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CN101573332A - 作为5-ht6抑制剂的芳基磺酰基吡咯烷类 - Google Patents

作为5-ht6抑制剂的芳基磺酰基吡咯烷类 Download PDF

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CN101573332A
CN101573332A CNA2007800418190A CN200780041819A CN101573332A CN 101573332 A CN101573332 A CN 101573332A CN A2007800418190 A CNA2007800418190 A CN A2007800418190A CN 200780041819 A CN200780041819 A CN 200780041819A CN 101573332 A CN101573332 A CN 101573332A
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CN
China
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alkyl
benzenesulfonyl
methyl
pyrrolidin
phenyl
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Pending
Application number
CNA2007800418190A
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English (en)
Inventor
F·J·罗裴茨-塔比阿
L·E·小洛伊
D·尼灿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及被取代的式I的吡咯烷类化合物，其中m、n、Ar、R1和R2如本文中所定义的。本发明还公开了制备和使用所述化合物的方法。

Description

作为5-HT6抑制剂的芳基磺酰基吡咯烷类
本发明涉及取代的吡咯烷类化合物和相关组合物、用作治疗剂的方法及其制备方法。
作为脑中主要调节性神经递质5-羟色胺(5-HT)的作用是通过许多称作5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的受体家族介导的。以脑中5-HT6受体mRNA的高水平为基础，有人提出了5-HT6受体可能在中枢神经系统障碍的病理学和治疗中起作用。具体而言，5-HT2-选择性和5-HT6选择性配体已经被鉴定为可用于治疗某些CNS病症如帕金森病、亨廷顿病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫症、情感障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆力)、睡眠障碍、进食障碍如厌食症、贪食症和肥胖、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂
Figure A20078004181900131
类滥用的戒断、精神分裂症，并且还有与脊柱损伤和/或头部损伤有关的病症如脑水肿。预期该类化合物还可用于治疗某些胃肠(GI)病症如功能性肠病。参见例如，B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页、D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
虽然已经公开了一些5-HT6和5-HT2A调节剂，但是仍然需要可用于调节5-HT6受体、5-HT2A受体或同时调节5-HT6受体和5-HT2A受体的化合物。
本发明提供了式I化合物：
Figure A20078004181900141
或其可药用盐，
其中：
m是0至4；
n是0至2；
Ar是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
R1是：
氢；
C1-6烷基；
杂-C1-6烷基；或
-(CH2)p-X-(CH2)q-Ra；
其中：
X是-C(O)-或-SO2-；
p和q各自独立地是0或1；且
Ra是：
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
羟基；
氨基；
N-C1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C1-6烷基氨基；且
各R2独立地是：
卤素；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
C1-6烷氧基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C1-6烷基-氨基；
N，N-二-C1-6烷基氨基；
羟基-C1-6烷氧基；
-O-C(O)-CH(NH2)C1-6烷基；或
-(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb；
其中
r、s、t和u各自独立地是0或1；
Y和Q各自独立地是-O-、-NRc-或键；
Z是-C(O)-或-SO2-；
Rb是：
氢；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
C1-6烷氧基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氰基；
氨基；
C1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C1-6烷基氨基；且
Rc是：
氢；或
C1-6烷基。
本发明还提供了包含主题化合物的组合物，制备主题化合物的方法和使用主题化合物的方法。
本发明提供了被取代的芳基磺酰基吡咯烷类化合物、相关组合物、制备方法及其在制备用于预防和治疗中枢神经系统(CNS)疾病和胃肠道障碍的药物中的应用。
本公开内容中所引用的所有专利和公开物都被全部引入本文作为参考。
定义
除非另有说明，本申请(包括说明说和权利要求书)中所用的下列的术语具有下列所给出的定义。必须注意的是，在用于说明书和所附的权利要求书时，除非另有清楚说明，否则单数形式包括复数指示物。
“激动剂”是指增强另一种化合物或受体部位的活性的化合物。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、具有1至12个碳原子的直链或支链的单价饱和烃部分。“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基或部分，即，C1-C6烷基。烷基的实例非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”是指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“亚链烯基”是指二至六个碳原子的直链不饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链不饱和二价烃基，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
“烷氧基”是指具有式-OR的部分，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基的实例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指具有式-R’-R”的部分，其中R’是亚烷基且R”是本文所定义的烷氧基。例如，实例性烷氧基烷基包括2-甲氧基乙基、3-甲氧丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”是指具有式-C(O)-R”的基团，其中R”是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”是指具有式-R’-R”的部分，其中R’是-SO2-且R”是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指具有式Ra-SO2-Rb-的部分，其中Ra是烷基且Rb是本文所定义的亚烷基。例如，实例性烷基磺酰基烷基包括3-甲磺酰基丙基、2-甲磺酰基乙基、2-甲磺酰基丙基等。
“氨基烷基”是指-R-R′基团，其中R′是氨基且R是本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，从而分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“脒基”是指具有式：
Figure A20078004181900171
的基团，其中各R独立地是氢或本文所定义的烷基。
“脒基烷基”是指-R-R′基团，其中R′是本文所定义的脒基且R是亚烷基。
“酰胺基”是指-C(O)-NRR′基团，其中R和R′各自独立地是氢或烷基。
“拮抗剂”是指减少或阻止另一种化合物或受体部位的作用的化合物。
“芳基”是指由单-、二-或三环的芳族环组成的单价环状芳族烃部分。该芳基可任选地如本文所定义的那样被取代。芳基的实例非限制性地包括任选地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。优选的芳基是苯基和萘基，更优选地是苯基。它们中的每一个都可以任选地如本文所定义的那样被取代。
“芳氧基”是指具有式-OR的部分，其中R是如本文所定义的芳基。
可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指-RaRb基团，其中Ra是亚烷基且Rb是本文所定义的芳基；例如，苯基烷基如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳烷氧基”是指具有式-OR的部分，其中R是如本文所定义的芳烷基。
“氨基甲酰基”是指具有式：
Figure A20078004181900181
的基团，其中Rg和Rh各自独立地是氢或烷基。
“氰基烷基”是指具有式-R’-R”的部分，其中R’是如本文所定义的亚烷基且R”是氰基或腈。
“环烷基”是指由单-或二环组成的单价饱和碳环部分。除非特别说明，否则环烷基可任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”是指式-R’-R”的部分，其中R’是亚烷基且R”是本文所定义的环烷基。
本文所使用的“胍基”是指具有式：
Figure A20078004181900191
的基团，其中R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或烷基。
“杂烷基”是指其中一个、两个或三个氢原子被独立地选自-ORi、-NRiiRiii和-S(O)zRiv(其中n是0至2的整数)的取代基代替的本文所定义的烷基，应当清楚的是，该杂烷基通过碳原子进行连接，其中Ri是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rii和Riii彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当z是0时，Riv是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当z是1或2时，Riv是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。典型实例非限制性地包括2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。优选的杂烷基是羟基-C1-6烷基。
“杂芳基”是指具有至少一个包含一、二或三个选自N、O或S的杂原子且剩余的环原子是C的芳族环的5至12个环原子的单环或二环基团，应当清楚的是，该杂芳基的连接点将位于芳族环上。该杂芳基环可任选地如本文所定义的那样被取代。杂芳基的实例非限制性地包括任选地被取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure A20078004181900192
基、二氮杂
Figure A20078004181900193
基、吖啶基等，包括其部分氢化衍生物。优选的杂芳基是吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚酮基或苯并咪唑基，各自如本文所描述的任选地被取代。
“杂芳氧基”是指具有式-OR的部分，其中R是如本文所定义的杂芳基。
可以互换使用的“杂芳基烷基”和“杂芳烷基”是指-RaRb基团，其中Ra是亚烷基且Rb是如本文所定义的杂芳基。
“杂芳烷氧基”是指具有式-OR的部分，其中R是如本文所定义的杂芳烷基。
可以互换使用的术语“卤代”和“卤素”是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被相同或不同的卤素原子代替的烷基。实例性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”是指具有式-OR的部分，其中R是如本文所定义的卤代烷基。烷氧基部分的实例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“羟基烷基”是指一组杂烷基且特别是指被一个或多个、优选地被一个、两个或三个羟基取代的如本文所定义的烷基，条件是相同的碳原子上携带的羟基不超过一个。典型实例非限制性的包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“杂环氨基”是指其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基且剩余的环原子形成亚烷基的饱和的环。
“杂环基”是指混有一、二或三或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的由一至三个环组成的单价饱和部分。该杂环基环可任选地如本文所定义的那样被取代。杂环基的实例非限制性地包括任选地被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂
Figure A20078004181900201
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“杂环基烷基”是指-R-R′基团，其中R′是如本文所定义的杂环且R是亚烷基。
本文所用的“咪唑啉基”是指具有下式的基团：
Figure A20078004181900211
其中R′是氢或烷基。咪唑啉基可任选地如本文所定义的那样被取代。
“咪唑啉基烷基”是指-R-R′基团，其中R′是本文所定义的咪唑啉基且R是亚烷基。
“咪唑啉基氨基烷基”是指式-R-R′-R″的基团，其中R″是如本文所定义的咪唑啉基，R′是氨基，且R是亚烷基。“咪唑啉基氨基烷基”的氨基部分可任选地被烷基取代。
“嘧啶基氨基烷基”是指-R-R′-R″，其中R″是嘧啶基(优选地是嘧啶-2-基)，R′是氨基，且R是亚烷基。“嘧啶基氨基烷基”的嘧啶基部分可任选地如本文所定义的那样被取代，且“嘧啶基氨基烷基”的氨基部分可任选地被烷基取代。
“四氢嘧啶基”是指1，4，5，6-四氢嘧啶基，优选地是1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基，并且可任选地如本文所定义的那样被取代。“四氢嘧啶基”包括5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基。
“四氢嘧啶基氨基烷基”是指-R-R′-R″基团，其中R″是四氢嘧啶基，R′是氨基，且R是亚烷基。“四氢嘧啶基氨基烷基”的氨基部分可任选地被烷基取代。
“脲”是指具有式：
Figure A20078004181900212
的基团，其中Rg、Rh和Ri各自独立地是氢或烷基。
“脲烷基”是指R-R′基团，其中R′是脲且R是亚烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“杂环基”联用时，“任选地被取代的”是指任选地独立地被一至四个(优选一或两个)选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CRvRvi)y-COORvii(其中y是0至5的整数，Rv和Rvi独立地是氢或烷基，且Rvii是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CRvRvi)y-CONRviiiRix(其中y是0至5的整数，Rv和Rvi独立地是氢或烷基，且Rviii和Rix各自独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)的取代基取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基。进一步任选的取代基是-(CH2)w-S(O)x-Rd，其中w是0或1，x是0至2，且Rd是氢、烷基、卤代烷基、羟基、杂烷基、氨基、单-烷基氨基或二-烷基氨基。优选的任选的取代基是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd，其中w是0或1，x是0至2，Rd是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基、杂-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。更优选的任选的取代基是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd，其中w是0或1，x是0至2，Rd是C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
“离去基团”是指具有合成有机化学中与其通常有关的含义的基团，即，在取代反应条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例非限制性地包括卤素、烷烃-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”是指与靶标相互作用的分子。如本文所定义的那样，该相互作用非限制性地包括激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能不一定发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病、病症、症状、障碍或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所述的与其有关的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二噁烷、吡啶等。除非特意作出相反的说明，否则在本发明反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”是指可用于制备通常安全、无毒并且在生物学或其他方面都不会不希望的药物组合物，并且包括可用于兽医以及人类的药学应用。
化合物的“可药用的盐”是指如本文所定义的这样可药用的并且具有母体化合物所需的药理学活性的盐。这些盐包括：与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；或者当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时形成的盐；或者与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用的盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当清楚的是，在涉及可药用的盐时，都包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。
在本文可以互换使用的术语“前药”和“前体药物”是指当该类前体药物被给药于哺乳动物个体时在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前体药物优选地是通过以可以在体内被裂解释放母体化合物的修饰方式对式I的化合物中存在的一个或多个官能团进行修饰来进行制备的。前体药物包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与可以在体内分别裂解产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团键合的式I的化合物。前体药物的实例非限制性地包括式I化合物中羟基官能团的酯类(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如，N，N-二甲基氨基羰基)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希碱、希夫碱和烯胺酮(enaminones)，式I化合物中酮和醛官能团的肟类、缩醛类、缩酮类和烯醇酯类等，见Bundegaard，H.“前体药物的设计(Design ofProdrugs)”，第1-92页，Elesevier，纽约-牛津大学(1985)等。
“保护基团”是指在合成化学中与其通常有关的含义上选择性阻断多官能团化合物中的一个反应位点从而使得化学反应可以选择性地在另一个未被保护的反应位点发生的基团。本发明的某些方法依赖保护基团来阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”在本文可以互换使用并且是指用于保护氮原子在合成操作中不发生不希望的反应的那些有机基团。实例性的氮保护基团非限制性地包括三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择容易除去和能耐受下面的反应的基团。
“溶剂化物”是指包含化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在固体晶态捕获固定摩尔比溶剂分子，从而形成一种溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇合物。水合物是通过将一分子或多分子水与所述物质中的一种结合而形成的，其中水保留其H2O形式的分子状态，该类组合能形成一种或多种水合物。
“个体”是指哺乳动物和非人的哺乳动物。哺乳动物是指哺乳动物类的任何成员，非限制性地包括人；非人的灵长类如黑猩猩属和其他猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例非限制性地包括鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
疾病状态的“治疗”或“处理”包括：
(i)预防疾病状态，即，使得可能出现或倾向于出现疾病状态但尚未经历或表现出该疾病状态的症状的个体不出现该疾病状态的临床症状，
(ii)抑制疾病状态，即，阻止该疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)缓解疾病状态，即，使得疾病状态或其临床症状临时或永久消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适宜的条件下加入或混合两种或多种试剂以产生所示和/或所需产物。应意识到，产生所示和/或所需产物的反应可能不一定是直接由最初加入的两种试剂的组合产生的，即，可能有在最终导致形成所示和/或所需产物的混合物中生成的一种或多种中间体。
命名和结构
一般而言，本申请中所用的命名法是以AUTONOMTM 4.0版(一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统)为基础的。本文所示的化学结构是用
Figure A20078004181900251
2.2版制得的。本文结构中碳、氧或氮原子上出现的任何开放价键都表示存在氢原子。
化合物
本发明的一个实施方案涉及式I化合物：
Figure A20078004181900252
或其可药用盐，
其中：
m是0至4；
n是0至2；
Ar是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
R1是：
氢；
C1-6烷基；
杂-C1-6烷基；或
-(CH2)p-X-(CH2)q-Ra；
其中：
X是-C(O)-或-SO2-；
p和q各自独立地是0或1；且
Ra是：
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
羟基；
氨基；
N-C1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C1-6烷基氨基；且
各R2独立地是：
卤素；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
C1-6烷氧基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C1-6烷基-氨基；
N，N-二-C1-6烷基氨基；或
-(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb；
其中
r、s、t和u各自独立地是0或1；
Z是-C(O)-或-SO2-；
X和Y各自独立地是-O-、-NRc-或键；
Rb是：
氢；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
C1-6烷氧基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氰基；
氨基；
C1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C1-6烷基氨基；且
Rc是：
氢；或
C1-6烷基。
应当清楚的是，本发明的范围不仅包括可以存在的各种异构体，而且还包括可能形成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围还包括该主题化合物的溶剂化物、盐和前药。
在式I的某些实施方案中，n是0。
在式I的某些实施方案中，n是1。
在式I的某些实施方案中，n是2。
在式I的某些实施方案中，Ar是苯基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚酮基或苯并咪唑基，各自任选地如本文概括地和特别地描述的那样被取代。
在式I的某些实施方案中，Ar是苯基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚酮基或苯并咪唑基，各自任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd的取代基所取代，其中w是0或1，x是0至2，Rd是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基、杂-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。优选的任选的取代基是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd，其中w是0或1，x是0至2，Rd是C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
在式I的某些实施方案中，Ar是芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd的取代基所取代的苯基，其中w是0或1，x是0至2，Rd是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基、杂-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。优选的任选的取代基是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd，其中w是0或1，x是0至2，Rd是C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选地被选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基或-(CH2)w-S(O)x-Rd中的任何取代基取代一次或两次的苯基，其中w是0或1，x是0至2，且Rd是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基、杂-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选地被卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、氰基、羟基、硝基、氨基或C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、-C(O)-C1-6烷基、N-C1-6烷基-氨基或卤代-C1-6烷基取代一次、两次或三次的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或羟基取代一次或两次的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或羟基所取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚酮基、喹啉基和吡咯基的各自任选地被取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚酮基或苯并咪唑基，各自任选地被一个、两个或三个、优选地被一个或两个任选的选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd的取代基所取代，其中w是0或1，x是0至2，Rd是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基、杂-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。优选的任选的取代基是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd，其中w是0或1，x是0至2，Rd是C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。更优选的任选的取代基是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或羟基。
在式I的某些实施方案中，Ar是选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚酮基、喹啉基和吡咯基的杂芳基，各自任选地被选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基或-(CH2)w-S(O)x-Rd中的任何取代基取代一次或两次，其中w是0或1，x是0至2，且Rd是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基、杂-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
在式I的某些实施方案中，Ar是吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基和二氢吲哚酮基，各自任选地被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或羟基中的任何取代基取代一次或两次。
在式I的某些实施方案中，Ar是吲哚基或吲唑基，各自任选地被羟基、卤素或C1-6-烷基取代一次。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的吲哚基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的吲唑基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的吲哚-3-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的吲哚-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的吲唑-3-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的吲唑-5-基。
在式I的某些实施方案中，R1是氢、C1-6烷基、杂-C1-6烷基或-(CH2)p-X-(CH2)q-Ra，其中X是-C(O)-或-SO2-，p和q各自独立地是0或1，且Ra是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、羟基、氨基、N-C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
在式I的某些实施方案中，R1是氢、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基或-(CH2)p-X-(CH2)q-Ra，其中X是-C(O)-或-SO2-，p和q各自独立地是0或1，且Ra是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、羟基、氨基、N-C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
在式I的某些实施方案中，R1是氢或C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，m是0或1。
在式I的某些实施方案中，R2是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基；杂-C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、羟基-C1-6烷氧基、-O-C(O)-CH(NH2)C1-6烷基或-(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb；其中r、s、t和u各自独立地是0或1，Y和Q各自独立的是-O-、-NRc-或键，Z是-C(O)-或-SO2-，Rb是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基，且Rc是氢或C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基；羟基-C1-6烷基、氰基、羟基-C1-6烷氧基、-O-C(O)-CH(NH2)C1-6烷基或-(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb；其中r、s、t和u各自独立地是0或1，Y和Q各自独立地是-O-、-NRc-或键，Z是-C(O)-或-SO2-，Rb是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基，且Rc是氢或C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素或氰基。
在式I的某些实施方案中，R2是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、氰基、-O-C(O)-Rb、-O-CH2-C(O)-Rb、-C(O)-Rb或-CH2-C(O)-Rb、-O-C(O)-CH(NH2)C1-6烷基、-CH2-OC(O)-Rb或-O-S(O)2-Rb。
在式I的某些实施方案中，Rb是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
在式I的某些实施方案中，Rb是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基，且Rc是氢或C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、氰基、-O-C(O)-Rb、-O-CH2-C(O)-Rb、-C(O)-Rb或-CH2-C(O)-Rb。
在式I的某些实施方案中，R1是-(CH2)p-X-(CH2)q-Ra。
在式I的某些实施方案中，R1是-CH2-C(O)-Ra。
在式I的某些实施方案中，R1是-C(O)-Ra。
在式I的某些实施方案中，R1是-SO2-Ra。
在式I的某些实施方案中，n是2且Ar是任选地被取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，n是2，Ar是任选地被取代的苯基，且m是0或1。
在式I的某些实施方案中，n是2，Ar是任选地被取代的苯基，m是0或1，且R2是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素或氰基。
在式I的某些实施方案中，n是2，Ar是任选地被取代的苯基，m是0或1，R2是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素或氰基，且R1是氢或C1-6烷基。
在本发明的某些实施方案中，该主题化合物是式I化合物
Figure A20078004181900321
或其可药用盐，
其中：
m是0至4，优选地是0、1、2；
n是0至2；
Ar是苯基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚酮基或苯并咪唑基，任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代：
卤素；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
羟基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C1-6烷基-氨基；
N，N-二-C1-6烷基氨基；
-C(O)-C1-6烷基；或
-(CH2)w-S(O)x-Rd；
其中：
w是0或1；
x是0至2；
Rd是：
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
氨基；
C1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C1-6烷基氨基；且
R1是
氢；
C1-6烷基；
羟基烷基；
-(CH2)p-X-(CH2)q-Ra；
其中：
X是-C(O)-或-SO2-；
p和q各自独立地是0或1；且
Ra是：
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
羟基；
氨基；
N-C1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C1-6烷基氨基；且
各R2独立地是：
卤素；
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
羟基；
羟基烷基；
氰基；
羟基-C1-6烷氧基；
-O-C(O)-CH(NH2)C1-6烷基；或
-(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb；
其中
r、s、t和u各自独立地是0或1；
Y和Q各自独立地是-O-、-NRc-或键；
Z是-C(O)-或-SO2-；
Rb是：
氢；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
羟基；
氨基；
C1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C1-6烷基氨基；且
Rc是：
氢；或
C1-6烷基。
在本发明的某些实施方案中，该主题化合物是式II化合物：
其中：
v是0至4；
各R3独立地是：
卤素；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
C1-6烷氧基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C1-6烷基-氨基；
N，N-二-C1-6烷基氨基；
-C(O)-C1-6烷基；或
-(CH2)w-S(O)x-Rd；
其中：
w是0或1；
x是0至2；
Rd是：
氢；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氨基；
C1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C1-6烷基氨基；且
R1和R2如本文所定义。
在本发明式II的某些实施方案中，v是1至4。
在式II的某些实施方案中，v是0、1、2或3。
在式II的某些实施方案中，R3是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基或-(CH2)w-S(O)x-Rd，其中w是0或1，x是0至2，Rd是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基、杂-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
在式II的某些实施方案中，R1和R2如式I的实施方案中所定义。
在某些实施方案中，所述化合物可能为式IIa或式IIb化合物；
Figure A20078004181900361
其中v、R1、R2和R3如本文所定义，特别是如对式II所定义的那样。
在式II、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R1是氢或C1-6烷基。
在式II、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R2是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素或氰基。
在式II、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、卤素或氰基。
在式II、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R2是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、卤素或氰基。
在式II、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R3是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、卤素或氰基。
在式II、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R2是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、氰基、-O-C(O)-Rb、-O-CH2-C(O)-Rb、-C(O)-Rb或-CH2-C(O)-Rb。
在式II、式IIa或式IIb的某些实施方案中，v是0、1或2，R2和R3各自独立地是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、卤素或氰基，且R1是氢或C1-6烷基。
在本发明的某些实施方案中，该化合物为式III化合物
Figure A20078004181900371
其中
Ar是吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚酮基或苯并咪唑基，它们各自任选地被一个或两个取代基、优选地被一个任选的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd，其中w是0或1，x是0至2，Rd是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基、杂-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基；且
R1和R2如对式I、II、IIa或IIb所描述的那样。
在式III中Ar的优选的任选的取代基是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd，其中w是0或1，x是2到2，Rd是C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
在式III中Ar的更优选的任选的取代基是卤素、C1-6烷基或羟基。
式III中优选的Ar是吲哚基和吲唑基，各自任选地被一个如对式III所描述的取代基取代。
式III中更优选的Ar是5-吲哚基、3-吲哚基或5-吲唑基，各自任选地被一个如式III所描述的取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，该化合物可以是式IV化合物：
Figure A20078004181900381
且其中：
A是C或N；
R4是：
氢；或
C1-6烷基；
R5和R6各自独立地是：
卤素；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
C1-6烷氧基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
C1-6烷基-氨基；
N，N-二-C1-6烷基氨基；
-(CH2)w-S(O)x-Rd；且
w、x、R1、R2和Rd如上文所定义。
当任何的R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc和Rd是烷基或包含烷基部分的情况下，所述烷基优选地是低级烷基，即C1-C6烷基，且更优选地是C1-C4烷基。
本发明代表性的和优选的化合物如表1中所示。
表1
Figure A20078004181900391
Figure A20078004181900401
Figure A20078004181900411
Figure A20078004181900431
Figure A20078004181900441
Figure A20078004181900451
Figure A20078004181900461
Figure A20078004181900471
Figure A20078004181900481
Figure A20078004181900501
Figure A20078004181900511
Figure A20078004181900531
Figure A20078004181900541
Figure A20078004181900551
Figure A20078004181900561
Figure A20078004181900571
Figure A20078004181900581
合成
本发明的化合物可以用在下面所示的和所述的说明性合成反应流程中所述的多种方法来进行制备。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可得自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，或者可以用本领域技术人员已知的方法按照参考资料中所述的操作来进行制备，所述参考资料如Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis；Wiley&Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley&Sons：纽约，1991，第1-40卷。下面的合成反应流程仅仅是对可合成本发明化合物的一些方法进行的说明，可以对这些合成反应流程进行许多变化并且本领域技术人员参考本申请中所含的公开内容将意识到这些变化。
如果需要的话，可以用常规技术分离和纯化起始材料和合成反应流程的中间体，所述常规技术非限制性地包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规方法(包括物理常数和光谱数据)对这些材料进行鉴定。
除非明确作出相反说明，否则本文所述的反应优选地是在惰性气氛下在大气压下在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)例如约20℃的反应温度下进行的。
下面的流程图A说明了可用于制备本发明化合物的一种合成方法，其中R是低级烷基，PG是氨基保护基团、且Ar、m和R2如本文所定义。
Figure A20078004181900591
流程图A
在流程图A的步骤1中，将溴苯甲酸类化合物a还原得到溴苯甲醇类化合物b。该还原反应可使用例如硼烷还原剂来进行。在步骤2中用甲磺酰氯对化合物b进行处理生成甲磺酰酯类化合物c。在步骤3中通过用氰酸盐如氰酸四烷基铵处理化合物c来进行氰基化反应，得到腈类化合物d。然后在步骤4中先用碱如氢化铝锂，随后用2-溴乙酸酯处理化合物d来使其烷基化，得到腈酯类化合物e。在步骤5中还原化合物e得到腈醇类化合物f。在步骤6中，还原化合物f的腈基并对其保护得到氨基醇类化合物g。在步骤7中，用甲磺酰氯对化合物g进行处理得到甲磺酰酯类化合物h。然后在步骤8中使化合物h发生环化反应得到苯基吡咯烷类化合物i。环化反应可通过例如用双(三甲基硅烷基)氨基钾对化合物h进行处理来完成。在步骤9中将化合物i与芳基硫醇j在钯催化剂存在时、在Buchwald条件下进行反应，得到溴吡咯烷酮硫醚k。在步骤10中可用过酸或类似的氧化剂氧化化合物k的硫原子，得到芳基磺酰基苯基吡咯烷类化合物m。在步骤11中可将化合物m脱保护，得到化合物n，即本发明的式I化合物。
可以对流程图A的方法进行许多变型，并且这些变型本身对于本领域技术人员而言是有启示的。在下面的实施例部分中描述了制备本发明化合物的具体细节。
效用
本发明的化合物对5-HT受体(包括5-HT6、5-HT2A受体或5-HT6和5-HT2A受体二者)具有选择性亲合力并且预期其可用于治疗某些CNS病症如帕金森病、亨廷顿病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫症、情感障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆力)、睡眠障碍、进食障碍如厌食症、贪食症和肥胖、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮
Figure A20078004181900601
类滥用戒断、精神分裂症，并且还可用于与脊髓损伤和/或头部损伤有关的病症如脑水肿。还预期该类化合物可用于治疗某些GI(胃肠)病症如功能性肠病和肠易激综合征。
试验
用现有技术公认的方法来测定本发明化合物的药理作用。下面描述了用于在放射性配体结合和功能试验中测定试验化合物对5-HT6受体和5-HT2A受体的亲合力的体外技术。
给药和药物组合物
本发明包括包含至少一种本发明化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用的盐或溶剂化物和至少一种可药用载体以及任选的其它治疗和/或预防成分的药物组合物。
一般而言，本发明的化合物将以治疗有效量通过对于一些有相似效用的活性剂而言可接受的任何给药方式来进行给药。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选地为每天1-100mg，并且最优选地为每天1-30mg，其取决于许多因素如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、所用化合物的效力、给药途径和形式、该给药所指向的适应症、和参与的医学从业者的偏爱和经验。治疗该类疾病的本领域普通技术人员将能在不进行过多实验的情况下，根据个人知识和本申请的公开内容确定对于给定疾病而言本发明化合物的治疗有效量。
本发明的化合物将以药物制剂的形式被给药，所述药物制剂包括适于口服(包括颊和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的那些制剂或者为适于通过吸入或吹入进行给药的形式。优选的给药方式通常是使用常规日剂量方案的口服方式，可以根据痛苦度对日剂量方案进行调整。
可以将本发明的化合物或化合物混合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂一起配制成药物组合物和单位剂量形式。该药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成，可以包含或不包含另外的活性化合物或成分，并且该单位剂型可包含与所用的所需日剂量范围一致的任何适宜有效量的活性成分。该药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、缓释制剂或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或用于口服的填充胶囊的形式被使用；或者可以为用于直肠或阴道给药的栓剂；或者可以为用于胃肠外应用的可注射的无菌溶液形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至约一百(100)毫克的制剂是适宜的代表性单位剂型。
本发明的化合物可以被配制为各种口服给药剂型。该药物组合物和剂型可包含本发明的化合物或化合物混合物或其可药用的盐作为活性组分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。就散剂而言，该载体通常是细分散的固体，将其与细分散的活性组分混合到一起。就片剂而言，通常将活性组分与具有所需粘合能力的载体以适宜比例混合到一起并将其压缩成所需的形状和大小。散剂和片剂优选地包含约1％至约70％的活性化合物。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物和作为载体的包封材料形成的制剂，由此得到含有或不含有载体的化合物被与其有关的载体包围的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以为适于口服给药的固体形式。
适于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、含水混悬剂或用于在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液中被制备，例如在丙二醇水溶液中被制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性组分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。含水混悬剂可以通过将细分散的活性组分分散于具有粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂的水中来进行制备。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，其除活性组分外还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以配制本发明的化合物用于胃肠外给药(例如，通过注射例如推注或连续输入)并且其可以以存在于安瓿、预填充注射器、小容量输液或加有防腐剂的多剂量容器中的单位剂量形式存在。该组合物可以采取诸如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，例如为在聚乙二醇水溶液中的溶液剂形式。油性或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类(例如油酸乙基)，并且可包含制剂物质如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为用于在使用前用适宜的溶媒如无菌无热原的水配制的粉末形式，该粉末可以通过无菌固体的无菌分离或由溶液冷冻干燥来获得。
本发明的化合物可以被配制为以软膏剂、霜剂或洗剂形式或者以透皮贴剂形式用于局部给药于表皮。软膏剂和霜剂例如可以用加入适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来进行配制。洗剂可以用水性或油性基质来进行配制并且通常还将包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于局部给药于口中的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的锭剂；和在适宜的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可以被配制为栓剂来给药。首先，将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并将活性组分均匀分散，例如通过搅拌进行分散。然后，将该熔化的均匀混合物倾倒到大小适宜的模具中，使其冷却和固化。
可以配制本发明的化合物用于阴道给药。除活性成分外，还含有如本领域已知的这些载体的阴道栓、卫生拴、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾是适宜的。
可以配制该主题化合物用于鼻给药。用常规手段例如点滴器、吸量管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接应用到鼻腔中。这些制剂可以以单或多剂量形式被提供。在点滴器或吸量管的多剂量形式的情况中，这可以通过患者施用适宜的预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾的情况中，例如可以用计量雾化喷雾泵来完成该过程。
可以配制本发明的化合物用于喷雾给药，特别是给药于呼吸道并包括鼻内给药。所述化合物通常将具有例如5微米或更低的小粒度。该类粒度可以用现有技术中已知的方法例如通过微粉化来获得。活性成分在具有适宜抛射剂的加压包装中被提供，适宜的抛射剂如含氯氟烃(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷、或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可方便地包含表面活性剂如卵磷脂。可以用计量阀来控制药物的剂量。或者，活性成分可以以干粉形式被提供，例如可以为化合物在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。该粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。该粉末组合物可以以单位剂量形式例如胶囊或药筒例如明胶胶囊或药筒形式或者泡罩包装的形式存在，可通过吸入器从其中施用粉末。
当需要时，可以用适于活性成分的缓释或控释给药的肠包衣剂对这些制剂进行制备。例如，本发明的化合物可以被配制到透皮或皮下药物传递装置中。当必须缓释化合物时和当患者对治疗方案的顺从性很重要时，这些传递系统是有利的。透皮传递系统中的化合物常常与皮肤粘附性的固体支撑物相连。还可以将感兴趣的化合物与渗透增强剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合。通过手术或注射将缓释传递系统皮下插入到皮下层中。该皮下植入物将所述化合物包封到脂溶性膜例如硅橡胶或可生物降解的聚合物例如聚乳酸中。
所述药物制剂优选地为单位剂型。对该类形式而言，制剂被细分成包含适宜量活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是包装制剂，该包装包含离散量的制剂，如进行了包装的片剂、胶囊、和在小瓶或安瓿中的散剂。该单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的适宜数目的任何的这些制剂。
在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，宾夕法尼亚州伊斯顿中描述了其它适宜的药用载体及其制剂。在下面的实施例中描述了包含本发明化合物的典型药物制剂。
实施例
下面的制剂和实施例使得本领域技术人员可以更清楚地理解和实施本发明。不应将其视为是对本发明的范围进行限制，其仅仅是本发明的说明和代表。在实施例中可使用下面的缩写。
缩写列表
AcOH      乙酸
n-BuLi    正丁基锂
(BOC)2O   二碳酸二叔丁酯
DCM       二氯甲烷
DIPEA     二异丙基乙基胺
DMAP      4-二甲基氨基吡啶
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
Ee        对映体过量
EtOAc     乙酸乙酯
HPLC      高压液相色谱
LAH       氢化铝锂
LDA       二异丙基氨基锂
m-CPBA    3-氯过苯甲酸
MeOH      甲醇
MsCl      甲磺酰氯
PdCl2dppf 1，1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
KHMDS     双(三甲基硅烷基)氨基钾
TBAF     氟化四丁铵
TEA      三乙胺
THF      四氢呋喃
TFA      三氟乙酸
TLC      薄层色谱
Xantphos 4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨
制备例1
3-(4-溴-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用流程图B的操作来进行本制备例中所述的合成操作。
Figure A20078004181900661
流程图B
步骤1(4-溴-2-甲基-苯基)-甲醇
在0℃将BH3溶液(1M的THF溶液，720mL，0.7194mol)缓慢加入4-溴-2-甲基苯甲酸(51.57g，0.2398mol)中。移去冰浴，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，并缓慢加入水。然后将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。用EtOAc萃取得到的混合液，并用NaHCO3(饱和溶液)、水和盐水洗涤合并的有机萃取物；用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发得到(4-溴-2-甲基-苯基)-甲醇，其未经进一步纯化地直接用于步骤2。
步骤2 甲磺酸4-溴-2-甲基-苄基酯
在-15℃向(4-溴-2-甲基-苯基)-甲醇(46.65g，0.2320mol)在DCM(500mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(20.65mL，0.2668mol)，然后加入TEA(37.04mL，0.2668mol)。将该反应在-15℃搅拌1.5小时。然后在-15℃加入NH4Cl饱和溶液，并用DCM萃取得到的混合液。用MgSO4干燥有机相，过滤并减压浓缩定量地得到白色固体形式的甲磺酸4-溴-2-甲基-苄基酯(65g)，其未经进一步纯化地直接用于步骤3。
步骤3 (4-溴-2-甲基-苯基)-乙腈
在0℃将氰化四丁基胺(1.02g，3.799mmol)加入甲磺酸4-溴-2-甲基-苄基酯(1.01g，3.618mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌6小时。减压除去溶剂，将水加入残余物中，并用Et2O萃取混合液。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物；用MgSO4干燥、过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱纯化(己烷/EtOAc，9/1)得到0.65g(收率80％)白色固体形式的(4-溴-2-甲基-苯基)-乙腈。
步骤4 3-(4-溴-2-甲基-苯基)-3-氰基-丙酸甲酯
在-78℃将二异丙基氨基锂(2M在THF中，110mL)滴加到(4-溴-2-甲基-苯基)-乙腈(38.55g，0.1835mol)在THF(400mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌10分钟，并加入溴乙酸甲酯(16.87mL，0.1835mol)。在-78℃将该反应混合物搅拌2小时。然后在-78℃加入NH4Cl饱和溶液，并使得到的混合物升温至室温。加入水，并用EtOAc萃取混合液。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物；用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，9/1)纯化得到43.09g黄色油状的3-(4-溴-2-甲基-苯基)-3-氰基-丙酸甲酯(收率83％)。
步骤5 2-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-羟基-丁腈
将氢硼化锂(4.99g，0.2290mol)加入室温的3-(4-溴-2-甲基-苯基)-3-氰基-丙酸甲酯(43.08g，0.1527mol)在THF(500mL)中的溶液，并将该反应混合物搅拌过夜。将反应混合液冷却至0℃，并缓慢加入10％的KHSO4/Na2SO4溶液至pH值达到1-2。用EtOAc萃取得到的混合液，并用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，7/3)纯化得到27.3g(收率87％)白色固体形式的2-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-羟基-丁腈。
步骤6[2-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-羟基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃向2-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-羟基-丁腈(27.3g，0.1074mol)在MeOH(750mL)中的溶液中加入(BOC)2O(46.9g，0.2149mol)，随后加入NiCl2.6H2O(2.55g，0.01074mol)和硼氢化钠(27.83g，0.7359mol)。将该混合物在室温下搅拌24小时，并加入二亚乙基三胺(12mL，0.1074mol)。将该反应混合物搅拌30分钟，然后减压蒸发溶剂。将得到的粗品物质在NaHCO3(10％水溶液)和EtOAc之间进行分配。用水和盐水洗涤有机相；用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，6/4)纯化得到30.3g(收率79％)的[2-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-羟基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯。
步骤7 甲磺酸3-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-叔丁氧羰基氨基-丁酯
在-78℃将甲磺酰氯(7.53mL，0.09726mol)加入[2-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-羟基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(30.3g，0.08457mol)在DCM(600mL)中的溶液，随后加入TEA(27mL，0.1945mol)。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后使其在搅拌下再经1小时达到室温。加入NH4Cl的饱和水溶液，并用DCM萃取得到的混合液。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并减压蒸发，得到甲磺酸3-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-叔-丁氧羰基氨基-丁酯，其未经进一步纯化地使用。
步骤8 3-(4-溴-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃将KHMDS(0.5M在甲苯中，186mL，0.09303mol)加入溶于THF(400mL)的甲磺酸3-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-叔-丁氧羰基氨基-丁酯(36.9g，0.08457mol)中。移去冰浴，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将NH4Cl的饱和水溶液加入该反应混合物中，并用EtOAc萃取得到的混合液。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，8/2)纯化得到27.3g(收率95％)的澄清油状的[3-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-羟基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯。
将步骤1中的4-溴-2-甲基苯甲酸用4-溴-2-甲氧基苯甲酸替换，类似地制备了3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
制备例2
3-(4-巯基-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
依据流程图C所示的操作进行本制备例所述的合成操作。
Figure A20078004181900691
流程图C
步骤1 3-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙基硫烷基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32mg，0.03509mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(40mg，0.07017mmol)、2-(三乙基硅烷基)乙硫醇(57μL，1.403mmol)和DIPEA(0.257mL，2.807mmol)加入3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.403mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液。将反应混合液加热回流18小时。冷却反应混合液，并加入10％KHSO4/Na2SO4溶液。用EtOAc萃取得到的混合液，并用水和盐水洗涤合并的有机萃取物；用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，95/5)纯化得到0.380g(收率66％)澄清油状的3-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙基硫烷基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 3-(4-巯基-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将氟化四丁铵溶液(1.0M在THF中，9.3mL)加入3-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙基硫烷基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.380g，0.9275mmol)在THF(5mL)中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入10％KHSO4/Na2SO4溶液，并用EtOAc将得到的混合液萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物；然后用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂并将粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc/AcOH，80/20/0.1)纯化得到0.178g(收率62％)澄清油状的3-(4-巯基-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
在步骤1中使用3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯类似地制备了3-(4-巯基-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
制备例3
1-苯磺酰基-3-溴-5-氟-1H-吲哚
依据流程图D所示的操作进行本制备例所述的合成操作。
Figure A20078004181900701
流程图D
步骤1 1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚
在0℃将KHMDS(0.5M在甲苯中，23mL，11.65mmol)加入5-氟吲哚(1.5g，11.09mmol)在DMF(23mL)中的溶液。搅拌10分钟后，加入苯磺酰氯(1.55mL，12.209mmol)。移去冰浴，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将NH4Cl的饱和水溶液加入该反应物中，并用EtOAc萃取得到的混合液。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物；用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用甲苯重结晶得到2.26g(收率74％)白色固体形式的1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚。
步骤2 1-苯磺酰基-3-溴-5-氟-1H-吲哚
将溴(0.187mL，3.632mmol)滴加到室温的1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚(1.0g，3.632mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应混合液在室温下搅拌5小时。加入NH4Cl饱和溶液，并用EtOAc萃取得到的混合液。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物；用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，95/5)纯化得到0.676g(收率53％)白色固体形式的1-苯磺酰基-3-溴-5-氟-1H-吲哚。
制备例4
3-溴-吡咯-1-甲酸叔丁酯
依据流程图E所示的操作进行本制备例所述的合成操作。
流程图E
将TBAF溶液(1.0M在THF中，3.6mL)加入3-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯(1.0g，3.308mmol)在THF(10mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将(BOC)2O(0.866g，3.965mmol)和DMAP(40mg，0.3308mmol)加入该反应物中，并将得到的混合物再搅拌2小时。加入水，并用EtOAc萃取混合液。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物；用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc)纯化得到0.197g(收率24％)澄清油状的3-溴-吡咯-1-甲酸叔丁酯。
制备例5
4-溴-2-氯-1-(4-甲氧基-苯甲氧基)-苯
依据流程图F所示的操作进行本制备例所述的合成操作。
流程图F
将碳酸钾(0.98g，7.086mmol)加入4-溴-2-氯苯酚(0.7g，3.374mmol)和4-甲氧基苄基溴(0.51mL，3.543mmol)在丙酮(20mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去固体相并减压蒸发滤液至干燥。将残余物在EtOAc和NaOH(2M)水溶液之间进行分配。用水和盐水洗涤有机层；用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，99/1)纯化得到0.937g(收率85％)黄色油状的4-溴-2-氯-1-(4-甲氧基-苯甲氧基)-苯。
制备例6
(S)-3-(4-溴-2-羟基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
依据流程图G所示的操作进行本制备例所述的合成操作。
流程图G
步骤1(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酸
将NaOH(5.72g，143mmol)在水(29mL)中的溶液加入(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙腈(10.2g，45.1mmol)在MeOH(100mL)中的溶液。将反应混合液加热回流18小时。减压蒸发溶剂并加入水。用乙醚洗涤含水混合物，并通过加入HCl(2M)溶液将水层酸化至pH 1。然后用EtOAc萃取含水混合液，并用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到9.49g(收率86％)的(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酸。
步骤2 (S)-3-[2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-异丙基-噁唑烷-2-酮
在氩气氛中将三乙胺(0.66mL，4.75mmol)加入在第一个圆底烧瓶中的(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酸(1.02g，4.162mmol)在THF(11mL)中的溶液。将反应混合物冷却至-78℃，并加入新戊酰氯(0.513mL，4.162mmol)。在-78℃搅拌10分钟后，使反应混合物升温至0℃并搅拌30分钟，然后再次冷却至-78℃。在第二个圆底烧瓶中将(S)-4-异丙基-2-噁唑烷酮(591.2mg，4.577mmol)溶解于THF(20mL)中并冷却至-78℃，并加入n-Bu Li(2.5M在己烷中，2.0mL，4.99mmol)。在-78℃搅拌10分钟后，在-78℃将第二个烧瓶中的金属化的噁唑烷酮混合物加入第一个烧瓶中的混合酐中。在0℃将该反应混合物搅拌4小时，然后在室温下搅拌18小时。加入NH4Cl饱和溶液，并用EtOAc萃取该混合液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，84/16)纯化得到1.13g(收率77％)的(S)-3-[2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-异丙基-噁唑烷-2-酮。
步骤3 (S)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-((S)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3- 基)-4-氧代-丁腈
在-78℃、在氩气氛中将二异丙基氨基锂(2.0M在庚烷/THF/乙基苯中，1.58mL，3.16mmol)加入(S)-3-[2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-异丙基-噁唑烷-2-酮(1.126g，3.16mmol)在THF(11mL)中的溶液。将混合物搅拌15分钟，并在-78℃加入溴乙腈(0.23mL，3.32mmol)。将混合物在0℃搅拌3小时，然后加入饱和NH4Cl溶液。用EtOAc萃取该混合液，并用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，85/15)纯化得到755mg(收率60％)白色固体形式的(S)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-((S)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4-氧代-丁腈。
步骤4 (S)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-羟基-丁腈
在氮气氛中将硼氢化钠(389mg)在水(1.82mL)中的溶液加入(S)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-((S)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4-氧代-丁腈(749mg，1.895mmol)在THF(6mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，并小心地加入10％KHSO4/Na2SO4溶液。在气体释放停止后，用EtOAc萃取该混合液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，7/3)纯化得到470mg(收率92％)的(S)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-羟基-丁腈。
步骤5 [(S)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-羟基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(S)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-羟基-丁腈(459mg，1.699mmol)在MeOH(12.1mL)中的溶液中加入(BOC)2O(736.3mg，3.398mmol)、NiCl2.6H2O(40.75mg，0.17mmol)和(分批)硼氢化钠(450.3mg，11.9mmol)。将混合液在室温下搅拌18小时。然后加入二乙胺(0.183mL，1.699mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，并加入NaHCO3水溶液(10％)。用EtOAc萃取混合液，并用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经由快速色谱(己烷/EtOAc，7/3)纯化得到405mg(收率64％)的[(S)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-羟基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯。
步骤6 (S)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃氩气氛中将甲磺酰氯(93.7μL，1.21mmol)加入[(S)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-羟基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(394mg，1.0527mmol)在DCM(7.5mL)中的溶液，随后加入TEA(0.336mL，2.42mmol)。在-78℃将该混合物搅拌1小时，然后在室温下再搅拌1小时。加入NaHCO3(10％)水溶液，分离有机相，并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂得到480mg的粗品甲磺酸(S)-2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-叔-丁氧羰基氨基-丁酯。在氩气氛中将该物质溶解于THF(4mL)并冷却至0℃。加入KHMDS(0.5M在甲苯中，2.32mL，1.158mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入NH4Cl饱和溶液，随后加入盐水，并用EtOAc萃取得到的混合液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，98/2)纯化得到315mg(收率84％)的(S)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，通过Chiralcel HPLC以己烷/i-PrOH(9/1)作为流动相测定其对映体过量值为99％。
步骤7 (S)-3-(4-溴-2-羟基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛中将乙硫醇钠(80％，218.7mg，1.704mmol)加入(S)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(303mg，0.8505mmol)在DMF(3.1mL)中的溶液。将该反应混合物在105℃加热3.5小时，然后冷却至5℃。加入10％KHSO4/Na2SO4溶液至pH值达到2-3。加入水，并用EtOAc萃取得到的反应混合液。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，从90/10至85/15梯度洗脱)纯化得到236mg(收率81％)的泡沫状的(S)-3-(4-溴-2-羟基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
使用适合的溴苯甲酸类似地制备了(S)-3-(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
在步骤2中使用合适的对映异构的噁唑烷酮类似地制备了(R)-3-(4-溴-2-羟基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
制备例7
(S)-3-(4-巯基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
依据流程图H所示的操作进行本制备例所述的合成操作。
Figure A20078004181900751
流程图H
步骤1 (S)-3-[4-(2-三甲基硅烷基-乙基硫烷基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯
在氮气氛中将2-(三甲基甲硅烷基)乙硫醇(0.33mL，2.1mmol)、Pd2(dba)3(183.9mg)、Xantphos(231.4mg)和DIPEA(0.296mL)加入(S)-3-(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(528mg，1.618mmol)在1，4-二噁烷(7mL)中的溶液中。将反应混合液在95-100℃加热20小时。冷却至室温后，加入10％KHSO4/Na2SO4溶液，并用EtOAc萃取该混合液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，94/6)纯化得到616mg(定量)的(S)-3-[4-(2-三甲基硅烷基-乙基硫烷基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 (S)-3-(4-巯基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-[4-(2-三甲基硅烷基-乙基硫烷基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(613mg，1.615mmol)和氟化四丁铵(1.0M在THF中，10.5mL)的混合物搅拌过夜。然后加入10％KHSO4/Na2SO4溶液，并用EtOAc萃取得到的混合液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，91/9)纯化得到288mg(收率64％)无色油状的(S)-3-(4-巯基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
制备例8
3-氯-苯磺酰氟
依据流程图I所示的操作进行本制备例所述的合成操作。
Figure A20078004181900761
流程图I
在氮气氛中将氟化钾(2.28g，39.4mmol)加入3-氯磺酰氯(2.08g，9.855mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的溶液。将该反应混合物加热回流4小时，然后冷却至0-5℃并加入冰水。用EtOAc萃取得到的混合液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc，9/1)得到1.64g(收率86％)无色油状的3-氯磺酰氟。
实施例1
3-[4-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷和5-(3-乙基硫烷基- 苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯酚
依据流程图J所示的操作进行本制备例所述的合成操作。
Figure A20078004181900771
流程图J
步骤1 3-[4-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃在氩气氛中将n-BuLi(2.5M在己烷，2.76mL，6.905mmol)加入3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.05mg，5.754mmol)在THF(2.5mL)中的溶液。在-78℃搅拌10分钟后将3-氯磺酰基氟(1.13g，5.754mmol)加入该反应物中，并在-78℃将得到的混合物搅拌1小时然后在-78℃加入NH4Cl饱和溶液，并使得到的混合物达到室温。用EtOAc将该混合液萃取3次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物；然后用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc，7/3)纯化得到1.5g(收率58％)白色泡沫状的3-[4-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 3-[4-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯和3-[4-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将乙硫醇钠(0.698g，8.304mmol)加入3-[4-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.251g，2.768mmol)在DMF(10mL)中的溶液，并将该反应混合物在100℃加热48小时。将该反应混合物冷却至室温并加入水。用EtOAc萃取得到的混合液，并用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc/AcOH，70/30/1)纯化，得到了作为第一级分的3-[4-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，以及作为第二级分的3-[4-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3 3-[4-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷
将三氟乙酸(1mL)加入3-[4-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.1256mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并将残余物在NaOH(2M)和DCM之间进行分配。分离有机相，并用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发，得到3-[4-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷，通过加入稍微过量的在1，4-二噁烷中的HCl使其转化为相应的盐酸盐(白色泡沫，53mg)。MS(M+H)＝378。
将3-[4-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯类似地转化为5-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯酚盐酸盐：Mp＝65.1-70.0℃；MS(M+H)＝364。
使用实施例1的操作类似地制备了2-乙基硫烷基-4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚：Mp＝190.7-192.5℃；MS(M+H)＝378。
实施例2
5-(3-乙磺酰基-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯酚
依据流程图K所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900791
流程图K
步骤1 3-[4-(3-乙磺酰基-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将OXONETM(0.663g，1.078mmol)在水(5mL)中的溶液加入3-[4-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.078mmol)在MeOH(5mL)和乙腈(5mL)的混合液中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入水，并用EtOAc萃取该混合液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc，7/3)纯化得到0.369g(收率69％)白色固体形式的3-[4-(3-乙磺酰基-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 5-(3-乙磺酰基-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯酚
使用实施例1步骤3的操作类似地制备了1，5-(3-乙磺酰基-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯酚盐酸盐：Mp＝124.5-126.7℃；MS(M+H)＝396。
类似地制备了3-[4-(3-乙磺酰基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷盐酸盐：Mp＝98.5-100.0℃；MS(M+H)＝410。
实施例3
3-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-吡咯烷
依据流程图L所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
流程图L
步骤1 3-[4-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(336mg，0.3674mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(425mg，0.7347mmol)、4-甲氧基-苯硫酚(361μL，2.939mmol)和DIPEA(0.538mL，5.878mmol)加入3-(4-溴-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.939mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液。将该反应混合物加热回流18小时，然后冷却至室温，并加入10％KHSO4/Na2SO4溶液。用EtOAc萃取该混合液，并用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc，95/5)纯化得到0.91g(收率77％)白色泡沫状的3-[4-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 3-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将OXONETM(2.8g，4.554mmol)在水(3mL)中的溶液加入3-[4-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.91g，2.277mmol)在MeOH(5mL)和乙腈(5mL)的混合液中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后通过加入水淬熄。用EtOAc萃取得到的混合液，并用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc)纯化得到0.845g(收率86％)白色泡沫状的3-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3 3-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷
将HCl溶液(4.0M在1，4-二噁烷中，3.4mL)加入3-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.845g，1.958mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。加入NaOH(2.0M)溶液，并用DCM萃取该混合液。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到0.650g白色泡沫状的3-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷。MS(M+H)＝332。
步骤4 3-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-吡咯烷
将甲醛溶液(37％在水中，1.47mL，19.53mmol)加入3-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷(0.20g，0.6301mmol)在MeOH(2mL)中的溶液，并将该反应混合物加热回流30分钟。将该混合物冷却至0℃，并缓慢加入NaBH4(0.833g，22.05mmol)。使该混合物达到室温并再搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物在水和DCM之间进行分配。分离有机相，并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到0.167g(收率77％)白色泡沫状的3-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-吡咯烷。MS(M+H)＝346。
实施例4
4-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚盐酸盐
依据流程图M所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900811
流程图M
将乙硫醇钠(94mg，1.111mmol)加入3-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-吡咯烷(128mg，0.3705mol)在DMF(2mL)中的溶液，并将该反应混合物在100℃加热4小时。减压蒸发溶剂，并将残留物经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到白色泡沫状的4-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚。通过加略微过量的在1，4-二噁烷中的HCl使该游离胺转化为相应的盐酸盐(白色泡沫)。MP＝186.0-187.5℃。
实施例5
3-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚
依据流程图N所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900821
流程图N
将LAH溶液(1.0M在THF中，0.51mL)加入{3-[4-(3-羟基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基}-乙酸叔丁酯(85mg，0.2036mmol)在THF(1mL)中的溶液。将该反应混合液回流搅拌2小时，将其冷却至室温，并加入Na2SO4.10H2O。过滤该混合液并减压蒸发滤液。将粗品物质经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到42mg白色泡沫状的3-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚。MS(M+H)＝332。
实施例6
2-(3-甲氧基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苄腈
依据流程图O所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900831
流程图O
步骤1 3-[4-(2-氰基-苯基硫烷基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将Pd2(dba)3(13mg，0.01414mmol)、Xantphos(16mg，0.02828mmol)、2-溴苄腈(0.103mg，0.5655mmol)和DIPEA(0.103mL，1.131mmol)加入3-(4-巯基-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.175g，0.5655mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液。将该反应混合物加热回流16小时，然后冷却，并加入10％KHSO4/Na2SO4溶液。用EtOAc萃取该混合液，并用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc，7/3)纯化得到0.209g(收率90％)清澈油状的3-[4-(2-氰基-苯基硫烷基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 3-[4-(2-氰基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将OXONETM(0.470g，0.7636mmol)在水(5mL)中的溶液加入3-[4-(2-氰基-苯基硫烷基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.209g，0.5091mmol)在MeOH(5mL)和乙腈(5mL)的混合液中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入水并用EtOAc萃取该混合液。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc，7/3)纯化得到0.215g清澈油状的3-[4-(2-氰基-苯亚磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(没有显示在流程图O中)。
向溶解在DCM(5mL)中的3-[4-(2-氰基-苯亚磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.135mg，0.3165mmol)中加入m-CPBA(0.115mg，0.9495mmol)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。加入DCM并用硫代硫酸钠(10％水溶液)、NaHCO3(饱和水溶液)、水和盐水洗涤得到的混合物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc，1/1)纯化得到0.125g(收率89％)清澈油状的3-[4-(2-氰基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3 2-(3-甲氧基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苄腈
依照实施例1所述的方法将3-[4-(2-氰基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护。通过加入略微过量的在1，4-二噁烷中的HCl将该游离胺转化为相应的盐酸盐：MP＝247.8-249.1℃。
实施例7
5-氟-3-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚
依据流程图P所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900851
流程图P
步骤1 3-[4-(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
使用步骤1中的方法使3-(4-巯基-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与1-苯磺酰基-3-溴-5-氟-1H-吲哚反应，得到了3-[4-(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 3-[4-(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-3-磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯
使用实施例3的步骤2中的方法将3-[4-(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯氧化为3-[4-(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-3-磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3 1-苯磺酰基-5-氟-3-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-1H-吲哚
使用实施例3的步骤3中的方法使3-[4-(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-3-磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护得到1-苯磺酰基-5-氟-3-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-1H-吲哚，MS(M+H)＝499。
步骤4 5-苯磺酰基-5-氟-3-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H- 吲哚
将甲醛(37％在水中，0.19mL，2.505mmol)和氰基硼氢化钠(63mg，1.002mmol)加入1-苯磺酰基-5-氟-3-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-1H-吲哚三氟乙酸盐(0.305mg，0.5011mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过加入1M NaOH水溶液将其缓冲至pH 12。用DCM萃取该混合液，并用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到0.209g(收率81％)白色泡沫状的1-苯磺酰基-5-氟-3-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚。MS(M+H)＝513。
步骤5 5-氟-3-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚
将NaOH水溶液(2M，0.8mL)加入1-苯磺酰基-5-氟-3-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚(0.209g，0.4045mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌5小时。减压蒸发溶剂，并将粗品物质经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到0.102g白色泡沫状的5-氟-3-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚。MP＝86.5-93.5℃；MS(M+H)＝378。
实施例8
4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯胺
依据流程图Q所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900861
流程图Q
将SnCl2.2H2O(1.74g，7.726mmol)加入(按照实施例3中所述的方法制备的)3-[2-甲基-4-(4-硝基-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.69g，1.545mmol)在异丙醇(20mL)中的溶液中，并在75℃将该混合物搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至0℃，并加入饱和NaHCO3溶液。过滤得到的凝胶状的物质，并减压蒸发溶剂。将得到的粗品物质经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到0.407g(收率83％)白色泡沫状的4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯胺。MS(M+H)＝317。
实施例9
2-氯-4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚
依据流程图R所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900871
流程图R
将三氟乙酸加入(按照实施6中所述的方法制备的)3-{4-[3-氯-4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯磺酰基]-2-甲基-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.397g，0.6939mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时然后减压蒸发溶剂。将粗品物质经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到0.143g的2-氯-4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚(白色泡沫)，通过加入略微过量的在1，4-二噁烷中的HCl使其转化为相应的盐酸盐。使该盐酸盐重结晶得到0.129g的白色固体：MP＝110.0-112.9℃。
实施例10
5-(3-氟-苯磺酰基)-2-(S)-吡咯烷-3-基-苯酚
依据流程图S所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900881
流程图S
步骤1(S)-3-[4-(3-氟-苯基硫烷基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-氟苯硫酚(58μL，0.681mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(77.4mg，0.085mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(97.4mg，0.170mmol)和DIPEA(0.156mL，1.71mmol)加入(S)-3-(4-溴-2-羟基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(233mg，0.681mmol)在1，4-二噁烷(4.6mL)中的溶液中。将该反应混合物加热回流18小时，然后冷却至5℃，并依次加入10％KHSO4/Na2SO4溶液和盐水。用EtOAc萃取混合液，并用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，用硅藻土垫过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(己烷/丙酮，9/1)纯化得到187mg(收率70％)白色泡沫状的(S)-3-[4-(3-氟-苯基硫烷基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 (S)-3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下氩气氛中将m-CPBA(226.8mg，0.92mmol)加入(S)-3-[4-(3-氟-苯基硫烷基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(182.5mg，0.469mmol)在DCM(8mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入硫代硫酸钠溶液(10％)。分离有机相，并用NaHCO3(10％水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc，65/35)纯化得到192mg(收率97％)的(S)-3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3 5-(3-氟-苯磺酰基)-2-(S)-吡咯烷-3-基-苯酚盐酸盐
在氮气氛中将HCl溶液(4M在1，4-二噁烷中，0.63mL)加入(S)-3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(177.5mg，0.421mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的溶液中。将反应混合液在室温下搅拌7.5小时。过滤该反应混合液，收集白色固体，用1，4-二噁烷洗涤，并减压干燥，得到111mg(收率74％)的5-(3-氟-苯磺酰基)-2-(S)-吡咯烷-3-基-苯酚盐酸盐。MP＝239-241℃。
类似地制备了5-(3-氟-苯磺酰基)-2-(R)-吡咯烷-3-基-苯酚；Mp＝239.0-241.0℃。
实施例11
5-[4-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲唑
依据流程图T所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900891
流程图T
步骤1 (S)-3-[4-(1H-吲唑-5-基硫烷基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛中将5-溴-1-H-吲唑(200.9mg，1.02mmol)、Pd2(dba)3(115.9mg)、Xantphos(145.9mg)和DIPEA(0.188mL)加入(S)-3-(4-巯基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(285mg，1.02mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的溶液中。在100℃将该反应混合物加热18小时，然后冷却至5℃，并加入10％KHSO4/Na2SO4溶液。过滤该混合液，用EtOAc洗涤滤饼，并用EtOAc萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc，7/3)纯化得到252mg(收率62％)的(S)-3-[4-(1H-吲唑-5-基硫烷基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2(S)-3-[4-(1H-吲唑-5-磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将OXONETM(627.3mg，1.02mmol)加入(S)-3-[4-(1H-吲唑-5-基硫烷基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(201.8mg，0.510mmol)在乙腈(3.1mL)、甲醇(3.1mL)和水(2.5mL)的混合液中的溶液中。将反应混合物剧烈搅拌4小时。然后加入水并用EtOAc萃取该混合液两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc，1/1)纯化得到204.5mg(收率94％)无色油状的(S)-3-[4-(1H-吲唑-5-磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤35-[4-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲唑盐酸盐
在氮气氛中将三氟乙酸(3.4mL)加入(S)-3-[4-(1H-吲唑-5-磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(193.4mg，0.452mmol)在DCM(3.4mL)中的溶液中。将反应混合液在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物溶解入乙腈(4mL)。在氮气氛中将甲醛(37％在水中，0.181mL)加入到该物质中，随后加入氰基硼氢化钠(85mg)。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后加入饱和Na2CO3溶液。用DCM萃取该混合液，并用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并减压蒸发。将粗品物质溶解入HCl(2M，10mL)，并将得到的混合物搅拌8小时。减压蒸发溶剂，并将粗品物质经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到89.2mg的5-[4-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲唑，将其用1，4-二噁烷(2mL)处理，并通过加入HCl(4M在1，4-二噁烷中，0.84mL)使其转化为83.3mg相应的盐酸盐。MS(M+H)＝342。
实施例12
4-[4-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚盐酸盐
依据流程图U所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900911
流程图U
步骤1(S)-3-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯磺酰基]-苯基}-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
在氩气氛中将叔丁基二甲基氯硅烷(116.55mg，0.773mmol)、TEA(0.1336mL，0.975mmol)和DMAP(9mg，0.0736mmol)加入(S)-3-[4-(4-羟基-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(297mg，0.736mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌3小时，然后加入10％KHSO4/Na2SO4溶液。用DCM萃取该混合液，并用NaHCO3(10％水溶液)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc，783/17)纯化得到370.6mg(收率97％)泡沫状的(S)-3-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯磺酰基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 (S)-3-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯磺酰基]-苯基}-1-甲基- 吡咯烷
在氮气氛中将三氟乙酸(5mL)加入(S)-3-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯磺酰基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(342mg，0.661mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。在室温下将该混合物搅拌75分钟，然后减压蒸发溶剂。将粗品物质(482.9mg)溶解于乙腈(5mL)中，并在氩气氛中向得到的溶液中依次加入甲醛(37％在水中，0.264mL，3.292mmol)和氰基硼氢化钠(82.4mg，1.316mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后缓冲至pH12。用DCM萃取得到混合液，并用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到248.2mg(收率87％)无色油状的(S)-3-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯磺酰基]-苯基}-1-甲基-吡咯烷，其经放置后固化。
步骤3 4-[4-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚盐酸盐
在0-5℃在氩气氛中将氟化n-四丁基铵溶液(1.0M在THF中，0.593mL，0.59mmol)加入(S)-3-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯磺酰基]-苯基}-1-甲基-吡咯烷(242mg，0.561mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在0-5℃搅拌1小时然后减压浓缩。粗品残余物经制备TLC(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到122mg的4-[4-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚。将该胺(119mg)溶解于异丙醇(2mL)中并在氮气氛中用H Cl(4M在1，4-二噁烷中，0.12mL，0.487mL)处理。将该混合物搅拌1小时，并通过过滤收集生成的白色固体，用异丙醇洗涤并减压干燥得到63mg的4-[4-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚盐酸盐，MP＝197-199℃。
实施例13
2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯氧基]-乙醇
依据流程图V所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900921
流程图V
步骤1 3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛中将溴乙酸甲酯(47μL，0.495mmol)、碳酸钾(136.7mg，0.99mmol)依次加入3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(198.7mg，0.471mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，然后过滤并减压蒸发溶剂，得到240.9mg的3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基羰基甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化地用于下一步。
步骤2 3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯
将3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg)溶解于THF(2mL)中，并在氩气氛中加入氢硼化锂(7.94mg，0.365mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌6小时，然后冷却至0-5℃，并小心地加入10％ KHSO4/Na2SO4溶液直至达到pH 2。用EtOAc萃取得到的混合液，并用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc，1/1)纯化得到103mg(收率91％)的3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3 2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯氧基]-乙醇
在氮气氛中将HCl溶液(4M在1，4-二噁烷中，0.3mL，1.2mmol)加入3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.215mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌4小时，然后减压蒸发溶剂得到82mg泡沫状的2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯氧基]-乙醇盐酸盐。MS(M+H)＝366。
实施例14
2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺
依据流程图W所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900941
流程图W
步骤1 3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
将3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基羰基甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，如实施例13所述制备)和甲基胺(2M在THF中，1.2mL)的混合物在密封管中在90℃加热16小时。冷却该反应混合物并减压浓缩，将粗品物质经快速色谱(己烷/EtOAc，3/7)纯化得到109mg无色油状的3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺
按照实施例13中所述的方法用在1，4-二噁烷中的HCl将3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护，得到了盐酸盐形式的2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺。MS(M+H)＝393。
实施例15
2-{3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基}-乙醇
依据流程图X所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900942
流程图X
步骤1{3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基}-乙酸甲酯
在0℃将三乙胺(0.387mL，1.533mmol)和溴乙酸甲酯(0.146mL，1.533mmol)加入3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷(0.445g，1.393mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩，并将粗品残余物经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到0.410g(收率84％)黄色油状的{3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基}-乙酸甲酯。
步骤2 2-{3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基}-乙醇
将氢化铝锂(1.0M在THF中，0.51mL)加入{3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基}-乙酸甲酯(100mg，0.2554mmol)在THF(1mL)中的溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。缓慢地加入水，并用DCM萃取混合液。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗品物质经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到7mg的2-{3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基}-乙醇，MS(M+H)＝364。
实施例16
2-{3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基}-乙酰胺
依据流程图Y所示的操作进行本实施例所述的合成操作。
Figure A20078004181900951
流程图Y
将氢氧化铵浓溶液(2mL)加入{3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基}-乙酸甲酯(130mg，0.3321mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，并将得到的粗品物质经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到0.102g白色泡沫状的2-{3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基}-乙酰胺。MS(M+H)＝377。
实施例17
5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯甲酸乙酯
使用流程图Z所示的操作来进行本制备中所述的合成操作。
流程图Z
步骤1 5-溴-2-碘-苯甲酸乙酯
在室温下将5-溴-2-碘-苯甲酸(25.0g，76.47mol)溶于CH2Cl2(75ml)。加入草酰氯(14.5mL，152.94mmol)，并将该混合物在40℃搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温并加入EtOH(6.69mL，114.71mmol)。将该混合物减压浓缩得到27.2g(定量的)黄色结晶固体状的5-溴-2-碘-苯甲酸乙酯。
步骤23-(4-溴-2-乙氧基羰基-苯基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-2-碘-苯甲酸乙酯(3.93g，11.07mmol)、三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-硼酸(2.96g，11.07mmol)、PdCl2dppf(443mg，0.55mmol)和CsCO3(4.32g，13.28mmol)溶于100ml的DME和水(9∶1)的混合液中。将该混合物加热至80℃过夜。冷却后立即用水稀释该混合液，并用Et2O萃取。用盐水洗涤乙醚萃取物，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。立即用THF稀释残余物。依次加入(Boc)2O(2.42g，11.07mmol)、TBAF(11.07mL，11.07mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，用水稀释该混合液，用Et2O稀释。用盐水洗涤合并的乙醚萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到1.648g(37.77％)澄清油状的3-(4-溴-2-乙氧基羰基-苯基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯，其未经纯化地用于步骤3。
步骤3 3-[2-乙氧基羰基-4-(3-氟-苯基硫烷基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-溴-2-乙氧基羰基-苯基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.65g，4.180mmol)溶于25ml的二噁烷中。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(478mg.0.522mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(605mg，1.044mmol)和DIPEA(1.82mL，10.45mmol)，随后加入3-氟苯硫酚(0.353mL，4.180mmol)。将该混合物加热至90℃过夜。将该混合物冷却至5℃，并用pH 2的缓冲液稀释。加入盐水并用EtOAc萃取该混合液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，用GF/F过滤器过滤并减压浓缩。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc 9/1)纯化得到983mg(53.02％)澄清油状的3-[2-乙氧基羰基-4-(3-氟-苯基硫烷基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯。
步骤4 3-[2-乙氧基羰基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-乙氧基羰基-4-(3-氟-苯基硫烷基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯(983mg，2.226mmol)溶于10ml乙腈和MeOH的混合液(1∶1)中。加入Oxone(2.053g，3.390mmol)在5ml水中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌3小时。用水稀释该混合液并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物并减压浓缩。残余物经快速色谱(己烷/丙酮9/1)得到906mg(86％)澄清油状的3-[2-乙氧基羰基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯。
步骤5 3-[2-乙氧基羰基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-乙氧基羰基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯(288mg，0.608mmol)溶于40ml的MeOH。加入Pd(OH)2(200mg)，并将该混合物置于Parr Bomb中，并在200psi的氢气中搅拌72小时。通过硅藻土过滤该溶液，并减压浓缩滤液得到290mg(定量的)白色结晶固体状的3-[2-乙氧基羰基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤6 5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯甲酸乙酯
将3-[2-乙氧基羰基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(71mg，0.149mmol)溶于2ml的CH2Cl中。加入TFA(0.5ml)并将该混合物搅拌4小时。减压浓缩该溶液得到5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯甲酸乙酯，MS(M+H)＝378。
实施例18
[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯基]-甲醇
使用流程图AA的操作来进行本制备中所述的合成操作。
Figure A20078004181900981
流程图AA
步骤1 3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-羟基甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-乙氧基羰基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(136mg，0.285mmol)溶解于25ml的THF中。加入LiBH4(9.3mg，0.428mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。通过加入pH 2的缓冲液淬熄该反应，并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物并减压浓缩。残余物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH 95/5)纯化得到139mg(定量的)澄清油状的3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-羟基甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 [5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯基]-甲醇
将3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-羟基甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.126mmol)溶解于2ml的CH2Cl中。加入TFA(0.5ml)，并将该混合物搅拌5小时。减压浓缩该溶液得到[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯基]-甲醇；该化合物与草酸形成褐色的胶状物，MS(M+H)＝336。
实施例19
三甲基-氨基甲酸5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苄基酯
使用流程图BB的操作来进行本制备中所述的合成操作。
Figure A20078004181900991
流程图BB
步骤1 3-[2-二甲基氨基甲酰基氧基甲基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
将3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-羟基甲基-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(74mg，0.170mmol)溶解于25ml的THF中，并将该混合物冷却至-78℃。加入LDA(0.102ml，0.204mmol)，并搅拌30分钟。加入二甲基氨基甲酰氯(0.023mL，0.255mmol)，并使得该混合物历经3小时升温至室温。用水稀释该混合液并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。残余物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH 95/5)纯化得到83mg(96％)澄清油状的3-[2-二甲基氨基甲酰基氧基甲基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 二甲基-氨基甲酸5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苄基酯
将3-[2-二甲基氨基甲酰基氧基甲基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(83mg，1.638mmol)溶解于3ml的CH2Cl中。加入TFA(0.5ml)，并将该混合物搅拌5小时。减压浓缩该溶液得到二甲基-氨基甲酸5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苄基酯，MS(M+H)＝407。
实施例20
5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯甲酸
使用流程图CC的操作来进行本制备中所述的合成操作。
Figure A20078004181901001
流程图CC
步骤1 3-[2-羧基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-乙氧基羰基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(290mg，0.607mmol)溶解于3ml的MeOH中。将溶解于1ml的水中的LiOH水合物(76mg，1.821mmol)加入该反应混合物，并将其搅拌4小时。减压除去MeOH。用Et2O洗涤含水的残余物，然后用3N HCl酸化，生成白色的沉淀物，将其过滤并干燥得到270mg(99％)白色粉末状的3-[2-羧基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯甲酸
将3-[2-羧基-4-(3-氟-苯磺酰基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.167mmol)溶解于3ml的CH2Cl中。加入TFA(0.5ml)，并将该混合物搅拌4小时。减压浓缩该溶液。在MeOH中使残余物重结晶，得到59mg(定量的)白色粉末状的5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯甲酸，MS(M+H)＝350。
实施例17
制剂
如下表中所示那样配制用于通过各种途径递送的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将活性成分混合到一起并将其分装到胶囊中，每枚胶囊包含约100mg；一枚胶囊将大约是一个总的日剂量。
用于口服给药的组合物
成分   ％重量/重量
活性成分   20.0％
硬脂酸镁   0.5％
交联羧甲纤维素钠   2.0％
乳糖   76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将这些成分混合到一起，并用溶剂如甲醇对其进行制粒。然后，将该制剂干燥并用适宜的压片机将其制成片剂(包含约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  羟苯甲酸甲酯   0.15g
  羟苯甲酸丙酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  矫味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将这些成分混合，从而形成用于口服给药的混悬液。
胃肠外制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量以使其等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌的情况下加入足够数量的氯化钠以使得该溶液等渗。用剩余量的注射用水补足该溶液的重量，用0.2微米膜滤器对其进行过滤并在无菌条件下对其进行包装。
栓剂制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将这些成分在蒸汽浴上一起熔化并混合到一起，并将其倾倒到包含2.5g总容量的模具中。
局部制剂
  成分  克
  活性化合物  0.2-2
  司盘60  2
  吐温60  2
  矿物油  5
  凡士林  10
  羟苯甲酸甲酯  0.15
  羟苯甲酸丙酯  0.05
  BHA(丁羟茴醚)  0.01
  水  适量100
将除水外的所有成分合并到一起并在搅拌的情况下将其加热至约60℃。然后，在强烈搅拌的情况下在约60℃下加入足够量的水以将这些成分乳化，然后加入适量的水至约100g。
鼻喷雾制剂
将一些包含约0.025-0.5％活性化合物的含水混悬液制备为鼻喷雾制剂形式。所述制剂任选地包含无活性的成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸来调节pH。该鼻喷雾制剂可以通过每次启动通常递送约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来进行递送。典型的给药方案为每隔4-12小时喷2-4次。
实施例18
放射配体结合研究
本实施例说明了式I化合物的体外放射配体结合研究。如下那样测定本发明化合物的体外结合活性。通过在得自稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中对[3H]LSD竞争性结合来一式两份地测定5-HT6配体亲合力。通过在得自稳定表达重组人5-HT2A受体的CHO-K1细胞的细胞膜中对[3H]酮色林(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)竞争性结合来一式两份地测定5-HT2A配体亲合力。用Monsma等人，Molecular Pharmacology，第43卷，第320-327页(1993)所述的方法由HEK 293细胞和用Bonhaus等人，Br J Pharmacol.6月；115(4)：622-8(1995)所述的方法由CHO-K1细胞系来制备所述的膜。
对于对5-HT6受体亲合力的评价而言，所有的测定都是在包含50mMTris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸的试验缓冲液(pH 7.4)中在37℃下以250微升的反应体积来进行的。对于对5-HT2A受体亲合力的评价而言，所有的测定都是在包含50mM Tris-HCl、5mM抗坏血酸、4mM CaCl2的试验缓冲液(pH 7.4)中在32℃下以250微升的反应体积来进行的。
将包含[3H]LSD或[3H]酮色林(5nM)、竞争性配体和膜的试管在振摇的水浴中在37℃培养75分钟(对于5-HT6而言)或在32℃培养60分钟(对于5-HT2A而言)，将其用Packard 96孔细胞收集器过滤在Packard GF-B板(用0.3％PEI预浸泡)上，并将其在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。用Packard TopCount以每分钟放射性计数的形式测定被结合的[3H]LSD或[3H]酮色林。
通过将浓度-结合数据拟合成一种4-参数对数方程来对由结合位点置换出来的[3H]LSD或[3H]酮色林进行定量：
Figure A20078004181901041
其中Hill是Hill斜率，[配体]是竞争性放射配体的浓度，且IC50是产生放射性配体最大特异性结合一半的放射性配体的浓度。特异性结合窗是Bmax和基础参数之间的差异。
用本实施例的方法对式I的化合物进行试验，发现其是选择性5-HT6拮抗剂、选择性5-HT2A拮抗剂、或选择性5-HT6和5-HT2A拮抗剂。例如，化合物4-[3-氟-4-(1-甲基-(S)-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚对于5-HT6受体表现出的pKi大约为10.0，且化合物5-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯酚对于5-HT2A受体表现出的pKi大约为9.05。
依据实施例18进一步的生物学数据如下表所示：
  #   pKi5-HT6   #   pKi5-HT6   #   pKi5-HT6   #   pKi5-HT6
  2   9.36   37   9.71   80   9.18   135   8.49
  3   9.74   42   9.63   81   8.99   136   8.50
  4   9.61   43   9.04   82   9.61   39   9.90
  6   9.17   49   9.60   83   9.73   47   8.01
  10   9.05   51   9.34   85   9.38   55   9.02
  13   9.56   57   8.93   87   9.25   56   9.54
  14   9.44   59   9.34   88   9.42   63   8.69
  18   9.19   62   9.90   95   9.40   64   9.43
  20   8.95   65   9.89   97   9.00   86   9.41
  21   9.06   67   9.75   100   8.69   89   8.71
  24   9.13   68   9.76   104   9.28   91   9.59
  26   9.64   69   9.39   105   8.24   92   7.90
  29   9.49   70   10.04   111   7.91   96   9.46
  34   9.31   71   9.20   115   10.01   98   9.51
  35   9.92   72   9.51   121   9.34   103   9.56
  36   9.24   74   9.50   123   8.63   108   10.21
实施例19
认知增强
可以在动物认知模型——目标识别任务模型中表明本发明化合物的认知增强性质。使用4月龄的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷兰)。每天制备化合物并将其溶解于生理盐水并在三个剂量下对其进行试验。一直都是在T1前60分钟进行腹腔注射给药(注射体积为1ml/kg)。在化合物注射后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。由24只大鼠组成两个相等的试验组并由两个实验者对其进行分析。随机确定各剂量的试验次序。用双盲方案进行实验。用各剂量条件对所有的大鼠处理一次。该目标识别试验是如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，一种新的用于大鼠记忆力的神经生物学研究的单次试验.1：行为学数据.Behav.Brain Res.31，47-59所述那样进行的。
虽然已经参考本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应当清楚的是，可以在不脱离本发明主旨和范围的情况下进行各种改变和等同取代。此外，为了适应特定情况、材料、物质的组合、方法、方法的步骤或多个步骤，可以根据本发明的目标、主旨和范围进行许多变型。所有这些变型都被包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (24)

1.式I的化合物：
Figure A2007800418190002C1
或其可药用的盐，
其中：
m是0至4；
n是0至2；
Ar是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
R1是：
氢；
C1-6烷基；
杂-C1-6烷基；或
-(CH2)p-X-(CH2)q-Ra；
其中：
X是-C(O)-或-SO2-；
p和q各自独立地是0或1；且
Ra是：
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
羟基；
氨基；
N-C1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C1-6烷基氨基；且
各R2独立地是：
卤素；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
C1-6烷氧基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C1-6烷基-氨基；
N，N-二-C1-6烷基氨基；
羟基-C1-6烷基；
-O-C(O)-CH(NH2)C1-6烷基；或
-(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb；
其中
r、s、t和u各自独立地是0或1；
Y和Q各自独立地是-O-、-NRc-或键；
Z是-C(O)-或-SO2-；
Rb是：
氢；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
C1-6烷氧基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氰基；
氨基；
C1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C1-6烷基氨基；且
Rc是：
氢；或
C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
各R2独立地是：
卤素；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
C1-6烷氧基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C1-6烷基-氨基；
N，N-二-C1-6烷基氨基；或
-(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb；
其中
r、s、t和u各自独立地是0或1；
Z是-C(O)-或-SO2-；
X和Y各自独立地是-O-、-NRc-或键；
Rb是：
氢；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
C1-6烷氧基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氰基；
氨基；
C1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C1-6烷基氨基；且
Rc是：
氢；或
C1-6烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是苯基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚酮基或苯并咪唑基，各自任选地被一个、两个或三个选自以下基团的取代基所取代：
卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd，
其中w是0或1，x是0至2且
Rd是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基、杂-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中Ar是苯基、吲哚基或吲唑基，各自任选地被一个、两个或三个选自以下基团的取代基所取代：
卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd，
其中w是0或1，x是0至2且
Rd是C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中Ar是任选地被卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、氰基、羟基、硝基、氨基或C1-6烷基取代一次、两次或三次的苯基。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中Ar是被卤素、C1-6烷氧基或羟基取代一次的苯基。
7.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中Ar是吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基和二氢吲哚酮基，各自任选地被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或羟基中的任何取代基取代一次或两次。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中R1是氢或甲基。
9.如权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中n是2。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中m是0或1，且R2是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、氰基、-O-C(O)-Rb、-O-CH2-C(O)-Rb、-C(O)-Rb或-CH2-C(O)-Rb，其中Rb是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，且R2是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物：
Figure A2007800418190007C1
且其中：
v是0至4；
各R3独立地是：
卤素；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
卤代-C1-6烷氧基；
C1-6烷氧基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C1-6烷基-氨基；
N，N-二-C1-6烷基氨基；
-C(O)-C1-6烷基；或
-(CH2)w-S(O)x-Rd；
其中：
w是0或1；
x是0至2；
Rd是：
氢；
C1-6烷基；
卤代-C1-6烷基；
羟基；
杂-C1-6烷基；
氨基；
C1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C1-6烷基氨基；且
R1和R2如权利要求1中所述。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是式IIa或IIb的化合物：
Figure A2007800418190008C1
且其中v、R1、R2和R3如权利要求12中所述。
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式III的化合物：
Figure A2007800418190008C2
其中
Ar是吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚酮基或苯并咪唑基，它们各自任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自：
卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、羟基、杂-C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、N-C1-6烷基-氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)w-S(O)x-Rd，
其中w是0或1，x是0至2，
Rd是氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基、杂-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-氨基或N，N-二-C1-6烷基氨基；且
R1和R2如权利要求1中所述。
15.如权利要求14所述的化合物，其中Ar是5-吲哚基、3-吲哚基或5-吲唑基，各自任选地被羟基、卤素或C1-6烷基所取代。
16.如权利要求1所述的化合物，其选自以下的任何一种：
3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷，
3-[4-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷，
3-[4-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷，
3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷，
5-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯酚，
4-(4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
3-[4-(3-乙基硫烷基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷，
3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-(S)-吡咯烷，
5-(3-乙磺酰基-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯酚，
2-(3-甲氧基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苄腈，
5-苯磺酰基-2-吡咯烷-3-基-苯酚，
5-(3-氟-苯磺酰基)-2-吡咯烷-3-基-苯酚，
4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯胺，
5-(3-氟-苯磺酰基)-2-(S)-吡咯烷-3-基-苯酚，
5-(3-氟-苯磺酰基)-2-(R)-吡咯烷-3-基-苯酚，
2-甲基-4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-(S)-吡咯烷，
3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-(R)-吡咯烷，
4-(3-甲基-4-(S)-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
4-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚，
甲基-[4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯基]-胺，
2-乙基硫烷基-4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
4-[3-甲基-4-(1-甲基-(S)-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚，
4-[4-(1-甲基-(S)-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚，
3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-(S)-吡咯烷，
4-(4-(S)-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
3-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
5-苯磺酰基-2-(S)-吡咯烷-3-基-苯酚，
2-乙基-4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
2，6-二甲基-4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
4-(3-甲氧基-4-(S)-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
3-(4-苯磺酰基-2-氟-苯基)-吡咯烷，
2-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苄腈，
5-(4-羟基-苯磺酰基)-2-(1-甲基-(S)-吡咯烷-3-基)-苯酚，
4-(3-氟-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
2-异丙基-4-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
4-[3-氟-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚，
4-[3-甲氧基-4-(1-甲基-(S)-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚，
2-乙基-4-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚，
3-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-苯酚，
2-{3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基}-乙醇，
2，6-二甲基-4-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚，
5-苯基硫烷基-2-(S)-吡咯烷-3-基-苯酚，
2-{3-[4-(3-氟-苯磺酰基)-2-羟基-苯基]-(S)-吡咯烷-1-基}-乙酰胺，
4-[3-氟-4-(1-甲基-(S)-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-苯酚，
5-苯磺酰基-2-(1-乙磺酰基-(S)-吡咯烷-3-基)-苯酚，
[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-(S)-吡咯烷-3-基-苯氧基]-乙酸甲酯，
丙酸5-苯磺酰基-2-(S)-吡咯烷-3-基-苯基酯或
2-氨基-3-甲基-戊酸5-苯磺酰基-2-(S)-吡咯烷-3-基-苯基酯。
17.如权利要求1所述的化合物，其选自以下的任何一种：
5-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-1H-吲哚，
8-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-喹啉-5-醇，
3-甲基-5-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-1H-吲唑，
5-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-1H-吲唑，
5-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-1H-苯并咪唑，
5-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲唑，
5-(3-甲基-4-(S)-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-1H-吲唑，
3-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-1H-吡咯，
3-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-1H-吲哚，
2-(4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-吡啶，
5-氟-3-[3-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚，
5-氟-3-(3-甲基-4-吡咯烷-3-基-苯磺酰基)-1H-吲哚，
5-[3-甲基-4-(1-甲基-(S)-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲唑或
5-[4-(1-甲基-(S)-吡咯烷-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲唑。
18.制备如权利要求1至17中任意一项所述的化合物的方法，其中该方法包含以下步骤：
(a)将式h的化合物环合
Figure A2007800418190011C1
得到式i的吡咯烷类化合物
Figure A2007800418190011C2
(b)然后在钯催化剂存在下使式i的化合物与芳基硫醇反应，
得到式k的硫醚
Figure A2007800418190012C1
(c)任选地氧化式k的化合物，并使其脱保护得到式Ia化合物
Figure A2007800418190012C2
其中m和R2如权利要求1中所定义。
19.用权利要求18的方法制备的式Ia化合物。
20.包含至少一种如权利要求1至17中任意一项所述的化合物与可药用的载体的药物组合物。
21.用作药物的如权利要求1至17中的任意一项所述的化合物。
22.如权利要求1至17中的任意一项所述的化合物用于制备药物的应用。
23.如权利要求27所述的应用，其中所述药物用于精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经病学病症、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、食物摄取病症和亨廷顿病的预防或治疗。
24.上文所述的本发明。
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