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KR101612179B1 - 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents

아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물 Download PDF

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KR101612179B1
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benzyloxy
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정병선
김정애
남태규
이현지
김동국
강유라
자야 가우탐
빈재휘
진유진
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영남대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 융모요막 모델에 폐암세포를 접종한 후, 종양 형성에 의한 혈관신생 및 종양 성장을 억제할 뿐 아니라, 암 전이 및 침윤에 중요한 역할을 수행하는 카텝신 S의 활성을 억제하므로, 암 성장 억제 및 암 전이 억제용 약제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising amidopyridinol derivative or a pharmaceutically acceptable salt}
본 발명은 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
혈관신생(angiogenesis)이란 기존의 미세혈관으로부터 새로운 모세혈관이 형성되는 과정이다. 혈관신생이 정상적으로 일어나는 경우는 배아 발생(embryonic development), 조직재생 및 상처치료, 주기적인 여성의 생식기 계통의 변화인 황체가 발달될 때이며 이러한 경우에도 엄격히 조절되어 진행된다.
성인의 경우 혈관내피세포는 매우 느리게 자라며, 다른 종류의 세포에 비하여 상대적으로 잘 분열하지 않는다. 혈관신생이 일어나는 과정은 일반적으로 혈관신생 촉진인자의 자극에 의하여 프로테아제로 인한 혈관 기저막의 분해, 혈관 내피세포의 이동, 증식 및 혈관 내피세포 분화에 의한 관강의 형성으로 혈관이 재구성되어 새로운 모세혈관이 생성되는 것으로 이루어진다.
그러나 혈관신생이 자율적으로 조절되지 못하고 병적으로 성장함으로써 야기되는 질환들이 있다. 특히 암의 경우 혈관신생은 암세포의 성장과 전이에 중요한 역할을 한다. 종양은 신생혈관을 통하여 성장과 증식에 필요한 영양과 산소를 공급받으며, 또한 종양까지 침투한 신생 혈관들은 전이하는 암세포가 혈액순환계로 들어가는 기회를 줌으로써 암세포가 전이(metastasis) 되도록 한다(Folkman and Tyler, Cancer Invasion and metastasis, Biologic mechanisms and Therapy(S.B. Day ed.) Raven press, New York, pp94-103, 1977; Polverini PJ, Crit. Rev. Oral. Biol. Med., 6(3), pp230-247, 1995). 암 환자가 사망하는 주원인은 전이이며, 현재 임상에서 사용되는 화학요법이나 면역요법들이 암 환자의 생존율을 높이는데 기여하지 못하고 있는 것은 바로 암의 전이 때문이다.
대부분의 고형암 전이 과정을 살펴보면, 암세포가 처음 발생한 장소에서 증식이 이루어지고 암 덩어리가 점점 커지면 다른 장소로 이동하기 위하여 암세포가 암 덩어리에서 떨어져 나와서 혈관을 통하여 이동한 후 2차 장소에 정착하여 다시 세포 증식이 이루어진다. 이러한 과정에서 암세포가 혈관을 통하여 다른 장소로 이동하기 위해서는 암세포 침윤(invasion) 과정을 반드시 거쳐야 한다. 이때, 암세포는 세포외기질성분을 분해하기 위하여 단백질 분해 효소를 과발현하여 분비하며, 이에는 메트릭스 메탈로프로테나아제(matrix metalloproteinases; MMPs), 카텝신(cathepsins), 각종 단백질 분해효소(proteinases) 등이 있다.
카텝신(cathepsin)은 낮은 pH에서 단백질을 분해하는 라이소좀 효소로서, 구조와 촉매 유형에 따라 세린 프로테아제(A, G), 아스파틸 프로테아제(D, E), 시스테인 프로테아제(B, C, F, H, K, L1, V, O, S, W, Z)로 분류된다. 카텝신은 각기 특정한 생리적 프로세스 즉, 면역계에서 항원 제시, 뼈와 연골에서 콜라겐 턴오버, 뉴로펩타이드와 호르몬 프로세싱에 관여하고 있어, 이들 카텝신이 결핍되었을 때 다양한 질병 현상들이 발생할 뿐 아니라, 카텝신이 과발현된 경우도 여러 가지 질병들이 발생하게 된다. 특히 시스테인 카텝신(cathepsin B, F, H, K, L, V, S, Z)들의 과발현이 암 발생과 암 전이에 관여한다고 알려져 있다(Reiser J et al., J Clin Invest. 120(10), 3421-31, 2010).
대부분의 카텝신은 라이소좀 단백질 분해효소로 세포내에서 생리기능 조절 역할을 하고 있으나, 세포 외부로 분비되어 단백분해 기능을 수행하는 것으로 카텝신 S가 있다. 카텝신 S는 세포 내 라이소좀에 있을 때는 항원 프로세싱 또는 아팝토시스에 관여하지만, 세포 밖으로 분비되면 세포외 기질 성분인 라미닌, 피브로넥틴 엘라스틴, 콜라겐 등을 분해한다. 이러한 기능에 따라 카텝신 S가 암세포 침윤 및 혈관신생 과정에 관여하는 것으로 생각되고 있다.
최근 보고에서 대장암(colorectal cancer) 환자의 대장암 조직에서 카텝신 S의 발현이 정상 대장조직에 비하여 유의성 있게 증가되어 있음이 확인되었다 (Gormley JA et al., Br J Cancer, 105(10), 1487-94, 2011). 뿐만 아니라, 카텝신 S 유전자를 표적으로 한 siRNA를 간암세포에 도입하여 카텝신 S 발현을 감소시켰을 때, 간암세포의 증식, 침윤 그리고 혈관신생(angiogenesis)이 감소하는 결과가 보고 된 바 있다(Fan Q et al., Biochem Biophys Res Commun, 425(4), 703-10, 2012).
유방암의 경우는 림프절로 전이된 유방암 환자의 예후와 유방암 조직에서의 카텝신 D 염색이 유의성 있게 연관되어 있는 반면, 림프절 비전이 환자에서는 카텝신 D가 연관되어 있지 않음이 보고되었다(Henry JA et al., Cancer, 65(2), 265-71, 1990). 이러한 결과에 근거하여 유방암 전이와 침윤에 카텝신 D가 중요한 역할을 할 것으로 제기되었으나, 다른 연구에 의하면 MCF7, MDA-MB-231, MDA-MB-435 등과 같은 유방암 세포주를 사용하여 전이 실험을 수행하였을 때 카텝신 D는 유방암 세포의 침윤과 연관성이 없다는 결과를 얻었다(Johnson MD et al., Cancer Res., 53(4), 873-7, 1993). 전이성 유방암세포에서도 간암에서의 경우와 같이 카텝신 S의 작용이 중요한 역할을 할 수 있을 것으로 예측된다.
한편, 혈관신생을 억제시켜서 암의 성장과 암의 전이를 방지하려는 연구가 활발히 진행되고 있으며, 종래 암의 성장과 전이를 방지하는 항암제들은 장기적 투여에 따른 독성 문제 등이 야기되므로, 독성이 적은 약제의 개발이 요구되어지고 있다.
한국특허 제0681763호 (2007.02.06)
이에, 본 발명자들은 특정 구조의 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 우수한 암 성장 억제 및 암 전이 억제 효과를 가짐을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환의 예방 또는 치료를 위한 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014036789945-pat00001
상기 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 각각 같거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시 또는 할로겐 중에서 선택된 어느 하나이고, R3는 (C1 내지 C4)알콕시, 벤질옥시 또는 하이드록시 중에서 선택된 어느 하나이고, R5는 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, 페녹시, (C1 내지 C12)알킬아미노, (C6 내지 C14)아릴 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C15)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, (C1 내지 C12)알킬아미노 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C6 내지 C14)아릴; (C6 내지 C14)아릴로 치환되거나 치환되지 않는 (C2 내지 C12)알케닐; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 및 (C3 내지 C14)헤테로고리 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 침윤 또는 암 전이 예방 또는 억제용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014036789945-pat00002
상기 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 각각 같거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시 또는 할로겐 중에서 선택된 어느 하나이고, R3는 (C1 내지 C4)알콕시, 벤질옥시 또는 하이드록시 중에서 선택된 어느 하나이고, R5는 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, 페녹시, (C1 내지 C12)알킬아미노, (C6 내지 C14)아릴 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C15)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, (C1 내지 C12)알킬아미노 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C6 내지 C14)아릴; (C6 내지 C14)아릴로 치환되거나 치환되지 않는 (C2 내지 C12)알케닐; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 및 (C3 내지 C14)헤테로고리 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 융모요막 모델에 폐암세포를 접종한 후, 종양 형성에 의한 혈관신생 및 종양 성장을 억제할 뿐 아니라, 암 전이 및 침윤에 중요한 역할을 수행하는 카텝신 S의 활성을 억제하므로, 암 성장 억제 및 암 전이 억제용 약제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 아미도피리딘올 유도체의 화학식을 개시한 것이다.
도 2는 본 발명의 다른 일실시예에 따른 아미도피리딘올 유도체의 화학식을 개시한 것이다.
도 3은 CAM에 A549 폐암세포를 접종한 후, 화합물 8a, 8b 및 8g의 종양 형성에 의한 혈관신생 및 종양 성장의 억제 효과를 관찰한 결과이다.
도 4는 혈청(5%)으로 유도한 MDA-MB-231 유방암세포 침윤에 대한 카텝신 억제제의 억제 효과를 관찰한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014036789945-pat00003
상기 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 각각 같거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시 또는 할로겐 중에서 선택된 어느 하나이고, R3는 (C1 내지 C4)알콕시, 벤질옥시 또는 하이드록시 중에서 선택된 어느 하나이고, R5는 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, 페녹시, (C1 내지 C12)알킬아미노, (C6 내지 C14)아릴 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C15)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, (C1 내지 C12)알킬아미노 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C6 내지 C14)아릴; (C6 내지 C14)아릴로 치환되거나 치환되지 않는 (C2 내지 C12)알케닐; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 및 (C3 내지 C14)헤테로고리 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
바람직하게는, 상기 아미도피리딘올 유도체는 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 수소, (C1 내지 C4)알킬 또는 (C1 내지 C4)알콕시 중 어느 하나이고, R3는 벤질옥시 또는 하이드록시 중 어느 하나이고, R5는 할로겐 또는 (C1 내지 C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C15)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C4)알콕시 또는 (C1 내지 C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 페닐 또는 할로페닐로 치환된 (C1 내지 C4)알킬; 신나밀; 페녹시메틸; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 벤조다이옥솔; 나프탈렌; 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 아미도피리딘올 유도체는 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체 또는 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체로는 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)도데칸아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-클로로부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아이소부티릴아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-메틸부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)피발아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-페닐프로판아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-(tert-부틸)벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드, -벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-1-나프타아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-에틸부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,4,6-트라이메틸벤즈아마이드, 3-벤질옥시-N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3,5,5-트라이메틸헥산아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,2-디클로로아세트아마이드 및 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)신나마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체로는 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)도데칸아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-클로로부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아이소부티릴아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-메틸부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)피발아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄카르복사마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐아세트아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-페닐프로판아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-(tert-부틸)벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-1-나프타아마이드 및 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사마이드, 2-에틸-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,4,6-트라이메틸벤즈아마이드, 3-하이드록시-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3,5,5-트라이메틸헥산아마이드, 2-(4-클로로페닐)-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드, 2,2-디클로로-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드 및 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)신나마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 약제학적 허용가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 유기산이거나, 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군에서 선택된 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태일 수 있다.
상기 암은 폐암, 유방암, 방광암, 뼈암, 갑상선암, 부갑상선암, 직장암, 인후암, 후두암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 중추신경계 종양, 간암 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 하기 반응식 1과 같은 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112014036789945-pat00004
보다 상세하게는, 피리독신 염산염에 SOCl2와 디메틸포름아마이드(DMF)를 가한 후 환류 교반하여 화합물 1을 얻고, 상기 화합물 1을 아세트산에 현탁시킨 반응액에 아연 분말을 소량 첨가하고 환류 교반하여 화합물 2를 얻으며, 상기 화합물 2를 테트라하이드로퓨란(THF)에 현탁시킨 반응액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(DBDMH)을 첨가하고 교반하여 화합물 3을 얻으며, 상기 화합물 3을 DMF에 용해시킨 반응액에 K2CO3와 염화벤질(PhCH2Cl)을 첨가하고 교반하여 화합물 4를 얻으며, 상기 화합물 4와 NaOtBu, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)을 톨루엔에 용해시킨 반응액에 벤조페논 이민을 첨가하고 환류 교반하여 화합물 5를 얻으며, 상기 화합물 5를 메탄올-THF 혼합용매에 용해시킨 반응액에 아세틸 클로라이드를 소량 첨가한 메탄올 용액을 첨가하고 교반하여 화합물 6을 얻으며, 상기 화합물 6을 CH2Cl2에 용해시킨 반응액에 트라이에틸아민, 아세틸 클로라이드를 순차적으로 첨가하고 교반하여 화합물 7을 얻는다. 또한, 상기 화합물 7을 메탄올에 용해시킨 반응액에 Pd/C 첨가하고 수소 기류 하에서 교반하거나, 상기 화합물 7을 CH2Cl2에 용해시킨 반응액에 BCl3을 첨가하여 화합물 8을 얻을 수도 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 침윤 또는 암 전이 예방 또는 억제용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014036789945-pat00005
상기 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 각각 같거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시 또는 할로겐 중에서 선택된 어느 하나이고, R3는 (C1 내지 C4)알콕시, 벤질옥시 또는 하이드록시 중에서 선택된 어느 하나이고, R5는 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, 페녹시, (C1 내지 C12)알킬아미노, (C6 내지 C14)아릴 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C15)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, (C1 내지 C12)알킬아미노 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C6 내지 C14)아릴; (C6 내지 C14)아릴로 치환되거나 치환되지 않는 (C2 내지 C12)알케닐; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 및 (C3 내지 C14)헤테로고리 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
바람직하게는, 상기 아미도피리딘올 유도체는 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 수소, (C1 내지 C4)알킬 또는 (C1 내지 C4)알콕시 중 어느 하나이고, R3는 벤질옥시 또는 하이드록시 중 어느 하나이고, R5는 할로겐 또는 (C1 내지 C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C15)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C4)알콕시 또는 (C1 내지 C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 페닐 또는 할로페닐로 치환된 (C1 내지 C4)알킬; 신나밀; 페녹시메틸; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 벤조다이옥솔; 나프탈렌; 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 아미도피리딘올 유도체는 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체 또는 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 암은 폐암, 유방암, 방광암, 뼈암, 갑상선암, 부갑상선암, 직장암, 인후암, 후두암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 중추신경계 종양, 간암 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 융모요막 모델에 폐암세포를 접종한 후, 종양 형성에 의한 혈관신생 및 종양 성장을 억제할 뿐 아니라, 암 전이 및 침윤에 중요한 역할을 수행하는 카텝신 S의 활성을 억제하므로, 암 성장 억제 및 암 전이 억제용 약제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 적용량 및 적용방법은 제형 및 사용목적에 따라 다를 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 0.1 내지 50 중량%로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
이러한 담체, 부형제 및 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.001 내지 100 mg/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 또한, 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 50% 치사량(LC50)이 2 g/kg 이상으로 안정성이 확보된 것으로서, 본 발명의 약학조성물에 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 4,5-비스(클로로메틸)-2-메틸피리딘-3-올 하이드로클로라이드(1)의 제조
피리독신 염산염 (5 g, 24.31 mmol)에 티오닐 클로라이드 (30 mL)와 DMF (0.2 mL, 2.583 mmol)를 가한 후 80℃에서 3시간 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 에틸 에터 (70 mL)를 가하고 빙냉 하에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 감압 여과하고 걸러진 고체를 에틸 에터로 세척한 후 건조시켜 목적화합물 1 (5.5 g, 93%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.63 (s, 3H) ppm
<실시예 2> 2,4,5-트라이메틸피리딘-3-올(2)의 제조
화합물 1 (10 g, 41.23 mmol)의 아세트산 (50 mL) 현탁액에 아연분말 (8.08 g, 123.69 mmol)을 소량씩 나누어 가하고 130 ℃에서 2시간 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤 반응액을 감압 여과하고, 10 M NaOH 용액을 사용하여 여액의 pH를 6으로 조절하였다. 이 액을 소금으로 포화시킨 후 EtOAc (100 mL ｘ 6)로 추출하였다. EtOAc 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(CHCl3:MeOH=20:1)로 정제하여 목적화합물 2 (5.2 g, 92%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) ppm
<실시예 3> 6-브로모-2,4,5-트라이메틸피리딘-3-올(3)의 제조
화합물 2 (2.5 g, 18.22 mmol)의 THF (30 mL) 현탁액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인 (DBDMH, 2.5 g, 9.11 mmol)을 가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후 잔사를 EtOAc (500 mL)과 물 (20 mL)로 희석하고 수층을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. EtOAc 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAc:Hex=1:4)로 정제하여 목적화합물 3 (3.22 g, 80%)을 연노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 5.56 (br s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) ppm
<실시예 4> 3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4,5-트라이메틸피리딘(4)의 제조
화합물 3 (6.5 g, 30.08 mmol)의 DMF (15 mL) 용액에 K2CO3 (20.78 g, 150.04 mmol), 벤질 클로라이드 (5.2 mL, 45.12 mmol)를 차례로 가한 후, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc (700 mL)로 희석하고 물 (20 mL ｘ 10)로 세척하였다. EtOAc 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:20)로 정제하여 목적화합물 4 (8.9 g, 97%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.38-7.43 (m, 5H), 4.77 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm
<실시예 5> 5-(벤질옥시)-N-(다이페닐메틸렌)-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-아민(5)의 제조
화합물 4 (3 g, 9.80 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (Pd2(DBA)3,203mg, 0.20mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP, 249 mg, 0.39 mmol), NaOtBu (1.36 g, 13.71 mmol)의 톨루엔 (30 mL) 용액에 벤조페논 이민 (1.73 mL, 9.80 mmol)을 가한 후 120 ℃에서 12시간 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤 EtOAc (700 mL)와 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc 용액을 포화소금물 (30 mL ｘ 5)로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAc:Hex=1:4)로 정제하여 목적화합물 5 (3.28 g, 83%)를 노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.80 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.17-7.48 (m, 13H), 4.69 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (s, 3H) ppm
<실시예 6> 5-(벤질옥시)-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-아민(6)의 제조
메탄올 (50 mL)에 아세틸 클로라이드 (2 mL)를 빙냉 하에서 조금씩 떨어뜨려 녹이고, 이 용액을 화합물 5 (2 g, 4.920 mmol)의 메탄올(50 mL)-THF(5 mL) 혼합 용액에 가한 다음 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 반응액을 EtOAc (300 mL)로 희석시키고 포화탄산수소나트륨용액 (20 mL ｘ 4)으로 세척하였다. EtOAc 용액을 포화소금물 (20 mL) 로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(CHCl3:MeOH=20:1)로 정제하여 목적화합물 6 (992 mg, 83%)을 연노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.31-7.45 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 4.25 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (s, 3H) ppm
<실시예 7> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체(7a-7z)의 제조
하기와 같이 제조된 각각의 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체를 도 1에 나타내었다.
<실시예 7-1> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드 (7a)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.073 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=2:1)로 정제하여 목적화합물 7a (184 mg, 78%)를 노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.44 (br s, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm
<실시예 7-2> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)도데칸아마이드(7b)의 제조
화합물 6 (150 mg, 0.619 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.120 mL, 0.867 mmol), 도데카노일 클로라이드 (0.176 mL, 0.743 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7b (184 mg, 70%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.74 (br s, 1H), 7.35-7.46 (m, 5H), 4.76 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35-2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.25 (s, 16H), 0.86 (t, J=6.8 Hz, 3H) ppm
<실시예 7-3> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-클로로부탄아마이드(7c)의 제조
화합물 6 (500 mg, 2.063 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민(0.688 mL, 2.475 mmol), 4-클로로부타노일 클로라이드(1.155 mL, 2.887 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:1)로 정제하여 목적화합물 7c (102 mg, 14%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.37 (br s, 1H), 7.33-7.44 (m, 5H), 4.76 (s, 2H), 3.63 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm
<실시예 7-4> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아이소부티릴아마이드(7d)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 아이소부티릴 클로라이드 (107 mg, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7d (177 mg, 72%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.51 (br s, 1H), 7.34-7.47 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.25 (s,3H), 1.22 (s, 3H) ppm
<실시예 7-5> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-메틸부탄아마이드(7e)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 아이소바레릴 클로라이드 (0.124 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7e (197 mg, 73%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.59 (br s, 1H), 7.31-7.45 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24-2.25 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.3 Hz, 6H) ppm
<실시예 7-6> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)피발아마이드(7f)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 피바로일 클로라이드(0.123 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7f (207 mg, 77%)를 흰색의 카라멜상으로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.90 (br s, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) ppm
<실시예 7-7> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄카르복사마이드(7g)의 제조
화합물 6 (113 mg, 0.467 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.091 mL, 0.654 mmol), 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드(0.069 mL, 0.560 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7g (148 mg, 93%)를 노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.71 (br s, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 2.73-2.85 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.55-1.90 (m, 8H) ppm
<실시예 7-8> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사마이드(7h)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 사이클로헥사노닐 클로라이드(0.132 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:1)로 정제하여 목적화합물 7h (103 mg, 35%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.00 (br s, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.94-2.00 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.19-1.38 (m, 4H) ppm
<실시예 7-9> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐아세트아마이드(7i)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 페닐아세틸 클로라이드 (0.134 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:1)로 정제하여 목적화합물 7i (190 mg, 64%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.08 (br s, 1H), 7.26-7.44 (m, 10H), 4.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (s, 3H) ppm
<실시예 7-10> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-페닐프로판아마이드(7j)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 하이드로신나모일 클로라이드 (0.147 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7j (310 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.33 (br s, 1H), 7.14-7.44 (m, 10H), 4.74 (s, 2H), 3.02 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (s, 3H) ppm
<실시예 7-11> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드 (7k)의 제조
화합물 6 (167 mg, 0.689 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.136 mL, 0.965 mmol), 벤조일 클로라이드 (0.096 mL, 0.827 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7k (206 mg, 86%)를 흰색의 카라멜상으로 얻었다.
<실시예 7-12> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(7l)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.119 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7l (218 mg, 72%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.86 (br s, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.31-7.46 (m, 5H), 7.06-7.13 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) ppm
<실시예 7-13> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아마이드(7m)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 4-메톡시벤조일 클로라이드 (0.135 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7m (220 mg, 71%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.61 (br s, 1H), 7.91 (dd, J=6.8, 1.9 Hz, 2H), 7.31-7.46 (m, 5H), 6.91 (dd, J=6.9, 1.9 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ppm
<실시예 7-14> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-(tert-부틸)벤즈아마이드(7n)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (0.197 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cll2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7n (218 mg, 66%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.96 (br s, 1H), 7.89 (dd, J=6.7, 1.7 Hz, 2H), 7.31-7.47 (m, 7H), 4.76 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) ppm
<실시예 7-15> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드(7o)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 피페로닐오일 클로라이드 (186 mg, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7o (233 mg, 73%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.86 (br s, 1H), 7.31-7.52 (m, 7H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm
<실시예 7-16> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-1-나프타아마이드(7p)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 1-나프토일 클로라이드 (0.153 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7p (170 mg, 60%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.69 (br s, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 7.83-7.95 (m, 3H), 7.31-7.58 (m, 8H), 4.76 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.29 (m, 6H) ppm
<실시예 7-17> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사마이드(7q)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 2-티오펜카르보닐 클로라이드 (0.109 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7q (188 mg, 64%)를 노란색의 카라멜상으로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.74 (dd, J=3.7, 1.0 Hz, 1H), 7.33-7.49 (m, 6H), 7.05 (dd, J=4.9, 3.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ppm
<실시예 7-18> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-에틸부탄아마이드(7r)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 2-에틸부티릴 클로라이드 (0.140 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:2)로 정제하여 목적화합물 7r (215 mg, 76%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.77 (br s, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.68-1.83 (m, 2H), 1.49-1.65 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H) ppm
<실시예 7-19> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아마이드(7s)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 페녹시아세틸 클로라이드 (0.140 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:2)로 정제하여 목적화합물 7s (263 mg, 85%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.53 (br s, 1H), 7.29-7.47 (m, 7H), 6.94-7.05 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) ppm
<실시예 7-20> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐부탄아마이드(7t)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 2-페닐부티릴 클로라이드 (0.169 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7t (248 mg, 77%)를 노란색 엿상으로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.90 (br s, 1H), 7.20-7.45 (m, 10H), 4.72 (s, 2H), 3.45 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16-2.27 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.74-1.89 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H) ppm
<실시예 7-21> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,4,6-트라이메틸벤즈아마이드(7u)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 2,4,6-트라이메틸벤조일 클로라이드 (0.168 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:4)로 정제하여 목적화합물 7u (104 mg, 33%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.56 (br s, 1H), 7.32-7.48 (m, 5H), 6.85 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.41 (s, 9H), 2.27 (s, 9H) ppm
<실시예 7-22> 3-벤질옥시-N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드(7v)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 3-벤질옥시벤조일 클로라이드 (260 mg, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7v (276 mg, 74%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.46 (br s, 1H), 7.31-7.57 (m, 13H), 7.13 (dd, J=7.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) ppm
<실시예 7-23> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3,5,5-트라이메틸헥산아마이드(7w)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 3,5,5-트라이메틸헥사노일 클로라이드 (0.192 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:2)로 정제하여 목적화합물 7w (268 mg, 85%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.47 (br s, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.15-2.19 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.30 (dd, J=14.0, 3.4 Hz, 1H), 1.12 (dd, J=14.0, 6.2 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H) ppm
<실시예 7-24> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아마이드(7x)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 4-클로로페닐아세틸 클로라이드 (0.149 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:1)로 정제하여 목적화합물 7x (235 mg, 72%)를 미색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.29 (br s, 1H), 7.21-7.44 (m, 9H), 4.74 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 3H) ppm
<실시예 7-25> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,2-디클로로아세트아마이드(7y)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 디클로로아세틸 클로라이드 (0.097 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7y (217 mg, 74%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 9.53 (br s, 1H), 7.31-7.44 (m, 5H), 6.10 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm
<실시예 7-26> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)신나마이드(7z)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 신나모일 클로라이드 (142 mg, 0.833 mmol)를 차례로 가한 후 빙냉하에서 30분 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7z (211 mg, 69%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.37 (br s, 1H), 7.72 (d, J=16 Hz, 1H), 7.33-7.51 (m, 10H), 6.67 (d, J=16 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) ppm
<실시예 8> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체(8a-8z)의 제조
하기에서 제조된 각각의 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체를 도 2에 나타내었다.
<실시예 8-1> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드 (8a)의 제조
화합물 7a (164 mg, 0.577 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (33 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터 (Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8a (105 mg, 94%)을 연노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H) ppm
<실시예 8-2>N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)도데칸아마이드(8b)의 제조
화합물 7b (130 mg, 0.306 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (25 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터 (Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8b (77 mg, 75%)을 연노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.23 (s, 16H), 0.85 (t, J=5.5 Hz, 3H) ppm
<실시예 8-3> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-클로로부탄아마이드(8c)의 제조
화합물 7c (102 mg, 0.294 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (21 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8c (75 mg, 99%)을 노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 3.64 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H) ppm
<실시예 8-4> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아이소부티릴아마이드(8d)의 제조
화합물 7d (155 mg, 0.496 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (31 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8d (95 mg, 86%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 2.55-2.72 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H) ppm
<실시예 8-5> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-메틸부탄아마이드(8e)의 제조
화합물 7e (170 mg, 0.520 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (34 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8e (102 mg, 82%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 2.33 (s, 3H), 2.20-2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H) ppm
<실시예 8-6> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)피발아마이드(8f)의 제조
화합물 7f (160 mg, 0.490 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (32 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8f (80 mg, 69%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.30 (s, 9H) ppm
<실시예 8-7> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄카르복사마이드(8g)의 제조
화합물 7g (108 mg, 0.319 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (20 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8g (66 mg, 83%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 2.77-2.86 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.61-1.96 (m, 8H) ppm
<실시예 8-8> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사마이드(8h)의 제조
화합물 7h (73 mg, 0.207 mmol)의 메탄올-THF (10 mL) 용액에 10% Pd/C (15 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8h (54 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.62-1.81 (m, 4H), 1.13-1.46 (m, 6H) ppm
<실시예 8-9> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐아세트아마이드(8i)의 제조
화합물 7i (141 mg, 0.393 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (28 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8i (37 mg, 35%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 7.16-7.36 (m, 5H), 3.63 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (s, 3H) ppm
<실시예 8-10> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-페닐프로판아마이드(8j)의 제조
화합물 7j (291 mg, 0.779 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (58 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8j (186 mg, 84%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 7.11-7.25 (m, 5H), 2.98 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (s, 3H) ppm
<실시예 8-11> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드 (8k)의 제조
화합물 7k (186 mg, 0.539 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (37 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAc:Hex=1:1)로 정제한 후 감압 농축하였다. 잔사를 다시 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8k (86 mg, 62%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 7.93-7.97 (m, 2H), 7.44-7.59 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm
<실시예 8-12> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(8l)의 제조
화합물 7l (180 mg, 0.493 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (38 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8l (135 mg, 99%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 7.99-8.05 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm
<실시예 8-13> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아마이드(8m)의 제조
화합물 7m (200 mg, 0.531 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (40 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8m (151 mg, 99%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 7.93-7.96 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm
<실시예 8-14> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-(tert-부틸)벤즈아마이드(8n)의 제조
화합물 7n (205 mg, 0.509 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (40 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8n (157 mg, 99%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.31 (s, 9H) ppm
<실시예 8-15> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드(8o)의 제조
화합물 7o (222 mg, 0.568 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (44 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8o (170 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 7.55 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.2 Hz 1H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) ppm
<실시예 8-16> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-1-나프타아마이드(8p)의 제조
화합물 7p (110 mg, 0.277 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (22 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8p (104 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 8.31-8.35 (m, 1H), 7.95-7.96 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm
<실시예 8-17> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사마이드(8q)의 제조
화합물 7q (160 mg, 0.454 mmol), 펜타메틸벤젠 (201 mg, 1.362 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 1 M BCl3 (0.91 mL, 0.91 mmol)용액을 빙냉 하에서 적가한 후 30분 더 교반하였다. 반응액에 CHCl3:MeOH=9:1용액 (1 mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 관크로마토그래피(CHCl3:MeOH=9:1)로 정제하여 목적화합물 8q (115 mg, 96%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) ppm
<실시예 8-18> 2-에틸-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)부탄아마이드(8r)의 제조
화합물 7r (150 mg, 0.441 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (30 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8r (110 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.33-1.64 (m, 4H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 6H) ppm
<실시예 8-19> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아마이드(8s)의 제조
화합물 7s (150 mg, 0.398 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (30 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8s (120 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.79 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 6.94-7.02 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (s, 3H) ppm
<실시예 8-20> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐부탄아마이드(8t)의 제조
화합물 7t (176 mg, 0.453 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (35 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8t (135 mg, 99%)를 노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 7.19-7.40 (m, 5H), 3.57 (dd, J=8.6, 6.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.61-1.72 (m, 1H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H) ppm
<실시예 8-21> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,4,6-트라이메틸벤즈아마이드(8u)의 제조
화합물 7u (94 mg, 0.242 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (19 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8u (72 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 2.33 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm
<실시예 8-22> 3-하이드록시-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드(8v)의 제조
화합물 7v (150 mg, 0.33 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (30 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8v (42 mg, 47%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.02 (s, 1H), 7.24-7.43 (m, 3H), 6.95 (dd, J=7.6, 2.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) ppm
<실시예 8-23> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3,5,5-트라이메틸헥산아마이드(8w)의 제조
화합물 7w (186 mg, 0.48 mmol)의 메탄올 (12 mL) 용액에 10% Pd/C (37 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8w (130 mg, 93%)를 노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.52 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.31 (dd, J=13.8, 3.0 Hz, 1H), 1.07 (dd, J=13.9, 6.2 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H) ppm
<실시예 8-24> 2-(4-클로로페닐)-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드(8x)의 제조
화합물 7x (130 mg, 0.329 mmol), 펜타메틸벤젠 (146 mg, 0.987 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 용액에 1 M BCl3 (0.66 mL, 0.66 mmol)용액을 빙냉 하에서 적가한 후 2시간 교반하였다. 반응액에 CHCl3:MeOH=9:1용액 (1 mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 관크로마토그래피(CHCl3:MeOH=9:1)로 정제하여 목적화합물 8x (94 mg, 94%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.85 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm
<실시예 8-25> 2,2-디클로로-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드(8y)의 제조
화합물 7y (161 mg, 0.456 mmol), 펜타메틸벤젠 (203 mg, 1.367 mmol)의 CH2Cl2 (7 mL) 용액에 1 M BCl3 (0.91 mL, 0.91 mmol)용액을 빙냉 하에서 적가한 후 1시간 교반하였다. 반응액에 CHCl3:MeOH=9:1용액 (1 mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 관크로마토그래피(CHCl3:MeOH=9:1)로 정제하여 목적화합물 8y (110 mg, 92%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm
<실시예 8-26> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)신나마이드(8z)의 제조
화합물 7z (140 mg, 0.376 mmol), 펜타메틸벤젠 (167 mg, 1.127 mmol)의 CH2Cl2 (7 mL) 용액에 1 M BCl3 (0.75 mL, 0.75 mmol)용액을 빙냉 하에서 적가한 후 2시간 교반하였다. 반응액에 CHCl3:MeOH=9:1용액 (1 mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 관크로마토그래피(CHCl3:MeOH=9:1)로 정제하여 목적화합물 8z (45 mg, 42%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm
<실험예 1> 종양 형성에 의한 혈관신생 및 종양 성장의 억제 효과 검토
생체 내 시험상(in vivo)에서의 혈관신생 억제효과를 확인하기 위하여, 융모요막 (chorioallantoic membrane, CAM) 분석을 실시하였다 (Nguyen M et al., Microvascular Res., 47, pp31-40, 1994). 닭의 유정란을 온도 37 ℃, 상대습도 55%를 유지해주면서 배양시켜 9일째에 기낭 (air sac) 부위에 피하주사침(hypodermic needle, 녹십자의료공업, 한국)을 이용하여 첫 번째 작은 구멍을 뚫고, 창(window)을 낼 유정란의 평평한 부위에 두 번째 구멍을 뚫었다. 첫 번째 구멍인 기낭 부위의 구멍을 통해 공기를 빼냄으로써, 융모요막(CAM)이 유정란의 껍질로부터 분리가 되게 하여 이 부위를 회전연마기(grinding wheel, Multipro 395JA, Dremel, Mexico)로 절단하여 창을 만들고, A549 폐암세포를 매트리젤(matrigel)과 1:1로 혼합하며, 화합물 8a, 8b 및 8g를 각각 처리하여 1.5ｘ106 세포/CAM의 밀도로 접종시켰다.
접종 5일 뒤, 종양이 형성된 CAM 부분을 떼어내어 인산완충용액을 이용하여 씻어준 후, 입체현미경(Stemi SV6 stereomicroscope, Carl Zeiss, Germany)과 Image-Pro Plus software(Media Cybernetics; Silver Spring, MD, USA)를 이용하여 이미지를 촬영하여 혈관 가지의 개수를 측정하고 자료를 분석하였다.
그 결과, 하기 표 1 및 도 3과 같이 용량별 화합물 8a, 8b 및 8g의 처리에 의해 종양 형성에 의한 혈관신생을 억제하였으며 종양의 성장 또한 억제하였다.
실험군 (pmol/CAM) 혈관신생 억제율(%) 종양 성장 억제율(%)
SU4312 0.01 20.8±1.4* 16.2±20.4
0.1 25.1±2.8* 23.4±9.3
1.0 36.2±1.9* 26.8±4.9
8a 0.001 12.7±6.5 20.3±5.9
0.01 23.8±5.2* 34.2±5.3*
0.1 30.4±3.7* 37.9±8.0*
1.0 41.2±1.4* 47.7±4.1*
8b 0.001 12.2±4.4 21.7±8.9
0.01 18.0±3.2* 26.0±10.0
0.1 21.3±2.0* 31.3±7.3*
1.0 24.7±2.2* 38.2±7.2*
8g 0.001 30.9±8.5* 13.2±3.5
0.01 48.4±4.1* 24.0±1.6*
0.1 54.4±6.7* 45.1±3.1*
1.0 58.1±6.8* 62.7±2.3*
*P<0.05 compared to the vehicle-treated group.
<실험예 2> 카텝신 억제제를 사용한 유방암 세포의 침윤 억제 효과 검토
전이성이 강한 유방암 세포 MDA-MB-231의 침윤에 중요한 역할을 하는 카텝신 종류를 조사하기 위하여 카텝신 B, D, K, L, S 억제제를 사용하여 유방암 세포 침윤 억제 효과를 검토하였다.
침윤 실험 (invasion assay)는 8 ㎛ 포어 사이즈 필터를 가진 트랜스웰 인서트(Transwell insert; BD FALCON, Bedford, USA)를 사용하여 수행하였다. 트랜스웰 인서트 필터 위쪽에는 매트리겔(1 mg/ml) 20 ㎕로 코팅하고 아래쪽은 제1유형 콜라겐(0.5 mg/ml) 30 ㎕로 코팅하였다. MDA-MB-231 (5x105 cells/100 ㎕)을 인서트 챔버에 추가하고 각 억제제도 각 인서트 챔버에 추가하였다. 세포의 침윤을 유도하기 위하여 5% FBS를 포함한 배지를 바텀 챔버의 각 웰에 추가하여 37℃ 세포 배양기에서 반응시켰다. 18시간 후, 인서트 챔버 안의 용액을 버리고 남아 있는 세포를 면봉으로 제거한 후 멤브레인 아래에 있는 세포는 메탄올로 고정하고, 헤마톡실린과 에오신으로 염색하였다. 현미경으로 멤브레인에 있는 세포를 관찰하고 200x 해상도로 5 필드를 선택한 후 각 필드에 있는 세포 수를 계수하였다.
그 결과, 다음 표 1과 같이 카텝신 B 억제제(CA-074 Me), 카텝신 K 억제제(Odanacatib), 카텝신 S 억제제(Z-FL-COCHO)를 처리한 MDA-MB-231 세포들은 억제제를 처리하지 않은 세포에 비하여 침윤이 감소되었다. 그 중 카텝신 S 억제제에 의해 MDA-MB-231 세포 침윤이 가장 효과적으로 억제되었다(도 1). 따라서 유방암 세포 침윤에 카텝신 S가 중요한 역할을 수행함을 알 수 있었다.
카텝신 억제제 종류 농도 억제율 (%)*
CA-074 Me
(카텝신 B 억제제)		 1 nM 19.73±2.31#
5 nM 34.26±2.30#
25 nM 44.45±1.43#
펩스타틴 A
(카텝신 D 억제제)		 1 μM 3.42±0.42
5 μM 4.04±0.33
25 μM 5.54±0.77
오다나카팁
(카텝신 K 억제제)		 0.04 μM 14.9±4.14
0.2 μM 19.95±3.77#
1 μM 22.33±3.70#
Z-FF-FMK
(카텝신 L 억제제)		 0.04 μM 3.42±2.08
0.2 μM 6.97±2.35
1 μM 10.16±2.16#
Z-FL-COCHO
(카텝신 S 억제제)		 0.4 nM 34.36±3.00#
2 nM 44.67±2.61#
10 nM 50.12±2.76#
* 억제제에 의해 감소된 세포 수의 백분율 ± 표준오차
# 5% FBS와 비교하여 t-test, p<0.05
<실험예 3> 아미도피리딘올 유도체에 의한 MBA-MB-231 세포 침윤 억제 효과 검토
앞선 실험예 2와 동일한 방법으로 실시예에서 합성된 아미도피리딘올 유도체들의 유방암세포 MDA-MB-231의 침윤 억제 효과를 검토하였다. 이때, 비교를 위하여, 아미노피리딘올 유도체인 6-아미노-2,4,5-트리메틸피리딘-3-올(BJ-1101)과 6-다이페닐아미노-2,4,5-트리메틸피리딘-3-올(BJ-1201)에 대한 유방암세포 MDA-MB-231의 침윤 억제 효과를 함께 검토하였다.
[BJ-1101]
Figure 112014036789945-pat00006
[BJ-1201]
Figure 112014036789945-pat00007
그 결과, 다음 표 3과 같이 아미노피리딘올 유도체인 BJ-1101과 BJ-1201은 유방암세포 MDA-MB-231에 대한 침윤 억제 효과가 없는 반면, 화합물 8l과 8q는 MDA-MB-231에 대한 침윤 억제 효과를 나타내었다.
화합물 농도 (μM) 침윤 억제율 (%)*
BJ-1101 0.01 0.45±15.60
0.1 0±17.25
1 0.30±31.76
10 1.73±22.66
BJ-1201 0.01 2.52±18.74
0.1 0±19.27
1 1.78±22.05
10 1.96±6.78
8l 0.01 8.57±21.48
0.1 11.04±23.06
1 33.04±4.366#
10 49.64±7.82#
8q 0.01 47.59±18.08#
0.1 58.96±10.42#
1 65.77±5.03#
10 67.83±4.25#
* 화합물에 의해 감소된 세포 수의 백분율 ± 표준편차
# 5% FBS와 비교하여 t-test, p<0.05
<실험예 4> 아미도피리딘올 유도체에 의한 카텝신 S 발현 억제 효과 검토
실시예에서 합성된 아미도피리딘올 유도체들을 MDA-MB-231 세포에 처리하였을 때 카텝신 S 유전자 발현에 미치는 영향을 검토하기 위하여 다음과 같이 RT-PCR을 수행하였다.
유방암세포 MDA-MB-231 (1x105 cell/cm2)에 각 화합물을 각각 처리하여 37℃ 세포 배양기에서 24시간동안 배양 후 트리졸 시약을 사용하여 전체 mRNA를 추출하였다. 24시간 후 배양액을 제거하고 트리졸 시약 1 mL을 각 웰에 첨가 후 세포 용출물을 1.5 mL 튜브로 옮겼다. 각 샘플에 클로로포름 200 ㎕를 첨가하여 4℃, 12,000 g에서 15분간 원심분리한 후 상층액 500 ㎕를 새 튜브로 옮겼다. 각 샘플에 이소프로필알코올 500 ㎕를 첨가 후 4℃, 12,000 g에서 15분간 원심분리 하였다. 각 샘플의 상등액을 제거하고 75% 에탄올로 mRNA를 헹군 후 침전을 말렸다. 그리고 추출한 mRNA는 RNase가 없는 물로 녹인 후 55℃에서 10분간 가열하였다.
RNA 정량 후, GoScriptTM 역전사반응계(Promega Corporation, Madison, WI, USA)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. PCR은 TaKaRa TaqTM (Takara bio Inc., Shiga, Japan)을 사용하여 실시하였으며, 카텝신 S 프라이머는 서열번호 1(정방향 서열: 5'-GCA GTG GCA CAG TTG CAT AA-3')의 정방향 프라이머와 서열번호 2(역방향 서열: 5'-AGC ACC ACA AGA ACC CAT GT-3')의 역방향 프라이머 세트를 사용하였다. PCR 산물을 아가로스 겔에서 전기영동한 후 에티듐 브로마이드(0.5 μg/ml)로 염색하여 겔 이미징 시스템(UVP, Cambridge, UK)을 사용하여 사진을 얻었다. 이때, 글리세르알데히드 3-포스페이트 디하이드로게나아제(Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase; GAPDH)를 기준으로 정량하였다. GAPDH 프라이머는 서열번호 3(정방향 서열: 5'-GGT GAA GGT CGG AGT CAA CG-3')의 정방향 프라이머와 서열번호 4(역방향 서열: 5'-CAA AGT TGT CAT GGA TGA CC-3')의 역방향 프라이머 세트를 사용하였다.
그 결과, 다음 표 4와 같이 MDA-MB-231 세포 침윤 억제 효과가 없었던 BJ-1101과 BJ-1201 모두 카텝신 S 유전자 발현 감소 효과가 없음을 확인하였다. 또한, 세포 침윤 억제 효과가 가장 큰 화합물 8q는 카텝신 S 유전자 발현 감소 효과 또한 가장 큼을 확인할 수 있었다. 따라서, MDA-MB-231 세포의 침윤 억제 효과와 카텝신 S 유전자의 발현 억제 효과는 매우 높은 상관성이 있음을 확인하였다.
화합물 농도 (μM) 카텝신 S 발현 억제율 (%)*
BJ-1101 1 3.3±0.82
BJ-1201 1 2.7±0.12
8l 1 0±0.17
10 12±0.35
8q 0.01 42±1.21
0.1 52±1.68
1 57±1.55
* 화합물을 처리하지 않은 PCR 밴드 (대조군)를 기준으로 화합물에 의해 감소한 백분율 ± 표준편차
<실험예 5> 유방암세포 MDA-MB-231에서 cathepsin S 발현을 억제하는 화합물 스크리닝
앞선 실험예를 통하여 유방암세포 MDA-MB-231의 침윤 작용에 카텝신 S가 중요하게 작용함을 확인하였는 바, 유방암세포의 전이를 억제하는 다른 아미도피리딘올 유도체를 스크리닝 하기 위하여 각 화합물 1 μM 처리 시의 카텝신 S 유전자 발현 억제 효과를 실험예 4와 동일한 방법으로 검토하였다.
그 결과, 다음 표 5와 같이 카텝신 S 유전자 발현 억제율이 50%를 넘는 화합물은 화합물 8a, 8b 및 8g로 나타났으며, 이러한 화합물들은 전이성 유방암세포의 침윤과 전이를 억제할 수 있는 우수한 화합물로서 확인되었다.
화합물 카텝신 S 발현 억제율 (%)*
8a 56±0.21
8b 55±0.35
8c 27±1.33
8d 33±1.23
8f 16.4±0.12
8g 60.4±3.55
8n 8±0.41
8p 44±2.47
8r 3.9±0.22
8s 4.2±0.31
8t 8.2±0.43
8u 2.9±0.08
* 화합물을 처리하지 않은 PCR 밴드 (대조군)를 기준으로 화합물에 의해 감소한 백분율 ± 표준편차
<실험예 6> 독성실험
웅성 Balb/c 마우스에 화합물 8g를 0.5% 메틸셀룰로즈 용액에 각각 현탁하여 0.5g/kg, 1g/kg 및 2g/kg의 용량으로 1회 단회 경구투여하고 7일간 마우스의 생존율 및 체중을 조사하였다.
이러한 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
그 결과, 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
이상의 결과, 본 발명의 화합물들은 마우스에서 2g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며, 따라서, 경구 투여 중간치사량(LD50)은 2g/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명에 따른 화합물 8g를 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제제예 1> 산제의 제조
화합물 8g 20 mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화합물 8g 20 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캅셀제의 제조
화합물 8g 10 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화합물 8g 10 mg, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
<제제예 5> 연고제의 제조
화합물 8g 10mg, PEG-4000 250mg, PEG-400 650mg, 백색바셀린 10mg, 파라옥시안식향산메칠 1.44mg, 파라옥시안식향산프로필 0.18mg 및 잔량의 정제수를 혼합한 후 통상의 연고제의 제조방법에 따라서 연고제를 제조하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112016005233633-pat00008

    상기 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 각각 같거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬 또는 (C1 내지 C4)알콕시 중에서 선택된 어느 하나이고, R3는 벤질옥시 또는 하이드록시 중에서 선택된 어느 하나이고, R5는 할로겐, 하이드록시, 페녹시, (C6 내지 C14)아릴 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C4)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C4)알콕시 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C6 내지 C14)아릴; (C6 내지 C14)아릴로 치환되거나 치환되지 않는 (C2 내지 C4)알케닐; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 및 (C3 내지 C6)헤테로고리 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나임.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 아미도피리딘올 유도체는 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 수소, (C1 내지 C4)알킬 또는 (C1 내지 C4)알콕시 중 어느 하나이고, R3는 벤질옥시 또는 하이드록시 중 어느 하나이고, R5는 할로겐 또는 (C1 내지 C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C15)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C4)알콕시 또는 (C1 내지 C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 페닐 또는 할로페닐로 치환된 (C1 내지 C4)알킬; 신나밀; 페녹시메틸; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 벤조다이옥솔; 나프탈렌; 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 아미도피리딘올 유도체는 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체 또는 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체는 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)도데칸아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-클로로부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아이소부티릴아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-메틸부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)피발아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-페닐프로판아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-(tert-부틸)벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드, -벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-1-나프타아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-에틸부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,4,6-트라이메틸벤즈아마이드, 3-벤질옥시-N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3,5,5-트라이메틸헥산아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,2-디클로로아세트아마이드 및 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)신나마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체는 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)도데칸아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-클로로부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아이소부티릴아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-메틸부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)피발아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄카르복사마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐아세트아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-페닐프로판아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-(tert-부틸)벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-1-나프타아마이드 및 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사마이드, 2-에틸-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,4,6-트라이메틸벤즈아마이드, 3-하이드록시-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3,5,5-트라이메틸헥산아마이드, 2-(4-클로로페닐)-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드, 2,2-디클로로-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드 및 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)신나마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 허용가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 유기산이거나, 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군에서 선택된 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 것을 특징으로 하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 암은 폐암, 유방암, 방광암, 뼈암, 갑상선암, 부갑상선암, 직장암, 인후암, 후두암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 중추신경계 종양, 간암 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 침윤 또는 암 전이 예방 또는 억제용 약학조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112016005233633-pat00009

    상기 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 각각 같거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬 또는 (C1 내지 C4)알콕시 중에서 선택된 어느 하나이고, R3는 벤질옥시 또는 하이드록시 중에서 선택된 어느 하나이고, R5는 할로겐, 하이드록시, 페녹시, (C6 내지 C14)아릴 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C4)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C4)알콕시 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C6 내지 C14)아릴; (C6 내지 C14)아릴로 치환되거나 치환되지 않는 (C2 내지 C4)알케닐; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 및 (C3 내지 C6)헤테로고리 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나임.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 암은 폐암, 유방암, 방광암, 뼈암, 갑상선암, 부갑상선암, 직장암, 인후암, 후두암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 중추신경계 종양, 간암 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 침윤 또는 암 전이 예방 또는 억제용 약학조성물.
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