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KR20150000884A - Gpbar1 조절제로서 1,2-피리다진, 1,6-피리다진 또는 피리미딘-벤즈아미드 유도체 - Google Patents

Gpbar1 조절제로서 1,2-피리다진, 1,6-피리다진 또는 피리미딘-벤즈아미드 유도체 Download PDF

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KR20150000884A
KR20150000884A KR1020147027899A KR20147027899A KR20150000884A KR 20150000884 A KR20150000884 A KR 20150000884A KR 1020147027899 A KR1020147027899 A KR 1020147027899A KR 20147027899 A KR20147027899 A KR 20147027899A KR 20150000884 A KR20150000884 A KR 20150000884A
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KR
South Korea
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alkyl
alkoxy
halogen
methyl
trifluoromethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020147027899A
Other languages
English (en)
Inventor
헨리에타 뎀로우
숀 데이비드 에릭슨
파트리지오 마테이
한스 리흐터
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 1,2-피리다진, 1,6-피리다진 또는 피리미딘, 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 GPBAR1 작용제이고, 따라서 질병, 예컨대 2형 당뇨병의 치료를 위한 약제로서 유용할 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00044

상기 식에서,
B1 내지 B3 및 R1 내지 R7은 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

GPBAR1 조절제로서 1,2-피리다진, 1,6-피리다진 또는 피리미딘-벤즈아미드 유도체{1,2-PYRIDAZINE, 1,6-PYRIDAZINE OR PYRIMIDINE-BENZAMIDE DERIVATIVES AS GPBAR1 MODULATORS}
본 발명은 약학적 활성을 갖는 신규한 1,2-피리다진, 1,6-피리다진 또는 피리미딘, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 잠재적인 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
B1 내지 B3 및 R1 내지 R7은 하기 기재된 바와 같다.
상기 화합물은 GPBAR1 수용체의 조절자 또는 리간드이다. 더욱 특히, 상기 화합물은 잠재적인 GPBAR1 작용제이고 대사성 및 염증성 질병, 특히 2형 당뇨병의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
진성 당뇨병은 인간 건강에 대해 끊임없이 증가하는 위험요소이다. 예를 들면, 미국에서는 현재 어림잡아 약 1,600만 명의 사람들이 진성 당뇨병으로 고통받고 있는 것으로 추산된다. 비인슐린-의존성 진성 당뇨병으로도 알려진 2형 당뇨병은 당뇨병 사례의 대략 90 내지 95%를 차지하고, 매년 약 193,000 명의 미국 국민들을 죽음에 이르게 하고 있다. 2형 당뇨병은 모든 사망의 7번째 주된 원인이다. 서구 사회에서, 2형 당뇨병은 현재 전 세계적인 빈도로 성인 인구의 6%에서 발병하고, 매년 6%씩 증가할 것으로 예상된다. 특정한 개인을 2형 당뇨병의 발달에 취약하도록 할 수 있는 특정한 유전적 특성이 있음에도 불구하고, 질병 발생율의 증가를 일으키는 원동력은 현재 개발 도상국에서 만연된, 증가된 좌식 생활, 다이어트 및 비만이다. 2형 당뇨병을 갖는 당뇨병 환자 중 약 80%는 상당히 과체중이다. 또한, 젊은이들 중에서도 상기 질환의 발병이 증가하고 있다. 현재 2형 당뇨병은 21세기에 인간의 건강에 대한 주요 위험 중의 하나로 국제적으로 인식되고 있다.
2형 당뇨병은 혈당 수준을 적절하게 조절하지 못하는 것으로 나타나고, 인슐린 분비의 결함이나 인슐린 내성으로 특징지어진다. 즉, 2형 당뇨병으로 고통받는 사람은 너무 적은 인슐린을 갖거나 인슐린을 효과적으로 사용할 수 없다. 인슐린 내성은 체내 조직이 내인성 인슐린에 적절히 반응하지 못하는 것을 나타낸다. 인슐린 내성은 유전적 요인, 비만, 연령 증가 및 장기간에 걸친 고혈당을 포함하는 여러 요인에 의해 생긴다. 때로는 성인기 발병(mature on set) 당뇨병이라고 불리는 2형 당뇨병은 어느 연령에서나 발병할 수 있지만, 가장 통상적으로 성인기 동안 발생한다. 그러나, 어린이의 2형 당뇨병 발생 정도가 증가하고 있다. 당뇨병 환자에게서 혈액 및 소변 중의 글루코스 농도가 증가하여, 이것이 과잉 배뇨, 갈증, 배고픔, 및 지방 및 단백질 대사 관련 문제를 유발한다. 당뇨병을 치료하지 않은 채로 두는 경우, 진성 당뇨병은 실명, 신부전 및 심장 질환을 포함하는 생명을 위협하는 합병증을 유발할 수 있다.
2형 당뇨병은 현재 여러 단계로 치료된다. 제1단계 치료는 단독으로 또는 치료제와 병행한 식이요법 및/또는 운동을 통해서이다. 이러한 약제는 인슐린 또는 혈당 수준을 낮추는 약물을 포함할 수 있다. 2형 당뇨병을 앓는 개인의 약 49%가 경구 투약을, 약 40%가 인슐린 주사, 또는 인슐린 주사와 경구 투약의 병행을 요하고, 10%가 식이요법 및 운동만을 이용한다.
현재의 치료법은, 췌장 β세포로부터 인슐린 생성을 증가시키는 인슐린 분비 촉진제(예컨대, 설폰일우레아); 간으로부터 글루코스 생성을 감소시키는 글루코스-저하 작동제(예컨대, 메트포민); 인슐린 작용을 강화시키는 퍼옥시좀 증식 인자-활성화 수용체 γ(PPARγ)의 활성제(예컨대, 티아졸리딘다이온); 및 내장 글루코스 생성을 방해하는 α-글루코시다아제 억제제를 포함한다. 그러나, 현재 사용가능한 치료법에는 문제점이 있다. 예를 들면, 설폰일우레아 및 인슐린 투여는 저혈당 에피소드 및 체중 증가와 연관될 수 있다. 또한, 환자는 시간이 흐르면서 종종 설폰일우레아에 대한 반응성을 잃는다. 메트포민 및 α-글루코시다아제 억제제는 종종 위장 문제를 일으키고, PPARγ 작용제는 체중 증가 및 부종의 증가를 유발하는 경향이 있다.
담즙산(BA)은 간에서 콜레스테롤로부터 합성되고, 십이지장 및 장으로 분비될 때까지 쓸개에 저장되어, 식이 지방 및 지질-용해성 비타민의 가용화 및 흡수에 중요한 역할을 담당하는 양친매성(amphipathic) 분자이다. BA의 대략 99%가 수동 확산 및 능동 수송에 의해 회장 말단에서 다시 흡수되고, 간문맥을 통해 간으로 재수송된다(장간 순환). 간에서, BA는 파네소이드 X 수용체 α(FXRα) 및 SHP의 활성화를 통해 콜레스테롤로부터 그 자신의 생합성을 감소시켜, 콜레스터롤로부터의 BA 생합성의 속도 제한 단계인 콜레스테롤 7α-하이드록실라아제의 전사 억제를 유도한다.
문헌에서 TGR5, M-BAR 또는 BG37이라고도 불리는 GPBAR1은 BA에 반응하는 G-단백질 연결 수용체(GPCR)로서 최근에 동정되었다(문헌[Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719] 참조). GPBAR1은 G(알파)-연결 GPCR이고, 리간드 결합에 의한 자극은 아데닐릴 고리화효소의 활성화를 유발하고, 이는 세포내 cAMP의 상승 및 이어지는 후속 신호 경로의 활성화를 유도한다. 인간 수용체는 소, 토끼, 래트 및 마우스 수용체와 각각 86, 90, 82 및 83%의 아미노산 상동성을 공유한다. GPBAR1은 장관, 단핵 백혈구 및 대식 세포, 폐, 비장, 태반에서 다량으로 발현된다(문헌[Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440] 참조). BA는 GPBAR1-발현 HEK293 및 CHO 세포 내에서 수용체 내재화, 세포내 cAMP 생성 및 세포외 신호-조절 키나아제의 활성화를 유도하였다.
GPBAR1은 인간과 토끼의 단핵 백혈구/대식 세포에서 다량으로 발현됨이 밝혀졌고(문헌[Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440] 참조), BA 처리는 GPBAR1을 발현하는 토끼 치경음(alveolar) 대식 세포 및 인간 THP-1 세포에서의 LPS-유도 사이토카인 생성을 억제하였다. 이러한 데이터는 담즙산이 GPBAR1의 활성을 통해 대식 세포 작용을 억제할 수 있음을 제안한다. 간에서, 작용성 GPBAR1이 쿠퍼 세포의 원형질막에서 LPS-유도 사이토카인 발현의 억제를 조정하고(문헌[Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84] 참조), 유동 내피 세포의 원형질막에서 담즙산 염이 세포내 cAMP의 증가 및 내피 일산화질소(NO) 합성의 활성화 및 증가된 발현을 유발함이 밝혀졌다(문헌 [Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704] 참조). 또한, GPBAR1은 래트 간의 담관 세포에서 검출되었다(문헌[Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84] 참조). 소수성 담즙산, 예컨대 토로리토콜산은 GPBAR1이 관 분비 및 담즙 흐름을 조절할 수 있음을 시사하는 담관 세포에서 cAMP를 증가시킨다. 실제로, 사이클릭 아데노신 모노포스페이트와 공-국한된 GPBAR1 스테이닝은 클로라이드 채널 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자(CFTR) 및 정단 나트륨-의존 담즙 염 흡수 운반체(ASBT)를 조절하였다. 클로라이드 분비 및 담즙 흐름에 대한 GPBAR1의 작용성 커플링은 GPBAR1 작용제를 사용하여 제시되었다(문헌[Keitel et al., Hepatology 2009 50, 861-870; Pellicciari et al., J Med Chem 2009, 52(24), 7958-7961] 참조). 요약하면, GPBAR1 작용제는 담즙울체성 간에서 보호 및 치료 기작을 촉발할 수 있다.
GPBAR1은 인간(NCI-H716) 및 쥐과(STC-1, GLUTag) 근원의 장내 분비 세포주로부터 발현된다(문헌[Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719] 참조). BA에 의한 GPBAR1의 자극은 NCI-H716 세포에서의 cAMP 생성을 자극하였다. cAMP의 세포내 증가는 BA가 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)의 분비를 유도할 수 있음을 시사하였다. 실제로, BA에 의한 GPBAR1의 활성화는 STC-1 세포에서의 GLP-1 분비를 촉진하였다(문헌[Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390] 참조). 수용체-특이성은 GPBAR1의 감소된 발현이 GLP-1의 분비를 줄이는 것으로 나타난 RNA 간섭 실험에 의해 입증되었다. 장내 L-세포로부터의 GPBAR1-매개 GLP-1 및 PYY 방출이 생체 내까지 확장된다는 강력한 증거가 존재한다. 단리된 혈관으로 관류된 래트의 결장에서, BA는 GLP-1 분비를 촉발시키는 것으로 나타났다(문헌[Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526] 참조). 생체 내에서의 약리학적 및 유전적 작용 획득과 손실 연구의 조합을 이용함으로써, GPBAR1 신호가 GLP-1 분비를 유도하여 비만 마우스에서 개선된 간 및 췌장 기능 및 향상된 글루코스 내성을 유발하는 것으로 나타났다(문헌[Thomas et al., Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177] 참조). 인간에서, 디옥시콜레이트의 결장 내 투여는 GLP-1 및 공-분비된 PYY의 혈장 수준에서 뚜렷하게 증가시키는 것으로 나타났다(문헌[Adrian et al., Gut 1993, 34, 1219-1224] 참조).
장내 분비 L-세포로부터 분비된 펩티드인 GLP-1은 인간에서 글루코스 의존 방식으로 인슐린 방출을 자극하는 것으로 나타났고(문헌[Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304] 참조), 이 인크레틴 호르몬이 정상적인 글루코스 항상성에 필요하다는 것이 실험 동물에 대한 연구에서 입증되었다. 또한, GLP-1은 1) 증가된 글루코스 처리, 2) 글루코스 생성 억제, 3) 감소된 위 배출(gastric emptying), 4) 음식 섭취 감소 및 5) 체중 감소를 포함하는 당뇨병 및 비만에서의 여러 유익한 효과를 발휘할 수 있다. 보다 최근에는, 상태 및 장애, 예컨대 진성 당뇨병, 스트레스, 비만, 식욕 조절 및 포만감, 알츠하이머병, 염증 및 중추 신경계 질환의 치료에 있어서의 GLP-1의 용도에 대한 많은 연구가 집중되고 있다(예를 들어, 문헌[Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385; and Meier et al., Diabets Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117] 참조). 그러나, 임상 치료에서 펩티드의 사용은 투여 곤란성 및 생체 내 안정성 때문에 제한적이다. 따라서, GLP-1의 효과를 직접적으로 모방하거나 GLP-1 분비를 증가시키는 소분자는 상기된 다양한 상태 또는 장애, 즉 진성 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다.
PYY는 식후에 장내 L-세포로부터 GLP-1과 공분비된다. PYY의 다이펩티딜 펩티다아제-IV(DPP4) 절단 생성물은 PYY[3-36]이다(문헌[Eberlein et al. Peptides 1989, 10, 797-803; Grandt et al. Regul Pept 1994, 51, 151-159] 참조). 이 분절은 인간과 개의 장 추출물의 총 PYY-유사 면역반응성의 대략 40%를 구성하고, 공복 상태에서의 총 혈장 PYY 면역반응성의 약 36% 내지 식후 50% 약간 초과를 구성한다. PYY[3-36]은, 보고된 바에 의하면, Y2 및 Y5 수용체에서 선택적인 리간드이다. PYY의 말초부 투여는, 보고된 바에 의하면, 위산 분비, 위 운동, 외분비 췌장 분비를 감소시키고(문헌[Yoshinaga et al. Am J Physiol 1992, 263, G695-701] 참조), 쓸개 수축 및 장 운동을 감소시킨다(문헌[Savage et al. Gut 1987, 28, 166-170] 참조). PYY[3-36]의 궁상 내(IC) 또는 복강 내(IP) 주입이 래트의 섭식 행동을 감소시키고, 만성적인 치료로서 체중 증가를 감소시키는 것이 입증되었다. PYY[3-36]의 90분 동안의 정맥 내(IV) 투입(0.8 pmol/kg/분)은 비만 및 정상 인간 개체의 음식 섭취를 24 시간에 걸쳐 33% 감소시켰다. 이러한 발견은 PYY 시스템이 비만 치료를 위한 치료 표적이 될 수 있다는 것을 시사한다(문헌[Bloom et. al., nature 2002, 418, 650-654] 참조).
또한, GPBAR1의 활성화는 비만 및 대사 증후군의 치료에 유익할 수 있다. 0.5% 담즙산을 함유한 고지방식(HFD)을 먹인 마우스는 음식 섭취와 상관없이 HFD 단독의 대조군 마우스에 비해 체중이 덜 증가하였다(문헌 [Watanabe et al., nature 2006, 439, 484-489] 참조). 이러한 효과는 FXR-알파와 관계없었고, BA의 GPBAR1에의 결합에 기인한 것으로 보인다. 제안된 GPBAR1-매개 기작은 비활성 T3을 활성 T4로 전환시키는 cAMP-의존 갑상선 호르몬 활성 효소 유형 2(D2)의 후속 유도로 이어지고, 이는 갑상선 호르몬 수용체의 자극 및 에너지 소비 촉진을 야기한다. D2 유전자 결여 마우스는 담즙산-유래 체중 감소에 대해 내성이 있다. 설치류 및 인간 모두에서, 열 발생적으로 가장 중요한 조직(갈색 지방질 및 골격근)은 D2 및 GPBAR1과 공-발현되기 때문에, 이들은 이 기작에 의해 특이적으로 표적이 된다. 따라서, BA-GPBAR1-cAMP-D2 신호 경로는 대사 조절을 개선하는 것을 목적으로 하는 에너지 항상성을 정밀 조절하는데 중요한 기작이다.
따라서, 본 발명의 목적은 선택적이고 직접적으로 작용하는 GPBAR1 작용제를 제공하는 것이다. 이러한 작용제는 치료 활성 물질로서, 특히 GPBAR1의 활성과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 신규한 화합물은 소분자로서, 매우 효과적으로 GPBAR1에 결합하여 GPBAR1을 선택적으로 활성화시키므로, 당업계에 공지된 화합물을 넘어서는 것이다. 이들은 당업계에 이미 공지된 화합물에 비해 강화된 치료 가능성을 가질 것으로 기대되며, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 고콜레스테롤 혈증, 이상지질혈증 및 광범위한 급성 및 만성 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 1,2-피리다진, 1,6-피리다진 또는 피리미딘, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
B1은 N이고 B2는 CR9이고 B3은 CR10이거나,
B1은 CR8이고 B2는 N이고 B3은 CR10이거나,
B1은 CR8이고 B2는 CR9이고 B3은 N이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노 및 페닐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐, 및
C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 사이클로알킬-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴;
R2는 C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 아미노카본일-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알킬설폰일-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설폰일, 하이드록시-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시-C1-7-알킬설폰일, 카복실-C1-7-알킬설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬설폰일, 헤테로사이클릴설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-C1 -7-알킬-아미노설폰일, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 니트로, 비치환된 헤테로사이클릴, 및 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상술된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 어쥬번트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다. 따라서, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환, 예컨대 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. 또한, 다음의 정의는 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
본원에서 사용되는 명명법은, 달리 언급되지 않는 한, IUPAC 체계적 명명법에 기초한다.
용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체, 용매화물 또는 염(예컨대, 약학적으로 허용되는 염)을 지칭한다.
용어 "치환기"는 모분자 상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자단을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 지칭하고, 플루오로, 클로로 및 브로모에 특히 관심이 있다. 보다 바람직하게, 할로겐은 플루오로 및 클로로를 지칭한다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-10-알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1,1,3,3-테트라메틸-부틸 등을 지칭한다. 보다 바람직하게, 용어 "알킬"은 또한 하기 기재된 저급 알킬 기를 포괄한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지된 C1 -7-알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질성 펜틸, 이성질성 헥실 및 이성질성 헵틸, 특히 메틸 및 에틸이다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 일환형 탄화수소 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸, 더욱 특히 사이클로프로필을 나타낸다. 또한, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 이환형 탄화수소 기를 포괄한다. 이환형은 1개 이상의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 탄소환형으로 구성된 것을 의미한다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.
용어 "저급 알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하고, 이때 R'는 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"은 상기 주어진 의미를 갖는다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 특히 메톡시이다.
용어 "저급 사이클로알킬알콕시" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 1개 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 저급 사이클로알킬알콕시 기 중에서 특히 관심 있는 잔기는 사이클로프로필메톡시이다.
용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 저급 알콕시 기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 알콕시알킬 기 중에서 특히 관심 있는 것은 메톡시메틸 및 2-메톡시에틸이다.
용어 "하이드록시"는 -O 기를 의미한다.
용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 하이드록시알킬 기 중에서 특히 관심 있는 것은 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
용어 "저급 하이드록시알콕시" 또는 "하이드록시-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 1개 이상의 수소 원자가 하이드록실 기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 저급 하이드록시알콕시 기 중에서 특히 관심 있는 것은 하이드록시메톡시 또는 2-하이드록시에톡시이다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로, 가장 특히 플루오로로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 할로겐알킬 기 중에서 특히 관심 있는 것은 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸에 더욱 관심 있다.
용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로, 가장 특히 플루오로로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 저급 할로겐알콕시 기 중에서 특히 관심 있는 것은 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시, 더욱 특히 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "카복실"은 -COOH 기를 의미한다.
용어 "저급 카복실알킬" 또는 "카복실-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 카복실 기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 카복실알킬 기 중에서 특히 관심 있는 것은 카복실메틸(-CH2-COOH) 및 카복실에틸(-CH2-CH2-COOH)이다.
용어 "저급 알콕시카본일" 또는 "C1 -7-알콕시카본일"은 -COOR 기를 지칭하고, 이때 R은 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"은 상기 주어진 의미를 갖는다. 특히 관심 있는 저급 알콕시카본일 기는 메톡시카본일 또는 에톡시카본일이다.
용어 "저급 알콕시카본일알킬" 또는 "C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 1개의 수소 원자가 C1 -7-알콕시카본일로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 특정한 저급 알콕시카본일알킬 기는 -CH2-COOCH3이다.
용어 "저급 알킬설폰일" 또는 "C1 -7-알킬설폰일"은 -S(O)2-R 기를 의미하고, 이때 R은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기이다. 특히 관심 있는 저급 알킬설폰일 기는 메틸설폰일이다.
용어 "아미노설폰일"은 -S(O)2-NH2 기를 의미한다.
용어 "저급 알킬아미노설폰일" 또는 "C1-7-알킬-아미노설폰일"은 -S(O)2-NH-R 기를 정의하고, 이때 R은 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"은 상기 주어진 의미를 갖는다. 저급 알킬아미노설폰일 기의 예는 메틸아미노설폰일이다.
용어 "다이-저급 알킬아미노설폰일" 또는 "다이-(C1-7-알킬)-아미노설폰일"은 -S(O)2-NRR' 기를 정의하고, 이때 R 및 R'는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기이다. 다이-저급 알킬아미노설폰일 기의 예는 다이메틸아미노설폰일이다.
용어 "헤테로사이클릴설폰일"은 -S(O)2-Het 기를 정의하고, 이때 Het는 하기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기이다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다. 용어 "C1-7-알킬아미노"는 -NHR 기를 의미하고, 이때 R은 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"은 상기 주어진 의미를 갖는다. 용어 "다이-(C1-7-알킬)-아미노"는 -NRR'를 의미하고, 이때 R 및 R'는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기이다.
용어 "저급 하이드록시알킬설폰일" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬설폰일"은 저급 알킬설폰일 기의 1개 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬설폰일 기를 지칭한다. 특히 관심 있는 저급 하이드록시알킬설폰일 기는 하이드록시에틸설폰일이다.
용어 "저급 알콕시카본일알킬설폰일" 또는 "C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-설폰일"은 저급 알킬설폰일 기의 1개 이상의 수소 원자가 저급 알콕시카본일 기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬설폰일을 지칭한다. 특히 관심있는 저급 알콕시카본일-알킬설폰일 기는 -S(O)2-(CH2)2-COOCH3이다.
용어 "카복실알킬설폰일" 또는 "카복실-C1 -7-알킬설폰일"은 저급 알킬설폰일 기의 1개 이상의 수소 원자가 카복실 기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬설폰일 기를 지칭한다. 특히 관심 있는 저급 카복실-알킬설폰일 기는 -S(O)2-(CH2)3-COOH 또는 -S(O)2-(CH2)4-COOH이다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다. 용어 "C1-7-알킬아미노"는 -NHR 기를 의미하고, 이때 R은 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"은 상기 주어진 의미를 갖는다. 용어 "다이-(C1-7-알킬)-아미노"는 -NRR'를 의미하고, 이때 R 및 R'는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기이다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다. 용어 "저급 시아노알콕시" 또는 "시아노-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 1개 이상의 수소 원자가 시아노 기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
용어 "저급 페닐알콕시" 또는 "페닐-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소 원자 중 하나가 임의적으로 치환된 페닐 기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 또는 이환형 고리를 지칭한다. 이환형은 공통으로 2개의 고리 원자를 갖는 2개의 환으로 구성된 것, 즉, 2개의 고리를 분리하는 다리가 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄인 것을 의미한다. 특히 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하는, 일환형 헤테로사이클릴 고리의 예는 아지리딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제핀일, 다이아제판일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 티아다이아졸릴리딘일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1,6-티오피란일, 티오모폴린일 및 1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린일을 포함한다. 이환형 헤테로사이클릴 고리의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일 및 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일이다. 부분적으로 불포화 헤테로사이클릴의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다.
용어 "헤테로아릴"은 일반적으로 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6-원 고리, 예컨대 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 2,4-다이옥소-1H-피리미딘일, 피리다진일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸란일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티엔일, 아제핀일, 다이아제핀일을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 1 또는 2개의 고리 모두가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는, 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 이환형 방향족 기, 예컨대 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 퀴나졸린일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살린일, 벤조푸란일, 벤조티엔일, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴 및 인다졸릴을 추가로 지칭한다. 더욱 특히, "헤테로아릴"은 피리딜, 피라진일 피리미딘일 및 피리다진일, 더욱 특히 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 6-원 고리를 지칭한다.
용어 "옥소"는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리의 C-원자가 =O로 치환될 수 있음을 의미하고, 따라서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 카본일(-CO-) 기를 함유할 수 있음을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않으며, 수의학적 뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용되는, 약학 조성물의 제조에 유용한 물질의 속성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적 유효성 및 유리 염기 또는 유리 산의 특성을 보유한 염으로서, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 것을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다. 상기 염은, 예를 들어, 생리적으로 상용성인 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 황산, 아황산 또는 인산), 또는 유기 산(예컨대, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨말산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 석신산 또는 살리실산)과 화학식 I의 화합물의 산 부가염이다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유래된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 피페라진, N-에틸피페리딘, 피레리딘, 폴리아민 수지를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로도 존재할 수 있다. 특히 관심 있는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 염 또는 3차 아민을 갖는 염이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예컨대 수화될 수도 있다. 용매화는 제조 공정의 단계에서 이루어질 수도 있고, 예컨대 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과(수화)로서 일어날 수도 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 생리적으로 허용되는 용매화물도 포함한다.
용어 "조절자"는 표적과 상호작용하는 분자를 나타낸다. 상호작용은, 예컨대 작용성, 길항성 또는 역작용성 활동을 포함한다.
용어 "작용제"는, 예컨대 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985]에 정의된 바와 같이, 또다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 화합물을 나타낸다. "전 작용제(full agonist)"는 전체 반응에 작용하는 반면, "부분적 작용제(partial agonist)"는 총 수용체 집단을 차지하는 경우에서조차 전체 활성화보다는 덜 작용한다. "역 작용제(inverse agonist)"는 작용제와는 반대의 효과를 생성하지만, 동일한 수용체 결합 부위에 결합한다.
용어 "최대 유효 반감 농도(EC50)"는 체내에서 특정 효과의 최대값의 50%를 수득하기 위해 요구되는 특정 화합물의 혈장 농도를 나타낸다.
용어 "치료 효과량"은, 환자에게 투여하는 경우, (i) 본원에 정의된 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 1개 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 1개 이상의 증상의 발병을 예방하거나 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 치료 효과량은 화합물, 치료될 질환 상태, 중증도 또는 치료되는 질환, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 또는 다른 요인에 따라 다를 것이다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
B1은 N이고 B2는 CR9이고 B3은 CR10이거나,
B1은 CR8이고 B2는 N이고 B3은 CR10이거나,
B1은 CR8이고 B2는 CR9이고 B3은 N이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노 및 페닐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및
C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 사이클로알킬-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되는 헤테로아릴;
R2는 C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 아미노카본일-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알킬설폰일-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카본일, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, C1-7-알킬설폰일, 하이드록시-C1-7-알킬설폰일, C1-7-알콕시-C1-7-알킬설폰일, 카복실-C1-7-알킬설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬설폰일, 헤테로사이클릴설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-C1 -7-알킬-아미노설폰일, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 니트로, 및 비치환된 헤테로사이클릴 또는 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양상에서, 본 발명은 B1이 N이고 B2가 CR9이고 B3이 CR10인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이는 하기 화학식 I-A를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I-A]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1 내지 R7, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
다른 양상에서, 본 발명은 B1이 CR8이고 B2가 N이고 B3이 CR10인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이는 하기 화학식 I-B를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I-B]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1 내지 R7, R8 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
다른 양상에서, 본 발명은 B1이 CR8이고 B2가 CR9이고 B3이 N인 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 이는 하기 화학식 I-C를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I-C]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1 내지 R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
추가 양상에서, 본 발명은 R1이 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노 및 페닐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 R1이 C1 -7-알킬, 할로겐 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, R1은 페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐 및 4-o-톨릴로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 R1이 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 사이클로알킬-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 R1이 C1 -7-알콕시 및 할로겐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, R1은 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 사이클로알킬-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 피리딜이다. 심지어 더욱 특히, R1은 2-메톡시-피리딘-3-일 또는 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘-3-일이다.
추가 양상에서, 본 발명은 R2가 C1 -7-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 R3 및 R7이 수소인 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 R5가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 양상에서, 본 발명은 R4 및 R6 중 하나 이상이 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, C1-7-알킬설폰일, 하이드록시-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설폰일, 카복실-C1-7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬설폰일, 헤테로사이클릴설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, 니트로, 및 비치환된 헤테로사이클릴 또는 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, R4 및 R6이 서로 독립적으로 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카본일, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, C1-7-알킬설폰일, 하이드록시-C1-7-알킬설폰일, C1-7-알콕시-C1-7-알킬설폰일, 카복실-C1-7-알킬설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬설폰일, 헤테로사이클릴설폰일, 아미노설폰일, C1-7-알킬아미노설폰일, 다이-(C1-7-알킬)-아미노설폰일, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, 니트로, 및 비치환된 헤테로사이클릴 또는 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
특히, 본 발명은 R4 및 R6이 서로 독립적으로 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설폰일, 카복실-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬설폰일 및 헤테로사이클릴설폰일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, R4 및 R6은 서로 독립적으로 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설폰일, 카복실-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬설폰일 및 헤테로사이클릴설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, R4가 할로겐-C1 -7-알킬이고 R6이 C1 -7-알킬설폰일, 카복실-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬설폰일 및 헤테로사이클릴설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 심지어 더욱 특히, R6은 C1 -7-알킬설폰일이다.
본 발명에 따른 특정한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리다진-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(6-클로로-4-o-톨릴-피리다진-3-일)-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(6-클로로-4-페닐-피리다진-3-일)-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(6-클로로-4-페닐-피리다진-3-일)-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(6-클로로-4-페닐-피리다진-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[6-클로로-4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피리다진-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-{3-[(6-클로로-4-o-톨릴-피리다진-3-일)-메틸-카바모일]-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-부티르산 3급-부틸 에스터;
4-{3-[(6-클로로-4-o-톨릴-피리다진-3-일)-메틸-카바모일]-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-부티르산;
N-{6-클로로-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일}-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
3-메탄설폰일-N-메틸-N-{4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일}-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
3-메탄설폰일-N-메틸-N-{6-메틸-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일}-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-4-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
3-메탄설폰일-N-메틸-N-(5-o-톨릴-피리다진-4-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
3-클로로-5-메탄설폰일-N-메틸-N-(5-o-톨릴-피리다진-4-일)-벤즈아미드;
4-{3-[메틸-(5-o-톨릴-피리다진-4-일)-카바모일]-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-부티르산 3급-부틸 에스터;
4-{3-[메틸-(5-o-톨릴-피리다진-4-일)-카바모일]-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-부티르산; 및
N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리미딘-5-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드.
더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리다진-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 및
N-[5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-4-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 체내에서 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 추가 양상은,
하기 화학식 II의 산을 커플링제의 존재하에 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
[화학식 II]
Figure pct00007
[화학식 III]
Figure pct00008
[화학식 I]
Figure pct00009
상기 식에서,
B1 내지 B3 및 R1 내지 R7은 청구항 1항에 정의된 바와 같다.
적절한 커플링제는 예를 들어 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드, 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)이다. 적합한 용매는 예를 들어 임의적으로 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재하에 N,N-다이메틸-포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMA), 다이클로로메탄 또는 다이옥산이다. 반응은 특히 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재하에 0℃ 내지 상온에서 수행된다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 과정에 따라 수득가능한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기의 예시적인 반응식에 요약된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약이 상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 출발 물질 및 시약은 당업자에게 공지된 방법 및 하기 문헌에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다: 문헌[Fieser and Fieser's "Reagents for Organic Synthesis", Volumes 1-26, JohnWiley & Sons, New York; M. B. Smith and J. March, "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 6th edition, 2007, John Wiley & Sons, New York; S. Warren and P. Wyatt, "Organic Synthesis : The Disconnection Approach", 2nd edition, 2008, John Wiley & Sons, New York; L. Kurti and B. Czako, "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis", 2005, Elsevier Academic Press; B. M. Trost and Ian Fleming(editors), "Comprehensive Organic Synthesis", Volumes 1-8, Pergamon Press; J.-H. Fuhrhop and G. Li, "Organic Synthesis : Concepts and Methods", 3rd edition, 2003, Wiley-VCH; "Strategies and Tactics in Organic Synthesis" Volumes 1-3(T. Lindberg, editor) and 4-7(M. Harmata, editor), Academic Press].
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 1개 이상의 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 1개 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.])가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00010
화학식 IA/IA'(B2는 CR9이고, 이때 R9는 Cl임), IB/IB'(B2는 CR9이고, 이때 R9는 수소임) 및 IC/IC'(B2는 CR9이고, 이때 R9는 저급 알킬임)의 화합물(여기서, B1은 N이고 B3은 CH이고 R2는 메틸 기임)은 예를 들어 상기 반응식 1에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
예를 들어, 시판중인 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-일아민 1을 적절한 용매(예를 들어, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물) 및 적합한 염기(예를 들어, 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민)의 존재하에 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 R1-B(OH)2 또는 보론산 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어, 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터; 이는 시판중이거나, 적합한 촉매(예를 들어, 다이클로로[1,1-비스(다이페닐포스피노)-페로센] 팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀을 갖는 팔라듐(II) 아세테이트를 사용하여 문헌["Boronics - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조됨)와 반응시켜 중간체 2를 수득한다(단계 a). 이러한 유형의 스즈키 반응은 문헌에 광범위하게 기재되어 있고(예를 들어, 문헌[M. Schmitt et al., Synlett 2003, 10, 1482-1484; A. Suzuki, Pure Appl. Chem . 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem . Rev . 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet . Chem . 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al ., Chem . Sus . Chem . 2010, 3, 502-522]), 당업자에게 널리 공지되어 있다. 다르게는, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R1BF3K를 적합한 염기, 예컨대 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1`-비스(다이페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물을 적용하여 교차 커플링 반응에 사용할 수 있다.
또한, 화합물 1을 적합한 촉매(예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1`-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재하에 적절한 용매(예를 들어, THF, 다이옥산, DMF 또는 HMPA, 또는 이들의 혼합물) 중에서 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재하에 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 주석 시약 R1-SnR3(R은 예를 들어 Me 또는 n-Bu; 이는 시판중이거나 문헌의 방법에 따라 제조됨)과 반응시켜 중간체 2를 합성할 수 있다. 이러한 유형의 스틸 커플링은 광범위하게 문헌에 기재되어 있고(예를 들어, 문헌[J. K. Stille, Angew . Chem . Int . Ed . Engl . 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815]), 당업자에게 널리 공지되어 있다(단계 a).
다르게는, 화합물 1을 니켈(예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어, 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0))를 사용하여 적절한 용매, 예컨대 THF 또는 DMA 중에서 실온 내지 용매의 비점에서 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 아연 할라이드 R1-ZnX(X는 Cl, Br 또는 I임)(이는 시판중이거나 문헌에 기재된 방법으로 합성됨)와 반응시켜 중간체 2를 합성할 수 있다. 이러한 유형의 네기시 커플링은 광범위하게 문헌에 기재되어 있고(예를 들어, 문헌["Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds. Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed cross-coupling Reactions", Diederich, F. Stang, P. J., Eds. Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik. Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur . J. Org . Chem . 2010, 4343-4354]), 당업자에게 널리 공지되어 있다(단계 a).
중간체 3을, 예를 들어 환원성 알킬화를 통해, 예를 들어 화합물 2를 트라이메틸- 또는 트라이에틸 오르토포름에이트와 촉매량의 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산의 존재하에 고온에서 반응시키고 동일 반응계에서 형성된 이미늄 종을 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드 또는 보란 테트라하이드로푸란 착체로 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 환원시켜 중간체 2로부터 합성할 수 있다(단계 b).
중간체 3을 아릴 카복실산 II(이는 시판중이거나, 문헌에 기재된 방법에 의해 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 이용가능함)로 아실화하여 화합물 IA를 제공한다(단계 c). 이러한 유형의 아미드 커플링은 광범위하게 문헌에 기재되어 있고(예를 들어, 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY., 1999]), 커플링제, 예컨대, 예를 들어, N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)를 사용하여 적합한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸-포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMA), 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 임의적으로 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재하에 수행될 수 있다. 다르게는, 아릴 카복실산 II를 예를 들어, 티온일 클로라이드로 직접 또는 임의적으로 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 처리하여 산 클로라이드로 전환할 수 있다. 산 클로라이드를 아민 3과 적절한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 및 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니그 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 중에서 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도에서 반응시켜 화합물 IA를 수득한다(단계 c).
화학식 IA의 화합물의 치환기 R4 또는 R6이 에스터 작용기를 운반하는 경우, 에스터 작용기는 염기성(예를 들어, 극성 용매, 예컨대 메탄올, 물 또는 테트라하이드로푸란 또는 상기 용매의 혼합물 중에서 리튬 또는 나트륨 하이드록사이드를 갖는 메틸 또는 에틸 에스터)하에 또는 바람직하게는 산성 조건(예를 들어, 테트라하이드로푸란 중 농축된 염산 또는 적절한 용매, 예컨대 이소프로판올과 같은 알코올 중에서 포름산을 사용하는 3급-부틸 에스터)하에 절단되어 최종 화합물 IA'을 제공할 수 있다(단계 d). 또한 에스터는 예를 들어 당업자에게 공지된 방법 및 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기재된 방법에 의해 절단될 수 있는 알릴 또는 벤질 에스터를 포함한다.
화학식 IB(R9는 H임)의 화합물은, 예를 들어 화합물 IA를 화학 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 다양한 환원 시스템을 사용하여, 예를 들어 적절한 용매 또는 이의 혼합물, 예컨대 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올) 또는 에틸 아세테이트 중에서 수소 기체의 대기하에 적합한 촉매, 예컨대 챠콜 상 팔라듐을 사용하는 가수분해에 의해 환원시켜 합성할 수 있다. 이러한 유형의 반응은 광범위하게 문헌에 기재되어 있고(예를 들어, 문헌[E. A. Steck et al., J. Am . Chem . Soc ., 1954, 76, 3225-3226; P. Cioad et al., J. Med . Chem . 1965, 8, 129-31]), 당업자에게 널리 공지되어 있다(단계 e).
또한, 화학식 IC(여기서, R9는 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸) 또는 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필) 기를 의미함)의 화합물을 화합물 IA로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 IA를 적합한 촉매(예를 들어, 다이클로로[1,1-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀을 갖는 팔라듐(II) 아세테이트)를 사용하여 적절한 용매(예를 들어, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물) 및 적합한 염기(예를 들어, 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민) 중에서 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 (치환된) 보론산 R9-B(OH)2 또는 보론산 에스터 R9-B(OR')2(예를 들어, 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터; 이는 시판중이거나, 예를 들어 문헌["Boronics - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 방법을 사용하여 제조됨)와 반응시켜 화합물 IC를 수득한다(단계 f). 이러한 유형의 스즈키 반응은 광범위하게 문헌에 기재되어 있고(예를 들어, 국제특허출원공개 제 2011/017261 호; 제 2009/114677 호; 문헌[A. Suzuki, Pure Appl . Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem . Rev . 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet . Chem . 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus . Chem . 2010, 3, 502]), 당업자에게 널리 공지되어 있다.
또한, 화합물 IC는, 화합물 IA를 적합한 촉매(예를 들어, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재하에 적절한 용매(예를 들어, THF, 다이옥산, DMF 또는 HMPA, 또는 이들의 혼합물) 중에서 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재하에 (치환된) 알킬 주석 시약 R9-SnR3(R은 예를 들어 Me 또는 n-Bu; 이는 시판중이거나 문헌의 방법에 따라 제조됨)과 반응시켜 합성될 수 있다. 이러한 유형의 스틸 커플링은 광범위하게 문헌에 기재되어 있고(예를 들어, 국제특허출원공개 제 2008/097428 호; 문헌[J. K. Stille, Angew . Chem . Int . Ed . Engl . 1986, 25, 508-524; V. Farina et al ., J. Org . React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815]), 당업자에게 공지된다(단계 f). 다르게는, 화합물 IC는, 화합물 IA를 니켈(예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))를 사용하여 적절한 용매, 예컨대 THF 또는 DMA 중에서 실온 내지 용매의 비점에서 (치환된) 알킬 아연 할라이드 R9-ZnX(X는 Cl, Br 또는 I임)(이는 시판중이거나 문헌에 기재된 방법에 의해 합성됨)와 반응시켜 합성될 수 있다. 이러한 유형의 네기시 커플링은 광범위하게 문헌에 기재되어 있고(예를 들어, 문헌["Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds., Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed cross-coupling Reactions", Diederich, F., Stang, P. J., Eds.. Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org . Chem . 2010, 23, 4343-4354]), 당업자에게 널리 공지되어 있다(단계 f).
다르게는, 화합물 IA를 R9-MgX(X는 Cl 또는 Br임) 유형의 유기마그네슘 화합물과 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 NMP에서 처리하는 그리냐드 반응을 사용하여 화합물 IC를 제조할 수 있다. 이러한 유형의 반응은 또한 문헌에 기재되어 있다(예를 들어, 국제특허출원공개 제 2010/147430 호; 문헌[F. Lamaty et al ., Synthetic Commun. 2009, 39, 1583-1591])(단계 f).
더욱이, 화합물 IA를 적절한 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)을 사용하여 트라이페닐포스핀의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 다이메톡시에탄, 다이옥산, 톨루엔, 헥산, DMF 또는 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 시판중인 (R9)3Al(R9는 Me, Et, 이소-부틸임) 유형의 알루미늄 화합물과 반응시켜 화합물 IC를 제공할 수 있다(단계 f). 이러한 유형의 반응은 또한 문헌에 기재되어 있다(예를 들어, 국제특허출원공개 제 2009/015208 호; 문헌[A. Cappelli et al ., ChemMedChem 2010, 5, 739-748; M. J. Bamford et al ., Bioorg . Med . Chem . Lett . 2005, 15, 3407-3411]). 전환률을 강화하기 위해 마이크로파를 이용한 가열이 적용될 수 있다.
화학식 IB 또는 IC의 화합물에서 치환기 R2 또는 R6이 에스터 작용기를 운반하는 경우, 에스터 작용기는 염기성(예를 들어, 극성 용매, 예컨대 메탄올, 물 또는 테트라하이드로푸란, 또는 상기 용매의 혼합물 중에서 리튬 또는 나트륨 하이드록사이드를 갖는 메틸 또는 에틸 에스터)하에 또는 바람직하게는 산성 조건하에(예를 들어, 테트라하이드로푸란 중 농축된 염산 또는 적절한 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 이소프로판올 중에서 포름산을 사용하는 3급-부틸 에스터) 절단시켜 최종 화합물 IB' 및 IC'를 각각 제공할 수 있다(단계 g). 또한, 에스터는 비제한적으로 당업자에게 공지된 방법 및 예를 들어 문헌에 기재된 방법에 의해 절단될 수 있는 아릴 또는 벤질 에스터를 포함한다(문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.] 참조).
치환기 R4 또는 R6 중 에스터 작용기가 화합물 IB 및 IC의 합성에 적용되는 반응 조건하에 불안정한 경우(각각 단계 e 및 f), 중간체 3은 단계 e 및 f에 기재된 바와 같은 동일한 방법을 적용하기 전에 먼저 중간체 4 또는 5로 전환될 수 있다(각각 단계 h 및 i). 이어서, 단계 c하에 화합물 IA에 대하여 기재된 바와 같은 중간체 4 및 5의 아실화(단계 j)의 아실화는 화합물 IB 및 IC를 제공한다.
[반응식 2]
Figure pct00011
화학식 ID 및 ID'(여기서, B1는 CH이고, B2는 N이고, B3은 CH이고 R2는 메틸 기임)의 화합물을 예를 들어 상기 반응식 2에서와 같이 제조할 수 있다.
예를 들어, 시판중인 5-클로로-피리다진-4-일아민 6을 적합한 촉매(예를 들어, 다이클로로[1,1-비스(다이페닐포스피노)-페로센] 팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀을 갖는 팔라듐(II) 아세테이트)를 사용하여 적절한 용매(예를 들어, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물) 및 적합한 염기(예를 들어, 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민) 중에서 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 R1-B(OH)2 또는 보론산 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어, 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터; 이는 시판중이거나 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall(ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조됨)와 반응시켜 중간체 7을 수득한다(단계 a). 이러한 유형의 스즈키 반응은 광범위하게 문헌에 기재되어 있고(예를 들어, 문헌[M. Schmitt et al., Synlett 2003, 10, 1482-1484; A. Suzuki, Pure Appl . Chem . 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem . Rev . 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet . Chem . 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al ., Chem . Sus . Chem . 2010, 3, 502-522]), 당업자에게 널리 공지되어 있다. 다르게는, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R1BF3K를 적합한 염기, 예컨대 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1`-비스(다이페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물을 적용하는 교차 커플링 반응에서 사용할 수 있다.
또한, 중간체 7은, 화합물 6을 적합한 촉매(예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1`-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재하에 적절한 용매(예를 들어, THF, 다이옥산, DMF 또는 HMPA, 또는 이들의 혼합물) 중에서 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재하에 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 주석 시약 R1-SnR3(R은 예를 들어 Me 또는 n-Bu임; 이는 시판중이거나 문헌의 방법에 따라 제조됨)과 반응시켜 합성될 수 있다. 이러한 유형의 스틸 커플링은 광범위하게 문헌에 기재되어 있고(예를 들어, 문헌[J. K. Stille, Angew . Chem . Int . Ed . Engl . 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org . React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815]), 당업자에게 널리 공지되어 있다(단계 a).
다르게는, 중간체 7은, 화합물 6을 니켈(예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어, 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0))를 사용하여 실온 내지 용매의 비점에서 적절한 용매, 예컨대 THF 또는 DMA에서 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 아연 할라이드 R1-ZnX(X는 Cl, Br 또는 I임)(시판중이거나 문헌에 기재된 방법으로 합성됨)와 반응시켜 합성할 수 있다. 이 유형의 네기시 커플링은 문헌에 광범위하게 기재되어 있고(예를 들어, 문헌["Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi Cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik. Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur . J. Org . Chem . 2010, 4343-4354]), 당업자에게 널리 공지되어 있다(단계 a).
중간체 8은, 예를 들어 환원성 알킬화를 통해 중간체 7로부터, 예를 들어 화합물 7을 트라이메틸- 또는 트라이에틸 오르토포름에이트와 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산의 촉매량의 존재하에 고온에서 반응시키고 동일 반응계에서 형성된 이미늄 종을 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드 또는 테트라하이드로푸란 착체와 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 환원시켜 합성할 수 있다(단계 b).
중간체 8을 아릴 카복실산 II(시판중이거나, 문헌에 기재된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 접근가능함)와 아실화 반응시켜 화합물 ID를 제공한다(단계 c). 이러한 유형의 아미드 커플링은 문헌에 광범위하게 기재되어 있고(예를 들어, 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY., 1999]), 적합한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸-포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMA), 다이클로로메탄 또는 다이옥산에서, 임의적으로 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재하에 커플링제, 예컨대 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)의 사용에 의해 수행될 수 있다. 다르게는, 용매, 예컨대 다이클로로메탄에서 예를 들어 순수한 또는 임의적으로 티온일 클로라이드로 처리하여 아릴 카복실산 II를 이의 산 클로라이드로 전환할 수 있다. 산 클로라이드를 적절한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 및 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니그 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드에서 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도에서 아민 3과 반응시켜 화합물 ID를 수득한다.
화학식 ID의 화합물 중 치환기 R4 또는 R6이 에스터 작용기를 운반하는 경우, 에스터 작용기는 염기성(예를 들어, 극성 용매, 예컨대 메탄올, 물 또는 테트라하이드로푸란, 또는 상기 용매의 혼합물에서 리튬 또는 나트륨 하이드록사이드를 갖는 메틸 또는 에틸 에스터)하에 또는 바람직하게는 산성 조건(예를 들어, 적절한 용매, 예컨대, 이소프로판올과 같은 알코올에서 테트라하이드로푸란 또는 포름산 중 농축된 염산을 사용하는 3급-부틸 에스터)하에 절단되어 최종 화합물 ID'을 제공할 수 있다(단계 d). 추가 에스터는 비제한적으로 예를 들어 당업자에게 널리 공지되고 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같은 방법에 의해 절단될 수 있는 알릴 또는 벤질 에스터를 포함한다.
화학식 IE 및 IE'(이때, B1 = B2 = CH이고, B3 = N이고 R2는 메틸 기임)의 화합물은 예를 들어 반응식 3에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
예를 들어, 시판중인 4,6-다이클로로-5-니트로-피리미딘 9를 적합한 촉매(예를 들어, 다이클로로[1,1-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 함께 트라이페닐포스핀)를 사용하여 적절한 용매(예를 들어, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물) 및 적합한 염기(예를 들어, 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민)에서 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 R1-B(OH)2 또는 보론산 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어, 시판중이거나 예를 들어 문헌["Boronic acnid - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall(ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 방법을 사용하여 제조된 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터)와 교차 커플링하여 중간체 10을 수득한다(단계 a). 이러한 유형의 스즈키 반응은 문헌에 광범위하게 기재되어 있고(예를 들어, 문헌[M. Schmitt et al., Synlett 2003, 10, 1482-1484; A. Suzuki, Pure Appl. Chem . 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem . Rev . 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet . Chem . 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al ., Chem . Sus . Chem . 2010, 3, 502-522), 당업자에게 널리 공지되어 있다. 다르게는, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R1BF3K를 적합한 염기, 예컨대 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물에서 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1`-비스(다이페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물을 적용하는 교차 커플링 반응에 사용할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00012
또한 중간체 10은, 화합물 9를 적합한 촉매(예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1`-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재하에 적절한 용매(예를 들어, THF, 다이옥산, DMF 또는 HMPA 또는 이들의 혼합물)에서 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재하에 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 주석 시약 R1-SnR3(R은 예를 들어 시판중이거나 문헌의 방법에 따라 제조된 Me 또는 n-Bu)과 반응시켜 합성할 수 있다. 이러한 유형의 스틸 커플링은 문헌에 광범위하게 기재되어 있고(예를 들어, 문헌[J. K. Stille, Angew . Chem. Int . Ed . Engl . 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org . React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815]), 당업자에게 널리 공지되어 있다(단계 a).
다르게는, 중간체 10은, 화합물 9를 적절한 용매, 예컨대 THF 또는 DMA에서 실온 내지 용매의 비점에서 니켈(예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어, 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0))를 사용하여 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 아연 할라이드 R1-ZnX(X = Cl, Br 또는 I)(이는 시판중이거나 문헌에 기재된 방법에 의해 합성됨)와 반응시켜 합성할 수 있다. 이러한 유형의 네기시 커플링은 문헌에 광범위하게 기재되어 있고(예를 들어, 문헌["Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed cross-coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik. Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur . J. Org . Chem . 2010, 4343-4354]), 당업자에게 널리 공지되어 있다(단계 a).
중간체 10을, 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합물에서 수소화(예를 들어, 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐)를 통해 환원시켜 아민 11을 수득한다(단계 b). 다르게는, 중간체 11을 이전 단계에 기재된 금속-촉진된 교차 커플링 반응을 적용하여 시판중인 4-브로모- 또는 4-클로로-5-아미노피리미딘 15로부터 제조할 수 있다(단계 l).
중간체 11 중 아민 기는 예를 들어 문헌에 기재된 방법을 사용하여 3급-부틸옥시카본일, 9-플루오렌일메틸옥시카본일 또는 피발로일 보호기를 보호하여 중간체 12를 제공한다(단계 c).
화합물 12를 적절한 염기 및 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중 나트륨 하이드라이드를 사용하여 CH3-LG(이때, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 브로모(또는 또 다른 이탈기, 예컨대 클로로, 요오도 또는 OSO2알킬, OSO2플루오로알킬, OSO2아릴)를 의미함)로 알킬화하여 중간체 13을 제공한다(단계 d).
당업자에게 공지되고 문헌에 기재된 방법(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.])을 적용하여 중간체 13에서 보호기를 제거하여 중간체 14를 제공한다(단계 e).
중간체 14를 아릴 카복실산 II(이는 시판중이거나, 문헌에 기재된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 이용가능함)로 아실화하여 화합물 IE를 제공한다(단계 f). 이러한 유형의 아미드 커플링은 문헌에 광범위하게 기재되어 있고(예를 들어, 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY., 1999]), 적합한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸-포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMA), 다이클로로메탄 또는 다이옥산에서, 임의적으로 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재하에 커플링제, 예컨대 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)을 사용하여 수행할 수 있다. 다르게는, 아릴 카복실산 II를 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중 순수 또는 임의적으로 예를 들어 티온일 클로라이드로 처리하여 이의 산 클로라이드로 전환할 수 있다. 산 클로라이드를 적절한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 및 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니그 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드에서 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도에서 아민 3과 반응시켜 화합물 IE를 수득한다(단계 f).
화학식 IE의 화합물 중 치환기 R4 또는 R6이 에스터 작용기를 운반하는 경우, 에스터 작용기는 염기성(극성 용매, 예컨대 메탄올, 물 또는 테트라하이드로푸란, 또는 상기 용매의 혼합물 중 리튬 또는 나트륨 하이드록사이드를 갖는 메틸 또는 에틸 에스터)하에 또는 바람직하게는 산성 조건(예를 들어, 테트라하이드로푸란 중 농축된 염산 또는 적절한 용매, 예컨대 이소프로판올과 같은 알코올 중 포름산을 사용하는 3급-부틸 에스터)하에 절단되어 최종 화합물 IE'을 제공할 수 있다(단계 g). 추가 에스터는 비제한적으로 당업자에게 공지되고 문헌(예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.])에 기재된 방법에 의해 절단될 수 있는 예를 들어 아릴, 벤질 에스터를 포함한다.
다르게는, 화합물 IE를 또한 상기 요약된 반응 방법을 적용하여 중간체 17을 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 아연 할라이드, 보론산 또는 에스터 또는 스탄난과 금속-촉매된 교차 커플링하여 제조할 수 있다(단계 j). 이어서 중간체 17을 상기 기재된 조건을 사용하여 다시 아릴- 또는 헤테로아릴산을 사용하는 아실화를 통해 중간체 16으로부터 이용할 수 있다(단계 i). 최종적으로 중간체 16은 중간체 15를 CH3-LG(LG는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 알킬화하여 합성할 수 있다(단계 h). 이를 위해 먼저 중간체 15 중 아민 기를 보호기, 예컨대 3급-부톡시카본일 기(이는 절단 제거될 수 있음)로 보호한 후 당업자에게 공지된 방법, 문헌에 기재된 방법 및 상기 중간체 11로부터 중간체 14를 제조하기 위해 요약된 방법을 사용하여 알킬화하는 것이 유리할 수 있다.
또한 중간체 14는, 상기 요약된 반응 방법을 적용하여 중간체 16을 (치환된) 아릴- 또는 헤테로아릴 아연 할라이드, 보론산 또는 에스터 또는 스탄난과 교차 커플링하여 수득될 수 있다(단계 k).
[반응식 4]
Figure pct00013
아릴 카복실산 II가 시판중이지 않을 경우, 이를 문헌에 기재된 방법 및 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 카복실산 23을 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
시판중인 3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 18을 적합한 촉매 시스템, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)/잔포스를 사용하여 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 다이옥산에서 바람직하게는 고온에서 2-(트라이메틸실릴)에탄티올과 교차 커플링하여 티오에터 중간체 19를 수득한다(단계 a). 화합물 19 중 트라이메틸실릴에틸 기를 예를 들어 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 절단하여 티올 20을 수득한다(단계 b). 이러한 유형의 반응은 문헌, 예를 들어 국제특허출원공개 제 O2008055847 호에 기재되어 있다. 화합물 20 중 티올 기를 적절한 염기 및 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중 트라이에틸- 또는 다이이소프로필에틸-아민을 사용하여 시판중인 4-브로모-부티르산 3급-부틸 에스터와 알킬화하여 중간체 21을 제공한다(단계 c). 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 물 또는 상기 용매의 혼합물에서 황 원자를 산화제, 예컨대 옥손(oxone, 등록상표)으로 산화하여 아릴 설폰일 화합물 22를 야기한다(단계 d). 3급-부틸 에스터 기를 예를 들어 테트라하이드로푸란 중 농축된 염산 또는 포름산을 사용하여 적절한 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 이소프로판올에서 절단하여 산 중간체 23을 제공한다(단계 e).
아릴 카복실산 II의 합성에 대한 또 다른 실시예를 하기 반응식 5에 제시한다.
[반응식 5]
Figure pct00014
시판중인 메틸 3-클로로-5-요오도벤조에이트 24 중 요오딘을 메틸설폰 기로 교환하여 중간체 25를 수득할 수 있다(단계 a). 이러한 유형의 반응은 문헌에 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[W. Zhu, D. Ma J. Org . Chem . 2005, 70(7), 2696-2700]). 예를 들어, 화합물 24를 금속 촉매, 예컨대 구리(I) 요오다이드, L-프롤린 및 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 DMSO에서 나트륨 메탄설피네이트와 반응시켜 중간체 25를 수득한다. 가열하여 반응을 용이하게 적용할 수 있다.
중간체 25 중 클로로 기를 예를 들어 사이클로프로필아연(II) 브로마이드를 사용하여 적합한 촉매 시스템, 예컨대 펩시-IPr([1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드)과 함께 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온의 존재하에 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란에서 바람직하게는 용매의 비점 이하의 고온에서 사이클로프로필 기로 전환하여 중간체 26을 수득할 수 있다. 사이클로프로필아연 브로마이드를 사용하는 이러한 유형의 Pd-촉진된 반응은 문헌(예를 들어, 국제특허출원공개 제 2008154271 호; 국제특허출원공개 제 2010011316 호)에 기재되어 있다. 적용된 반응 조건하에, 메틸 에스터를 절단하여 중간체 56을 직접적으로 제공할 수 있다. 적용된 반응 조건하에 에스터 절단이 발생하지 않는 경우, 에스터 기를 당해 분야 및 문헌, 예를 들어["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기재된 방법으로 절단하여 화합물 26을 제공할 수 있다(단계 b).
상기 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료용 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 GPBAR1 수용체의 작용제이므로, 상기 화합물은 당뇨병 환자, 및 내당능 장애를 갖거나 당뇨병 전증의 비당뇨병 환자에 있어서, 글루코스, 지질 및 인슐린 내성을 저하시키는데 유용할 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 당뇨병 환자 또는 당뇨병 전증 환자에게서 자주 발생하는 혈청 글루코스 수준의 변동을 조절함으로써 이들 환자에게서 자주 발생하는 고인슐린 혈증을 개선하는데 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 대사 증후군과 관련된 위험을 줄이고, 죽상동맥경화증이 발병할 위험을 감소시키거나 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키고, 협심증, 간헐성 파행증, 심장마비, 뇌졸중 및 관상 동맥 질환의 위험을 감소시키는데 유용하다. 고혈당증을 잘 관리함으로써, 상기 화합물은 혈관 재협착 및 당뇨성 망막증을 지연시키거나 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 β-세포 기능을 개선하거나 회복시키는데 유용하고, 따라서 제1형 당뇨병을 치료하거나 2형 당뇨병 환자로 하여금 필요한 인슐린 치료를 지연시키거나 방지하는데 유용할 수 있다. 상기 화합물은 비만 환자의 식욕 및 체중을 줄이는데 유용할 수 있고, 따라서 비만과 관련된 공존증(co-morbidity), 예컨대 고혈압, 죽상동맥경화증, 당뇨병 및 이상지질혈증의 위험을 감소시키는데 유용할 수 있다. 체내 활성 GLP-1의 수준을 높임으로써, 상기 화합물은 신경 질환, 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 정신 분열증을 치료하는데 유용하다.
따라서, "GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환"이라는 표현은 신진대사, 심혈관 및 염증 질환 등의 질환을 의미하고, 예를 들어 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 인슐린 내성, 고혈당, 비만, 대사 증후군, 허혈, 심근 경색, 망막증, 혈관 재협착증, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글리세라이드 혈증, 이상지질혈증 또는 고지혈증, 지질 장애, 예컨대 저 HDL 콜레스테롤 또는 고 LDL 콜레스테롤), 고혈압, 협심증, 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 심장 비대증, 류머티스성 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 특히 소장 증후군 동안 장관외 영양과 연관된 장애, 과민성 대장 증후군(IBS), 알러지 질환, 지방간(예컨대, 비-알코올성 지방간 질환, NAFLD), 간 섬유증(예컨대, 비-알코올성 지방간염, NASH), 원발성 경화성 담관염(PSC), 간경화증, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 간 담즙 정체, 신장 섬유증, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증 및 신경 장애, 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증, 정신분열증 및 인지 장애를 들 수 있다.
특정 양상에서, "GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환"이라는 표현은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및 이상지질혈증에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 어쥬번트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및 이상지질혈증에 사용하기 위한, 바람직하게는 당뇨병, 바람직하게는 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 고혈당에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물을 치료 활성량으로 투여하는 것을 포함하는, PBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및 이상지질혈증의 치료 방법, 더욱 특히, 당뇨병, 바람직하게는 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 고혈당의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환 치료를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및 이상지질혈증의 치료용 약제, 더욱 특히 당뇨병, 바람직하게는 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 고혈당의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 명세서에서는 1개 이상의 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 다른 치료 활성 화합물과 조합하여 사용하는 병행 치료법도 고려된다:
(a) 인간 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제(예컨대, 티아졸리딘다이온 및 글리타존, 예컨대, 로시글리타존, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, 발라글리타존 및 네토글리타존;
(b) 바이구아나이드, 예컨대 메트포민, 메트포민 하이드로클로라이드, 뷰포민 및 페노포민;
(c) 다이펩티딜 펩티다아제 IV(DPP-4) 저해제, 예컨대 시타글립틴, 시타글립틴 포스페이트, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 카메글립틴 및 리나글립틴;
(d) 인크레틴, 예컨대 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 작용제(예컨대, 엑세나타이드(Exenatide)(바이에타(Byetta), 상표), 리라글루타이드(빅토자(Victoza), 상표), GLP-1(7-36) 아마이드 및 이의 유사체, GLP-1(7-37) 및 이의 유사체, AVE-0010(ZP-10), R1583(타스포글루타이드), GSK-716155(알비글루타이드, GSK/휴먼 게놈 사이언시즈(Human Genome Sciences)), BRX-0585(화이자(Pfizer)/바이오렉시스(Biorexis)) 및 CJC-1134-PC(엑센딘-4: PC-DAC, 상표) 또는 글루코스-의존 인슐리노트로픽 펩티드(GIP);
(e) 인슐린 또는 인슐린 유사체, 예컨대 리스프로(LysPro) 인슐린, 또는 인슐린을 포함하는 흡입 제제;
(f) 설폰일우레아, 예컨대 톨라자마이드, 클로르프로파마이드, 글리피자이드, 글리메피라이드, 글리뷰라이드, 글리벤클라마이드, 톨뷰타마이드, 아세토헥사마이드 또는 글리피자이드;
(g) α-글루코시다아제 저해제, 예컨대 미글리톨, 아카보스, 에팔레스타트 또는 보글리보스;
(h) 콜레스테롤 생합성 저해제, 예컨대 HMG CoA 환원 효소 저해제(예컨대, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴, 이타바스틴, 니스바스타틴 및 리바스타틴 또는 스쿠알렌 에폭시다아제 저해제(예컨대, 터비나파인);
(i) 플라즈마 HDL-증가제, 예컨대 CETP 저해제(예컨대, 아나세트라비브, 토르세트라피브 및 달세트라피브) 또는 PPAR 알파 작용제(예컨대, 젬피브로질, 클로피브레이트, 피노피브레이트 및 베자피브레이트);
(j) PPAR 이중 알파/감마 작용제, 예컨대 뮤라글리타자르, 네이브글리타자르, 알레글리타자르, 테사글리타자르, 펠리글리타자르, 파글리타자르 및 JT-501;
(k) 담즙산 억제제, 예컨대 음이온 교환 수지, 4차 아민(예컨대, 콜레스티라아민 또는 콜레스티폴), 또는 회장 담즙산 수송 저해제(BATi);
(l) 니코티닐 알콜, 니코틴산, 니아신아마이드 또는 이의 염;
(m) 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 에제티마이브 또는 아실-코엔자임 A: 콜레스테롤 O-아실 트랜스퍼라아제(ACAT) 저해제, 예컨대 아바시마이브;
(n) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(예컨대, 라록시펜 또는 타목시펜), 또는 LXR 알파 또는 베타 작용제, 길항제 또는 부분적 작용제(예컨대, 22(R)-하이드록시콜레스테롤, 24(S)-하이드록시콜레스테롤, T0901317 또는 GW3965);
(o) 마이크로좀 트리글리세라이드 운반 단백질(MTP) 저해제, 알파2-길항제 및 이미다졸린(예컨대, 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산 또는 플루파록산);
(p) 인슐린 분비 촉진제, 예컨대 리노글리라이드, 네이트글리나이드, 레파글리나이드, 미티글리나이드 칼슘 하이드레이트 또는 메글리티나이드;
(q) SGLT-2 저해제(예컨대, 다파글리플로진, 세르글리플로진 및 토포글리포진);
(s) 글루코키나아제 활성제, 예컨대 국제특허출원공개 제 00/58293 A1호에 개시된 화합물;
(t) 단백질 티로신 포스파타아제-1B(PTP-1B) 저해제;
(u) 글루카곤 수용체 길항제;
(v) 항-비만제, 예컨대 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, 시뷰트라민, 오를리스타트, 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 길항제, 뉴로펩티드 Y2 작용제, MC4R(멜라노코르틴 4 수용체) 작용제, 카나비노이드 수용체 1(CB-1) 길항제/역작용제, 및 β3 아드레날린 수용체 작용제(예컨대, GW-320659), 신경 성장 인자 작용제(예컨대, 악소카인), 성장 호르몬 작용제(예컨대, AOD-9604), 5-HT(세로토닌) 재흡수/수송 저해제(예컨대, 프로작(Prozac)), DA(도파민) 재흡수 저해제(예컨대, 뷰프로프리온(Buproprion)), 5-HT, NA 및 DA 재흡수 차단제, 스테로이드성 식물 추출물(예컨대, P57), CCK-A(콜레시스토키닌-A) 작용제, GHSR1a(성장 호르몬 분비 촉진 수용체) 길항제/역작용제, 그렐린 항체, MCH1R(멜라닌 농축 호르몬 1R) 길항제(예컨대, SNAP 7941), MCH2R(멜라닌 농축 호르몬 2R) 작용제/길항제, H3(히스타민 수용체 3) 역작용제 또는 길항제, H1(히스타민 1 수용체) 작용제, FAS(지방산 합성 효소) 저해제, ACC-2(아세틸-CoA 카복실라아제-1) 저해제, DGAT-2(다이아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 2) 저해제, DGAT-1(다이아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 1) 저해제, CRF(코르티코트로핀 분비 인자) 작용제, 갈라닌(Galanin) 길항제, UCP-1(언커플링 단백질-1), 2 또는 3 활성제, 렙틴 또는 렙틴 유도체, 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제, BRS3 작용제, IL-6 작용제, a-MSH 작용제, AgRP 길항제, BRS3(봄베신(bombesin) 수용체 서브타입 3) 작용제, 5-HT1B 작용제, POMC 길항제, CNTF(섬모 영양 인자 또는 CNTF 유도체), 토피라메이트(Topiramate), 글루코코르티코이드 길항제, 5-HT2C(세로토닌 수용체 2C) 작용제(예컨대, 로르카세린(Lorcaserin)), PDE(포스포다이에스터라아제) 저해제, 지방산 수송 저해제, 다이카복실레이트 수송 저해제, 글루코스 수송 저해제;
(w) 항-염증제, 예컨대 사이클로옥시지나아제-2(COX-2) 저해제(예컨대, 로페콕시브 및 셀레콕시브); 글루코코르티코이드, 아줄피딘, 트롬빈 저해제(예컨대, 헤파린, 아가트로반, 멜라가트란, 다비가트란) 및 혈소판 응집 저해제(예컨대, 글리코프로테인 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제 또는 아스피린), 및 우르소데옥시콜산(UDCA) 및 노르우르소데옥시콜산(norUDCA); 및
(y) 혈압 강하제, 예컨대 베타 차단제(예컨대, 안지오텐신 II 수용체 길항제(예를 들면, 로사탄, 에프로사탄, 어베사탄, 타소사탄, 텔미사탄 또는 발사탄(); 안지오텐신 전환 효소 저해제(예컨대, 에날라프릴, 캡토프릴, 실라자프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 리시노프릴 및 포시노프릴); 칼슘 채널 차단제(예컨대, 니페디핀 및 딜티아잠), 및 엔도텔리안 길항제.
이러한 다른 약학적으로 활성인 화합물은 이들이 통상적으로 사용되는 양으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 동시 또는 순차적으로 투여된다. 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 대사 증후군, 신경 장애 및 이들 질환을 동반하는 공존증을 가진 환자의 치료에는, 통상적으로 1개 이상의 약학적으로 활성인 화합물이 투여된다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 일반적으로 이들 상태에 대해 1종 이상의 약물을 투여한 환자에게 투여된다. 화학식 I의 화합물이 1종 이상의 약학적으로 활성인 화합물과 동시에 사용되는 경우, 다른 약학적으로 활성인 화합물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 제형의 약학 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 상기 정의된 1종 이상의 약학적으로 활성인 화합물과 조합하여 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 1종 이상의 다른 활성 성분과의 조합으로 사용되는 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 다른 약학적으로 활성인 화합물은 각각이 단독으로 사용될 때보다 낮은 투여량으로 사용될 수 있다. 이러한 종류의 약학 조성물도 본 발명에 포함된다.
그러나, 병용 치료법은 또한 화학식 I의 화합물과 1종 이상의 다른 약학적으로 활성인 화합물이 다른 제형으로 겹치는 스케줄로 투여되는 치료법도 포함된다. 또한, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료 활성량을, 1종 이상의 약학적으로 활성인 화합물과 함께 인간 또는 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
약리학적 시험
하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행되었다:
인간 GPBAR1 수용체의 cDNA(진뱅크: 개시 코돈으로부터 339 위치의 잠재 C:G 돌연변이 외에는 NM_170699)를 인간 cDNA로부터 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭시키고, 표준 방법에 의해 pCineo(프로메가(Promega))로 삽입시켰다(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al .] 참조). 최종 클론을 DNA 서열 분석으로 확인하였다. 플라스미드를 리포펙타민 플러스(인비트로겐(Invitrogen))를 이용하여 다이하이드로폴레이트 환원 효소 활성(CHO-dhfr-) 중에서 결여된 CHO 세포에 감염시켰다. 클론을 한계 희석 조건에서 단리하고, 작용제로서 리토콜산을 사용하여 cAMP 분석으로 활성을 동정하였다. cAMP 증가에 있어서 최대 활성을 나타내는 클론 세포주를 선택하고, 20회 이상까지 연속적으로 좋은 반응을 보이는 것을 동정하였다.
cAMP 어세이
인간 GPBAR1 수용체를 발현하는 CHO-dhfr(-) 세포를, 실험 17 내지 24시간 전에 편평한 투명 바닥을 가진 블랙 96웰 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) 카탈로그 번호 3904)에서, DMEM(인비트로겐 카탈로그 번호 31331), 1 x HT 보충 및 10% 소 태아 혈청 중에서 50,000개의 세포/웰로 시딩하고, 5% CO2 및 37℃의 가습 배양기에서 배양하였다. 성장 배지를 1 mM IBMX의 크렙스 링거 바이카보네이트 완충액으로 교환하고, 30℃에서 30분 동안 배양하였다. 화합물을 첨가하여 최종 분석 부피를 100 ㎕로 만들고, 30℃에서 30분 동안 배양하였다. 용해 시약(50 ㎕; 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X-100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 검출 용액(50 ㎕; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP = 1:1)을 첨가하여 분석을 중단시키고, 실온에서 2시간 동안 흔들었다. 시간-분해 에너지 전달을 여기원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀러지즈 게엠베하(Evotec Technologies GmbH), 독일 함부르크 소재)로 측정하였다. 플레이트는 355 nm에서 2회 여기되고, 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트로 배출되고, 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서의 총 노출 시간은 각각 10초이다. 730 nm에서 측정된 신호는 알렉사 및 완충액 대조군의 직접적 여기인 루테늄 바탕 값에 대해 교정되어야 한다. FRET 신호는 하기와 같이 계산된다:
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)(P는 Ru730-B730/Ru645-B645임)
상기 식에서,
T730은 730 nm에서 측정된 시험 웰이고;
T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고;
B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충액 대조군이다.
cAMP 내용물은 10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝의 기능으로부터 결정된다.
EC50 값은 활성 염기 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 이용하여 측정된다. 이 분석으로부터 생성된 담즙산의 광범위한 EC50 값은 과학 문헌에 공지된 값과 일치한다. GPBAR1의 특이성은 상기한 같은 분석에서 비-감염된 CHO 세포에서 시험되었다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기 분석(EC50)에서, 바람직하게는 0.5 nM 내지 10 μM, 더욱 특히 0.5 nM 내지 1 μM, 가장 바람직하게는 0.5 nM 내지 100 nM의 활성을 갖는다.
예를 들면, 하기 화합물은 상술된 기능성 cAMP 분석에서 하기의 인간 EC50 값을 나타냈다:
Figure pct00015
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예컨대, 장내, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로), 직장으로(예컨대, 좌약의 형태로), 비경구적으로(예컨대, 주사 용액, 현탁액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국소적으로(예컨대, 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 생산은 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을, 임의적으로 다른 치료적 유효 물질과 조합하여, 적합하고 비독성이며 비활성이고 치료적으로 부합하는 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요하다면 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써, 당업자에게 익숙한 방법으로 실시될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라, 유기 담체 물질도 포함한다. 그러므로, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않을 수 있다). 용액 및 시럽 생산에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물유가다. 좌약에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 농도-증진제, 향미-증진제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 마스크제 및 산화방지제는 약학적 보조 물질로서 간주된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절된 질환, 환자의 나이 및 개인적 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 한계 내에서 다를 수 있고, 당연히 각각 구체적인 경우에서 개인적인 요구에 맞게 조정될 수 있다. 성인 환자에게는 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 300 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 약동학적 프로파일에 따라, 상기 화합물은 1 내지 수 회의 일일 투여량 단위, 예컨대, 1 내지 3회의 투여량 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기의 실시예 C1 내지 C5는 본 발명의 전형적인 조성물을 예시하지만, 단지 이의 대표적인 예시일 뿐이다.
실시예 C1
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00016
활성 성분을 체질하고, 미정질 셀룰로오스와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화시켰다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축시켜 각각 120 또는 350 mg의 알맹이를 수득하였다. 상기 알맹이를 상기 언급된 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 코팅하였다.
실시예 C2
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상적인 방식에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00017
성분을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 채워넣었다.
실시예 C3
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00018
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조절하였다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조절하였다. 상기 용액을 여과하고, 적절한 오버리지를 사용해 바이알에 채우고, 살균하였다.
실시예 C4
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00019
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물로 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐을 채워넣었다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐은 통상적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 C5
하기 성분을 함유한 사쉐를 통상적인 방식에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00020
활성 성분을 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 이 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 채워넣었다.
하기 실시예는 보다 상세한 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 그러나 이는 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다.
실시예
실시예 1
N -[6- 클로로 -4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )- 피리다진 -3-일]-3- 메탄설폰일 - N -메틸-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00021
다이클로로메탄(5 mL) 중 [6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-메틸-아민(95 mg, 355 μmol)의 용액에 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(95.2 mg, 355 μmol), 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(117 mg, 426 μmol, CAS RN 878-23-9) 및 N-에틸다이이소프로필-아민(91.7 mg, 124 μL, 710 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 후 10% 수성 바이카보네이트 용액(30 mL) 및 다이클로로메탄(30 mL) 위에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(30 mL)으로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온, 이스코 인코포레이티드(CombiFlash Companion, Isco Inc.))를 사용하여 20 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 고체(63 mg, 34.3%). MS(ESI+): m/z = 518.056([M+H]+).
중간체
a) [6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-메틸-아민
트라이메틸 오르토포름에이트(1.00 g, 1.04 mL, 9.46 mmol) 중 6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일아민(300 mg, 1.18 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산을 2 내지 3 방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류에서 교반한 후 진공하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔(5 mL)에 용해하고 다시 진공하에 농축하였다. 이를 3회 반복하여 모든 휘발성 물질을 완전히 제거하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란(3 mL)에 용해하고 보란 테트라하이드로푸란 착체(1 M 용액, 2.96 mL, 2.96 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하고 생성된 갈색 용액을 0℃까지 냉각하고 25% 수성 염산(1 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반한 후 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL) 위에 부었다. 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(25%, 2 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온, 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 20 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 연황색 고체(119 mg, 37.6%). MS(ESI+): m/z = 268.065([M+H]+).
b) 6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일아민
1,2-다이메톡시에탄(30 mL) 중 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민(2.5 g, 12.0 mmol, CAS RN 446273-59-2)의 용액에 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(2.45 g, 14.4 mmol, CAS RN 179899-07-1) 및 2 M 수성 나트륨 카보네이트 용액(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 15 분 동안 교반하였다. Pd(II)아세테이트(135 mg, 600 μmol) 및 트라이페닐포스핀(315 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 암적색 반응 혼합물을 90℃에서 8 시간 동안 교반한 후 10% 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(200 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL) 위에 붓고, 다이칼라이트 상에서 여과하고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온, 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 120 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 연적색 고체(1.71 g, 56.2%). MS(ESI+): m/z = 254.050([M+H]+).
c) 3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
에틸 아세테이트(2 mL) 및 메탄올(2 mL) 중 1-브로모-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤젠(0.20 g, 0.66 mmol, 콤비-블록스 인코포레이티드(Combi-Blocks, Inc.)), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(20.4 mg, 0.025 mmol, CAS RN 72287-26-4) 및 트라이에틸아민(0.134 g, 0.184 mL, 1.32 mmol)으로 이루어진 혼합물을 110℃에서 70 바의 일산화탄소 대기하에 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 실리카 겔을 첨가하고 갈색 현탁액을 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 50:50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 20 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 연갈색 오일(0.156 g; 83%). MS(GC_MS(EI)): m/z = 282.0 [M].
d) 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산
다이옥산(15 mL) 중 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(1.0 g, 3.54 mmol)의 용액에 물(15 mL) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물(186 mg, 4.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 1 M 수성 염산(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL) 위에 부었다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 무색 고체(930 mg, 98%). MS(ESI-): m/z = 266.995([M-H]-).
실시예 2
N -[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )- 피리다진 -3-일]-3- 메탄설폰일 - N - 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00022
메탄올(2 mL) 및 에틸 아세테이트(2 mL) 중 N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(50 mg, 96.5 μmol, 실시예 1)의 용액에 활성 챠콜 샹 팔라듐(10%, 10 mg, 96.5 μmol)을 아르곤 대기하에 첨가하였다. 반응 장치를 진공처리하고 수소 기체로 퍼지하였다. 반응 생성물을 1.7 바의 수소 대기하에 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이칼라이트 상에서 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC(플래시마스터(Flashmaster)) 시스템을 사용하는 10 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메탄올:물(0.05% 포름산 함유)(80:20 내지 98:2)의 구배를 사용하는 제조용 HPLC(게미니(Gemini) NX 컬럼)으로 정제하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(13 mg, 27.9%)을 수득하였다. MS(ESI+): m/z = 484.095([M+H]+).
실시예 3
N -[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 - 피리다진 -3-일]-3- 메탄설폰일 - N - 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00023
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(100 mg, 193 μmol, 실시예 1)의 용액에 메틸아연 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 145 μL, 290 μmol), 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온(400 μL, CAS RN 80-73-9) 및 펩시(PEPPSI)-IPr(2.62 mg, 3.86 μmol, CAS RN 905459-27-0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하고, 10% 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(30 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC(플래시마스터) 시스템을 사용하는 20 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 연갈색 고체(70 mg, 72.9%). MS(ESI+): m/z = 498.110([M+H]+).
실시예 4
N -(6- 클로로 -4- o - 톨릴 - 피리다진 -3-일)-3- 메탄설폰일 - N - 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00024
18 시간의 반응 시간 후 메탄올:물(0.05% 포름산 함유)(80:20 내지 98:2)의 구배를 사용하는 제조용 HPLC(게미니 NX 컬럼)를 사용하여 2차 정제 단계를 적용하여 (6-클로로-4-o-톨릴-피리다진-3-일)-메틸-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 1, 중간체 d)으로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 포말(23%). MS(ESI+): m/z = 484.070([M+H]+).
중간체
a) (6- 클로로 -4- o - 톨릴 - 피리다진 -3-일)- 메틸 -아민
크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:70)의 용리액을 사용하여 6-클로로-4-o-톨릴-피리다진-3-일아민으로부터 실시예 1, 중간체 a와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MPLC(플래시마스터) 시스템(n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 40:60)의 구배))을 사용하여 20 g 컬럼 상에서 2차 정제 단계를 수행하여 무색 고체로서 표제 화합물(17%)을 수득하였다. MS(ESI+): m/z = 234.080([M+H]+).
b) 6-클로로-4- o -톨릴-피리다진-3-일아민
4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민(CAS RN 446273-59-2) 및 o-톨릴보론산(CAS RN 16419-60-6)으로부터 실시예 1, 중간체 b와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체(41%). MS(ESI+): m/z = 220.064([M+H]+).
실시예 5
N -(6- 클로로 -4- 페닐 - 피리다진 -3-일)-3- 메탄설폰일 - N - 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00025
18 시간의 반응 시간 및 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 30:70)의 구배를 사용한 후 (6-클로로-4-페닐-피리다진-3-일)-메틸-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 1, 중간체 d)으로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 메탄올:물(0.05% 포름산 함유)(80:20 내지 98:2)의 구배를 사용하는 제조용 HPLC(게미니 NX 컬럼)를 사용하여 추가 정제 단계를 수행하여 무색 고체로서 목적 화합물(20%)을 수득하였다. MS(ESI+): m/z = 470.054([M+H]+).
a) (6- 클로로 -4- 페닐 - 피리다진 -3-일)- 메틸 -아민
6-클로로-4-페닐-피리다진-3-일아민로부터 및 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 40:60)의 구배를 사용하여, 실시예 1, 중간체 a와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(52%). MS(ESI+): m/z = 220.064([M+H]+).
b) 6-클로로-4-페닐-피리다진-3-일아민
4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민(CAS RN 446273-59-2) 및 페닐보론산(CAS RN 98-80-6)으로부터 실시예 1, 중간체 b와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(38%). MS(ESI+): m/z = 206.048([M+H]+).
실시예 6
N -(6- 클로로 -4- 페닐 - 피리다진 -3-일)-3- 메탄설폰일 - N - 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00026
(6-클로로-4-페닐-피리다진-3-일)-메틸-아민(실시예 5, 중간체 a) 및 3-(모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터 및 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 30:70)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 메탄올:물(0.05% 포름산 함유)(80:20 내지 98:2)의 구배로 제조용 HPLC(게미니 NX 컬럼)을 사용하여 추가 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(14%)을 제공하였다. MS(ESI+): m/z = 541.090([M+H]+).
중간체
a) 3-(모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산
다이옥산(10 mL) 중 3-(모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(1.04 g, 2.94 mmol)의 용액에 물(10 mL) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물(154 mg, 3.68 mmol)을 첨가하고 생성된 투명한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 염산(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 무색 고체로서 목적 화합물(1 g, 100%)을 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 순수하였다. MS(ESI-): m/z = 338.033([M-H]-).
b) 3-(모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
다이클로로메탄(10 mL) 중 메틸 3-(클로로설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(1.0 g, 3.3 mmol, 부트파크 리미티드(Buttpark Ltd.))의 빙냉 용액에 N-에틸다이이소프로필아민(854 mg, 1.15 mL, 6.61 mmol) 및 모폴린(317 mg, 317 μL, 3.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 10% 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(100 mL) 및 다이클로로메탄(100 mL)에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(100 mL)으로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 35:65)의 구배로 용래하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온, 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 20 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 회백색 고체(1.04 g, 89%). MS(EI): m/z = 353.087([M]).
실시예 7
N -(6- 클로로 -4- 페닐 - 피리다진 -3-일)- N - 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00027
(6-클로로-4-페닐-피리다진-3-일)-메틸-아민(실시예 5, 중간체 a) 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 725-89-3)으로부터 및 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 30:70)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 메탄올:물(0.05% 포름산 함유)(80:20 내지 98:2)의 구배로 제조용 HPLC(게미니 NX 컬럼)를 사용하는 추가 정제하여 무색 고체로서 화합물(5%)을 수득하였다. MS(ESI+): m/z = 460.064([M+H]+).
실시예 8
N -[6- 클로로 -4-(2- 메톡시 -피리딘-3-일)- 피리다진 -3-일]-3- 메탄설폰일 - N - 메틸 -5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00028
27 시간의 반응 시간 후 [6-클로로-4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피리다진-3-일]-메틸-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 1, 중간체 d)으로부터 및 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 20:80)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(10%). MS(ESI+): m/z = 501.060([M+H]+).
중간체
a) [6-클로로-4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피리다진-3-일]-메틸-아민
트라이에틸 오르토포름에이트(6 mL) 중 6-클로로-4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피리다진-3-일아민(270 mg, 1.14 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산을 1 방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반한 후 진공하에 농축하였다(60℃/20 mbar). 잔사를 톨루엔(5 mL)에 용해하고 다시 농축하였다. 이를 3회 반복하여 모든 휘발성 물질을 완전히 제거하였다. 잔사를 에탄올(6 mL)에 용해하고 나트륨 보로하이드라이드(86.3 mg, 2.28 mmol)를 0℃에서 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 0℃로 냉각시키고 0.25 M 수성 황산(5 mL)을 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 황색 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 10% 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)(pH 약 8)에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC(플래시마스터) 시스템을 사용하여 20 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 연황색 고체(100 mg, 35%). MS(ESI+): m/z = 251.069([M+H]+).
b) 6-클로로-4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피리다진-3-일아민
18 시간의 반응 시간 후 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민(CAS RN 446273-59-2) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산(CAS RN 163105-90-6)으로부터 실시예 1, 중간체 b와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(49%). MS(ESI+): m/z = 237.054([M+H]+).
실시예 9
4-{3-[(6-클로로-4- o -톨릴-피리다진-3-일)-메틸-카바모일]-5-메틸-벤젠설폰일}-부티르산 3급-부틸 에스터
Figure pct00029
18 시간의 반응 시간 후 (6-클로로-4-o-톨릴-피리다진-3-일)-메틸-아민(실시예 4, 중간체 a) 및 3-(3-3급-부톡시카본일-프로판-1-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터 및 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 30:70)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 메탄올:물(0.05% 포름산 함유)(80:20 내지 98:2)의 구배로 제조용 HPLC(게미니 NX 컬럼)를 사용하여 추가 정제하여 무색 고체로서 목적 화합물(14%)을 수득하였다. MS(ESI+): m/z = 541.090([M+H]+).
중간체
a) 3-(3-3급- 부톡시카본일 -프로판-1- 설폰일 )-5- 트라이플루오로메틸 -벤조산
다이옥산(1 mL) 중 3-(3-3급-부톡시카본일-프로판-1-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(100 mg, 0.244 mmol)의 용액에 물(1 mL) 및 리튬하이드록사이드 일수화물(11.2 mg, 0.268 mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 염산으로 산성화하고 EtOAc(30 mL)로 추출하고 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc(30 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 무색 고체(76 mg, 78.7%). MS(ESI-): m/z = 395.08([M-H]-).
c) 3-(3-3급-부톡시카본일-프로판-1-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
메탄올(28 mL) 및 물(7 mL) 중 3-(3-3급-부톡시카본일-프로필설판일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(1.24 g, 3.28 mmol)의 빙냉 용액에 옥손(등록상표)(5.04 g, 8.19 mmol)을 첨가하고 실온에서 95 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 나트륨 티오설페이트 용액 및 에틸 아세테이트에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 염수로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 50:50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온, 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 50 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(609 mg, 45%)을 수득하였다. MS(EI): m/z = 410([M]).
d) 3-(3-3급-부톡시카본일-프로필설판일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
아세토니트릴(25 mL) 중 3-머캅토-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(990 mg, 4.19 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.08 g, 1.46 mL, 8.38 mmol) 및 3급-부틸 4-브로모부타노에이트(935 mg, 4.19 mmol, CAS RN 110611-91-1)를 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 70:30)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온, 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 50 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 연황색 액체(1.27 g, 80%). MS(ESI+): m/z = 379([M+]).
e) 3-머캅토-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
테트라하이드로푸란(15 mL) 중 3-트라이플루오로메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에틸설판일)-벤조산 메틸 에스터(580 mg, 1.72 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액, 11.6 mL, 11.6 mmol)를 첨가하고 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1 M 염산(30 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온, 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 20 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 고체(295 mg, 72%). MS(ESI-): m/z = 235.01([M-H]-).
f) 3- 트라이플루오로메틸 -5-(2- 트라이메틸실란일 - 에틸설판일 )-벤조산 메틸 에스터
다이옥산(6 mL) 및 2-(트라이메틸실릴)에탄티올(285 mg, 335 μL, 2.12 mmol, CAS RN 18143-30-1) 중 3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(600 mg, 2.12 mmol, CAS RN 187331-46-0)의 용액을 아르곤하에 5 분 동안 교반하고, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(48.5 mg, 53.0 μmol, CAS RN 52522-40-4), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(61.3 mg, 106 μmol, 잔포스, CAS RN 161265-03-8) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(548 mg, 740 μL, 4.24 mmol)으로 처리하고 120℃에서 밀봉된 튜브에 넣고 4 시간 동안 교반하였다. 실온에서 추가 18 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 에틸 아세테이트에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 80:20)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온, 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 20 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 액체(587 mg, 82%). MS(EI): m/z = 336([M]).
실시예 10
4-{3-[(6- 클로로 -4- o - 톨릴 - 피리다진 -3-일)- 메틸 - 카바모일 ]-5- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 }-부티르산
Figure pct00030
다이클로로메탄(1.5 mL) 중 4-{3-[(6-클로로-4-o-톨릴-피리다진-3-일)-메틸-카바모일]-5-메틸-벤젠설폰일}-부티르산 3급-부틸 에스터(0.055 g, 89.9 μmol)의 용액에 아니솔(10.7 mg, 10.8 μL, 98.8 μmol) 및 트라이플루오로아세트산(512 mg, 346 μL, 4.49 mmol)을 첨가하고 연황색 용액을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 톨루엔으로 처리하고 다시 완전히 증발시켰다. 생성물을 메탄올:물(0.1% 포름산 함유)(20:80 내지 98:2)의 구배를 사용하여 제조용 HPLC(게미니 NX 컬럼)로 정제하였다. 무색 포말(0.037 g; 74%). MS(ESI+): m/z = 556.09([M+H]+).
실시예 11
N -{6- 클로로 -4-[2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-3-일]- 피리다진 -3-일}-3- 메탄설폰일 - N - 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00031
18 시간의 반응 시간 후 {6-클로로-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일}-메틸-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 1, 중간체 d)으로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(13%). MS(ESI+): m/z = 560.048([M+H]+).
중간체
a) 6-클로로-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일}-메틸-아민
6-클로로-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일아민으로부터 실시예 8, 중간체 a와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(45%). MS(ESI+): m/z = 319.057([M+H]+).
b) 6-클로로-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일아민
18 시간의 반응 시간 후 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-일아민(CAS RN 446273-59-2) 및 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-보론산(CAS RN 1218790-79-4)으로부터 실시예 1, 중간체 b와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(43%). MS(ESI+): m/z = 305.041([M+H]+).
실시예 12
3- 메탄설폰일 - N - 메틸 - N -{4-[2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-3-일]-피리다진-3-일}-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00032
제조용 HPLC로의 추가 정제 없이, N-{6-클로로-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일}-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 10)로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체(14%). MS(ESI+): m/z = 535.087([M+H]+).
실시예 13
3- 메탄설폰일 - N - 메틸 - N -{6- 메틸 -4-[2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-3-일]- 피리다진 -3-일}-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00033
N-{6-클로로-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일}-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 10)로부터 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 메탄올:물(0.05% 포름산 함유)(80:20 내지 98:2)의 구배로 제조용 HPLC(게미니 NX 컬럼)를 사용하여 2차 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(17%)을 수득하였다. MS(ESI+): m/z = 594.102([M+H]+).
실시예 14
N -[5-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )- 피리다진 -4-일]-3- 메탄설폰일 - N - 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00034
다이클로로메탄(1 mL) 중 5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-메틸피리다진-4-아민(27 mg, 116 μmol)의 용액에 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(66.4 mg, 232 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(60 mg, 80.9 μL, 463 μmol)을 첨가하였다. 투명한 연갈색 용액을 실온에서 1.75 시간 동안 교반한 후 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 다이클로로메탄에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온, 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 10 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 연갈색 고체로서 목적 화합물(15 mg; 25%)을 수득하였다. MS(ESI+): m/z = 483.09([M+H]+).
중간체
a) [5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-4-일]-메틸-아민
5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-4-일아민으로부터 및 크로마토그래피 정제를 위해 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배를 사용하여, 실시예 1, 중간체 a와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 갈색 오일(5%). MS(ESI+): m/z = 234.1([M+H]+).
b) 5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-4-일아민
5-클로로-피리다진-4-일아민(CAS RN 53180-92-0) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 179899-07-1)으로부터 및 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄:에틸 아세테이트:메탄올(100:0:0 내지 0:100:0 내지 0:50:50)의 구배를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(37%). MS(ESI+): m/z = 220.089([M+H]+).
c) 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드
3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(1 g, 3.73 mmol, 실시예 1, 중간체 d)에 N,N-다이메틸포름아미드(27.3 mg, 28.9 μL, 373 μmol) 및 티온일 클로라이드(8.87 g, 5.44 ml, 74.5 mmol)를 첨가하고 현탁액을 30 분 동안 환류 가열하였다. 연갈색 용액이 형성되었다. 티온일 클로라이드를 제거하기 위해, 연갈색 고체를 톨루엔으로 희석한 후, 완전히 증발시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 무색 고체로서 목적 화합물(1.1 g; 99%)을 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
실시예 15
3- 메탄설폰일 - N - 메틸 -N-(5- o - 톨릴 - 피리다진 -4-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00035
18 시간의 반응 시간 후 메틸-(5-o-톨릴-피리다진-4-일)-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 1, 중간체 d)으로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴:물(0.05% 포름산 함유)(80:20 내지 98:2)의 구배로 제조용 HPLC(게미니 NX 컬럼)를 사용하여 2차 정제 단계로 무색 고체로서 표제 화합물(33%)을 수득하였다. MS(ESI+): m/z = 450.109([M+H]+).
중간체
a) 메틸-(5- o -톨릴-피리다진-4-일)-아민
5-o-톨릴-피리다진-4-일아민으로부터 및 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 40:60)의 구배를 사용하여 실시예 8, 중간체 a와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(71%). MS(EI): m/z = 199([M]).
b) 5- o -톨릴-피리다진-4-일아민
5-클로로-피리다진-4-일아민(CAS RN 53180-92-0) 및 2-메틸페닐보론산(CAS RN)으로부터 실시예 1, 중간체 b와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(37%). MS(ESI+): m/z = 186.103([M+H]+).
실시예 16
3- 클로로 -5- 메탄설폰일 - N - 메틸 - N -(5- o - 톨릴 - 피리다진 -4-일)- 벤즈아미드
Figure pct00036
메틸-(5-o-톨릴-피리다진-4-일)-아민 및 3-클로로-5-메탄설폰일-벤조산으로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴:물(0.05% 포름산 함유)(80:20 내지 98:2)의 구배로 제조용 HPLC(게미니 NX 컬럼)를 사용하여 2차 정제하여 무색 고체로서 목적 화합물(44%)을 수득하였다. MS(ESI+): m/z = 416.083([M+H]+).
중간체
a) 3- 클로로 -5- 메탄설폰일 -벤조산
테트라하이드로푸란(30 mL) 및 물(15 mL) 중 3-클로로-5-메탄설폰일-벤조산 메틸 에스터(2.3 g, 9.25 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(1.164 g, 27.75 mmol)을 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(25 mL)에 용해하고, 2 M 수성 염산으로 pH 3까지 산성화하고 에틸 아세테이트(각각 40 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 무색 고체로서 목적 화합물(1.8 g, 83%)을 수득하였다. MS(ESI-): m/z = 233.2([M-H]-).
b) 3-클로로-5-메탄설폰일-벤조산 메틸 에스터
다이메틸설폭사이드(80 mL) 중 L-프롤린(1.553 g, 13.49 mmol, CAS RN 147-85-3)의 용액에 나트륨 하이드록사이드(0.54 g, 13.49 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 구리(I) 요오다이드(2.568 g, 13.49 mmol), 3-클로로-5-요오도-벤조산 메틸 에스터(5.0 g, 16.86 mmol, CAS RN 289039-85-6) 및 나트륨 메탄설피네이트(13.77 g, 134.9 mmol, CAS RN 20277-69-4)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(500 mL) 및 에틸 아세테이트(500 mL) 위에 붓고 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(각각 200 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 냉수(200 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트:n-헥산(1:10 내지 2:10)의 구배로 실리카 겔(100 내지 200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 목적 화합물(2.31 g, 55%)을 수득하였다. MS(EI): m/z = 248([M]).
실시예 17
4-{3-[메틸-(5- o -톨릴-피리다진-4-일)-카바모일]-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-부티르산 3급-부틸 에스터
Figure pct00037
메틸-(5-o-톨릴-피리다진-4-일)-아민(실시예 11, 중간체 a) 및 3-(3-3급-부톡시카본일-프로판-1-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 9, 중간체 b)으로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 포말(46%). MS(ESI+): m/z = 578.19([M+H]+).
실시예 18
4-{3-[메틸-(5- o -톨릴-피리다진-4-일)-카바모일]-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-부티르산
Figure pct00038
3 시간 후 트라이플루오로아세트산(395 mg, 267 μL, 3.46 mmol)의 또 다른 배치를 추가하고 실온에서 추가 64 시간 동안 교반하여, 4-{3-[메틸-(5-o-톨릴-피리다진-4-일)-카바모일]-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-부티르산 3급-부틸 에스터(실시예 16)로부터 실시예 10과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC(플래시마스터) 시스템을 사용하여 제 2 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 무색 오일(57%). MS(ESI+): m/z = 522.13([M+H]+).
실시예 19
N -메틸- N -(4- o -톨릴-피리미딘-5-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00039
모든 휘발성 물질을 감압하에 제거한 후, 메틸-(4-o-톨릴-피리미딘-5-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(120 mg, 0.40 mmol)를 다이옥산(3 mL) 중 4 M HCl로 45 분 동안 처리하여 왁스형 오일로서 메틸-(4-o-톨릴-피리미딘-5-일)-아민을 수득하였다. 이 물질을 다이클로로메탄(3 mL)에 용해하고 N-에틸다이이소프로필-아민(210 μL, 1.2 mmol) 및 3,5-비스-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(166 mg, 0.60 mmol CAS RN 1271-19-8)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 위에 직접 로딩하였다. n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고체로서 목적 화합물(78 mg, 44%)을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 440.1 [M+H]+.
중간체
a) 메틸 -(4- o - 톨릴 -피리미딘-5-일)- 카밤산 3급-부틸 에스터
나트륨 하이드라이드(75 mg, 1.87 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 (4-o-톨릴-피리미딘-5-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(410 mmol, 1.44 mmol)의 교반 용액에 아르곤 대기하에 첨가하였다. 10 분 후, 요오도메탄(117 μL, 1.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 여과한 후 휘발성 물질을 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 실리카 겔(n-헥산 중 33% 에틸 아세테이트) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 황색 고체로서 생성물(242 mg, 56%)을 수득하였고, 이는 다음 단계를 위해 충분히 순수하였다.
b)(4- o - 톨릴 -피리미딘-5-일)- 카밤산 3급-부틸 에스터
4-다이메틸아미노피리딘(109 mg, 0.9 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 4-o-톨릴-피리미딘-5-일아민(330 mg, 1.78 mmol) 및 다이-3급-부틸다이카보네이트(389 mg, 1.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 생성물을 n-헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 반응 혼합물을 직접 로딩함으로써 순순한 형태로 단리하였다(420 mg, 83%).
c) 4- o -톨릴-피리미딘-5-일아민
에탄올 중 4-클로로-5-니트로-6-o-톨릴-피리미딘(580 mg, 0.23 mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(125 mg, 0.116 mmol)을 1의 수소 대기압하에 16 시간 동안 교반하였다. 여과 후 휘발성 물질을 제거하여 황색 고체로서 목적 화합물(335 mg, 78%)을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
d) 4- 클로로 -5-니트로-6- o -톨릴-피리미딘
다이옥산(50 mL) 중 4,6-다이클로로-5-니트로피리미딘(1.5 g, 7.73 mmol, CAS RN 4316-93-2), 2-메틸페닐 보론산(1.16 g, 8.5 mmol), 칼륨 카보네이트(3.2 g, 23.2 mmol) 및 테트라키스-트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(447 mg, 0.30 mmol)의 교반 용액을 아르곤 대기하에 80℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 후 휘발성 물질을 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 수득된 표제 화합물을 실리카 겔(n-헥산 중 50 내지 75% 에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 4-클로로-5-니트로-6-o-톨릴피리미딘(621 mg, 32%)을 수득하였다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00040

    상기 식에서,
    B1은 N이고 B2는 CR9이고 B3은 CR10이거나,
    B1은 CR8이고 B2는 N이고 B3은 CR10이거나,
    B1은 CR8이고 B2는 CR9이고 B3은 N이고;
    R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노 및 페닐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐, 및
    C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 사이클로알킬-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴;
    R2는 C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 아미노카본일-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알킬설폰일-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설폰일, 하이드록시-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설폰일, 카복실-C1 -7-알킬설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬설폰일, 헤테로사이클릴설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-C1 -7-알킬-아미노설폰일, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 니트로, 비치환된 헤테로사이클릴, 및 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    B1이 N이고, B2가 CR9이고 B3이 CR10인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    B1이 CR8이고, B2가 N이고, B3이 CR10인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    B1이 CR8이고, B2가 CR9이고, B3이 N인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1-7-알킬, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노 및 페닐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1 -7-알킬, 할로겐 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 사이클로알킬-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 사이클로알킬-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C1 -7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R7이 수소인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R6이 서로 독립적으로 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설폰일, 카복실-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬설폰일 및 헤테로사이클릴설폰일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리다진-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(6-클로로-4-o-톨릴-피리다진-3-일)-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(6-클로로-4-페닐-피리다진-3-일)-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(6-클로로-4-페닐-피리다진-3-일)-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(6-클로로-4-페닐-피리다진-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[6-클로로-4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피리다진-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-{3-[(6-클로로-4-o-톨릴-피리다진-3-일)-메틸-카바모일]-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-부티르산 3급-부틸 에스터;
    4-{3-[(6-클로로-4-o-톨릴-피리다진-3-일)-메틸-카바모일]-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-부티르산;
    N-{6-클로로-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일}-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-메탄설폰일-N-메틸-N-{4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일}-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-메탄설폰일-N-메틸-N-{6-메틸-4-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일}-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리다진-4-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-메탄설폰일-N-메틸-N-(5-o-톨릴-피리다진-4-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-클로로-5-메탄설폰일-N-메틸-N-(5-o-톨릴-피리다진-4-일)-벤즈아미드;
    4-{3-[메틸-(5-o-톨릴-피리다진-4-일)-카바모일]-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-부티르산 3급-부틸 에스터;
    4-{3-[메틸-(5-o-톨릴-피리다진-4-일)-카바모일]-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-부티르산; 및
    N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리미딘-5-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환, 특히 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 인슐린 내성, 고혈당, 비만, 대사 증후군, 허혈, 심근 경색, 망막증, 혈관 재협착증, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글리세라이드 혈증, 이상지질혈증 또는 고지혈증, 지질 장애, 예컨대 저 HDL 콜레스테롤 또는 고 LDL 콜레스테롤, 고혈압, 협심증, 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 심장 비대증, 류머티스성 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 특히 소장 증후군 동안 장관외 영양과 연관된 장애, 과민성 대장 증후군(IBS), 알러지 질환, 지방간(예컨대, 비-알코올성 지방간 질환, NAFLD), 간 섬유증(예컨대, 비-알코올성 지방간염, NASH), 원발성 경화성 담관염(PSC), 간경화증, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 간 담즙 정체(liver colestasis), 신장 섬유증, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증 및 신경 장애, 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증, 정신분열증 및 인지 장애의 치료를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 어쥬번트를 포함하는 약학 조성물.
  17. GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환, 특히 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 인슐린 내성, 고혈당, 비만, 대사 증후군, 허혈, 심근 경색, 망막증, 혈관 재협착증, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글리세라이드 혈증, 이상지질혈증 또는 고지혈증, 지질 장애, 예컨대 저 HDL 콜레스테롤 또는 고 LDL 콜레스테롤, 고혈압, 협심증, 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 심장 비대증, 류머티스성 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 특히 소장 증후군 동안 장관외 영양과 연관된 장애, 과민성 대장 증후군(IBS), 알러지 질환, 지방간(예컨대, 비-알코올성 지방간 질환, NAFLD), 간 섬유증(예컨대, 비-알코올성 지방간염, NASH), 원발성 경화성 담관염(PSC), 간경화증, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 간 담즙 정체, 신장 섬유증, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증 및 신경 장애, 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증, 정신분열증 및 인지 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 하기 화학식 II의 산을 커플링제의 존재하에 염기성 조건하에 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계: 및
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00041

    [화학식 II]
    Figure pct00042

    [화학식 III]
    Figure pct00043

    상기 식에서,
    B1 내지 B3 및 R1 내지 R7은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
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