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CN101583352A - 治疗肥胖症的联苯氨基酸衍生物的制备和用途 - Google Patents

治疗肥胖症的联苯氨基酸衍生物的制备和用途 Download PDF

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CN101583352A
CN101583352A CNA2006800350456A CN200680035045A CN101583352A CN 101583352 A CN101583352 A CN 101583352A CN A2006800350456 A CNA2006800350456 A CN A2006800350456A CN 200680035045 A CN200680035045 A CN 200680035045A CN 101583352 A CN101583352 A CN 101583352A
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CN
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carbonyl
alkyl
biphenyl
alkoxy
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CNA2006800350456A
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R·史密斯
D·罗维
T·谢尔克辛
G·邦达
P·夸什
S·J·奥康诺尔
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Abstract

本发明涉及治疗或预防肥胖症及相关疾病的某些联苯氨基酸化合物、组合物和方法。

Description

治疗肥胖症的联苯氨基酸衍生物的制备和用途
[001]本申请要求2005年7月29日提交的美国专利临时申请序号60/703,754的权益，其内容通过引用整体结合到本文中。
发明领域
[002]本发明涉及治疗或预防肥胖症和相关疾病的某些联苯氨基酸化合物、组合物和方法。
发明背景
[003]肥胖是相对于无脂体重的身体脂肪过度，它是现代社会中非常流行的慢性疾病。它不仅与社交特征而且与寿命缩短和无数医学问题有关，这些问题包括有害的心理发育、冠状动脉疾病、高血压、中风、糖尿病、高脂血症和某些癌症(参见例如Nishina，et al.，Metab.43：554-558，1994；Grundy and Barnett，Dis.Mon.36：641-731，1990；Rissanen，et al.，British Medical Journal，301：835-837，1990)。
[004]肥胖仍是个问题，且治疗方法有限。因此，需要开发有效缓解肥胖的药物和治疗方案。
[005]肥胖的标志性特性在于主要因三酰甘油蓄积所致脂肪组织(WAT)质量增加。该WAT质量增加是与肥胖有关的并发症的主要原因。二酰甘油O-酰基转移酶(DGATs，EC 2.3.1.2)是催化三酰甘油生物合成的末端阶段的膜结合酶。已表征了具有DGAT活性的两种酶：DGAT-1(1型二酰甘油O-酰基转移酶)(参见例如美国专利号6,100,077；Cases，et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.95：13018-13023，1998)和DGAT-2(2型二酰甘油O-酰基转移酶)(Cases，et al.，J.Biol.Chem.276：38870-38876，2001)。DGAT-1和DGAT-2不具有明显的蛋白序列同一性。重要的是，当用高脂肪饲料激发时，与野生型同窝仔相比，DGAT-1裸小鼠不会变肥胖(Smith，et al.，Nature Genetics 25：87-90，2000)。可能因为持续的DGAT-2活性，DGAT-1裸小鼠餐后血浆葡萄糖水平出现下降，能量消耗增加，但血清甘油三酯水平正常(Smith，et al.，2000)。因为DGAT-1在肠和脂肪组织中表达(Cases，et al.，1998)，所以有至少两种可解释DGAT-1裸小鼠抵抗食物引起肥胖的机理。第一种机理是，DGAT-1活性在肠中失活可阻断肠细胞中的三酰甘油再形成和通过乳糜微粒进入循环。第二种机理是，DGAT-1活性在脂肪细胞中失效可减少WAT中三酰甘油沉积。DGAT-1裸小鼠的表型和我们对DGAT-1抑制剂在食物引起的肥胖(DIO)小鼠的研究结果一起证明DGAT-1抑制剂具有治疗肥胖症和与肥胖有关的并发症的实用性。
发明详述
[006]本发明涉及联苯氨基酸衍生物及其药用盐和酯，它们具有抑制DGAT-1(1型二酰甘油O-酰基转移酶)和治疗肥胖症和与肥胖有关的疾病的实用性。
[007]本发明的一个实施方案是式(I)化合物或其药学上可接受的盐和酯
Figure A20068003504500651
其中
Y为C＝O或S(＝O)2；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自选自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R7-C(＝O)-，
其中
R7为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7为R8(CH2)n，
其中
n为0-3，
R8为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，或
R8为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或
R7为R10C(R9)2，
其中
R9为甲基或乙基，
或
C(R9)2为1，1-环丙基、1，1-环丁基、1，1-环戊基或1，1-环己基环，
R10为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为选自以下的片段基团
Figure A20068003504500681
其中
R11为选自以下的一个或多个取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；或
Q为R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12为氢或(C1-C6)烷基，
R13为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；或
R13为R17(CH2)p，
其中
p为0-3，
R17为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13与它们连接的氮原子形成环片段，所述环片段选自
Figure A20068003504500691
其中
R14为(C1-C6)烷基；
或
R14为R16(CH2)q，
其中
q为0或1，
R16为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15为选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
条件是式(I)不是N-{[4′-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]-羰基}-L-苯丙氨酸。
[008]本发明实例可在下述实施例和表中找到。实施例中所述化合物为本发明的代表，应理解本发明范围不限于这些实施例的范围。本领域技术人员会认识到，可用公开的结构、物质、组合物和方法的变化形式实施本发明，且此类变化形式应视为在本发明范围内。
[009]以上鉴定的术语在全文中具有以下含义：
[010]术语“卤素”表示F、Br、Cl和I。
[011]术语“(C1-C6)烷基”表示具有约1-约6个碳原子的直链或支链饱和烃基。烃基还可包括作为烷基的一部分的环烷基。此类基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环己基、环丙基-甲基和环戊基-甲基。
[012]术语“(C1-C6)烷氧基”表示具有约1-约6个碳原子的直链或支链饱和烃基，所述基团与氧原子连接。氧原子是烷氧基取代基通过其与分子的其余部分连接的原子。烃基还可包括作为烷基的一部分的环烷基。此类基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正己氧基、3，3-二甲基丙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环戊基氧基等。
[013]术语“3元-6元碳环”表示含有约3-约6个碳原子的饱和或部分不饱和环。此类基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基等。
[014]术语“羟基-(C1-C6)烷基”表示(C1-C6)烷基，所述烷基在任何可用的碳原子上进一步被羟基取代。此类基团包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、2-羟基-1-甲基乙基、5-羟基戊基、3-羟基丁基、3-羟基-2-乙基丙基、6-羟基己基等。
[015]术语“任选取代”表示如此修饰的部分可具有0-至少最大数目的指定取代基。各取代基可取代如此修饰的部分上的任何氢原子，只要该取代是化学上可行和稳定的。当任何部分上存在两个或多个取代基时，每个取代基与任何其它取代基相互独立选择，因此它们可相同或不同。
[016]当任何部分描述为被取代时，该部分可具有一个或多个指定取代基，它们可位于该部分的任何可用位置上。当任何部分上存在两个或多个取代基时，每次出现时，各术语的定义应与任何其它术语相互独立。
[017]式(I)化合物的代表性盐包括常规无毒盐和季铵盐，通过本领域熟知的方法，它们由例如无机或有机酸或碱形成。例如，此类酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、亚硫酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑姆酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
[018]碱式盐包括碱金属盐例如钾和钠盐；碱土金属盐例如钙和镁盐；和有机碱的铵盐例如二环己基胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐。另外，可用试剂例如低级烷基卤例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基(strearyl)的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤例如苄基和苯乙基的溴化物等，将含碱性氮的基团季铵化。
[019]本发明酯是式(I)化合物的无毒、药学上可接受的酯衍生物。该酯包括例如用以下酸制备的含羟基的式(I)化合物的酯衍生物：乙酸、苯甲酸、扁桃酸、硬脂酸、乳酸、水杨酸、羟基萘甲酸、葡庚酸和葡糖酸。该酯还包括例如用药学上可接受的醇制备的含羧酸的式(I)化合物的酯衍生物。药学上可接受的醇包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、2-甲基丙醇、2-甲氧基乙醇、2-(二甲基氨基)乙醇、2-(二乙基氨基)乙醇、2-(1-哌啶基)乙醇、2-(1-吗啉基)乙醇、羟基乙酸、N，N-二甲基2-羟乙酰胺、羟基丙酮等。可通过本领域技术人员熟知的多种常规方法，使具有羧酸基团的式(I)化合物酯化。本领域技术人员可容易地获知如何成功地实施这些和其它酯化方法。
[020]在进行以上任何形成酯的方法期间，可能需要保护式(I)化合物上的敏感或活性基团，且可通过本领域中熟知的常规方法加入和除去保护基团。
[021]根据不对称中心或阻碍旋转的性质，本发明化合物可存在异构体形式。可存在任何异构体，其中不对称中心为(R)-、(S)-或(R，S)构型。
[022]还可认识到，当两个或多个不对称中心存在于本发明化合物中时，通常可能出现举例说明结构的几个非对映体和对映体，纯非对映体和纯对映体代表优选的实施方案。纯立体异构体、纯非对映体、纯对映体及其混合物应在本发明范围内。
[023]本发明化合物的所有异构体，无论分离的、纯的、部分纯的或外消旋混合物，均包括在本发明范围内。可通过本领域中已知的标准技术，完成对所述异构体的纯化和对所述异构体的混合物的分离。
[024]关于双键或环的取决于取代基性质的几何异构体可存在顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式，两种异构形式均包括在本发明范围内。
[025]用于制备本发明化合物的具体方法取决于需要的具体化合物。此类因素例如具体部分的选择和各部分上的具体取代基在所采用的制备本发明特定化合物的路线中均起作用。本领域普通技术人员可容易地认识到这些因素。
[026]对于合成任何具体化合物，本领域技术人员会认识到，合成含某些取代基的化合物时可能需要使用保护基团。可在例如Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，T.W.Greene，JohnWiley and Sons，New York，1991中找到有关合适的保护基团和加入及除去此类基团的适当方法阐述。
[027]在以下反应流程中，本领域技术人员会认识到，实际使用的试剂和溶剂可选自本领域中熟知作为有效等同物的几种试剂和溶剂。因此，当具体试剂或溶剂出现在反应流程中时，表示它们是实施具体反应流程所需要的条件的说明性实例。在文中出现的未说明的缩写列于本发明公开的下文“缩写和首字母简略词”标题下。
[028]本发明的另一个目的是提供制备本发明化合物的方法。可通过以下反应流程和实施例中所示方法和通过其中明显的修改，由容易得到的物质制备所述化合物。
制备本发明化合物的通用方法
[029]可通过以下反应流程1-3中所示通用方法，制备具有式(I)的本发明化合物。
[030]在反应流程1中，将联苯羧酸或磺酸硝化，用例如草酰氯制备相应的酰氯(当Y为C＝O)或磺酰氯(当Y为S(＝O)2)。使该中间体与适当官能化和保护的氨基酸酯偶合，所述氨基酸酯有市售或可通过熟知的方法，由它们的氨基酸前体制备。氨基酸酯可以是流程1中所示甲酯，且本领域技术人员熟知也可使用其它酯例如乙酯、叔丁酯和苄酯。通常在非亲核性碱例如二异丙基乙胺存在下，用氨基酸酯进行偶合反应。然后通过用铁在乙酸中，将得到的甲酰胺(当Y为C＝O时)或磺酰胺(当Y为S(＝O)2时)还原为式(II)对氨基-联苯衍生物。酰胺形成和将芳基硝基化合物还原的无数其它方法在本领域中也是熟知的。
[031]反应流程1
Figure A20068003504500731
[032]反应流程2中所示为制备式(II)化合物的备选方法。在水性或非水性碱存在下，使对溴苯甲酰氯(当Y为C＝O时)或对溴苯磺酰氯(当Y为S(＝O)2时)与氨基酸酯(用于反应流程1)反应。在本领域中熟知的宽范围条件的钯催化(称为Suzuki反应)下，使得到的甲酰胺(当Y为C＝O时)或磺酰胺(当Y为S(＝O)2时)与对硝基苯基硼酸偶合。按前示反应流程，将得到的联苯衍生物的硝基还原，得到式(II)的酯。
[033]反应流程2
Figure A20068003504500741
[034]然后通过反应流程3中所述方法之一，将式(II)化合物转化为式(I)化合物。例如，使式(II)化合物与甲酰氯或甲酰氟反应，或与甲酸和偶合剂例如N，N′-二环己基碳二亚胺反应，形成相应的甲酰胺，然后在标准酯水解条件下，将酯基-COOR(例如反应流程中所示-COOCH3)水解，得到式(Ia)化合物(式(I)，其中Q为R7-C(＝O)-)。
[035]或者，使式(II)化合物与异氰酸酯衍生物R13-N＝C＝O反应，形成相应的脲衍生物，然后在标准酯水解条件下，可将酯基-COOR(例如反应流程中所示-COOCH3)水解，得到式(Ib)化合物(式(I)，其中Q为R13-NH-(C＝O)-)。
[036]反应流程3
[037]还可使式(II)化合物与光气或代用品例如三光气反应，形成异氰酸酯中间体，然后使该中间体与仲胺(R12R13NH)反应，形成相应的脲衍生物。然后在标准酯水解条件下，可将酯基-COOR水解，得到式(Ic)化合物(式(I)，其中Q为R12-N(R13)-(C＝O)-)。
[038]可在下述实施例和表中找到本发明实例。实施例中所述化合物为本发明的代表，应理解本发明范围不限于这些实施例的范围。本领域技术人员会认识到，可用公开的结构、物质、组合物和方法的变化形式实施本发明，且此类变化形式应视为在本发明范围内。
本发明化合物的制备
分析方法
质谱
[039]用配备安装J&W DB-5柱(0.25μM涂层；30m×0.25mm)的Hewlett Packard 5890气相色谱仪的Hewlett Packard 5989A质谱仪，得到化学电离质谱(CI-MS)。将离子源保持在250℃下，按2秒/扫描，质谱扫描范围50-800amu。
液相色谱-电喷雾质谱
[040]通过使用以下两种方法之一，得到液相色谱-电喷雾质谱(LC-MS)数据。在以下提供的实施例和表中，给出含HPLC保留时间(ret.时间)的LC-MS数据。除另有说明外，使用方法1。
[041]方法1：配备四元泵、设定在254nm的可变波长检测器、YMC pro C-18柱(2×23mm，120A)的Hewlett-Packard 1100HPLC和Finnigan LCQ离子阱质谱仪，电喷雾离子化。根据源中离子数目，用可调离子时间，质谱扫描范围为120-1200amu。洗脱液为A：2％乙腈/水/0.02％TFA，B：2％水/乙腈/0.018％TFA。10％B-95％B梯度洗脱3.5分钟，用1.0mL/min流速，在初始0.5分钟和最后0.5分钟保持在95％B。总运行时间为6.5分钟。
[042]方法2：配备两个Gilson 306泵、Gilson 215自动进样器、Gilson二极管阵列检测器、YMC Pro C-18柱(2×23mm，120A)的GilsonHPLC系统和Micromass LCZ单四极质谱仪，z-喷雾电喷雾离子化。在120-800amu范围内扫描质谱1.5秒钟。还以模拟通道形式采集ELSD(蒸发光散射检测器)数据。洗脱液为A：2％乙腈/水/0.02％TFA，B：2％水/乙腈/0.018％TFA。用1.5mL/min流速，10％B-90％B梯度洗脱3.5分钟，在初始0.5分钟和最后0.5分钟保持在90％B。总运行时间为4.8分钟。用附加的转换阀实现柱转换和再生。
NMR图谱
[043]在300MHz或400MHz Varian Mercury-加分光光度计上，进行常规一维NMR图谱。将样品溶于得自Cambridge Isotope Labs的氘代溶剂，转移到5mm ID Wilmad NMR试管中。在293°K下采集光谱。化学位移按ppm标度记录，并参照适当溶剂信号，例如对于1H谱：DMSO-d6为2.49ppm、CD3CN为1.93ppm、CD3OD为3.30ppm、CD2Cl2为5.32ppm和CDCl3为7.26ppm；和对于13C谱：DMSO-d6为39.5ppm、CD3CN为1.3ppm、CD3OD为49.0ppm、CD2Cl2为53.8ppm和CDCl3为77.0ppm。
缩写和首字母缩写
[044]当在本发明公开全文中使用以下缩写时，它们具有以下含义：
CDCl3           氘代氯仿
Figure A20068003504500771
              硅藻土过滤剂，
Figure A20068003504500772
Corp.
DMSO            二甲亚砜
DMSO-d6         氘代二甲亚砜
EtOAc           乙酸乙酯
h               小时
HPLC            高效液相色谱
LC-MS           液相色谱-质谱
MeOH            甲醇
min             分钟
MS              质谱
m/z             质量/电荷比
NMR             核磁共振
PdCl2(dppf)     1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯合钯(II)
p.o.            口服给药
rt              室温
TFA             三氟乙酸
本发明制备实施例
[045]N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯的制备
Figure A20068003504500781
[046]反应流程
Figure A20068003504500782
[047]步骤1：4′-硝基-1，1′-联苯-4-甲酸的制备
Figure A20068003504500783
[048]向冰冷却的硝酸中加入4-联苯甲酸(9.4g，20.0mmol)，将得到的混合物在冰上搅拌1h。将混合物倾入冰水中，过滤。将收集的固体悬浮于乙醇，回流2h。将混合物热过滤，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到4′-硝基-1，1′-联苯-4-甲酸(2.3g，47％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，2H)，8.01(d，2H)，8.05(d，2H)，8.31(d，2H)，13.12(s，1H).
[049]步骤2：N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸 甲酯的制备
Figure A20068003504500791
[050]将4′-硝基-1，1′-联苯-4-甲酸(0.50g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，依次加入草酰氯(0.27mL，3.1mmol)、1滴N，N-二甲基甲酰胺。将得到的混合物在50℃下加热1h，减压浓缩，再在真空下干燥30min。将残渣溶于二氯甲烷(20mL)，滴加到冰冷却的N-甲基-L-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.48g，2.6mmol)、二氯甲烷(50mL)和三乙胺(1.44mL，10.2mmol)的混合物中。将得到的溶液在冰上搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸水溶液和盐水洗涤。将有机层分离，减压浓缩。残渣经闪层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.70g，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(dd，3H)，1.06(dd，3H)，2.31(m，1H)，3.02(d，3H)，3.77(d，3H)，3.94(d，0.5H)，4.98(d，0.5H)，7.52(m，2H)，7.64(m，2H)，7.72(t，2H)，8.27(d，2H)；LC-MS m/z 371.2(MH+)，
保留时间3.27分钟。
[051]步骤3：N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酸 甲酯的制备
Figure A20068003504500801
[052]向N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.70g，1.9mmol)的85％乙醇(20mL)溶液中加入铁粉(1.05g，18.9mmol)和2N盐酸水溶液(0.41mL)。将得到的混合物加热回流2h。然后将混合物通过垫过滤，减压浓缩。将残渣溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯(0.49g，76％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.85(dd，3H)，1.06(dd，3H)，2.35(m，1H)，3.02(d，3H)，3.75(d，3H)，4.05(d，0.5H)，4.78(d，0.5H)，6.78(d，2H)，7.42(m，4H)，7.63(d，2H)；LC-MS m/z341.2(MH+)，
保留时间2.37分钟。
[053]N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯的制备
Figure A20068003504500803
[054]步骤1：N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯的 制备
Figure A20068003504500804
[055]将4′-硝基-1，1′-联苯-4-甲酸(0.60g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，依次加入草酰氯(0.32mL，3.7mmol)、1滴N，N-二甲基甲酰胺。将得到的混合物在50℃下加热1h，减压浓缩，再在真空下干燥30min。将残渣溶于二氯甲烷(20mL)，滴加到L-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.54mg，3.2mmol)、二氯甲烷(25mL)和三乙胺(1.74mL，12.3mmol)的冰冷却混合物中。将得到的溶液在冰上搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸水溶液和盐水洗涤。将有机层分离，减压浓缩。残渣经闪层析
Figure A20068003504500811
纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.70g，80％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(dd，6H)，2.38(m，1H)，3.77(s，3H)，4.52(d，1H)，7.82(d，2H)，7.91(d，2H)，7.97(d，2H)，8.33(d，2H)；LC-MS m/z 357.1(MH+)，
保留时间3.07分钟。
[056]步骤2：N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯的 制备
Figure A20068003504500812
[057]向N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.70g，1.9mmol)的85％乙醇(20mL)溶液中加入铁粉(1.09g，19.6mmol)和2N盐酸水溶液(1.0mL)。将得到的混合物加热回流2h。然后将混合物通过
Figure A20068003504500813
垫过滤，减压浓缩。将残渣溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.58g，90％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(dd，6H)，2.26(m，1H)，3.74(s，3H)，4.48(d，1H)，6.77(d，2H)，7.43(d，2H)，7.62(d，2H)，7.83(d，2H)；LC-MS m/z 327.1(MH+)，
保留时间2.27分钟。
[058]2-甲基-N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯的制备
Figure A20068003504500821
[059]步骤1：2-甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯的制 备
[060]将4′-硝基-1，1′-联苯-4-甲酸(4.66g，19.2mmol)溶于二氯甲烷(110mL)，依次加入草酰氯(2.51mL，28.7mmol)、3滴N，N-二甲基甲酰胺。将得到的混合物在室温下搅拌45min，减压浓缩，再在真空下干燥30min。将残渣溶于二氯甲烷(75mL)，滴加到冰冷却的2-甲基丙氨酸甲酯盐酸盐(3.83g，24.9mmol)、二氯甲烷(75mL)和三乙胺(6.68mL，47.9mmol)的混合物中。将得到的溶液在室温下搅拌1h，然后在55℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，用1N盐酸水溶液(5mL)和水(2×20mL)洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残渣经闪层析
Figure A20068003504500823
纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到2-甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯(6.21g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73(s，6H)，3.82(s，3H)，6.89(宽蜂s，1H)，7.69(d，2H)，7.77(d，2H)，7.92(d，2H)，8.31(d，2H)；LC-MS m/z 342.9(MH+)，
保留时间2.98分钟。
[061]步骤2：N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸甲酯的制 备
Figure A20068003504500831
[062]向2-甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯(1.59g，4.6mmol)的85％乙醇(50mL)溶液中加入铁粉(2.59g，46.4mmol)和2M盐酸水溶液(2.32mL，4.6mmol)。将得到的混合物加热回流2h。然后使混合物通过
Figure A20068003504500832
垫过滤，减压浓缩，得到N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸甲酯，为黄色固体(2.48g，99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44(s，6H)，3.57(s，3H)，5.33(宽蜂s，2H)，6.61(d，2H)，7.41(d，2H)，7.58(d，2H)，7.83(d，2H)，8.54(宽蜂s，1H)；LC-MS m/z 313.2(MH+)，
保留时间1.54分钟。
[063]N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸甲酯的制备
Figure A20068003504500833
[064]反应流程
Figure A20068003504500841
[065]步骤1：N，2-二甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯 的制备
[066]将2-甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯(1.32g，3.9mmol)、氢化钠(117mg，4.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在室温下搅拌2h。加入碘甲烷(0.48mL，7.7mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(30mL)，将混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的萃取液蒸发至干，粗产物经闪层析纯化，用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到N，2-二甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯，为灰白色固体(1.29g，94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，6H)，2.93(s，3H)，3.58(s，3H)，7.52(d，2H)，7.84(d，2H)，7.98(d，2H)，8.30(d，2H)；LC-MS m/z 356.9(MH+)，
保留时间2.98分钟。
[067]步骤2：N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸甲酯 的制备
Figure A20068003504500851
[068]向N，2-二甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯(1.92g，5.4mmol)的85％乙醇(50mL)溶液中加入铁粉(3.01g，53.88mmol)和2M盐酸水溶液(2.69mL，5.4mmol)。将得到的混合物加热回流2.5h。使混合物通过
Figure A20068003504500852
垫过滤，减压浓缩，得到N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸甲酯，为黄色固体(1.44g，82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，6H)，2.94(s，3H)，3.57(s，3H)，5.30(宽峰s，2H)，6.61(d，2H)，7.31-7.40(m，4H)，7.58(d，2H)；LC-MS m/z 327.2(MH+)，
保留时间1.84分钟。
[069]N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯的制备
Figure A20068003504500853
[070]反应流程
Figure A20068003504500861
[071]步骤1：N-[(4-溴苯基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯的制备
[072]将L-脯氨酸(2.00g，12.0mmol)悬浮于二氯甲烷(50mL)和吡啶(4.88mL，60.0mmol)中。将得到的混合物冷却至0℃，在20分钟内，滴加入溴苯磺酰氯(4.63g，18.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。将混合物从冰浴上移开，在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发将挥发性组分除去，使残渣在二氯甲烷和水之间分配。将有机层分离，用1N盐酸水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残渣经硅胶闪层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到N-[(4-溴苯基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯(3.98g，95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.75(m，1H)，1.95(m，2H)，2.06(m，1H)，3.30(m，1H)，3.48(m，1H)，3.72(s，3H)，4.27(dd，1H)，7.77(s，4H)；LC-MS m/z 348.0(MH+)，
保留时间3.37分钟。
[073]步骤2：N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯 的制备
Figure A20068003504500871
[074]在氩气下，将N-[(4-溴苯基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯(1.71g，5.0mmol)和4-硝基苯基硼酸(0.99g，6.0mmol)在干燥烧瓶中混合。加入甲苯(50mL)、乙醇(17mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(17mL)。向混合物中鼓泡通入氩气30min。维持氩气流，同时加入[1，1′-二(二苯膦基)-二茂铁-二氯合钯(II)络合物：二氯甲烷(1∶1)(12mg，0.01mmol)。将反应混合物在80℃下加热16h。冷却至室温后，将反应物用二氯甲烷稀释，通过
Figure A20068003504500872
过滤。将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残渣经闪层析
Figure A20068003504500873
纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯(0.65g，33％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.75(m，1H)，1.95(m，2H)，2.06(m，1H)，3.30(m，1H)，3.53(m，1H)，3.72(s，3H)，4.27(dd，1H)，7.96(m，6H)，8.35(d，2H)；LC-MS m/z 390.1(MH+)，
保留时间3.44分钟。
[075]步骤3：N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯 的制备
Figure A20068003504500874
[076]向N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯(0.65g，1.7mmol)的85％乙醇(40mL)溶液中加入铁粉(0.93g，16.7mmol)和2N盐酸水溶液(0.84mL)。将得到的混合物加热回流2h。使混合物通过
Figure A20068003504500881
垫过滤，减压浓缩。将残渣溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残渣经闪层析
Figure A20068003504500882
纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯(0.59g，98％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.75(m，1H)，1.95(m，2H)，2.06(m，1H)，3.30(m，1H)，3.53(m，1H)，3.72(s，3H)，4.27(dd，1H)，6.78(d，2H)，7.46(d，2H)，7.75(d，2H)，7.83(d，2H)；LC-MS m/z 361.1(MH+)，
保留时间0.51分钟。
[077]N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯的制备
Figure A20068003504500883
[078]步骤1：N-[(4-溴苯基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯的制备
Figure A20068003504500884
[079]将L-缬氨酸甲酯(1.31g，7.8mmol)悬浮于二氯甲烷(50mL)和吡啶(3.2mL，39.0mmol)中。将得到的混合物冷却至0℃，在20分钟内，滴加入溴苯磺酰氯(3.0g，12.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。撤除冰浴，将反应物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发将挥发性组分除去，使残渣在二氯甲烷和水之间分配。将有机层分离，用1N盐酸水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残渣经硅胶闪层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到N-[(4-溴苯基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯(2.33g，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(d，3H)，0.97(d，3H)，2.06(m，1H)，3.49(s，3H)，3.74(dd，1H)，5.12(d，1H)，7.62(d，2H)，7.68(d，2H)；LC-MS m/z 350.0(MH+)，
保留时间3.06分钟。
[080]步骤2：N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯 的制备
Figure A20068003504500891
[081]在氩气下，使N-[(4-溴苯基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯(2.33g，6.7mmol)和4-硝基苯基硼酸(1.22g，7.3mmol)在干燥烧瓶中混合。加入甲苯(50mL)、乙醇(17mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(17mL)。向混合物中鼓泡通入氩气30min。维持氩气流，同时加入[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁-二氯合钯(II)络合物：二氯甲烷(1∶1)(27mg，0.03mmol)。将反应混合物在80℃下加热16h。冷却至室温后，将反应物用二氯甲烷稀释，通过
Figure A20068003504500892
过滤。将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残渣经闪层析
Figure A20068003504500893
纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯(1.10g，42％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(d，3H)，0.95(d，3H)，2.03(m，1H)，3.66(s，3H)，3.72(dd，1H)，7.88(d，2H)，7.94(m，4H)，8.35(d，2H)；LC-MS m/z 393.1(MH+)，
保留时间3.31分钟。
[082]步骤3：N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯 的制备
Figure A20068003504500901
[083]向N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯(1.08g，2.8mmol)的85％乙醇(50mL)溶液中加入铁粉(1.53g，27.5mmol)和2N盐酸水溶液(1.4mL)。将得到的混合物加热回流2h。使混合物通过
Figure A20068003504500902
垫过滤，减压浓缩。将残渣溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残渣经闪层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯(0.92g，92％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(d，6H)，1.99(m，1H)，3.34(s，3H)，3.65(d，1H)，6.78(d，2H)，7.45(d，2H)，7.68(d，2H)，7.78(d，2H)；LC-MS m/z 363.1(MH+)，
保留时间2.58分钟。
[084]N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯 的制备
Figure A20068003504500904
[085]步骤1：N-[(4-溴苯基)磺酰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯的制 备
Figure A20068003504500911
[086]将N-甲基L-缬氨酸甲酯(1.78g，9.8mmol)悬浮于二氯甲烷(50mL)和三乙胺(6.82mL，48.9mmol)。将混合物冷却至0℃，在20分钟内，滴加入4-溴苯磺酰氯(3.0g，11.7mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。撤除冰浴，将反应物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发将挥发性组分除去，使残渣在二氯甲烷和水之间分配。将有机层分离，用1N盐酸水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残渣经硅胶闪层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到N-[(4-溴苯基)磺酰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯(3.40g，95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(d，3H)，0.98(d，3H)，2.11(m，1H)，2.87(s，3H)，3.40(s，3H)，4.05(d，1H)，7.69(d，2H)，7.75(d，2H).
[087]步骤2：N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨 酸甲酯的制备
[088]在氩气下，将N-[(4-溴苯基)磺酰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯(3.35g，9.2mmol)和4-硝基苯基硼酸(1.69g，10.1mmol)在干燥烧瓶中混合。加入甲苯(50mL)、乙醇(17mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(17mL)。向混合物中鼓泡通入氩气30min。维持氩气流，同时加入[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁-二氯合钯(II)络合物：二氯甲烷(1∶1)(37mg，0.05mmol)。将反应混合物在80℃下加热16h。冷却至室温后，将反应物用二氯甲烷稀释，通过
Figure A20068003504500921
过滤。将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残渣经闪层析
Figure A20068003504500922
纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯(2.21g，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，3H)，0.89(d，3H)，2.05(m，1H)，2.84(s，3H)，3.36(s，3H)，3.99(d，1H)，7.84(d，2H)，8.01(d，2H)，8.32(d，2H).
[089]步骤3：N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-N-甲基-L-缬氨 酸甲酯的制备
Figure A20068003504500923
[090]向N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯(2.20g，5.4mmol)的85％乙醇(50mL)溶液中加入铁粉(3.02g，54.1mmol)和2N盐酸水溶液(2.7mL)。将得到的混合物加热回流1h。使混合物通过
Figure A20068003504500924
垫过滤，减压浓缩。将残渣溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残渣经闪层析
Figure A20068003504500925
纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯(1.40g，69％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(d，3H)，0.98(d，3H)，2.11(m，1H)，2.87(s，3H)，3.40(s，3H)，4.05(d，1H)，6.78(d，2H)，7.45(d，2H)，7.72(d，2H)，7.75(d，2H).
式(I)实施例
[091]N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰 基}-N-甲基-L-缬氨酸
Figure A20068003504500931
[092]向N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酸酯(50.3mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入异氰酸2，4-二氯苯酯(55.6mg，0.30mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，将残渣悬浮于乙醚中。将得到的固体过滤，收集，用乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)氨基]-羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸酯(46.0mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.87(dd，3H)，1.09(dd，3H)，2.37(m，1H)，3.04(d，3H)，3.80(d，3H)，4.05(d，0.5H)，4.80(d，0.5H)，7.29(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.48(d，1H)，7.61(m，4H)，7.72(d，2H)，8.18(d，1H)；LC-MS m/z 528.1(MH+)，
保留时间3.80min。
[093]将脲中间体(39.0mg，0.07mmol)溶于MeOH(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)。将溶液在55℃下加热过夜。将挥发性组分通过旋转蒸发除去，用1N盐酸水溶液将得到的含水混合物调至pH 1。将固体过滤，收集，用水洗涤，在真空下干燥过夜，得到N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸(33.0mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.89(dd，3H)，1.13(dd，3H)，2.34(m，1H)，3.04(d，3H)，4.05(d，0.5H)，4.80(d，0.5H)，7.29(dd，1H)，7.55(m，7H)，7.72(d，2H)，8.18(d，1H)；LC-MS m/z 514.1(MH+)，
保留时间3.47min。
[094]N-({4′-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲 基-L-缬氨酸
Figure A20068003504500941
[095]向N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酸酯(50mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入3，4-二氯苯甲酰氯(62mg，0.30mmol)和三乙胺(46mg，0.45mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液减压浓缩，使残渣悬浮于乙醚中。将得到的固体过滤收集，用乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到N-({4′-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸酯(60mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.88(dd，3H)，1.09(dd，3H)，2.36(m，1H)，3.04(d，3H)，3.79(d，3H)，4.03(d，0.5H)，4.80(d，0.5H)，7.49(d，2H)，7.71(m，3H)，7.75(d，2H)，7.83(d，2H)，7.88(dd，1H)，8.14(d，1H)；LC MS m/z513.1(MH+)，
保留时间3.70min。
[096]将酰胺中间体(60mg，0.12mmol)溶于MeOH(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)。将溶液在55℃下加热过夜。将挥发性组分通过旋转蒸发除去，用1N盐酸水溶液将得到的含水混合物调至pH 1。将固体过滤，收集，用水洗涤，在真空下干燥过夜，得到N-({4′-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(30mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.88(d，3H)，1.12(dd，3H)，2.34(m，1H)，3.06(d，3H)，3.99(d，0.5H)，4.82(d，0.5H)，7.51(t，2H)，7.69(m，3H)，7.75(d，2H)，7.83(d，2H)，7.88(dd，1H)，8.14(d，1H)；LC-MS m/z 499.1(MH+)，
保留时间3.42min。
[097]N-[(4′-{[4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰 基]-N-甲基-L-缬氨酸
[098]向N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(70mg，0.21mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入4-乙氧基苯乙酸(50mg，0.28mmol)、二甲基氨基吡啶(13mg，0.11mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)。将溶液在室温下搅拌48h，然后减压浓缩。使残渣悬浮于乙醚，过滤。将得到的固体用乙醚、1N盐酸水溶液洗涤，在高真空下干燥，得到N-[(4′-{[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯(68mg，66％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(dd，6H)，1.38(t，3H)，2.26(m，1H)，3.63(s，3H)，3.76(s，3H)，4.02(q，2H)，4.50(d，1H)，6.87(d，2H)，7.25(d，2H)，7.66(m，4H)，7.70(d，2H)，7.89(d，2H)；LC-MS m/z 489.2(MH+)，
保留时间3.11min。
[099]将酰胺中间体(65mg，0.13mmol)溶于MeOH(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)。将溶液在55℃下加热过夜。将挥发性组分通过旋转蒸发除去，用1N盐酸水溶液将得到的含水混合物调至pH 1。将固体过滤，收集，用水洗涤，在真空下干燥过夜，得到N-[(4′-{[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酸(57mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(dd，6H)，1.38(t，3H)，2.29(m，1H)，3.63(s，3H)，4.02(q，2H)，4.50(d，1H)，6.87(d，2H)，7.25(d，2H)，7.66(m，6H)，7.91(d，2H)；LC-MS m/z 475.2(MH+)，
保留时间3.03min。
[100]N-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-联苯-4-基]羰 基}-2-甲基丙氨酸
Figure A20068003504500961
[101]向N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸甲酯(30.0mg，0.10mmol)的二氯乙烷(4mL)溶液中加入异氰酸2，4-二甲基苯酯(21.2mg，0.14mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物减压蒸发至干，粗残渣无须纯化即可用于下一步骤。将脲中间体溶于甲醇(0.8mL)和四氢呋喃(0.8mL)。加入氢氧化钠水溶液(1N，0.12mL，0.12mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤液经制备型反相HPLC(水/乙腈梯度，含0.1％TFA)纯化，得到N-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸(15.3mg，34％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(s，6H)，2.21(s，3H)，2.23(s，3H)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.55(d，2H)，7.64-7.68(m，3H)，7.70(d，2H)，7.87-7.92(m，3H)，8.43(s，1H)，9.08(s，1H)，12.12(s，1H)；LC-MS m/z 446.1(MH+)，
保留时间3.03min。
[102]N-[(4′-{[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]羰基}联苯-4-基)羰基]-N，2- 二甲基丙氨酸
Figure A20068003504500971
[103]向N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸甲酯(35.0mg，0.11mmol)的二氯乙烷(4mL)溶液中加入3-氟-4-甲基苯甲酰氯(22.2mg，0.13mmol)和聚合物承载的-二异丙基乙胺(56.0mg，0.21mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤除去，将滤液减压蒸发至干。粗N-({4′-[(3-氟-4-甲基-苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸甲酯无须进一步纯化即可用于下一步骤。
[104]将酰胺中间体(46.3mg，0.10mmol)溶于甲醇(0.8mL)和四氢呋喃(0.8mL)。加入氢氧化钠水溶液(1N，0.2mL，0.20mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜。再加入氢氧化钾水溶液(3N，0.20mL，0.60mmol)，将反应混合物在65℃下加热2天。将反应混合物过滤，滤液经制备型反相HPLC(水/乙腈梯度，含0.1％TFA)纯化，得到N-({4′-[(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-氨基]联苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸(2.3mg，5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，2.32(s，3H)，2.93(s，3H)，7.42-7.48(m，3H)，7.70-7.79(m，6H)，7.87(d，2H)，10.34(s，1H)，12.03(s，1H)；LC-MS m/z 449.0(MH+)，
保留时间3.00min。
[105]N-[(4′-{[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯 -4-基)羰基]-L-缬氨酸
Figure A20068003504500981
[106]在氩气氛下，将N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.10g，0.11mmol)悬浮于甲苯(3mL)和三乙胺(1.00mL，7.17mmol)中。将混合物冷却至0℃，加入到2N氢氧化钠水溶液中。缓慢引入光气(20％的甲苯溶液，1.60mL，3.06mmol)。让混合物升温至室温，然后再搅拌2h。将得到的悬浮液过滤，将滤液减压浓缩。得到深橙色油状物，将其溶于1，2-二氯乙烷(6mL)。加入5-氯-2，3-二氢-(1H)-吲哚(005g，046mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残渣悬浮于乙酸乙酯，将得到的固体过滤，收集。粗固体经硅胶闪层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到N-[(4′-{[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(40mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.04(t，6H)，2.29(m，1H)，3.28(t，2H)，3.79(s，3H)，4.14(t，2H)，4.74(m，1H)，6.60(m，1H)，7.17(m，2H)，7.58(d，2H)，7.64(d，2H)，7.70(d，2H)，7.87(d，2H)，7.93(d，1H)；LC-MS m/z 506.2(MH+)，
保留时间3.63min。
[107]将脲中间体(36mg，0.07mmol)溶于甲醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)。将溶液在75℃下加热2h，然后减压浓缩，除去挥发性组分。将含水混合物用1N盐酸水溶液调至pH 2。将得到的固体过滤收集，用水洗涤，真空干燥过夜，得到N-[(4′-{[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸(17mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(d，6H)，2.31(m，1H)，3.26(t，2H)，4.19(t，2H)，4.53(m，1H)，7.11(d，1H)，7.19(s，1H)，7.58(d，2H)，7.64(d，2H)，7.73(d，2H)，7.85(d，2H)，7.93(d，1H)；LC-MS m/z 492.1(MH+)，
保留时间3.36min。
[108]N-[(4′-{[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯 -4-基)羰基]-L-缬氨酸
Figure A20068003504500991
[109]向N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(70mg，0.21mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入苯并呋喃-2-甲酸(45mg，0.28mmol)、4-二甲基氨基吡啶(13mg，0.11mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)。将溶液在55℃下加热18h，减压浓缩至干。将残渣悬浮于乙醚，将固体过滤，收集。将固体用乙醚、1N盐酸水溶液洗涤，真空干燥，得到N-[(4′-{[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(66mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(d，6H)，2.31(m，1H)，3.77(s，3H)，4.06(s，3H)，4.52(m，1H)，7.07(d，1H)，7.28(m，2H)，7.62(s，1H)，7.72(d，2H)，7.76(d，2H)，7.89(d，2H)，7.93(d，2H)；LC-MS m/z 501.2(MH+)，
保留时间3.37分钟。
[110]将酰胺中间体(58mg，0.12mmol)溶于MeOH(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)。将溶液在55℃下加热过夜，然后将挥发性组分减压除去。用1N盐酸水溶液将得到的悬浮液调至pH 2。将固体过滤，收集，用水洗涤，在真空下干燥过夜，得到N-[(4′-{[(4-乙氧基苯基)乙酰基]-氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酸(47mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(d，6H)，2.31(m，1H)，4.06(s，3H)，4.52(m，1H)，7.07(d，1H)，7.28(m，2H)，7.62(s，1H)，7.72(d，2H)，7.76(d，2H)，7.89(d，2H)，7.93(d，2H)；LC-MS m/z 487.2(MH+)，
保留时间3.18min。
[111]N-{[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰 基}-L-脯氨酸
Figure A20068003504501001
[112]向N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯(40mg，0.11mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入异氰酸2-氯苯酯(35mg，023mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩至干。将残渣悬浮于乙醚，将固体过滤，收集，用新鲜的乙醚洗涤，真空下干燥，得到N-{[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸甲酯(46.0mg，59％)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.75(m，1H)，2.02(m，3H)，3.30(m，1H)，3.53(m，1H)，3.72(s，3H)，4.27(m，1H)，7.06(m，3H)，7.29(t，1H)，7.46(d，1H)，7.55(d，2H)，7.62(d，2H)，7.74(d，2H)，7.88(d，2H)，8.18(d，1H)；LC-MS m/z 514.1(MH+)，
保留时间3.62min。
[113]将脲中间体(36mg，0.07mmol)溶于甲醇(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)。将混合物在55℃下加热过夜，然后将挥发性组分减压除去。通过加入1N盐酸水溶液将得到的悬浮液调至pH 1。将固体过滤，收集，用水洗涤，真空干燥过夜，得到N-{[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}-氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸(29mg，82％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.75(m，1H)，1.99(m，3H)，3.30(m，1H)，3.51(m，1H)，4.25(m，1H)，7.03(ddd，1H)，7.29(ddd，1H)，7.41(ddd，1H)，7.61(d，2H)，7.68(d，2H)，7.84(d，2H)，7.92(d，2H)，8.14(d，2H)；LC-MS m/z500.1(MH+)，
保留时间3.40min。
[114]N-({4′-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L- 缬氨酸
Figure A20068003504501011
[115]向N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯(44mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入3，4-二氟苯甲酰氯(43mg，0.25mmol)和吡啶(29mg，0.37mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物减压蒸发至干，将残渣悬浮于乙醚。将固体过滤，收集，用新鲜的乙醚洗涤，真空干燥。将干燥的物质溶于甲醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)。将混合物在55℃加热过夜，然后将挥发性组分减压除去。将得到的悬浮液用1N盐酸水溶液调至pH 1。将固体过滤，收集，用水洗涤，真空干燥，得到N-({4′-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸(24mg，45％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(d，6H)，0.99(d，3H)，2.06(m，1H)，3.65(d，1H)，7.22(t，1H)，7.43(dd，1H)，7.71(m，2H)，7.81(m，5H)，7.89(d，2H)；LC-MS m/z 489.1(MH+)，
保留时间3.16min。
[116]N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰 基)-N-甲基-L-缬氨酸
Figure A20068003504501021
[117]向N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯(60mg，0.16mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入3，4-二甲基苯甲酰氯(54mg，0.32mmol)和三乙胺(48mg，0.48mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物减压蒸发至干，使残渣悬浮于乙醚。将固体过滤，收集，用新鲜的乙醚洗涤，真空干燥，得到N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-缬氨酸甲酯(54mg，66％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(d，3H)，1.01(d，3H)，2.11(m，1H)，2.37(d，6H)，2.92(s，3H)，3.40(s，3H)，4.05(d，1H)，7.25(d，2H)，7.72(m，4H)，7.84(m，6H)；LC-MS m/z509.2(MH+)，
保留时间3.77min。
[118]将酰胺中间体(48mg，0.09mmol)溶于甲醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)。将混合物在75℃下加热2h，然后将挥发性组分减压除去。通过加入1N盐酸水溶液将得到的悬浮液调至pH 1。将固体过滤收集，用水洗涤，真空干燥，得到N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-缬氨酸(35mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.99(d，3H)，1.05(d，3H)，2.11(m，1H)，2.37(d，6H)，2.92(s，3H)，4.05(d，1H)，7.78(d，1H)，7.69(m，4H)，7.84(m，7H)；LC-MS m/z 495.2(MH+)，
保留时间3.51min。
[119]N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)磺酰 基]-N-甲基-L-缬氨酸
Figure A20068003504501031
[120]向N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯(80mg，0.21mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入3，5-二氟苯乙酸(73mg，042mmol)、4-二甲基氨基吡啶(52mg，0.42mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(81mg，0.42mmol)。将混合物在55℃下加热18h。将混合物冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释。将有机混合物用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，然后减压浓缩至干。将残渣悬浮于乙醚，将固体过滤，收集。将固体用乙醚洗涤，真空干燥，得到N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯(65mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.90(d，3H)，0.97(d，3H)，2.08(m，1H)，2.88(s，3H)，3.35(s，3H)，3.72(s，2H)，4.05(d，1H)，6.82(t，1H)，6.96(d，2H)，7.61(d，2H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.78(d，2H)；LC-MS m/z 531.2(MH+)，
保留时间3.62min。
[121]将苯甲酰胺中间体(65mg，0.12mmol)溶于甲醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)。将混合物在75℃下加热2h，然后将挥发性组分减压除去。用1N盐酸水溶液将得到的悬浮液调至pH 1。将固体过滤收集，用水洗涤，真空干燥，得到N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-N-甲基-L-缬氨酸(valinate)(57mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.99(t，6H)，2.08(m，1H)，2.90(s，3H)，3.72(s，2H)，4.05(d，1H)，6.86(t，1H)，6.99(d，2H)，7.66(d，2H)，7.68(d，2H)，7.77(d，2H)，7.86(d，2H)；LC-MS m/z 517.2(MH+)，
保留时间3.31min。
[122]通过使用上述方法和选择适当的原料，制备和表征本发明其它化合物。这些化合物和上述实施例归纳在表1和2中。
Figure A20068003504501071
Figure A20068003504501081
Figure A20068003504501091
Figure A20068003504501101
Figure A20068003504501121
Figure A20068003504501131
Figure A20068003504501141
Figure A20068003504501151
Figure A20068003504501161
Figure A20068003504501171
Figure A20068003504501181
Figure A20068003504501191
Figure A20068003504501201
Figure A20068003504501221
Figure A20068003504501231
Figure A20068003504501241
Figure A20068003504501251
Figure A20068003504501261
Figure A20068003504501271
Figure A20068003504501281
Figure A20068003504501291
Figure A20068003504501301
Figure A20068003504501311
Figure A20068003504501321
Figure A20068003504501331
Figure A20068003504501341
Figure A20068003504501351
Figure A20068003504501371
Figure A20068003504501381
Figure A20068003504501391
Figure A20068003504501401
Figure A20068003504501411
Figure A20068003504501421
Figure A20068003504501431
Figure A20068003504501441
Figure A20068003504501451
Figure A20068003504501461
Figure A20068003504501471
Figure A20068003504501481
Figure A20068003504501491
Figure A20068003504501501
Figure A20068003504501511
Figure A20068003504501521
Figure A20068003504501531
Figure A20068003504501541
Figure A20068003504501551
Figure A20068003504501571
Figure A20068003504501581
Figure A20068003504501591
Figure A20068003504501601
Figure A20068003504501611
Figure A20068003504501621
Figure A20068003504501631
Figure A20068003504501651
Figure A20068003504501661
Figure A20068003504501671
Figure A20068003504501681
Figure A20068003504501691
Figure A20068003504501701
Figure A20068003504501711
Figure A20068003504501721
Figure A20068003504501731
Figure A20068003504501741
Figure A20068003504501751
[123]通过使用上述方法和选择适当的原料，可制备其它式(I)化合物例如下表3中所示那些化合物。
表3
Figure A20068003504501761
Figure A20068003504501771
使用方法
[124]以下定义本文中使用的各种术语。
[125]当引入本发明元素或其优选的实施方案时，冠词“一”、“该”和“所述”表示存在一个或多个元素。术语“包含”、“包括”和“具有”表示包括在内的元素和表示可以是列出元素以外的另外元素。
[126]本文中使用的术语“患者”包括哺乳动物(例如人和动物)。
[127]术语“治疗”包括任何方法、作用、施用、疗法等，其中提供给包括人在内的患者医疗帮助，目的是直接或间接改善患者病情或延缓患者病症或疾病的进程。
[128]术语“联合疗法”或“共同(co-)疗法”表示给予两种或多种治疗肥胖病症和/或障碍的治疗药物。这种给药包括按基本上同时方式例如通过具有固定比例的活性成分的单一胶囊或通过各抑制剂的多个独立胶囊，一起给予两种或多种治疗药物。另外，这种给药包括按序贯方式使用各种治疗药物。
[129]短语“治疗有效”表示给予的达到改善肥胖症或障碍严重程度目的，同时避免或使与给定治疗有关的副作用最小的各药物的量。
[130]术语“药学上可接受的”表示主题适用于药品。
[131]预计本发明式(I)化合物是有价值的治疗药物。因此，本发明实施方案包括治疗患者(包括哺乳动物)的各种病症的方法，该方法包括给予所述患者含有效治疗目标病症量的式(I)化合物的组合物。
[132]本发明目的是通过给予本发明化合物提供治疗个体肥胖症和诱发体重减轻的方法。本发明方法包括给予个体足以诱发体重减轻的治疗有效量的至少一种本发明化合物或其前药。本发明还包括通过给予个体足以预防体重增加量的至少一种本发明化合物或其前药预防个体体重增加的方法。
[133]本发明还涉及本发明化合物治疗与肥胖有关的疾病包括与异常脂血症有关的疾病和其它与肥胖和超重有关的并发症，例如胆固醇结石、胆囊疾病、痛风、癌症(例如结肠、直肠、前列腺、乳腺、卵巢、子宫内膜、子宫颈、胆囊和胆管癌)、月经失调、不孕症、多囊性卵巢综合征、骨关节炎和睡眠中呼吸暂停的用途，和与以下情况有关的多种其它药物用途：例如调节食欲和食物摄取、异常脂血症、高甘油三酯血症、X综合征、2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)；动脉粥样硬化性疾病例如心力衰竭、高脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高血压、心血管病(包括动脉粥样硬化、冠心病、冠状动脉病和高血压)；脑血管疾病例如中风；和周围血管病。本发明化合物还可用于治疗与例如调节胰岛素敏感性、炎性反应、血浆甘油三酯、HDL、LDL和胆固醇水平等有关的生理病症。
[134]式(I)化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗药物联合给药。联合疗法包括给予含有式(I)化合物和一种或多种其它治疗药物的单一药物剂量制剂，和通过各自单独的药物剂量制剂给予式(I)化合物和其它各治疗药物。例如，可通过单一的口服剂量组合物例如片剂或胶囊剂，一起给予患者式(I)化合物和治疗药物，或可通过各自的口服剂量制剂给予各药物。
[135]当使用各自的剂量制剂时，可基本上在同一时间(例如同时)或在错开的时间(例如序贯)给予式(I)化合物和一种或多种其它治疗药物。
[136]例如，式(I)化合物可与用于治疗肥胖症和糖尿病的其它疗法和药物联合使用。例如，减肥药包括β-3激动剂例如CL316，243；大麻素(例如CB-1)拮抗剂例如利莫那班(Acomplia)；神经肽Y5抑制剂；食欲抑制剂例如西布曲明(Meridia)；和脂肪酶抑制剂例如奥利司他(Xenical)。本发明化合物还可与调节消化和/或代谢的药物化合物例如调节产热、脂解、肠动力、脂肪吸收和饱满感的药物联合给药。
[137]另外，式(I)化合物可与以下一种或多种治疗糖尿病或与糖尿病有关的病症的药物联合给药，它们包括PPAR配体(激动剂、拮抗剂)；胰岛素促分泌素例如磺酰脲药物和非磺酰脲促分泌素；α-葡萄糖苷酶抑制剂；胰岛素增敏剂、减少肝糖产量化合物；胰岛素和胰岛素衍生物。可在给予本发明化合物之前、同时或之后给予此类疗法。胰岛素和胰岛素衍生物包括胰岛素的长效和短效形式和制剂。PPAR配体可包括任何PPAR受体或其组合的激动剂和/或拮抗剂。例如，PPAR配体可包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ或2或3种PPAR受体的任何组合的配体。PPAR配体包括例如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮。磺酰脲药物包括例如格列苯脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪，和本发明化合物一起给药时可用于治疗糖尿病的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。可用于治疗糖尿病的胰岛素增敏剂包括PPAR-γ激动剂，例如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)和其它噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮化合物；双胍类例如甲福明和苯乙双胍；蛋白酪氨酸磷脂酶-1B(PTP-1B)抑制剂；二肽酶IV(DPP-IV)抑制剂和11β-HSD抑制剂。和本发明化合物一起给药时可用于治疗糖尿病的减少肝糖产量化合物包括胰高血糖素拮抗剂和甲福明，例如格华止和格华止XR。和本发明化合物一起给药时可用于治疗糖尿病的胰岛素促分泌素包括磺酰脲和非磺酰脲药物：GLP-1、GIP、PACAP、胰泌素及其衍生物；那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列苯脲、格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪，GLP-1包括半衰期比原始GLP-1长的GLP-1衍生物，例如脂肪酸衍生化的GLP-1和exendin。
[138]在本发明方法中，本发明化合物也可与常用于治疗患者脂质紊乱的药物联用。此类药物包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸、降脂肪酸化合物(例如阿西莫司)；降脂药物(例如stanol酯、甾醇糖苷例如替奎安和氮杂环丁烷酮例如依泽替米贝)、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布)、胆汁酸螯合剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂和纤维酸(fibric acid)衍生物。HMG-CoA还原酶抑制剂包括例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、rivastatin、依伐他汀、西立伐他汀和ZD-4522。纤维酸衍生物包括例如氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特、苄氯贝特(beclofibrate)、依托贝特和吉非贝齐。螯合剂包括例如考来烯胺、考来替泊和右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物。
[139]本发明化合物也可与降压药例如β-阻滞剂和ACE抑制剂联用。可与本发明化合物联用的其它降压药的实例包括钙通道阻滞剂(L-型和T-型；例如地尔硫
Figure A20068003504501811
维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿药(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米诺利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、喷脱普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如洛沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦、atrsentan、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)和硝酸酯。
[140]式(I)化合物也可以游离碱或组合物形式使用，和用于本领域熟知的研究和诊断或分析对照标准等。因此，本发明包括由惰性载体和有效量的式(I)化合物或其盐或酯组成的组合物。惰性载体是不与预定携带的化合物相互作用和为预定携带的化合物提供支持、运载方法、大量、可追溯物质等的任何物质。化合物的有效量是对所运用的具体方法产生结果或发挥影响的量。
[141]预计本发明化合物的前药形式将可证明在某些情况中有效，此类化合物也应包括在本发明范围内。前药形式可具有比本文中举例说明的母体化合物更好的优点，这些优点在于它们的吸收、分布更好；更容易渗透到中枢神经系统；代谢或清除更缓慢等。在结晶性或水溶性方面，前药形式还具有制剂优点。例如，可将具有一个或多个羟基的本发明化合物转化为具有一个或多个羧基、羟基或氨基的酯或碳酸酯，在体内，它们在生理pH值下水解或被内源性酯酶或脂肪酶解离(参见例如美国专利号4,942,184；4,960,790；5,817,840；和5,824,701，所有专利及其中参考文献均通过引用整体结合到本文中)。
药用组合物
[142]根据以上试验或其它熟知的用于测定治疗上述哺乳动物病症效力的测定，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行对比，可容易的确定本发明化合物治疗各期望适应症的有效剂量。治疗这些疾病之一的活性成分的给药量可变化很大，取决于此类因素例如使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、治疗期、所治疗患者的年龄和性别、所治疗病症的性质和程度。
[143]活性成分的总给药量范围通常可为约0.001mg/kg-约200mg/kg，优选约0.01mg/kg-约200mg/kg体重/日。单位剂量可含约0.05mg-约1500mg活性成分，每日可给药一次或多次。通过注射包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射和使用输注技术给药的日剂量可为约0.01-约200mg/kg。日直肠剂量方案可为0.01-200mg/kg总体重。透皮浓度可为需要维持0.01-200mg/kg日剂量的浓度。
[144]当然，每一患者的具体的初始和维持剂量方案将根据主治医师确定的病症的性质和严重程度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄、患者的膳食、给药时间、给药途径、药物的排泄速度、药物联合等而变化。可通过本领域技术人员，用常规治疗试验确定需要的治疗模式和本发明化合物或其药学上可接受的盐的剂量数目。
[145]可通过给予有需要的患者适当配制的药用组合物，用本发明化合物达到需要的药理作用。例如患者可以是需要治疗某种病症或疾病的哺乳动物包括人。因此，本发明包括药用组合物，它由药学上可接受的载体和通过本文中所述方法鉴别的药学有效量的化合物或其药学上可接受的盐或酯组成。药学上可接受的载体是在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒和无害，以致与载体有关的任何副作用不损害活性成分的有益作用的任何载体。化合物的药学有效量是对所治疗的具体病症产生结果或发挥影响的量。可用药学上可接受的载体，用包括例如即释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，通过口服、肠胃外、局部等给予通过本文中所述方法鉴别的化合物。
[146]对于口服给药，可将化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂、锭剂、融化片、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并可按照本领域中制备药用组合物的已知方法制备。固体单位剂型可以是普通硬或软壳明胶型胶囊剂，该胶囊剂含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
[147]在另一个实施方案中，可将常规片剂基质例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与以下组分联合：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；用于给予片剂后帮助崩解和片剂溶出的崩解剂例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜儿胶；用于改善片剂颗粒流动性和防止片剂材料粘附至片冲模表面的润滑剂例如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌；色素；着色剂和用于增强片剂美观和使它们更易被患者接受的矫味剂，将本发明化合物压成片。适用于口服液体剂型的赋形剂包括稀释剂，例如水和醇例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，加或不加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它物质可作为包衣料或用于改变剂量单位的物理形式存在。例如可用虫胶、糖或两者给片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
[148]可分散粉末和颗粒适合制备水性混悬液。它们提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合在一起的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂可通过上述那些举例说明。其它赋形剂例如上述那些甜味剂、矫味剂和着色剂也可存在。
[149]本发明药用组合物也可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油例如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然胶例如阿拉伯胶和黄芪胶，(2)天然磷脂例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯例如脱水山梨醇单油酸酯，和(4)所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可含甜味剂和矫味剂。
[150]可通过使活性成分悬浮于植物油例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；或矿物油例如液体石蜡，制备油性混悬剂。油性混悬剂可含增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。混悬剂也可含一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
[151]可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
[152]也可通过肠胃外即皮下、静脉内、肌内或腹膜内(interperitoneally)，以化合物在生理上可接受的稀释剂和药物载体中的注射剂量，给予本发明化合物，生理上可接受的稀释剂和药物载体可为无菌液体或液体例如水、盐水、葡萄糖水溶液和有关糖溶液的混合物；醇例如乙醇、异丙醇或十六烷醇；二醇例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮例如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇；醚例如聚(乙二醇)400；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或乙酰化脂肪酸甘油酯，加或不加药学上可接受的表面活性剂例如肥皂或洗涤剂；悬浮剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药用助剂。
[153]可用于本发明肠胃外制剂的油的说明性实例是石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂例如卤化二甲基二烷基铵、卤化烷基吡啶鎓和乙酸烷基胺；阴离子洗涤剂例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐；烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐；和磺基琥珀酸酯(盐)；非离子型洗涤剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；和两性洗涤剂例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐及混合物。
[154]本发明肠胃外组合物溶液通常可含约0.5％-约25％(重量)活性成分。最好也可使用防腐剂和缓冲剂。为消除或使注射部位的刺激最小，此类组合物可含具有亲水-亲油平衡值(HLB)约12-约17的非离子表面活性剂。这种制剂中的表面活性剂的量为约5％-约15％(重量)。表面活性剂可为具有以上HLB的单一组分，或可为具有需要的HLB的两种或多种组分的混合物。
[155]用于肠胃外制剂的表面活性剂的说明性实例是聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯例如脱水山梨醇单油酸酯和环氧乙烷和疏水性碱的高分子量加合物，该疏水性碱通过环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
[156]药用组合物可以是无菌注射水性混悬液形式。可按照已知方法，用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制此类混悬液，分散剂或湿润剂和悬浮剂有例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可为天然磷脂例如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳亚乙氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
[157]无菌注射制剂还可以是用无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂制备的无菌注射溶液或混悬液。可使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可使用任何无刺激性的不挥发油，它们包括合成的甘油单酯或二酯。另外，脂肪酸例如油酸还可用于制备注射剂。
[158]还可按通过直肠给药的栓剂形式给予本发明组合物。可通过使药物与合适的在常温下为固体但在直肠温度下为液体从而在直肠中融化释放药物的非刺激性赋形剂混合，制备这些组合物。此类物质是例如可可酯和聚乙二醇。
[159]用于本发明方法的另一种制剂使用透皮递药装置(“贴剂”)。可用此类透皮贴剂提供连续或间歇输注控制量的本发明化合物。释放药物的透皮贴剂的结构和用途在本领域中熟知(参见例如美国专利号5,023,252，其通过引用结合到本文中)。可按递药需要，将此类贴剂制成连续、脉冲递药贴剂。
[160]另一种制剂使用使本发明化合物控释、缓释的可生物降解的微球。此类制剂可由合成聚合物或共聚物组成。此类制剂允许注射、吸入、通过鼻或口服给药。递药用的可生物降解的微球的结构和用途在本领域中熟知(例如美国专利号6,706,289，其通过引用结合到本文中)。
[161]可能需要或必须通过机械递药装置将药用组合物给予患者。递药用机械释放装置的结构和用途在本领域中熟知。例如，将药物直接给予脑的直接技术通常涉及将递药导管置于患者的脑室系统，绕过血脑屏障。用于转运药物至身体特定解剖区域的一种这样的可植入递药系统在美国专利号5,011,472中公开，其通过引用结合到本文中。
[162]必要时或根据需要，本发明组合物还可含通常称为载体或稀释剂的其它常规药学上可接受的混合成分。可通过加入抗氧剂例如抗坏血酸或其它合适的防腐剂，保存任何本发明组合物。可使用制备此类组合物的适当剂型的常规方法。
[163]必要时，可用于配制用于其预定给药途径的组合物的常用药用成分包括：酸化剂例如但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸；和碱化剂例如但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三乙醇胺(trolamine)。
[164]可作为单一药物或与一种或多种其它药物联合给予通过本文中所述方法鉴别的化合物，其中联合药物不造成不可接受的副作用。例如，本发明化合物可与已知的减肥药或已知的抗糖尿病或其它适应症药物等及其混合物和联合药物组合。
[165]还可在研究和诊断中或作为分析参照标准等，使用游离碱或组合物形式的通过本文中所述方法鉴别的化合物。因此，本发明包括由惰性载体和有效量的通过本文中所述方法鉴别的化合物或其盐或酯组成的组合物。惰性载体是不与预定携带的化合物相互作用和为预定携带的化合物提供支持、运载方法、大量、可追溯物质等的任何物质。化合物的有效量是对所运用的具体方法产生结果或发挥影响的量。
[166]可通过本领域中熟知的任何方法，用合适的药物载体；和用于配制和给药的技术制备适合皮下、静脉内、肌内等的制剂(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，第20版，2000)。
本发明化合物的生物活性
[167]为可更好地理解本发明，提出以下实施例。这些实施例仅用于说明目的，不应视为以任何方式限制本发明范围。其中涉及的所有出版物均通过引用整体结合到本文中。
[168]可通过本领域中熟知的体外、离体和体内测定，证明本发明化合物的活性。例如，可用以下测定证明药物治疗肥胖症和相关病症的效力。
化合物的DGAT-1酶活性抑制作用的评价
[169]通过PCR从人cDNA库中分离人DGAT-1基因(参见例如美国专利号6,100,077)。构建重组AcNPV杆状病毒，其中用DGAT-1基因代替形成多角体蛋白的包含体的基因。将DGAT-1基因序列插入AcNPV基因组3′至多角体蛋白启动子序列中，使DGAT-1处于多角体蛋白启动子转录控制之下。按感染复数5，用含DGAT-1的重组杆状病毒感染由秋粘虫得到的Sf 9昆虫细胞，感染48h后收获。按100mg湿细胞生物质/mL浓度，将表达DGAT-1的昆虫细胞在10mM Tris，250mM蔗糖，pH 7.5中匀化。将匀浆物在25,000g下离心30分钟。弃去25,000g沉淀，将上清液在100,000g下离心1h。弃去100,000g上清液，使100,000g含DGAT-1膜沉淀再悬浮于10mM Tris，50％(v/v)甘油pH 7.5中。
[170]通过相分配方案测定DGAT-1酶活性。尤其是，在不同浓度的抑制剂存在下，将含DGAT-1的膜在20μM二癸酰基甘油，5μM14C-二癸酰基-CoA，2mM MgCl2，0.04％BSA，20mM HEPES，pH 7.5缓冲液中温育。按100μl体积，在96孔微量滴定板中，0.5μg总膜蛋白/孔，进行测定。通过底物引发测定，在环境温度下适度混合1h。通过加入25μl 0.1％磷酸溶液淬灭活性。通过加入150μl相分配闪烁流体(Packard，Inc.)并剧烈混合30分钟，实现选择性萃取疏水性三癸酰基甘油产物。在环境温度下沉降约16h后，通过
Figure A20068003504501882
闪烁计数器(Wallac，Inc.)定量产物。
化合物的细胞甘油三酯沉积抑制作用的评价
[171]用人结肠直肠腺癌细胞HT-29(HTB-38，ATCC)进行基于细胞的DGAT-1测定。在75cm2板中，使HT-29细胞在含10％FBS，PSF，谷氨酰胺和10mM乙酸盐的DMEM培养基生长至～90％融合。然后将细胞再接种在24孔板中，得到1∶1.2的稀释度，使生长约16h。在不同浓度的抑制剂存在下，通过加入月桂酸至终浓度0.01％，刺激形成三酰基甘油酯。6h后，通过胰蛋白酶使细胞从板释放，离心收集，再悬浮于水，转移至HPLC玻璃瓶中，在-70℃下冷冻，冻干。将冻干细胞沉淀再悬浮于150μl HPLC级四氢呋喃，将瓶密封。将瓶超声30分钟，并在超声水浴(Fisher，Inc.)中加热。通过HPLC(HP1100，Agilent，Inc.)，用蒸发光散射检测器(PL-ELS 1000，Polymer Labs，Inc.)定量细胞三酰基甘油酯。在50℃下(A：50％乙腈，2.5％甲醇，B：100％四氢呋喃)，用PLRP S 100柱(5微米，150×4.6mm，Polymer Labs，Inc.)，通过用30-100％B缓冲液4分钟，然后用100％B缓冲液3分钟，完成层析分离。进样体积为20μl，将检测器设为0.4SLM，40℃雾化器和80℃蒸发器。用市售标准品鉴定和定量非极性脂肪酸和甘油脂质。
化合物使食物引起的肥胖小鼠体重下降效力的评价
[172]该方案的目的是测定长期给予化合物对小鼠体重的影响，该小鼠通过暴露于45％kcal/g高脂肪食物10星期以上变成肥胖。在这些研究中，选择的小鼠体重大于用标准低脂肪(5-6％脂肪)小鼠饲料饲养的对照组小鼠重量3标准差。食物引起的肥胖(DIO)动物经常在测定化合物降低体重的效力试验中使用(参见例如Brown，et al.，Brit.J.Pharmacol.132：1898-1904，2001；Guerre-Millo，et al.，J.Biol.Chem.275(22)：16638-42，2000；Han，et al.，Intl.J.Obesity and RelatedMetabolic Disorders 23(2)：174-79，1999；Surwit，et al.，Endocrinol.141(10)：3630-37，2000)。
[173]该动物模型已成功用于鉴定和表征化合物的效力特性，这些化合物用于或已用于处理肥胖人体重(参见例如Brown，et al.，2001；Guerre-Millo，et al，2000；Han，et al.，1999)。
[174]典型的研究包括60-80只雄性C57b1/J6小鼠(n＝10只/处理组)，平均体重约45g。在控制温度和湿度下，在12小时/12小时光照/黑暗循环中，使小鼠保持在标准动物房中。水和食物可连续得到。将小鼠分开饲养。在2天基线体重测量和24小时食物和水消耗记录前，至少4天假饲给予动物研究溶媒。按照它们的基础体重，将小鼠分到6-8个处理组之一中。按体重的平均标准误差和均值相似的方式，设立这些组。
[175]每日在光照/黑暗循环的黑暗期前，通过管饲经口给予动物(5mL/kg)设定剂量/化合物，持续预定天数(通常8-14天)。测定体重、食物和水消耗量。按照研究设计，用适当的统计学分析数据。在最后一天，通过吸入CO2，将动物无痛处死。
[176]典型的按5或10mg/kg剂量，通过p.o.q.d.以50∶50PEG/水混悬液制剂给予化合物，或通过p.o.b.i.d.以0.5％甲基纤维素混悬液制剂给予化合物，如果在至少7天处理期后，与溶媒处理对照动物相比，观察到被处理动物体重统计学上的显著下降，则化合物视为有活性。
[177]本文中所述结构、物质、组合物和方法是本发明的代表性实例，可理解本发明范围不限于这些实例范围。本领域技术人员会认识到，可通过对公开的结构、物质、组合物和方法进行改变，来实施本发明，且此类改变认为在本发明的范围内。

Claims (51)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐和酯
其中
Y为C＝O或S(＝O)2；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自选自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
Figure A2006800350450003C1
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R7-C(＝O)-，
其中
R7为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7为R8(CH2)n，
其中
n为0-3，
R8为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为R10C(R9)2，
其中
R9为甲基或乙基，
或
C(R9)2为1，1-环丙基、1，1-环丁基、1，1-环戊基或1，1-环己基环，
R10为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为选自以下的片段基团
Figure A2006800350450004C1
其中
R11为选自以下的一个或多个取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
或
Q为R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12为氢或(C1-C6)烷基，
R13为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13为R17(CH2)p，
其中
p为0-3，
R17为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13与它们连接的氮原子形成环片段，所述环片段选自，
Figure A2006800350450005C1
其中
R14为(C1-C6)烷基；
或
R14为R16(CH2)q，
其中
q为0或1，
R16为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15为选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
条件是式(I)不是N-{[4′-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]-羰基}-L-苯丙氨酸。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为C＝O；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自选自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
Figure A2006800350450007C1
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R7-C(＝O)-，
其中
R7为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7为R8(CH2)n，
其中
n为0-3，
R8为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或
R7为R10C(R9)2，
其中
R9为甲基或乙基，
或
C(R9)2为1，1-环丙基、1，1-环丁基、1，1-环戊基或1，1-环己基环，
R10为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为选自以下的片段基团
Figure A2006800350450008C1
其中
R11为选自以下的一个或多个取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
或
Q为R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12为氢或(C1-C6)烷基，
R13为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13为R17(CH2)p，
其中
p为0-3，
R17为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13与它们连接的氮原子一起形成环片段，所述环片段选自
Figure A2006800350450009C1
其中
R14为(C1-C6)烷基；
或
R14为R16(CH2)q，
其中
q为0或1，
R16为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15为选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为S(＝O)2；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自选自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
Figure A2006800350450011C1
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R7-C(＝O)-，
其中
R7为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7为R8(CH2)n，
其中
n为0-3，
R8为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为R10C(R9)2，
其中
R9为甲基或乙基，
或
C(R9)2为1，1-环丙基、1，1-环丁基、1，1-环戊基或1，1-环己基环，
R10为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为选自以下的片段基团
Figure A2006800350450012C1
其中
R11为选自以下的一个或多个取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
或
Q为R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12为氢或(C1-C6)烷基，
R13为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13为R17(CH2)p，
其中
p为0-3，
R17为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或
R12和R13与它们连接的氮原子一起形成环片段，所述环片段选自
Figure A2006800350450013C1
其中
R14为(C1-C6)烷基；
或
R14为R16(CH2)q，
其中
q为0或1，
R16为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15为选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为C＝O或S(＝O)2；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自选自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
Figure A2006800350450015C1
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R7-C(＝O)-，
其中
R7为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7为R8(CH2)n，
其中
n为0-3，
R8为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为R10C(R9)2，
其中
R9为甲基或乙基，
或
C(R9)2为1，1-环丙基、1，1-环丁基、1，1-环戊基或1，1-环己基环，
R10为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为选自以下的片段基团
Figure A2006800350450016C1
其中
R11为选自以下的一个或多个取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为C＝O或S(＝O)2；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自选自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
Figure A2006800350450017C1
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12为氢或(C1-C6)烷基，
R13为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13为R17(CH2)p，
其中
p为0-3，
R17为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13与它们连接的氮原子一起形成环片段，所述环片段选自
其中
R14为(C1-C6)烷基；
或
R14为R16(CH2)q
其中
q为0或1，
R16为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15为选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为C＝O；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自选自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
Figure A2006800350450020C1
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R7-C(＝O)-，
其中
R7为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7为R8(CH2)n，
其中
n为0-3，
R8为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为R10C(R9)2，
其中
R9为甲基或乙基，
或
C(R9)2为1，1-环丙基、1，1-环丁基、1，1-环戊基或1，1-环己基环，
R10为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为选自以下的片段基团
Figure A2006800350450021C1
其中
R11为选自以下的一个或多个取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为C＝O；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自选自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
Figure A2006800350450022C1
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12为氢或(C1-C6)烷基，
R13为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13为R17(CH2)p，
其中
p为0-3，
R17为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13与它们连接的氮原子一起形成环片段，所述环片段选自
Figure A2006800350450023C1
其中
R14为(C1-C6)烷基；
或
R14为R16(CH2)q，
其中
q为0或1，
R16为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15为选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为S(＝O)2；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自选自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
Figure A2006800350450025C1
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R7-C(＝O)-，
其中
R7为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7为R8(CH2)n，
其中
n为0-3，
R8为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或
R7为R10C(R9)2，
其中
R9为甲基或乙基，
或
C(R9)2为1，1-环丙基、1，1-环丁基、1，1-环戊基或1，1-环己基环，
R10为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为选自以下的片段基团
Figure A2006800350450026C1
其中
R11为选自以下的一个或多个取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为S(＝O)2；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自选自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
Figure A2006800350450027C1
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12为氢或(C1-C6)烷基，
R13为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13为R17(CH2)p，
其中
p为0-3，
R17为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或
R12和R13与它们连接的氮原子一起形成环片段，所述环片段选自
Figure A2006800350450028C1
其中
R14为(C1-C6)烷基；
或
R14为R16(CH2)q，
其中
q为0或1，
R16为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15为选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为C＝O；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R7-C(＝O)-，
其中
R7为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7为R8(CH2)n，
其中
n为0-3，
R8为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R8为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为选自以下的片段基团
Figure A2006800350450030C1
其中
R11为选自以下的一个或多个取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为C＝O；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
Figure A2006800350450031C1
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R7-C(＝O)-，
其中
R7为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基]氨基或氟，
或
R7为R8(CH2)n，
其中
n为0-3，
R8为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为选自以下的片段基团
Figure A2006800350450032C1
其中
R11为选自以下的一个或多个取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为C＝O；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3为氢；
R4和R5独立选自氢，卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12为氢或(C1-C6)烷基，
R13为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13为R17(CH2)p，
其中
p为0-3，
R17为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13与它们连接的氮原子一起形成环片段，所述环片段选自
Figure A2006800350450033C1
其中
R14为(C1-C6)烷基；
或
R14为R16(CH2)q，
其中
q为0或1，
R16为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15为选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为C＝O；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自选自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12为氢或(C1-C6)烷基，
R13为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13为R17(CH2)p，
其中
p为0-3，
R17为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13与它们连接的氮原子一起形成环片段，所述环片段选自
其中
R14为(C1-C6)烷基；
或
R14为R16(CH2)q，
其中
q为0或1，
R16为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15为选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为S(＝O)2；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R7-C(＝O)-，
其中
R7为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7为R8(CH2)n，
其中
n为0-3，
R8为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为选自以下的片段基团
Figure A2006800350450037C1
其中
R11为选自以下的一个或多个取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为S(＝O)2；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
Figure A2006800350450038C1
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R7-C(＝O)-，
其中
R7为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7为R8(CH2)n，
其中
n为0-3，
R8为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7为选自以下的片段基团
Figure A2006800350450039C1
其中
R11为选自以下的一个或多个取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为S(＝O)2；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3为氢；
或
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为R6(CH2)m，
其中
m为0-3，
R6为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12为氢或(C1-C6)烷基，
R13为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13为R17(CH2)p，
其中
p为0-3，
R17为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13与它们连接的氮原子一起形成环片段，所述环片段选自
Figure A2006800350450040C1
其中
R14为(C1-C6)烷基；
或
R14为R16(CH2)q，
其中
q为0或1，
R16为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15为选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中
Y为S(＝O)2；
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自选自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3与它们连接的碳一起形成3元-6元碳环；
或
R1和R2与R1和R2连接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基环，或形成选自以下的环片段
Figure A2006800350450041C1
R3为氢；
R4和R5独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基；
Q为R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12为氢或(C1-C6)烷基，
R13为任选被一个或多个以下基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13为R17(CH2)p，
其中
p为0-3，
R17为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13与它们连接的氮原子一起形成环片段，所述环片段选自
Figure A2006800350450042C1
其中
R14为(C1-C6)烷基；
或
R14为R16(CH2)q，
其中
q为0或1，
R16为任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它们各自任选被以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15为选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
18.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)(2S)-1-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
2)(2S)-1-{[4′-({[(2，3-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
3)(2S)-1-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
4)(2S)-1-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
5)(2S)-1-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
6)(2S)-1-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
7)(2S)-1-{[4′-({[(2，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
8)(2S)-1-{[4′-({[(2，6-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
9)(2S)-1-{[4′-({[(2，6-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
10)(2S)-1-{[4′-({[(2-三氟甲氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
11)(2S)-1-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
12)(2S)-1-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
13)(2S)-1-{[4′-({[(3，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
14)(2S)-1-{[4′-({[(3，5-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
15)(2S)-1-{[4′-({[(2-甲氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
16)(2S)-1-{[4′-({[(4-三氟甲氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
17)1-({[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}氨基)环丙烷甲酸，
18)1-({[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}氨基)环丙烷甲酸，
19)1-({[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}氨基)环丙烷甲酸，和
20)1-({[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}氨基)环丙烷甲酸。
19.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)1-({[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}氨基)环丙烷甲酸，
2)1-({[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}氨基)环丙烷甲酸，
3)1-({[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}氨基)环丙烷甲酸，
4)1-({[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}氨基)环丙烷甲酸，
5)1-({[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}氨基)环丙烷甲酸，
6)1-({[4′-({[(4-乙基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}氨基)环丙烷甲酸，
7)1-({[4′-({[(4-氟-3-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}氨基)环丙烷甲酸，
8)1-({[4′-(戊酰基氨基)联苯-4-基]羰基}氨基)环丙烷甲酸，
9)1-[({4′-[((4-氯苯基)-乙酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)氨基]环丙烷甲酸，
10)1-[({4′-[(4-丁基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)氨基]环丙烷甲酸，
11)1-[({4′-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)氨基]环丙烷甲酸，
12)N-{[4′-({[(4-乙基苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
13)1-[(4′-{[(2，4-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸，
14)N-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
15)1-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸，
16)1-[(4′-{[(5-甲基异噁唑-3-基)羰基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸，
17)1-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-脯氨酸，
18)1-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
19)1-{[4′-({[(23-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
20)1-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，和
21)1-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸。
20.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)1-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-脯氨酸，
2)1-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
3)1-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-脯氨酸，
4)1-{[4′-({[(2，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
5)1-{[4′-({[(2，5-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
6)1-{[4′-({[(2，6-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
7)1-{[4′-({[(2，6-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
8)1-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
9)1-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
10)1-{[4′-({[(3，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
11)1-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
12)1-{[4′-({[(2-甲氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
13)1-{[4′-(戊酰基氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-脯氨酸，
14)2-甲基-N-({4′-[({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]联苯-4-基}羰基)丙氨酸，
15)2-甲基-N-[(4′-{[(吡啶-3-基氨基)羰基]氨基}联苯-4-基)羰基]丙氨酸，
16)N-({4′-(戊酰基氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-D-缬氨酸，
17)N-({4′-[((2，4-二氟苯基)乙酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
18)N-({4′-[(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
19)N-({4′-[(2-氟苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-D-缬氨酸，和
20)N-({4′-[(2-氟苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸。
21.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)N-({4′-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-D-缬氨酸，
2)N-({4′-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
3)N-({4′-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
4)N-({4′-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-D-缬氨酸，
5)N-({4′-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
6)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-D-缬氨酸，
7)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
8)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
9)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
10)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
11)N-({4′-[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-D-缬氨酸，
12)N-({4′-[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
13)N-({4′-[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
14)N-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
15)N-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
16)N-({4′-[(3-氟-4-甲基苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
17)N-({4′-[(3-甲基丁酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
18)N-({4′-[(4-丁基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-D-缬氨酸，
19)N-({4′-[(4-丁基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，和
20)N-({4′-[(4-丁基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸。
22.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)N-({4′-[(4-丁基苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
2)N-({4′-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-D-缬氨酸，
3)N-({4′-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
4)N-({4′-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
5)N-({4′-[(4-氯苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
6)N-({4′-[(4-乙基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
7)N-({4′-[(4-乙基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
8)N-({4′-[(4-乙基苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
9)N-({4′-[(4-乙基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-D-缬氨酸，
10)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-D-缬氨酸，
11)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
12)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
13)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
14)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
15)N-({4′-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-D-缬氨酸，
16)N-({4′-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
17)N-({4′-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
18)N-({4′-[(4-氟苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
19)N-({4′-[(4-甲基戊酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，和
20)N-({4′-[(苯胺基羰基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸。
23.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)N，2-二甲基-N-({4′-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)丙氨酸，
2)N，2-二甲基-N-({4′-[(3-甲基丁酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)丙氨酸，
3)N，2-二甲基-N-({4′-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)丙氨酸，
4)N，2-二甲基-N-({4′-[(4-甲基戊酰基)氨基]联苯-4-基}羰基)丙氨酸，
5)N，2-二甲基-N-{[4′-(戊酰基氨基)联苯-4-基]羰基}丙氨酸，
6)N-[(4′-{[(1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，
7)N-[(4′-{[(2，4-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-D-缬氨酸，
8)N-[(4′-{[(3，4-二甲氧基苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-D-缬氨酸，
9)N-[(4′-{[(3，4-二甲氧基苯基)-乙酰基]氨基}联苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸，
10)N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-D-缬氨酸，
11)N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，
12)N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酸，
13)N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸，
14)N-[(4′-{[(3-氯苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，
15)N-[(4′-{[(4-氯苯基)-乙酰基]氨基}联苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸，
16)N-[(4′-{[(4-乙氧基苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，
17)N-[(4′-{[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，
18)N-[(4′-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，
19)N-[(4′-{[(7-乙氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，和
20)N-[(4′-{[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸。
24.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)N-[(4′-{[(乙基氨基)羰基]氨基}联苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸，
2)N-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
3)N-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
4)N-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
5)N-{[4′-({[(2，3-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
6)N-{[4′-({[(2，3-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
7)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
8)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
9)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-苯丙氨酸，
10)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸，
11)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
12)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
13)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
14)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
15)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
16)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸，
17)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
18)N-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
19)N-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，和
20)N-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸。
25.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)N-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
2)N-{[4′-({[(2，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
3)N-{[4′-({[(2，6-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
4)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-苯丙氨酸，
5)N-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
6)N-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
7)N-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-苯丙氨酸，
8)N-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸，
9)N-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
10)N-{[4′-({[(2[氯苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
11)N-{[4′-({[(2-甲氧基-5-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
12)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸，
13)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
14)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-苯丙氨酸，
15)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
16)N-{[4′-({[(2-氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
17)N-{[4′-({[(2-氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
18)N-{[4′-({[(2-甲氧基-5-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
19)N-{[4′-({[(4-甲氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，和
20)N-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸。
26.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)N-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
2)N-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸，
3)N-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
4)N-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
5)N-{[4′-({[(3，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
6)N-{[4′-({[(2，3-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
7)N-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
8)N-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
9)N-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
10)N-{[4′-({[(3，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
11)N-{[4′-({[(3，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
12)N-{[4′-({[(3，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
13)N-{[4′-({[(3-氯-4-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
14)N-{[4′-({[(3-氯-4-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
15)N-{[4′-({[(3-氯-4-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
16)N-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
17)N-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
18)N-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
19)N-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，和
20)N-{[4′-({[(4-氯-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸。
27.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)N-{[4′-({[(4-氯-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
2)N-{[4′-({[(4-氯-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸，
3)N-{[4′-({[(4-氯-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
4)N-{[4′-({[(4-氯-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
5)N-{[4′-({[(4-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
6)N-{[4′-({[(4-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
7)N-{[4′-({[(4-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸，
8)N-{[4′-({[(4-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
9)N-{[4′-({[(4-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
10)N-{[4′-({[(4-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
11)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
12)N-{[4′-({[(4-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
13)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
14)N-{[4′-({[(4-乙基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
15)N-{[4′-({[(4-乙基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
16)N-{[4′-({[(4-乙基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸，
17)N-{[4′-({[(4-氟苄基)氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
18)N-{[4′-({[(4-氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
19)N-{[4′-({[(4-氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，和
20)N-{[4′-({[(4-氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸。
28.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)N-{[4′-({[(4-异丙基苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
2)N-{[4′-({[(4-甲氧基-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
3)N-{[4′-({[(4-甲氧基-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
4)N-{[4′-({[(4-甲氧基-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
5)N-{[4′-({[(4-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸，
6)N-{[4′-({[(4-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
7)N-{[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，和
8)N-甲基-N-{[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸。
29.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)1-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
2)1-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
3)1-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
4)1-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
5)1-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
6)1-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
7)1-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
8)1-{[4′-({[(3，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
9)1-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
10)1-{[4′-({[(4-氯-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
11)1-{[4′-({[(4-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
12)1-{[4′-({[(4-乙基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
13)N-({4′-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸，
14)N-({4′-[(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸，
15)N-({4′-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
16)N-({4′-[(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
17)N-({4′-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸，
18)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸，
19)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-缬氨酸，和
20)N-({4′-[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸。
30.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)N-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸，
2)N-({4′-[(3-甲基丁酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸，
3)N-({4′-[(4-丁基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸，
4)N-({4′-[(4-乙基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸，
5)N-({4′-[(4-丁基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
6)N-({4′-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
7)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸，
8)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
9)N-({4′-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸，
10)N-({4′-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
11)N-({4′-[(4-甲基戊酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸，
12)N-[(4′-{[(3，4-二甲氧基苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸，
13)N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸，
14)N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)磺酰基]-N-甲基-L-缬氨酸，
15)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸，
16)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸，
17)N-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸，
18)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸，
19)N-{[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸，和
20)N-甲基-N-({4′-[(4-甲基戊酰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸。
31.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-30中任一项的化合物或药学上可接受的盐或酯，和组合应用的药学上可接受的载体。
32.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯，和组合应用的药学上可接受的载体以及一种或多种药物。
33.权利要求32的药用组合物，其中所述药物是选自以下的减肥药：β-3激动剂、CB-1拮抗剂、神经肽Y5抑制剂、食欲抑制剂和脂肪酶抑制剂。
34.权利要求32的药用组合物，其中所述药物是选自以下的治疗糖尿病的药物：胰岛素、胰岛素衍生物、PPAR配体、磺酰脲药物、α-葡糖苷酶抑制剂、双胍类、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂、11-β-HSD抑制剂、GLP-1和GLP-1衍生物、GIP和GIP衍生物、PACAP和PACAP衍生物以及胰泌素和胰泌素衍生物。
35.权利要求32的药用组合物，其中所述药物是选自以下的治疗脂质紊乱的药物：HMG-CoA抑制剂、烟酸、降脂肪酸化合物、降脂药、ACAT抑制剂、胆汁酸螯合剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂和纤维酸衍生物。
36.权利要求32的药用组合物，其中所述药物是选自以下的降压药：β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿药、肾素抑制剂、ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂和硝酸酯。
37.一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-30中任一项的化合物或权利要求31的组合物的步骤。
38.一种诱导体重减轻的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-30中任一项的化合物或权利要求31的组合物的步骤。
39.一种防止体重增加的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-30中任一项的化合物或权利要求31的组合物的步骤。
40.一种治疗与肥胖有关的病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-30中任一项的化合物或权利要求31的组合物的步骤。
41.权利要求40的方法，其中所述与肥胖有关的病症选自异常脂血症、胆固醇结石、胆囊疾病、痛风、癌症、月经失调、不孕症、多囊性卵巢综合征、骨关节炎、睡眠中呼吸暂停、高甘油三酯血症、X综合征、2型糖尿病、动脉粥样硬化性疾病、高脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高血压、心血管病、冠心病、冠状动脉疾病、脑血管疾病、中风和周围血管病。
42.一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-30中任一项的化合物和组合应用的一种或多种药物的步骤。
43.权利要求42的方法，其中所述药物是选自以下的减肥药：β-3激动剂、CB-1拮抗剂、神经肽Y5抑制剂、食欲抑制剂和脂肪酶抑制剂。
44.权利要求42的方法，其中所述药物是选自以下的治疗糖尿病的药物：胰岛素、胰岛素衍生物、PPAR配体、磺酰脲药物、α-葡糖苷酶抑制剂、双胍类、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂、11-β-HSD抑制剂、GLP-1和GLP-1衍生物、GIP和GIP衍生物、PACAP和PACAP衍生物以及胰泌素和胰泌素衍生物。
45.权利要求42的方法，其中所述药物是选自以下的治疗脂质紊乱的药物：HMG-CoA抑制剂、烟酸、降脂肪酸化合物、降脂药、ACAT抑制剂、胆汁酸螯合剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂和纤维酸衍生物。
46.权利要求42的方法，其中所述药物是选自以下的降压药：β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿药、肾素抑制剂、ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂和硝酸酯。
47.权利要求42的方法，其中所述权利要求1的化合物和一种或多种药物通过一个药物剂量制剂给予。
48.权利要求1-30中任一项的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防肥胖症和与肥胖有关的病症。
49.药物，所述药物含有至少一种权利要求1-30中任一项的化合物和组合应用的至少一种药学上可接受的药学上安全的载体或赋形剂。
50.权利要求1-30中任一项的化合物在制备治疗和/或预防肥胖症和与肥胖有关的病症的药物中的用途。
51.权利要求49的药物，所述药物用于治疗和/或预防肥胖症。
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