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MX2008015228A - Acido 5-fenilamino-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonilamino-4-fenoxi-cicl ohexanocarboxilico sustituido como inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa de acetil coenzima a. - Google Patents

Acido 5-fenilamino-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonilamino-4-fenoxi-cicl ohexanocarboxilico sustituido como inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa de acetil coenzima a.

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MX2008015228A
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MX
Mexico
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amino
phenoxy
carbonyl
oxadiazol
cyclohexanecarboxylic
Prior art date
Application number
MX2008015228A
Other languages
English (en)
Inventor
Alleyn Plowright
Roger John Butlin
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Se proporcionan compuestos de la fórmula (I), o sales de la misma, que inhiben la actividad de acetil CoA (coenzima de acetilo A):diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1), en donde R1, R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, trifluorometilo, trifuorometoxi y difluorometoxi; junto con los procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso como medicamentos.

Description

ACIDO 5-FENILAMINO-1,3.4-OXADIAZOL-2-ILCARBONILAMINO- 4-FENOXI-CICLOHEXANOCARBOXILlCO SUSTITUIDO COMO INHIBIDOR DE DI ACILGLICEROL ACILTRANSFERASA DE ACETIL COENZIMA A Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad, de acetil CoA (acetil coenzima A): diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1), procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, métodos para tratamiento de los estados de enfermedad asociados a la actividad DGAT1, a su uso como medicamento y su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la inhibición de DGAT1 en animales de sangre caliente tales como humanos. En particular esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de la diabetes tipo II, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y obesidad en animales de sangre caliente tales como humanos, más particularmente al uso de estos compuestos en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de diabetes tipo II, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y obesidad en animales de sangre caliente tales como humanos. Acil CoA:diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) se encuentra en la fracción microsomal de las células. Cataliza la reacción final en la vía del fosfato de glicerol, considerado como la principal vía de la síntesis del triglicerido en células facilitando la unión de un diacilglicerol con un acil CoA graso, resultando en la formación del triglicerido. Aunque es confuso si DGAT es de un índice limitante para la síntesis del triglicerido, realiza la catalización en la única etapa en la vía que está comprometida a producir este tipo de molécula [Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacilglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169201]. Dos genes DGAT se han clonado y caracterizado. Ambas proteínas codificadas catalizan la misma reacción aunque no comparten ninguna homología de secuencia. El gen DGAT1 fue identificado en búsquedas de la base de datos de la secuencia debido a su similitud con los genes de acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT). [Cases y colaboradores (1998) Identification of a gene encoding an acil CoA:diacilglycerol aciltransferase, a key enzyme in triacilglycerol synthesis. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95: 13018 13023]. La actividad de DGAT1 se ha encontrado en muchos tejidos mamíferos, incluyendo adipocitos. Debido a la carencia anterior de sondas moleculares, poco se conoce sobre la regulación de DGAT1. DGAT1 se conoce por ser significativamente sobrerregulada durante la diferenciación del adipocito. Los estudios del gen en ratones transgénicos han indicado que los moduladores de la actividad de DGAT1 serían de valor en el tratamiento de diabetes tipo II y obesidad. Los ratones transgénicos DGAT1 (DgatV'"), son viables y capaces de sintetizar los trigliceridos, según lo evidenciado por los niveles normales de suero de trigliceridos en ayunas y la composición normal del tejido adiposo. Los ratones DgatV7" tienen menor tejido adiposo que los ratones de tipo silvestre en línea base y son resistentes a la obesidad inducida por la dieta. El índice metabólico es -20% más alto en ratones Dgat1"'~ que en ratones tipo silvestre en dietas regulares y altas en grasas [Smith y colaboradores (2000) Obesity resistance and múltiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87 90]. La actividad física incrementada en ratones Dgat1" _ es contada parcialmente por el gasto de energía incrementada. Los ratones Dgatl"'" también exhiben una sensibilidad aumentada de insulina y un aumento del 20% en el índice de disposición de glucosa. Los niveles de leptina son 50% disminuidos en los ratones DgatV'" en línea con la disminución del 50% en masa grasa. Cuando los ratones DgatV'" se cruzan con ratones ob/ob, estos ratones exhiben el fenotipo ob/ob [Chen y colaboradores (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acil CoA.diacilglycerol aciltransferase J. Clin. Invest. 109:1049 1055] indican que el fenotipo Dgat "'" requiere una vía intacta de leptina. Cuando los ratones Dgatr'" se cruzan con los ratones Agouti una disminución de peso corporal se observa con los niveles normales de glucosa y 70% de reducción en los niveles de insulina comparados a los ratones ob/ob/Dgatl"'"' agouti o de tipo silvestre. El trasplante de tejido adiposo de ratones Dgatl"'" a ratones de tipo silvestre confiere resistencia a la obesidad inducida por la dieta y metabolismo de glucosa mejorado en estos ratones [Chen y colaboradores (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acil CoA:diacilglycerol aciltransferase J. Clin. Invest. 111: 1715 1722]. Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO2004/047755 (Tularik y Japan Tabacco) y WO2005/013907 (Japan Tabacco and Amgen) describen el nitrógeno biciclico fusionado que contiene heterociclos que son inhibidores de DGAT-1. JP2004-67635 (Otsuka Pharmaceuticals) describe compuestos de fenilo sustituidos con tiazolamido que es adicionalmente sustituido con alquilfosfonatos y que inhiben DGAT-1. El documento WO2004/100881 (Bayer) describe compuestos de bifenilamino sustituidos con imidazol, oxazol o tiazol que inhiben DGAT-1.0 Nuestra Solicitud Internacional co-pendiente PCT/GB2005/004726 describe los compuestos de oxadiazol que inhiben DGAT-1, incluyendo dos compuestos similares a los compuestos de la fórmula (I) abajo. Algunos de los compuestos en PCT/GB2005/004726 también muestran la actividad contra la enzima ACAT. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I). o una sal de la misma, en donde: R1, R2 y R3 son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi. Hemos encontrado que, en compuestos tales como los de la fórmula (I) arriba, la ausencia de un sustituyente en las posiciones 2 y 2' del anillo fenilo, según lo indicado arriba, conduce generalmente a la selectividad mejorada en la enzima ACAT comparada a los compuestos con un sustituyente en la posición 2 ó 2'. Será apreciado que la fórmula (I) incluye compuestos en donde el grupo carboxi y la unión de oxi son un acomodo cruzado cis o trans del anillo ciclohexil, en relación entre sí. En esta especificación el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena recta o ramificada pero las referencias de los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de la cadena recta. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos. A menos que esté indicado de otra manera el término "alquilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 1 a 10 átomos de carbono, convenientemente a partir de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En esta especificación el término "alcoxi" significa un grupo alquilo según lo definido arriba en la presente ligado a un átomo de oxígeno. Para evitar la duda deberá entenderse que donde en esta especificación un grupo es calificado por 'definido arriba en la presente' o 'definido abajo en la presente' el grupo comprende el primer suceso y definición más amplia así como cada una de todas las definiciones particulares para ese grupo. Si no es indicado en algún otro sitio, los sustituyentes opcionales convenientes para un grupo particular son los establecidos para los grupos similares en la presente. Un compuesto de fórmula (I) puede formar un ácido estable o sales básicas, y en tales casos la administración de un compuesto como una sal puede ser apropiada, y sales farmacéuticamente aceptables pueden hacerse por métodos convencionales tales como los descritos a continuación. Las sales farmacéuticamente aceptables convenientes incluyen las sales de adición de ácido tales como metanosulfonato, tosilato, a-glícerofosfato, fumarato, clorhidrato, citrato, maléate, tartrato y (menos preferiblemente) hidrobromuro. También las sales convenientes son las formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto las sales convenientes son sales base tales como Grupo (I) sal (metal alcalina), Grupo (II) sal de metal (tierra alcalina), una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N - e t i l.p i p e r i d i n a , procaína, dibencilamina, ?,?,-dibenziletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina), N-metil-d-glucamina y aminoácidos tales como lisina. Puede haber más de un catión o anión que dependen del número de funciones cargadas y de la valencia de los cationes o aniones. Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, las sales que son menos solubles en el solvente pueden preferirse si son o no farmacéuticamente aceptables. Dentro de la presente invención deberá entenderse que un compuesto de la fórmula (I) o de una sal de la misma puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas. Deberá entenderse que la invención comprende cualquier forma tautomérica que inhibe la actividad DGAT1 y no debe limitarse simplemente a cualquier forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas. Los profármacos de los compuestos de la fórmula (I), y las sales de la misma, están también dentro del alcance de la invención. Varias formas de profármacos se conocen en la técnica.
Para ejemplos de tales derivados del profármaco, ver: a) Design of Profármacos, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309 396, editado por K. Widder, y colaboradores (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Profármacos", by H. Bundgaard p. 113 191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1 38 (1992); d) H. Bundgaard, y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and e) N. Kakeya, y colaboradores, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). Los ejemplos de tales profármacos son in vivo ésteres dividibles de un compuesto de la invención. Un éster dividible in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que está dividido en el cuerpo humano o animal para producir el ácido madre. Los ésteres farmacéuticamente aceptables convenientes para carboxi incluyen ésteres de alquilo de (1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo metilo o etilo; ésteres de alcoximetilo (de 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo metoximetilo; ésteres de alcanoiloximetilo (de 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo pivaloiloximetilo; ésteres de ftalidilo; ésteres de cicloalcoxicarboniloxi (de 3 a 8 átomos de carbono) alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo 1 ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres 1 ,3-dioxolan-2-ilmetilo, por ejemplo 5-ilmetil-1 ,3-dioxolan-2-ilmetilo; ésteres de alcoxicarboniloxietilo (de 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo 1 -metoxicarboniloxietilo; ésteres de aminocarbonilmetilo y mono- o di-N-((1-6 átomos de carbono)alquilo) versiones de los mismos, por ejemplo ésteres de ?,?-dimetilaminocarbonilmetilo y ésteres N-etilaminocarbonilmetilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster dividible in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se divide en el cuerpo humano o animal para producir el grupo hidroxi madre. Los ésteres farmacéuticamente aceptables convenientes para hidroxi incluyen ésteres de alcanoilo (de 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo ésteres de acetilo; y ésteres de benzoilo en donde el grupo fenilo puede sustituirse con aminometilo o mono- o di-alquilaminometilo (de 1 a 6 átomos de carbono) N-sustituido, por ejemplo ésteres de 4-aminometilbenzoil y ésteres de 4-N,N-dimetilaminometilbenzoil. Será apreciado por los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula (I) contienen átomos de carbono y/o azufre sustituidos asimétricamente, y por lo tanto pueden existir en, y aislarse en, formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Deberá entenderse que la presente invención comprende cualquier forma ópticamente racémica, polimórfica o estereoisomérica activa, o mezclas de los mismos, cuya forma posee las propiedades útiles en la inhibición de la actividad de DGAT1, es bien conocido en la técnica cómo preparar ópticamente formas activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, síntesis de los materiales de inicio ópticamente activos, síntesis quiral, resolución enzimática, biotransformación , o separación cromatográfica usando una fase inmóvil quiral) y cómo determinar la eficacia por la inhibición de la actividad DGAT1 para las pruebas estándares descritas en la presente abajo. Debe también entenderse que ciertos compuestos de la fórmula (I) y sales de la misma pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Deberá entenderse que la invención comprende todos las formas solvatadas que inhiben la actividad de DGAT1. Según lo indicado antes, hemos descubierto un intervalo de los compuestos que tienen buena actividad inhibitoria DGAT1. Tienen buenas propiedades físicas y/o farmacocinéticas en general. Los siguientes compuestos poseen propiedades farmacéuticas y/o físicas y/o farmacocinéticas preferidas.
En un aspecto, el grupo carboxi y las uniones oxi están en una configuración cis a través del anillo de ciclohexilo, proporcionando un compuesto de la fórmula (IA): En otro aspecto, el grupo carboxi y las uniones oxi están en una configuración trans a través del anillo ciclohexilo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IB): Las referencias arriba en la presente o abajo en la presente de un compuesto de la fórmula (I) deberán tomarse para aplicarse también a los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB). En una modalidad de la invención son proporcionados compuestos de las fórmulas (I), (IA) y (IB), en una modalidad alternativa hay sales proporcionadas, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas ('). (IA) y (IB). En otra modalidad, hay pro-fármacos proporcionados, particularmente ésteres dividibles in vivo, de los compuestos de las fórmulas (I), (IA) y (IB). En otra modalidad, hay sales proporcionadas, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de pro-fármacos de los compuestos de las fórmulas (I), (IA) y (IB). Los valores particulares de sustituyentes en compuestos de las fórmulas (I), (IA) y (IB) son como sigue. Tales valores pueden utilizarse cuando sea apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas arriba en la presente o abajo en la presente. 1) R2 se selecciona de fluoro, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi . 2) R2 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi. 3) R2 es fluoro, difluorometoxi o trifluorometoxi, preferiblemente fluoro. 4) R2 es fluoro o cloro, preferiblemente fluoro. 5) si R2 es ciano entonces por lo menos uno de R y R3 no es hidrógeno. 6) R1 es hidrógeno o fluoro. 7) R3 es hidrógeno o fluoro. 8) R2 es fluoro y R1 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o fluoro. Otros compuestos preferidos de la invención son cada uno de los ejemplos, cada uno de los cuales proporciona otro aspecto independiente de la invención. En aspectos adicionales, la presente invención también comprende cualquiera de dos o más compuestos de los ejemplos. En un aspecto adicional, la presente invención comprende cualquiera de uno o más de lo siguiente, o sales de las mismas: ácido cis-4-{4-[({5-[(3,4-difluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l}carbonil)amino]-fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-{4-[({5-[(3-cloro-4-cianofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(4-{[(5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(4-{[(5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-{4-[({5-[(3,4,5-trifluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-{4-[({5-[(4-cianofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-{4-[({5-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(4-{[(5-{[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(4-{[(5-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(4-{[(5-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-{4-[({5-[(3-cianofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2- ¡l}carbonil)amino]fenox¡}c¡clohexanocarboxílico; ácido trans-4-(4.-{[(5-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]-amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; ácido trans-4-{4-[({5-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido trans-4-{4-[({5-[(3-cianofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido trans-4-{4-[({5-[(4-cianofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido trans-4-(4-{[(5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; y ácido trans-4-{4-[({5-[(3,4-difluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico. Proceso Un compuesto de la fórmula (I) y de sus sales puede prepararse por cualquier proceso conocido para aplicarse a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Tales procesos, cuando son usados para preparar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se proporcionan como otra característica de la invención. En un aspecto adicional de la presente invención también proporciona que los compuestos de la fórmula (I) y sales de la misma, pueden prepararse por un proceso a) a b) como sigue (en donde todas las variables están según lo definido arriba en la presente por un compuesto de la fórmula (I) a menos que esté indicado de otra manera): a) reacción de una amina de la fórmula (2) con una sal de carboxilato de la fórmula (3), en donde R es alquilo(1 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo y tere-butilo) seguido por la hidrólisis del grupo R; (2) (3) b) ciclización de un compuesto de la fórmula (4) (donde X es S u O) en donde R es a l q u i I o ( a 6 átomos de carbono), seguido por la hidrólisis del grupo R; (2) (3) y después de esto en caso de ser necesario: 1) retirara cualquiera de los grupos de protección; y/o 2) formar una sal.
Proceso a) Los compuestos de la fórmula (2) pueden hacerse por la aplicación de los métodos sintéticos estándares bien conocidos en la técnica. En particular, los compuestos de la fórmula (2) pueden prepararse por la reducción de un compuesto de la fórmula (2A).
Los compuestos de la fórmula (2A) pueden hacerse por la química SNAr según lo ilustrado en el esquema de reacción 1, en donde R es un grupo a Iq u i I o ( 1 a 6 átomos d-e carbono) y X es por ejemplo fluoro: Esquema de Reacción 1 (2) Los compuestos de la fórmula (3) pueden hacerse por hidrólisis alcalina de éster (5a) como preparado usando un procedimiento publicado (J. Het. Chem. 1977, 14, 1385 1388). El éster (5a) puede hacerse por ciclización de un compuesto de la fórmula (5b) (donde X es O ó S) en una manera similar según lo descrito en el proceso b) para los compuestos de la fórmula (4).
Un método alternativo para hacer compuestos de la fórmula (5a) se ilustra abajo: Los compuestos de la fórmula (2) pueden acoplarse con los compuestos de la fórmula (3) bajo condiciones estándares para la formación de enlaces de amida. Por ejemplo usando una reacción de acoplamiento apropiada, tal como una reacción de acoplamiento de carbodiimida realizada con EDAC, opcionalmente en presencia de DMAP, en un solvente conveniente tal como DCM, cloroformo o DMF a temperatura ambiente. El grupo R puede retirarse por cualquier condición conocida en la técnica para la hidrólisis del éster. Proceso b) Los compuestos de la fórmula (4) y (5b) donde X es S pueden hacerse por reacción de una acilhidrazina aminocarbonilo o acilhidrazina etoxicarbonilo con un equivalente de tioisocianato o tioisocianato tal como aminotiocarbonilimidazol en un solvente conveniente tal como DMF o MeCN a una temperatura entre 0 y 100°C. La preparación de aminocarbonilo acilhidrazinas de anilinas y de etoxicarbonilo acilhidrazinas es bien conocida en la técnica. Por ejemplo la reacción de una anilina con metilo clorooxoacetato en presencia de piridina en un solvente conveniente tal como DCM seguido por la reacción con hidracina en un solvente conveniente tal como etanol a una temperatura entre 0 y 100°C. El compuesto de la fórmula (4) puede después ser ciclizado usando, por ejemplo los agentes tales como carbonildiimidazol, o cloruro de tosil y una base conveniente (tal como trietilamina) , bajo condiciones conocidas en la técnica. El grupo R puede retirarse por cualquier condición conocida en la técnica para la hidrólisis del éster. lso(tio)cianatos R' - NCX (donde X es O u S) están comercialmente disponibles o pueden hacerse por la reacción de cloruros de ácidos R'-NH2 con por ejemplo (tio)fosgen o un (tio)fosgen equivalente seguido por una base conveniente (tal como trietilamina). Será apreciado que ciertos de los varios sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención, por ejemplo R1, R2 y R3, pueden introducirse por reacciones de sustitución aromáticas estándares o generarse por modificaciones de grupo funcionales convencionales antes o inmediatamente después de los procesos mencionados arriba, y como tal se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Tales reacciones pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I). Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de la reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de las reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo las condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo las condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o al tratamiento con hierro en presencia de ácido hidroclórico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alcanosulfinilo o alcanosulfonilo. Si no está comercialmente disponible, los materiales de inicio necesarios para los procedimientos tales como los descritos arriba pueden hacerse por procedimientos que se seleccionan de técnicas químicas orgánicas estándares, las técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos, técnicas que se describen o se ilustran en las referencias proporcionadas arriba, o técnicas que son análogas al procedimiento arriba descrito o a los procedimientos descritos en los ejemplos. El lector además se refiere a Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001, para la dirección en condiciones de reacción y reactivos. Será apreciado que algunos intermediarios a los compuestos de la fórmula (I) son también de novedad y éstos se proporcionan como aspectos independientes separados de la invención. En detalle, los compuestos de la fórmula (4) forman un aspecto adicional de la invención. Además, los derivados de éster de los compuestos de la fórmula (I) forman un aspecto adicional de la invención. Será apreciado que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger a cualquier grupo sensible en compuestos. Los casos donde se necesite o desee la protección son conocidos por los expertos en la técnica, ya que son métodos convenientes para tal protección. Los grupos de protección convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Los grupos de protección pueden retirarse por cualquier método conveniente según lo descrito en la literatura o conocido por el experto como apropiados para el retiro del grupo de protección en cuestión, tales métodos son elegidos para efectuar el retiro del grupo de protección con el disturbio mínimo de grupos en algún otro sitio en la molécula. Así, si los reactivo incluyen, por ejemplo, grupos tales como amíno, carboxi o hidroxi pueden ser deseables para proteger al grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Los ejemplos de un grupo de protección conveniente para un grupo hidroxi son, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, grupo aroílo, por ejemplo benzoilo, grupo sililo tal como trimetilsililo o un grupo arilmetilo, por ejemplo benzilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores variarán necesariamente con la opción del grupo de protección. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo pueden retirarse, por ejemplo, por hidrólisis, con una base conveniente tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo litio o sodio. Alternativamente un grupo sililo tal como trimetilsililo o SEM puede retirarse, por ejemplo, por fluoruro o por ácido acuoso; o un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio en carbono. Un grupo de protección conveniente para un grupo amino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores varían necesariamente con la opción del grupo de protección. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo pueden retirarse por ejemplo, por hidrólisis con una base conveniente tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido conveniente como ácido hidroclórico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo pueden retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono, o por tratamiento con un ácido Lewis por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo conveniente para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede retirarse por tratamiento con un alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropiloamina ó 2-hidroxietilamina, o con hidracina. Un grupo de protección conveniente para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación en un catalizador tal como paladio en carbono. Las resinas pueden también utilizarse como un grupo de protección. Los grupos de protección pueden retirarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando las técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química, o pueden retirarse durante una etapa o trabajo de última reacción. El experto orgánico podrá utilizar y adaptar la información contenida y referida dentro de las referencias anteriores, y de acompañar a los ejemplos en la misma y también los ejemplos en la presente, para obtener los materiales y productos de inicio necesarios. El retiro de cualquier grupo de protección y de formación de una sal farmacéuticamente aceptable está dentro de la habilidad del experto en química orgánica usando técnicas estándares. Además, los detalles en estas etapas se han proporcionado anteriormente. Cuando una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención se requiere, puede obtenerse realizando uno de los procedimientos anteriores usando un material de inicio ópticamente activo (formado, por ejemplo, por la inducción asimétrica de una etapa conveniente de la reacción), o por resolución de una forma racémica del compuesto o del intermediario usando un procedimiento estándar, o por separación cromatográfica de diastereoisómeros (cuando sean producidos). Las técnicas enzimáticas pueden también utilizarse para la preparación de compuestos y/o intermediarios ópticamente activos. Similarmente, cuando un regioisómero de un compuesto de la invención se requiere, puede obtenerse realizando uno de los procedimientos anteriores usando un regioisómero puro como material de inicio, o por resolución de una mezcla de regioisómeros o de intermediarios usando un procedimiento estándar. De acuerdo a otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) según lo definido arriba en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden ser en una forma conveniente para uso oral (por ejemplo como tabletas, trociscos, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersibles, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como polvo finamente dividido) o por administración parenteral (por ejemplo como solución acuosa o aceitosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o dosis intramuscular o como un supositorio por dosificación rectal) Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales usando los excipientes farmacéuticamente convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones previstas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agente colorante, endulzante, saborizante y/o preservativo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables convenientes para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes preservativos tales como etilo o propilo p_-hidroxibenzoato, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden recubrirse o no recubrirse ya sea para modificar su desintegración y la absorción posterior del ingrediente activo dentro del aparato gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden ser en forma de cápsulas duras de gelatina en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suaves en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente pulverizada junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, pirrolidona de polivinilo, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes de dispersión o tensoactivos tales como los productos de condensación o lecitina de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxetileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y de un hexitol tal como polioxietileno monoleato de sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietileno sorbitol monooleato, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polietileno sorbitol monooleato. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más preservativos (tales como etilo o propilo p-hidroxibenzoato, anti-oxidantes (tales como ácido ascórbico), sustancias de los agentes que colorean, agentes aromáticos, y/o colorantes, agentes aromatizantes, y/o agentes dulcificantes (tales como sucrosa, sacarina o aspartame). Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones aceitosas pueden también contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes dulcificantes tales como los establecidos arriba, y agentes aromatizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral apetitosa. Estas composiciones pueden preservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos dispersibles y gránulos convenientes para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente de dispersión o tensoactivos, agente de suspensión y uno o más preservativos. Los agentes convenientes de dispersión o tensoactivos y agentes de suspensión son ejemplificados por los ya mencionados arriba. Los excipientes adicionales tales como agentes dulcificantes, aromatizantes y colorantes, pueden también estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también ser en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o arachis, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de los mismos. Los agentes emulsificantes convenientes pueden ser, por ejemplo, gomas que ocurren naturalmente tales como acacia o goma de tragacanto, fosfatidas que ocurren naturalmente tales como haba de soja, lecitina, un éster o ésteres parciales derivados de los ácidos grasos y de los anhídridos de hexitol (por ejemplo sorbitan monooleato) y los productos de condensación de los ésteres parciales y con óxido de etileno tal como polioxietileno sorbitan monooleato. Las emulsiones pueden también contener agentes dulcificantes, aromatizantes y preservativos. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes dulcificantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sucrosa, y pueden también contener un agente preservativo, emoliente, colorante y/o aromatizante.
Las composiciones farmacéuticas pueden también estar en forma de una suspensión acuosa o aceitosa inyectable estérilo, que puede formularse de acuerdo a los procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o tensoactivos apropiados que se han mencionado arriba. Una preparación inyectable estéril puede también ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o un solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una solución en 1 ,3-butanediol. Las composiciones para la administración por inhalación pueden ser en forma de un aerosol presurizado convencional colocado para dispensar el ingrediente activo como un aerosol que contiene gotas sólidas o líquidas finamente divididas. Los propulsores de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos pueden utilizarse y el dispositivo de aerosol se acomoda convenientemente para dispensar una cantidad medida del ingrediente activo. Para información adicional en la formulación el lector se refiere al Capítulo 25.2 en el volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación prevista para la administración oral a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, a partir de 0.5 mg a 2 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de unidad de dosificación contendrán generalmente aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional en Rutas de Administración y Regímenes de Dosificación el lector se refiere al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA) y/o (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según lo definido arriba para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Hemos encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de DGAT1 y son por lo tanto de interés por sus efectos en bajar la glucosa en la sangre. Otra característica adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), (IA) y/o (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso como un medicamento. Convenientemente es un compuesto de la fórmula (I), (IA) y/o (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso como un medicamento para producir una inhibición de la actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente tal como un humano. Particularmente esto es un compuesto de la fórmula (I), (IA) y/o (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso como medicamento para tratar diabetes mellitus y/u obesidad en un animal de sangre caliente tal como un humano. Así de acuerdo a un aspecto más de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (IA) y/o (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de una inhibición de la actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente tal como un humano. Así de acuerdo a un aspecto más de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (IA) y/o (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes mellitus y/u obesidad en un animal de sangre caliente tal como un humano. De acuerdo a un aspecto más de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (IA) y/o (IB) según lo definido arriba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en asociación con un excipiente o un portador farmacéuticamente aceptable para uso en producir una inhibición de la actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente, tal como un humano. De acuerdo un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (IA) y/o (IB) según lo definido arriba en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en asociación con un excipiente o un portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de diabetes mellitus y/u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como un humano. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona un método para producir una inhibición de la actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (IA) y/o (IB) o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según lo definido arriba. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona un método para tratar diabetes mellitus y/u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal la cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (IA) y/o (IB) o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según lo definido arriba. Como se estableció anteriormente el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado particular de la enfermedad será variado dependiendo necesariamente del hospedador tratado, de la ruta de administración y de la severidad de la enfermedad que es tratada. Una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg se usa preferiblemente. No obstante la dosis diaria será necesariamente variada dependiendo del hospedador tratado, la ruta de administración particular, y la severidad de la enfermedad que es tratada. Por consiguiente la dosificación óptima puede determinarse por el médico tratante que está tratando a cualquier paciente particular. Como se estableció anteriormente los compuestos definidos en la presente invención son de interés por su capacidad de inhibir la actividad de DGAT1. Un compuesto de la invención puede por lo tanto ser útil para la prevención, retraso o tratamiento de una gama de estados de la enfermedad incluyendo diabetes mellitus, más específicamente diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y complicaciones que se originan de la misma (por ejemplo retinopatía, neuropatía y nefropatía), tolerancia alterada de la glucosa (IGT), glucemia basal alterada, acidosis metabólica, cetosis, síndrome dismetabólico, artritis, osteoporosis, obesidad y obesidad relacionado a los trastornos, (que incluyen enfermedad vascular periférica, (que incluye claudicación intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia del miocardio, isquemia cerebral y reperfusión, hiperlipidemias, aterosclerosis, infertilidad y síndrome policístico de ovario); los compuestos de la invención pueden también ser útiles para la debilidad del músculo, enfermedades de la piel tales como acné, varias enfermedades inmunomoduladoras (tales como psoriasis), infección de VIH, el síndrome inflamatorio del intestino y enfermedad inflamatoria del intestino tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. En particular, los compuestos de la presente invención son de interés para la prevención, retraso o tratamiento de la diabetes mellitus y/u obesidad y/o trastornos relacionados a la obesidad. En un aspecto, los compuestos de la invención se utilizan para la prevención, retraso o tratamiento de la diabetes mellitus. En otro aspecto, los compuestos de la invención se utilizan para la prevención, retraso o tratamiento de la obesidad. En un aspecto más, los compuestos de la invención se utilizan para la prevención, retraso o tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad. La inhibición de la actividad de DGAT1 descrita en la presente puede aplicarse como terapia única o en combinación con una o más de otras sustancias y/o tratamientos para la indicación que es tratada. Tal tratamiento en conjunto puede lograrse por administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en una sola tableta o en tabletas separadas. Por ejemplo tal tratamiento en conjunto puede ser beneficioso en el tratamiento del síndrome metabólico [definido como obesidad abdominal (según lo medido por circunferencia de la cintura contra puntos cortos específicos étnicos y de género) más cualquiera de los dos siguientes: hipertriglicerídemia (>150 mg/dl; 1.7 mmol/l); HDLc bajo (<40 mg/dl o <1.03 mmol/l para hombres y <50 mg/dl ó 1.29 mmol/l para mujeres) o en el tratamiento de HDL bajo (lipoproteína de alta densidad); hipertensión (SBP > 130 mmHg DBP > 85 mmHg) o en el tratamiento para hipertensión; e hiperglicemia (glucosa en plasma en ayunas >. 100 mg/dl ó 5.6 mmol/l o tolerancia a la glucosa alterada o preexistente de la diabetes mellitus) - International Diabetes Federation & input from IAS/NCEP]. Tales tratamientos en conjunto pueden incluir las siguientes categorías principales: 1) Terapias de anti-obesidad tales como las que causan pérdida de peso por efectos en la ingesta de comida, gastos energéticos o absorción de nutrientes, tales como orlistat, sibutramina y similares. 2) Secretagogos de insulina que incluyen sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, glipizida), reguladores de glucosa prandíal (por ejemplo repaglinida, nateglinida); 3) Agentes que mejoran la acción de incretina (por ejemplo inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, y agonistas GLP-1); 4) Agentes de sensibilización de insulina que incluyen agonistas PPARgama (por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona), y agentes con PPARalfa combinado y actividad gama; 5) Agentes que modulan el balance de la glucosa hepática (por ejemplo metformina, fructosa 1, 6 inhibidores de bisfosfatasa, inhibidores de glicógeno fopsforilasa, inhibidores de glucógeno cinasa sintasa, activadores de glucocinasa); 6) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa del intestino (por ejemplo acarbosa); 7) Agentes que previenen la reabsorción de glucosa por el riñon (inhibidores SGLT); 8) Agentes diseñados para tratar las complicaciones de hiperglicemia prolongada (por ejemplo inhibidores de reductasa aldosa); 9) Agentes anti-disiipidaemia por ejemplo, inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo estatinas); PPARa-agonistas (fibratos, por ejemplo gemfibrozil); ácidos biliares secuestrantes (colestiramina); inhibidores de absorción de colesterol (estañóles de planta, inhibidores sintéticos); inhibidores de absorción ácidos biliares (IBATi) y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación retardada); 10) Agentes antihipertensivos tales como ß-bloqueadores (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores ACE (por ejemplo lisinopril); antagonistas de calcio (por ejemplo nifedipina); Antagonistas receptores de angiotensina (por ejemplo candesartan), a antagonistas y agentes diuréticos (por ejemplo furosemida, benztiazida) ; 11) Moduladores de hemostasia tales como, antitrombóticos, activadores de fibrinolisis y agentes antiplaquetarios; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VI I a) ; agentes antiplaquetarios (por ejemplo aspirina, clopidogrel) ; anticoagulantes (heparina y análogos de peso molecular Bajo, hirudina) y warfarina; 12) Agentes que antagonizan las acciones de glucagón; y 13) Agentes antiinflamatorios, tales como fármacos antiinflamatorias no esteroidales (por ejemplo aspirina) y agentes antiinflamatorios esteroidales (por ejemplo cortisona). Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de los sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos inhibidores de la actividad de DGAT1 en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda para los agentes terapéuticos nuevos. Según lo indicado arriba, todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables correspondientes, son útiles en la inhibición de DGAT1. La capacidad de los compuestos de la fórmula (I), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes para inhibir DGAT1, pueden demostrarse usando el ensayo de la siguiente enzima. Ensayo de la Enzima Humana El ensayo in vitro para identificar a los inhibidores DGAT1 utiliza DGATIhumano expresado en membranas celulares de insecto como la fuente de la enzima (Proc. Nati. Acad. Sci. 1998, 95, 13018 13023). Brevemente, las células sf9 fueron infectadas con baculovirus recombinante que contiene secuencias de codificación de DGAT1 humano y cosechadas después de 48 h. Las células se Usaron por sonicación y membranas aisladas por centrifugación a 28000 rpm durante 1 h a 4°C en un gradiente de sucrosa de 41%. La fracción de la membrana en la interfaz fue recogida, lavada, y almacenada en nitrógeno líquido. La actividad de DGAT1 fue ensayada por una modificación del método descrito por Coleman (Methods in Enzymology 1992, 209, 98 102). El compuesto en 1-10 µ? se incubó con 0.4 pg de la proteína de la membrana, 5 mM MgCI2, y 10 µ? 1.2 dioleoil-sn-glicerol en un volumen de ensayo total de 200 pl en tubos plásticos. La reacción fue iniciada agregando coenzima oleoil 14C (concentración final de 30 µ?) e incubada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción fue parada agregando 1.5 mi 2-propanol:heptano:agua (80:20:2). El producto trioleína radiactivo fue separado en la fase orgánica agregando 1ml heptano y 0.5 mi de amortiguador de carbonato pH 9.5. La actividad de DGAT1 fue cuantificada contando partes alícuotas de la capa superior de heptano por escintilografía líquida. Usando este ensayo los compuestos generalmente muestran actividad con IC5o<10 mM, preferiblemente <1 µ?, preferiblemente <0.1 µ?, particularmente, <0.05 µ?, y más particularmente <0.01 µ?. El ejemplo 13 mostró un IC50 = 0.017 2µ?. La capacidad de los compuestos de la fórmula (I), y su sales ácidas farmacéuticamente aceptables correspondientes, para inhibir DGAT1 pueden además demostrarse usando los siguientes ensayos enteros de la célula 1) y 2): 1) Medición de la Síntesis del Triqlicerido en Células 3T3 Las células 3T3 adipocitas de ratón fueron cultivadas por confluencia en pozos de 6 placas en suero de becerro recién nacido que contienen medios. La diferenciación de las células fue inducida incubando en el medio que contiene 10% de suero fetal de becerro, 1 g/ml insulina, 0.25 µ? dexametasona y 0.5 mM xantina de isobutilmetil. Después de 48 h las células fueron mantenidas en el medio que contiene 10% de suero fetal de becerro y 1 pg/ml de insulina durante 4-6 días más. Para el experimento, el medio fue cambiado al medio libre de suero y las células pre incubadas con el compuesto solubilizado en DMSO (concentración final 0.1%) durante 30 minutos. El lipogénesis novo fue medido por la adición de 0.25 mM de acetato de sodio más 1 µ??/?t?? acetato de sodio 1 C para cada pozo por 2 h más (J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464). Las células fueron lavadas en salino amortiguado de fosfato y solubilizadas en 1% de sodio dodecilo sulfato. Una parte alícuota fue retirada por la determinación de la proteína usando un kit de estimación de la proteína (Perbio) basado en el método de Lowry (J. Biol. Chem. 1951, 193, 265 275.). Los lípidos fueron extraídos en la fase orgánica usando una mezcla de heptano:propano-2-ol:agua (80:20:2) seguidos por partes alícuotas de agua y heptano de acuerdo al método de Coleman (Methods in Enzumology en 1992, 209, 98 104). La fase orgánica fue recogida y el solvente evaporado debajo de una corriente de nitrógeno. Los extractos solubilizados en el ácido iso-hexano:acético (99:1) y los lípidos separados vía la fase normal de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) que usa una columna Lichrospher diol-5,4 x 250 mm y un sistema solvente gradiente de ácido iso hexano:acético (99:1) e ácido iso-hexano:propan-2-ol:acético (85:15:1), caudal de 1 ml/minuto de acuerdo al método de Silversand y Haux (1997). La incorporación del etiquetado radioactivamente en la fracción del triglicerido fue analizada usando un Radiomatic Flo-one Detector (Packard) conectado con la máquina HPLC. 2) Medición de la Síntesis del Triglicerido en Células MCF7 Las células epiteliales mamarias humanas (MCF7) fueron cultivadas por confluencia en pozos de 6 placas en el suero fetal de becerro que contiene medios. Para el experimento, el medio fue cambiado al medio libre de suero y las células pre incubadas con el compuesto solubilizado DMSO (concentración final 0.1%) durante 30 minutos. El lipogénesis novo fue medido por la adición de 50 µ? de acetato de sodio más 3 Ci/ml acetato de sodio 1 C para cada pozo por 3 h más (J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464). Las células fueron lavadas en salino amortiguado de fosfato y solubilizadas en 1% de sodio dodecilo sulfato. Una parte alícuota fue retirada por la determinación de la proteína usando un kit de estimación de la proteína (Perbio) basado en el método de Lowry (J. Biol. Chem. 1951, 193, 265 275.). Los lípidos fueron extraídos en la fase orgánica usando una mezcla de heptano:propano-2-ol:agua (80:20:2) seguidos por partes alícuotas de agua y heptano de acuerdo al método de Coleman (Methods in Enzumology en 1992, 209, 98 104). La fase orgánica fue recogida y el solvente evaporado bajo una corriente de nitrógeno. Los extractos solubilizados en ácido iso-hexano.acético (99:1) y los lípidos separados vía la fase normal de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) que usa una columna Lichrospher diol-5,4 x 250 mm y un sistema solvente gradiente del ácido iso hexano:acético (99:1) e ácido iso-hexano:propan-2-ol:acético (85:15:1), caudal de 1 ml/minuto de acuerdo al método de Silversand y Haux (J. Chromat. B, 1997, 703, 7-14). La incorporación del etiquetado radioactivamente en la fracción del triglicerido fue analizada usando un Radiomatic Flo-one Detector (Packard) conectado con la máquina HPLC. 3) La capacidad de compuestos para inhibir ACAT puede medirse usando una modificación del ensayo de la enzima descrito en Billheimer (1985) Methods in Enzymology, 111, 286-293. La evaluación determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la esterificación del colesterol midiendo la cantidad de oleato de colesterol etiquetado radiactivamente formado del oleoil CoA etiquetado radiactivamente. El compuesto fue incubado con 10 pg de la proteína de la membrana y 267 µ? de colesterol. Después de 5 minutos de preincubación a 37°C la reacción fue iniciada agregando la coenzima oleoil A C (50 µ? de concentración final e incubada a 37°C durante 30 minutos más. La reacción fue parada agregando 2 propanol:heptano (12:1). El producto de éster colesteril radiactivo fue separado en la fase orgánica agregando heptano y 1M de amortiguador de carbonato pH 9.5. La actividad ACAT fue cuantificada contando partes alícuotas de la capa superior de heptano por escintilografía líquida. La selectividad de un compuesto para inhibir DGAT sobre la inhibición de ACAT puede definirse como la relación de los valores IC5o generados en los ensayos de la enzima DGAT y ACAT para un compuesto particular. Por ejemplo, el ejemplo 13 demostró selectividad de 310 veces. En lo anterior otra composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de fabricación del medicamento, alternativa y modalidades preferidas de los compuestos de la invención descrita en la presente también se aplican. Ejem píos La invención ahora será ilustrada por los ejemplos siguientes en los cuales, a menos que esté indicado de otra manera: (i) las temperaturas se proporcionan en grados centígrados (°C); las operaciones fueron realizadas en a temperatura ambiente, es decir, en una temperatura en el intervalo de 18-25 °C y bajo una atmósfera de gas inerte tal como argón; (ii) las soluciones orgánicas fueron secadas en sulfato de magnesio anhídrido; la evaporación del solvente fue realizada usando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Pa; 4.5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60°C; (iii) la cromatografía significa la cromatografía de destello en gel de sílice; donde un cartucho Biotage se refiere a un medio de un cartucho que contiene sílice KP SIL™, 60Á, tamaño de partícula 32-63 mM, provisto por Biotage, una división de Dyax Corpo., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA; (iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC y los tiempos de reacción se proporcionan para ilustración únicamente; (v) los rendimientos son proporcionados para ilustración únicamente y no son necesariamente los que pueden obtenerse por el desarrollo del proceso diligente; las preparaciones fueron repetidas si más material fue requerido; (vi) donde se proporcionaron, los datos RMN (1H) en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico proporcionados en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS), determinado en 300 ó 400 MHz (a menos que esté indicado de otra manera) usando sulfoxido dimetilo (DMSO-d6) como solvente, a menos que estén indicados de otra manera; la multiplicidad pico se muestra así: s, singlete, d, doblete, dd, doblete de dobletes, dt, doblete de tripletes, dm, doblee de muúltiple, t, triplete, q, cuarteto, m, múltiple, br, amplio, amplio; (vii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; las unidades y símbolos SI se utilizan; (viii) las relaciones de solventes se dan en volumen: términos del volumen (v/v); (ix) la masa espectro (MS) (bucle) fueron registrados en una Plataforma de Micromasa LC equipada con el detector HP 1100; a menos que esté indicado de otra manera el ión de masa cotizado es (MH + ); (x) LCMS (cromatografía liquida-espectrometría de masa) fueron registrados en un sistema que comprende Waters 2790 LC equipado de un detector de matriz Waters 996 Photodiode y un Micromass ZMD MS, usando una columna de 5u C18 110A 50x2 mm Phenomenex® Gemini y eluidos con un caudal de 1.1 ml/min con 5% (Agua/Acetonitrilo (1:1) + 1% de ácido fórmico) y un gradiente que aumenta desde 0-95% de acetonitrilo durante los primeros 4 minutos, el equilibrio (95-0%) es agua y donde los Tiempos de Retención HPLC son reportados son en minutos en este sistema a menos que se indique de otra manera; a menos que esté indicado de otra manera el ion de masa cotizado es (MH + ); (xi) donde fueron utilizados los cartuchos de separación de fase que están indicados después en columnas de 70ml de ISOLUTE Phase Separator, proporcionadas por Argonaut Technologies, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, United Kingdom,; (XII) donde se refiere a un cartucho SiliCycle como medio de un cartucho que contiene Ultra Puré Silica Gel tamaño de partícula 230-400 malla, tamaño del poro 40-63 um, provisto por SiliCycle Chemical División, 1200 Ave St-Jean-Baptiste, Suite 114, Quebec City, Quebec, G2E 5E8, CANADA; (xiii) donde fue utilizado un Isco Companion que se refiere después a un instrumento de cromatografía compañero Combiflash, proporcionado por ISOC Inc., Address Teledyne ISOC Inc, 4700 Superior Street, Lincoln, NE 68504, USA; (xiv) donde una microonda se refiere a este medio como un Biotage Initiator sesenta o microonda Smith Creator, proporcionado por Biotage, una división de Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA; (xv) donde GCMS entonces se refiere a un análisis de Cromatografía de Gas - Espectrometría de Masa que fue realizado en un sistema QP-2010 GC-MS cabido con un automuestreador AOC 2 Oi y regulado por el software 'soluciones GCM', versión 2.0, proporcionado por Shimadzu, Milton Keynes, MK12 5RE, UK; la columna de GC fue un DB-5MS de longitud 25 m, 0,32 mm i.d. con un espesor de película de 0.52 pm proporcionado por J & W Sceintific, Folsom, CA, U.S. A; (xvi) donde una centrifuga se refiere a un medio Genevac EZ-2plus, proporcionado por Genevac Limited, The Soveriegn Centre, Farthing Road, Ipswich, IP1 5AP, UK; (xvii) donde una cromatografía quiral se refiere a que se realiza generalmente fuera usando una columna de 20 pm Merck 50mm Chiralpak AD, (Fase Estacionaria Quiral proporcionada por Chiral Technologies Europe, Pare d'lnnovatíon, Bd. Gonthier d'Andernach, 67404 lllkírch Cedex, Francia), utilizando MeCN/2-propanol/AcOH (90/10/0.1) como eluyente, caudal de 80 ml/min, longitud de onda de 300 nm, utilizando un instrumento Gilson prep HPLC de (200 mi cabezas); (xviii) los puntos de fusión fueron determinados usando un aparato Buchi 530 aparatos y están sin corregir; (xix) Las abreviaturas siguientes pueden utilizarse debajo o en la sección de proceso de arriba en la presente: Et20 o éter éter dietil DMF dimetilformamida DCM diclorometano Dme ,2-dimetoxietano MeOH metanol EtOH etanol H20 agua TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofuran DMSO dimetilsulfoxido HOBt 1-hidroxibenzotriazol EDCI (EDAC) 1-etil-3-(3- dimetilaminopropilo)carbodi-imida clorhidrato DIPEA diisopropiletilamina DEAD azodicarboxilato dietilo EtOAc acetato de etilo NaHC03 bicarbonato de sodio/hidrogencarbonato de sodio K3P04 fosfato de potasio PS polímero soportado BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'binaftil Dppf 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno dba dibencilidineacetona PS-CDI polímero soportado de carbonildiimidazol CH3CN o MeCN acetonitrilo h hora min minuto HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1 -il)- N, N, ?',? '-tetra metilu ron io hexofluorofosfato NaOH hidróxido de sodio AcOH ácido acético DMA dimetilacetamida nBuLi n-butil litio MgS04 sulfato de magnesio Na2S04 sulfato de sodio CDCI3 cloroformo de deutero CD3OD metanol per-deuterado Boc terc-butoxicarbonilo HCI ácido hidroclórico Todos los nombres compuestos finales fueron usando el paquete de computación ACD ÑAME. Ejemplo 1: ácido cis-4-(4-r(f 5-r(3,4-D¡fluorofentl)amino1-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil)amino1-fenoxi)ciclohexanocarboxíl»co Etilo cis-4-(4-{[hidrazino(oxo)acetil]amino}fenoxi) ciclohexanocarboxilato (intermediario 1.698 mg, 2.00 mmol) fue agregado en una porción a una solución agitada de 3,4-difluorofenil isotiocianato (411 mg, 2.40 mmol) en DMF (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a 65°C por 30 minutos. EDCI (461 mg, 2.40 mmol) fue agregado en una porción y la mezcla de reacción fue calentada a 85°C durante 3 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y agua (15 mi) fue agregada y la suspensión resultante fue filtrada para dejar un sólido crema. El sólido fue ocupado en una mezcla de MeOH (8 mi) y THF (4 mi) y una solución acuosa 2N de NaOH (4 mi) fue agregada en una porción y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue acidificada por la adición de 2M HCI y el precipitado resultante fue filtrado, lavado con agua (10 mi) y secado bajo alto vacío para dejar un sólido. El sólido fue recristalizado desde el reflujo del ácido acético glacial para dar el compuesto del título como sólido blanco (428 mg, 47%). 1H RMN51.60 - 1.86 (m, 8H), 2.32 - 2.42 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 6.96 (d, 2h), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.49 (q, 1H), 7.66 - 7.75 (m, 3H), 10.97 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 12.12 (s, 1H); MS m/e MH + 459. Ejemplo 2j ácido c¡s-4-(4- f(5-(r3-FI uoro-5- (trifluorometil)feniHamino)-1 ,3,4-oxadiazol-2-incarbonil1amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico El hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 192 mg, 4.80 mmol) fue agregado a una solución agitada de 3-amino-5-fluorobenzotrifluoruro (430 mg, 2.40 mmol) en DMF (10 mi) temperatura ambiente. Después de 5 mins 2-piridil thonocarbonato (557 mg, 2.40 mmol) fue agregado en una porción y la agitación continuo durante 10 minutos. El etilo cis-4-(4-{[hidrazino(oxo)acetil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxilato (Intermediario 1.698 mg, 2.00 mmol) fue agregado en una porción a la mezcla de reacción y agitado a 65°C durante 30 minutos. EDCI (460 mg, 2.40 mmol) fue después agregado en una porción y la mezcla de reacción fue calentada a 85°C durante 3 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y agua (15 mi) fue agregada y la suspensión resultante fue filtrada para dejar un sólido crema. El sólido fue ocupado en una mezcla de MeOH (8 mi) y THF (4 mi) y una solución acuosa 2n de NaOH (4 mi) fue agregada en una porción y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue acidificada por la adición de 2M HCI y el precipitado resultante fue filtrado, lavado con agua (10 mi) y secado bajo alto vacío para dejar un sólido. El sólido fue recristalizado desde el reflujo de ácido acético glacial para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (448 mg, 44%). 1H RMN d 1.59 - 1.87 (m, 8H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.73 - 7.82 (m, 2H), 11.01 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 12.11 (s, 1H); MS m/e MH+ 509. Ejemplos 3-9 Los compuestos siguientes fueron hechos usando isotiocianatos comercialmente disponibles por el método descrito l ejemplo 1.
Ejemplo R 'HRMN6 EM míe MH* 'HRMN 51.59- 1.86 (m,8H), 2.31 -2.42 482 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.63 - 7.74 (m, 3H), 7.93 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.03 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 12.13 (s, 1H) 'HRMN 51.45-1.71 (m,8H), 2.17 -2.27 507 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.50 - 7.59 (m, 4H), 10.81 (s, 1H), 11.08 (s,lH), 11.98 (s, 1H) 'HRMN 51.59 - 1.87 (m, 8H, 2.32 - 2.43 477 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.42 - 7.53 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 10.99 (s, 1H), 11.50 (s, 1H, 12.10 (s, 1H) 'MRMM 51.45- 1.72 (m,8H), 2.17 -2.28 448 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 10.87 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.96 (s, 1H) ???? 51.60 - 1.86 (m, 8H), 2.32 - 2.43 441 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 10.94 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 12.11 (s, 1H) Ejemplos 10-11 Los compuestos siguientes fueron hechos usando las anilinas comercialmente disponibles por el método descrito en el ejemplo 2.
Ejemplo 12: ácido trans-4-(4-a(5-(r4- (DifluorometoxiHeninamino -1.3.4-oxadiazol-2-ihcarbonin-amino)fenoxi)ciclohexanocarboxílico Etilo trans-4-(4-{[hidrazino(oxo)acetil]amino}fenoxi) ciclohexanocarboxilato (intermediario 3.698 mg, 2.00 mmol) fue agregado en una porción a una solución agitada de 4-(difluorometoxi)fenil isotiocianato (483 mg, 2.40 mmol) en D F (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a 65°C durante 30 minutos. EDCI (461 mg, 2.40 mmol) fue agregado en una porción y la mezcla de reacción fue calentada a 85°C durante 3 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y agua (15 mi) fue agregada y la suspensión resultante fue filtrada para proporcionar un sólido crema. El sólido fue ocupado en una mezcla de MeOH (8 mi) y THF (4 mi) y una solución acuosa 2n de NaOH (4 mi) fue agregada en una porción y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue acidificada por la adición de una solución acuosa 2m de HCI y el precipitado resultante fue filtrado, lavado con agua (10 mi) y secado bajo alto vacío para tener un sólido. El sólido fue recristalizado desde el reflujo del ácido acético glacial para dar el compuesto de título como un sólido blanco (392 mg, 40%). 1H RMN 1.31 - 1.59 (m, 4H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 2.01 -2.11 (m, 2H), 2.20 - 2.31 (m, 1H), 4.23 - 4.33 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 10.94 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 12.07 (s, 1H); MS m/e MH+ 489. Ejemplos 13-17 Los compuestos siguientes fueron sintetizados usando isotiocianatos comercialmente disponibles por el método descrito en el ejemplo 12.
Ejemplo R 'HR N5 EM m/e MH* 13 HRMN 51.31 - 1.58 (m,4H), 1.89 - 1.99 441 (m, 2H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 2.19 - 2.31 (m, 1H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 10.94 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 12.12 (s, 1H) 14 'HR N .51.31 - 1.57 (m, 4H), 1.89 - 1.99 448 (m,.2H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 2.20 - 2.31 (m, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 12.14 (s, 1H) 15 1HRMN 51.31 - 1.59 (m,4H), 1.87-1.99 448 (m, 2H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 2.20 - 2.31 (m, 1H), 4.22 - 4.34 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.73 - 7.82 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 11.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 12.14 (s, 1H) 16 F 1HR N .51.30- 1.58 (m,4H), 1.87 -2.00 507 (m, 2H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 2.20 - 2.31 (m, 1H), 4.22 - 4.34 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.65 - 7.75 (m, 4H), 10.97 (s, 1H), 11.24 (s,lH), 12.08 (s, 1H) 17 'HRMN .51.31 - 1.58 (m, 4H), 1.86 - 1.99 459 (m, 2H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 2.20 - 2.31 (m, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.50 (q, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 3H), 10.97 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 12.11 (s,lH) Intermediario 1j Etil cis-4-(4- {fhidrazino(oxo)acetiHamino)fenoxi)ciclohexano-carboxilato ? Etilo cis-4-(4-nitrof enoxi)ciclohexanocarboxilato El hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 4.39 g, 109.7 mmol) fue agregado en porciones en 1 min a una solución agitada de etilo 4-hidroxiciclohexanocarboxilato (18 g, 104.5 mmol) y 1 -fluoro-4-nitrobenceno (11.1 mi, 109.7 mmol,) en DMF (200 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 5 minutos y después calentada a temperatura ambiente y agitada durante 2 h. Agua (750 mi) y EtOAc (300 mi) fueron después agregados y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con EtOAc (2x300 mi) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mi), secada ( gS0 ) y concentrada en vacio para dejar un residuo. El residuo crudo fue purificado por cromatografía de columna, usando un gradiente de 10-40% EtOAc en isohexano como eluyente, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (6.95 g, 23.7 mmol, 23%). 1H RMN d 1.15 - 1.23 (m, 3H), 1.65 - 1.90 (m, 8H), 2.45 - 2.54 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.72 - 4.79 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 8.18 (d, 2H). El isómero trans-ciclohexil correspondiente, etilo trans-4-(4-nitrofenoxi)ciclohexano-carboxilato (Intermediario 2) también fue aislado de esta reacción como un sólido blanco (5.50 9, 18%). 1H RMN (CDCI3) d 1.19 (t, 3H), 1.40 - 1.64 (m, 4H), 2.00 - 2.16 (m, 4H), 2.24 - 2.36 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 4.23 - 4.32 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 8.11 (d, 2H). ii) Etilo cis-4-(4-aminofenoxi)c¡clohexanocarboxilato Paladio (10 % en peso) en carbono (200 mg) fue agregado en una porción a una solución de etilo 4-(4-nitrofenoxi)ciclohexanocarboxilato (6.95 g, 23,7 mmol) en EtOH (200 mi) y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue filtrada y concentrada en vacío para dejar el compuesto del título como aceite amarillo (6.24 g, 100%). 1H RMN d 1.19 (t, 3H), 1.53 - 1.67 (m, 4H), 1.71 - 1.85 (m, 4H), 2.37 - 2.46 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.19 - 4.26 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.66 (d, 2H); MS m/e MH+ 264. i i i > Etilo cis-4-(4-f fmetoxi(oxo)acetinamino)fenoxi) ciclohexanocarboxilato El clorooxoacetato metílico (2.41 mi, 26.1 mmol) fue agregado gota a gota durante 2 minutos a una solución agitada de etilo cis-4-(4-aminofenoxi)ciclohexanocarboxilato (6.24 g, 23.7 mmol) y diisopropiloetilamina (8.25 mi, 47.4 mmol) en DCM (200 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h. Agua (75 mi) fue agregada y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa de ácido hidroclórico (1M, 75 mi) y después una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (75 mi), secada (MgS0 ) y concentrada en vacío para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (8.23 g, 100%). 1H RMN d 1.18 (t, 3H), 1.60 - 1.85 (m, 8H), 2.38 - 2.50 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 4.47 - 4.54 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 10.70 (s, 1H); MS m/e (M-H)" 348. iv) Etilo cis-4-(4-Urhidrazino(oxo)acetil]amino)fenoxi) ciclohexanocarboxilato El monohidrato de hidracina (2.29 mi, 47.1 mmol) fue agregado en una porción a una solución agitada de etilo cis-4-(4-{[metoxi(oxo)acetil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxilato (8.23 g, 23.6 mmol) en EtOH (200 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a 70°C durante 1 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla fue filtrada y lavada con éter (200 mi) para dejar el compuesto de título (Intermediario 1) como un sólido blanco (7.80 g, 95%) que fue utilizado sin la purificación adicional. 1H RMN d 1.18 (t, 3H), 1.59 - 1.86 (m, 8H), 2.41 - 2.49 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 10.23 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
Intermediario 3: Etilo trans-4-(4-(rhidrazino(oxo)acetiM aminoHenoxH-cicIohexano-carboxilato El intermediario 3 fue sintetizado usando las condiciones de la reacción descritas para el intermediario 1, iniciando desde el intermediario 2, descrito en las condiciones de reacción para el intermediario 1 (i). 1H RMN d 1.17 (t, 3H), 1.32 - 1.57 (m, 4H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 2.29 - 2.39 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 10.23 (s, 1H), 10.48 (s, 1H); MS m/e MH+ 350.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de la fórmula (I) ? o una sal de la misma, en donde: R1, R2 y R3 son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi. 2. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal de la misma, que es un compuesto de la fórmula (IA). Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con reivindicación 1, o una sal de la misma, que es un compuesto de la fórmula (IB): 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal de la misma en donde R2 se selecciona de fluoro, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y difiuorometoxi. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde R2 se selecciona de fluoro, trifluorometoxi y difiuorometoxi. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal del mismo, en donde R2 es fluoro. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o fluoro. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, en donde R3 es hidrógeno o fluoro. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, el cual se selecciona de: ácido cis-4-{4-[({5-[(3,4-difluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-¡l}carbonil)amino]-fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-{4-[({5-[(3-cloro-4-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(4-{[(5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(4-{[(5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-{4-[({5-[(3,4,5-trifluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-{4-[({5-[(4-cianofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-{4-[({5-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(4-{[(5-{[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(4-{[(5-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico¡ ácido cis-4-(4-{[(5-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-{4-[({5-[(3-cianofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido trans-4-(4-{[(5-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-1 ,3,4 oxadiazol-2-il)carbonil]-amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; ácido trans-4-{4-[({5-[(4-fluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol 2-¡l}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido trans-4-{4-[({5-[(3-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido trans-4-{4-[({5-[(4-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; ácido trans-4-(4-{[(5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico; y ácido trans-4-{4-[({5-[(3,4-difluorofenil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohe anocarboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como medicamento. 11. Método para producir una inhibición de la actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal la cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 12. Método de tratar diabetes mellitus y/u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 13. Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de una inhibición de la actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente tal como un humano. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el medicamento es para uso en el tratamiento de diabetes mellitus y/u obesidad en un animal de sangre caliente tal como un humano. 15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en asociación con un excipiente o un portador farmacéuticamente aceptable. 16. Proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un pro-fármaco del mismo que comprende una de las siguientes etapas (en donde todas las variables están según lo arriba en la presente definido para un compuesto de la fórmula (I) a menos que esté indicado de otra manera): a) reacción de una amina de la fórmula (2) con una sal de carboxilato de la fórmula (3), en donde R es alquilo (1 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo y tere-butilo) seguido por la hidrólisis del grupo R; (2) (3) b) ciclización de un compuesto de la fórmula (4) (en donde X es S u O) en donde R es alquilo(1 a 6 átomos de carbono), seguido por la hidrólisis del grupo R; y después de esto en caso de ser necesario: 1) retirar cualquier grupos de protección; y/o 2) formar una sal.
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