率99.8％。
实施例3
将甲苯400ml加入到反应瓶中，搅拌下加入3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯30.0g(化合物II，0.128mol)，加入草酰氯100g(0.788mol)，N，N-二甲基甲酰胺3ml；加毕后升温回流反应5h，将反应体系降至室温，缓慢加入碳酸氢铵固体，调节pH＝6，离心，减蒸至干，得到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物I)黄色固体32.3g，纯度98.16％，收率99.5％。
将上述方法得到的化合物I加入到150ml异戊醇中，加入3-氯-4-氟苯胺23.0g，室温反应1h，抽滤；干燥，得到4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物III)44.8g，纯度98.25％，两步收率：96.7％。
实施例4
将二氯甲烷900ml加入到反应瓶中，搅拌下加入3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯30.0g(化合物II，0.128mol)，加入氯化亚砜30g(0.252mol)，N，N-二甲基甲酰胺6ml；加毕后升温回流反应7h，将反应体系降至室温，缓慢加入碳酸氢钾固体，调节pH＝7，离心，减蒸至干，得到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物I)黄色固体33.2g，纯度97.89％，收率99.5％。
将上述方法得到的化合物I加入到150ml异丙醇中，加入3-氯-4-氟苯胺21.0g，室温反应1h，抽滤；干燥，得到4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物III)44.5g，纯度98.12％，两步收率：96.0％。
比较例1按照WO 0166099制备方法进行制备
将3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯30g加入到氯化亚砜430ml中，再加入N，N-二甲基甲酰胺8.6ml；加毕后90℃反应4h，将反应体系降至室温，减蒸除去氯化亚砜，加入300ml甲苯，用100ml饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减蒸至干，得到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物I)固体27.1g，纯度78.36％，收率83.7％。
比较例2：按照WO2004046101制备方法进行制备，并在此基础上进行了该方法的工艺耐用性研究。
将N，N-二甲基甲酰胺(45ml)加入到二氯乙烷(200m l)中，冰水浴降温，氮气保护下加入草酰氯(79ml，900mmol)的二氯乙烷(400ml)溶液，室温搅拌5min，搅拌下加入3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯65g(280mmol)，升温回流反应3h，将反应体系降至室温，将反应体系均分成两份进行后处理，一份按照WO2004046101报道的步骤操作，一份通过延长处理时间进行工艺耐受性研究。
WO2004046101制备方法：一份加入到500ml冰水混合物中，立即用2.5L二氯甲烷萃取，水相再用250ml×2的二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减蒸至干，得到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物I)固体27.9g(104mmol)，纯度80.76％，收率79.6％。
工艺耐用性研究：另一份加入到500ml冰水混合物中，搅拌30min后，用2.5L二氯甲烷萃取，水相再用250ml×2的二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减蒸至干，得到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物I)固体26.4g(100mmol)，纯度73.62％，收率75.3％。
综上所述，(1)本制备方法制得的产物收率高达99％以上，纯度高，达97％以上，得到的化合物I也可以无需精制即可用于下一步胺化反应，得到的化合物III纯度达98％以上，两步反应收率达96％以上，可见本发明方法的收率和纯度要比WO0166099、WO2004046101制备方法高很多；(2)通过工艺耐用性研究表明，比较例2反应体系在水中搅拌30min后再进行后处理，产物纯度即从80.76％降至73.62％，说明比较例中的方法工艺耐用性差，在规模化生产中由于操作时间的延长将会导致产物的大量降解，因此不适宜规模化生产。
Claims (5)
1.4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法，其特征在于：
步骤如下：
将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，加入氯代试剂和N,N-二甲基甲酰胺，回流反应，室温下加入固体碳酸盐或固体碳酸氢盐，调节pH值，抽滤，蒸干滤液得到化合物Ⅰ；
其中所述的化合物Ⅰ为4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯；化合物Ⅱ为3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯；
所述的有机溶剂选自二氯甲烷或二氯乙烷或三氯甲烷或甲苯或乙腈中的一种或多种，其中有机溶剂与化合物Ⅱ的体积：质量ml/g比为4:1～30:1；
所述的氯代试剂选自氯化亚砜或三氯氧磷或草酰氯，其中氯代试剂与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～10:1；
所述的固体碳酸盐选自碳酸铵或碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯；所述的固体碳酸氢盐选自碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸氢铵；
所述的N,N-二甲基甲酰胺与化合物Ⅱ的体积：质量ml/g比1:1～1:30；
所述的pH值调节至6～8。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的回流反应时间为3～7h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂与化合物Ⅱ的体积：质量ml/g比为10:1～15:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯代试剂为氯化亚砜，其中氯代试剂与化合物Ⅱ的摩尔比为3:1～5:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的N,N-二甲基甲酰胺与化合物Ⅱ的体积：质量ml/g比1:5～1:10。
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