CN104203935A

CN104203935A - 作为gpbar1调节剂的1，2-哒嗪，1，6-哒嗪或嘧啶-苯甲酰胺衍生物

Info

Publication number: CN104203935A
Application number: CN201380017070.1A
Authority: CN
Inventors: 亨丽埃塔·德姆洛; 肖恩·戴维·埃里克森; 帕特里齐奥·马太; 汉斯·理查德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-04-04
Filing date: 2013-04-02
Publication date: 2014-12-10
Also published as: CA2863110A1; MX2014009713A; EP2834226A1; RU2014142971A; EP2834226B1; WO2013149977A1; KR20150000884A; JP2015512431A; US20130267519A1; US8748434B2; HK1200821A1

Abstract

本发明涉及新的式I的1，2-哒嗪类，1，6-哒嗪类或嘧啶类、以及其药用盐，其中B¹至B³和R¹至R⁷如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物是GPBAR1激动剂并且因此可以用作用于治疗疾病如II型糖尿病的药物。

Description

作为GPBAR1调节剂的1,2-哒嗪,1,6-哒嗪或嘧啶-苯甲酰胺衍生物

发明领域

本发明涉及新的具有药物活性的1，2-哒嗪类，1，6-哒嗪类或嘧啶类、它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的潜在用途。

特别地，本发明涉及式I化合物

其中B¹至B³和R¹至R⁷如下所述，或涉及其药用盐。

所述化合物是GPBAR1受体的调节剂或配体。更具体地，所述化合物是有效的GPBAR1激动剂并且可以用于治疗和预防代谢和炎性疾病，尤其是II型糖尿病。

糖尿病是对人类健康日益增加的威胁。例如，在美国，当前估计支持约1600万人患有糖尿病。II型糖尿病也已知为非胰岛素依赖型糖尿病，占糖尿病病例的约90-95％，每年导致约193,000美国居民死亡。II型糖尿病是所有死亡的第七大原因。在西方社会，II型糖尿病目前影响6％的成人群体，世界范围内的频率预计以每年6％增加。尽管存在某些会遗传的特性可能使得特定个体易于发展II型糖尿病，但是该疾病当前发病率的增加背后的驱动因素是在发达国家现在普遍的增加的久坐生活方式、饮食、和肥胖症。患有II型糖尿病的约80％糖尿病患者明显超重。此外，日益增加数量的年轻人正在发展该疾病。II型糖尿病现在被国际认可为21世纪对人类健康的主要威胁之一。

II型糖尿病表现为不能充分地调节血糖水平并且可能特征在于胰岛素分泌缺陷或胰岛素抗性。即，患有II型糖尿病的患者具有太少的胰岛素或不能有效地利用胰岛素。胰岛素抗性是指身体组织不能适当地响应内源性胰岛素。胰岛素抗性的发展是因为多种因素，包括遗传、肥胖症、年龄增加和在长时期内具有高血糖。II型糖尿病，有时称为成熟型糖尿病，可以在任何年龄发展，但是最常见的是在成年期间显现。然而，II型糖尿病在儿童中的发病率正在增加。在糖尿病患者中，葡萄糖水平在血液和尿中累积，导致多尿、口渴、饥饿和与脂肪和蛋白质代谢有关的问题。如果置之不处理，糖尿病可以导致威胁生命的并发症，包括失明、肾衰竭和心脏病。

II型糖尿病目前在数个水平上治疗。第一水平的治疗是通过饮食和/或锻炼，其为单独的或与治疗剂组合。该治疗剂可以包括胰岛素或降低血糖水平的药物。约49％的患有II型糖尿病的个体需要口服药物，约40％需要胰岛素注射或者胰岛素注射和口服药物的组合，并且10％仅使用饮食和锻炼。

当前的治疗包括：胰岛素促分泌素，如磺脲类，其增加从胰腺β-细胞的胰岛素生成；降糖效应物，如二甲双胍，其减少来自肝脏的葡萄糖生成；过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)的活化剂，如噻唑烷二酮类，其增强胰岛素作用；和α-葡糖苷酶抑制剂，其干扰肠葡萄糖生成。然而，存在与当前可用治疗相关的缺陷。例如，磺脲类和胰岛素注射可能与低血糖事件和体重增加相关。此外，随时间过去患者经常丧失对磺脲类的响应。二甲双胍和α-葡糖苷酶抑制剂经常导致胃肠道问题，PPARγ激动剂趋于导致体重增加和浮肿。

胆汁酸(BA)是两性分子，其在肝脏中从胆固醇合成，并且贮存在胆囊中直至分泌至十二指肠和肠中以在饮食脂肪和脂溶性维生素的增溶和吸收中发挥重要作用。约99％的BA在回肠末端通过被动扩散和主动运输再次吸收，并且通过门静脉转运回至肝脏(肠肝循环)。在肝脏中，BA如下降低它们自身从胆固醇的生物合成：通过激活法尼醇X受体α(FXRα)和小异源二聚体伴侣(SHP)，导致胆固醇7α-羟化酶的转录抑制，其是从胆固醇生物合成BA的限速步骤。

GPBAR1，在文献中也称为TGR5，M-BAR或BG37，最近鉴定为响应于BA的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440；Maruyama等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002，298，714-719)。GPBAR1是G(α)s-偶联的GPCR，通过配体结合的刺激导致腺苷酸环化酶活化，其导致胞内cAMP的升高和下游信号转导途径的随后活化。人受体与牛、兔、大鼠和小鼠受体分别共有86，90，82和83％的氨基同一性。GPBAR1在肠道、单核细胞和巨噬细胞、肺、脾、胎盘中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)。在表达GPBAR1的HEK293和CHO细胞中，BA诱导受体内化，胞内cAMP生成和胞外信号调节激酶的激活。

发现GPBAR1在人和兔的单核细胞/巨噬细胞中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)，并且在表达GPBAR1的兔肺泡巨噬细胞和人THP-1细胞中，BA处理抑制LPS诱导的细胞因子生成。这些数据提示胆汁酸可以通过活化GPBAR1来抑制巨噬细胞功能。在肝脏中有功能的GPBAR1被发现在以下的质膜中：肝巨噬细胞，介导LPS诱导的细胞因子表达的抑制(Keitel，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，78-84)；和窦内皮细胞，其中胆汁盐导致胞内cAMP的增加和内皮氧化氮(NO)合酶的激活和增强表达(Keitel，Hepatology(肝脏病学)2007，45，695-704)。此外，已经在大鼠肝脏的胆管上皮细胞(cholangiocytes)中检测到GPBAR1(Keitel，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，78-84)。疏水性胆汁酸，如牛磺石胆酸，增加胆管上皮细胞中的cAMP，提示GPBAR1可能调节胆道分泌和胆汁流量。实际上，与环腺苷酸局部化GPBAR1染色调节氯离子通道囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)和顶端钠依赖性胆汁盐摄取转运蛋白(ASBT)。GPBAR1与氯化物分泌物和胆汁流的功能性结合已经显示使用GPBAR1激动剂(Keitel等，Hepatology 2009 50，861-870；Pellicciari等，J Med Chem 2009，52(24)，7958-7961)。总之，GPBAR1激动剂可能在胆汁郁积的肝脏中引发保护性的以及治疗性的机制。

GPBAR1在人源(NCI-H716)和鼠源(STC-1，GLUTag)的肠内分泌细胞系中表达(Maruyama等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002，298，714-719)。BA对GPBAR1的刺激促进了在NCI-H716细胞中的cAMP生成。cAMP的胞内增加提示BA可能诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。的确，BA对GPBAR1的激活促进了在STC-1细胞中GLP-1的分泌(Katsuma等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2005，329，386-390)。通过RNA干扰实验已经证明受体特异性，这揭示了GPBAR1的减少表达导致GLP-1的分泌减少。存在非常有说服力的证据表明：GPBAR1-介导的GLP-1和PYY从肠L-细胞的释放延伸至体内。在分离的血管灌注的大鼠结肠中，已经显示BA引发GLP-1分泌(Plaisancie等，J.Endocrin.(内分泌杂志)1995，145，521-526)。使用药理学和遗传的功能获得和功能失去体内研究的结合，显示GPBAR1信号传导诱导GLP-1释放，从而在肥胖小鼠中导致改善的肝脏和胰腺功能以及提高的葡糖耐量(Thomas等，Cell Metabolism，2009，10，167-177)。在人中，结肠内施用去氧胆酸盐显示GLP-1和共分泌的PYY的血浆水平的显著提高(Adrian等，Gut(肠)1993，34，1219-1224)。

GLP-1是从肠内分泌L细胞中分泌的肽，已经显示在人中以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放(Kreymann等，Lancet(柳叶刀)1987，2，1300-1304)，在实验动物中的研究证明该肠降血糖素激素对于正常的葡萄糖体内稳态是必需的。此外，GLP-1可以在糖尿病和肥胖症中发挥数种有益效果，包括1)增加葡萄糖处理，2)抑制葡萄糖生成，3)减少胃排空，4)减少食物摄取和5)体重减轻。更近地，许多研究已经集中在使用GLP-1治疗诸如以下的疾病和病症：糖尿病、应激、肥胖症、食欲控制和过饱，阿尔茨海默病，炎症，和中枢神经系统疾病。(参见，例如，Bojanowska等，Med.Sci.Monit.(医药科学监视)2005，8，RA271-8；Perry等，CurrentAlzheimer Res.(当前阿尔茨海默病研究)2005，3，377-385；和Meier等，Diabetes Metab.Res.Rev.(糖尿病代谢研究综述)2005，2，91-117)。然而，将肽用于临床治疗是受限的，因为难以施用以及体内稳定性。因此，直接模拟GLP-1的效果或增加GLP-1分泌的小分子可以用于治疗上述各种疾病或病症，即糖尿病。

PYY是随着用餐与GLP-1从肠L-细胞一起分泌的。PYY的二肽基二肽酶-IV(DPP4)的裂解产物为PYY[3-36](Eberlein等，Peptides(多肽)1989，10，797-803)(Grandt等Regul Pept(多肽调控)1994，51，151-159)。该片段占人和犬的肠提取物中总PYY类免疫反应性的约40％以及在空腹状态下占总血浆PYY免疫反应性的约36％，随着用餐略超过50％。PYY[3-36]据报道是Y2和Y5受体的选择性配体。据报道，PYY的外周给药减少胃酸分泌，胃能动性，外分泌胰腺的分泌(Yoshinaga等，Am J Physiol(美国生理学杂志)1992，263，G695-701)，胆囊收缩和肠能动性(Savage等，Gut(肠)1987，28，166-170)。已经证明PYY3-36的内弓状核(intra-arcuate)(IC)或腹膜内(IP)注射减少大鼠的进食，并且作为长期治疗，减少体重增加。静脉内(IV)输注(0.8pmol/kg/min)90分钟的PYY3-36在24小时内减少肥胖和正常人类受试者的食物摄入33％。这些发现表明PYY系统可以作为治疗肥胖的治疗靶点(Bloom等，Nature(自然)2002，418，650-654)。

此外，GPBAR1的激活可能有益于治疗肥胖症和代谢综合征。喂养含有0.5％胆酸的高脂肪饮食(HFD)的小鼠体重的增加要少于单独HFD的对照小鼠，而与食物摄取无关(Watanabe等，Nature(自然)2006，439，484-489)。这些效果独立于FXR-α，并且可能是由BA与GPBAR1的结合所导致。提出的GPBAR1-介导的机制导致随后的2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶(D2)的诱导，所述2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶将无活性的T3转变为活性的T4，导致甲状腺激素受体的刺激并且促进能量消耗。缺乏D2基因的小鼠对于胆酸诱导的体重减轻具有抗性。在啮齿动物和人两者中，该机制特异性靶向产热最重要的组织(棕色脂肪组织和骨骼肌)，因为它们共表达D2和GPBAR1。BA-GPBAR1-cAMP-D2信号转导途径因此是对于微调能量体内稳态而言关键性的机制，其可以被靶向以改善代谢控制。

因此，本发明的一个目的是提供选择性的直接作用的GPBAR1激动剂。该激动剂可用作治疗活性物质，特别是在治疗和/或预防与GPBAR1的激活有关的疾病中用作治疗活性物质。

本发明的新化合物超过了本领域中已知的化合物，因为它们是小分子并且它们非常有效地结合和选择性地激活GPBAR1。预计它们与本领域已经已知的化合物相比具有增强的治疗潜力，并且可以用于治疗糖尿病、肥胖症、代谢综合征、高胆固醇血症、异常脂血症(dyslipidemia)和广泛多样的急性和慢性炎性疾病。

发明内容

本发明涉及式I的1，2-哒嗪类，1，6-哒嗪类和嘧啶类，

其中

B¹是N并且B²是CR⁹并且B³是CR¹⁰，或

B¹是CR⁸并且B²是N并且B³是CR¹⁰，或

B¹是CR⁸并且B²是CR⁹并且B³是N；

R¹选自由以下各项组成的组：

苯基，所述苯基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，C_1-7-环烷基，卤素，羟基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基，环烷基-C_1-7-烷氧基，氰基，氰基-C_1-7-烷氧基，羟基-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷氧基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，氨基，C_1-7-烷基氨基，二-C_1-7-烷基氨基和苯基-C_1-7-烷氧基，和

杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，C_1-7-环烷基，卤素，羟基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基和环烷基-C_1-7-烷氧基，

R²选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷基，氨基羰基-C_1-7-烷基和C_1-7-烷基磺酰基-C_1-7-烷基；

R³和R⁷独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，C_1-7-烷基和C_1-7-烷氧基；

R⁴和R⁶彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，C_1-7-烷基，C_1-7-环烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基，羟基，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，氰基，羧基，C_1-7-烷氧基羰基，C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷基磺酰基，羟基-C_1-7-烷基磺酰基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基磺酰基，羧基-C_1-7-烷基磺酰基，C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基磺酰基，杂环基磺酰基，氨基磺酰基，C_1-7-烷基氨基磺酰基，二-C_1-7-烷基-氨基磺酰基，氨基，C_1-7-烷基氨基，二-C_1-7-烷基氨基，硝基，未取代的杂环基或被1或2个基团取代的杂环基，所述基团选自卤素，氧代和C_1-7-烷基；

R⁵选自由以下各项组成的组：氢，C_1-7-烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基和C_1-7-烷氧基；并且

R⁸，R⁹和R¹⁰独立地选自由以下各项组成的组：氢，C_1-7-烷基，卤素和卤素-C_1-7-烷基；

或其药用盐。

本发明还涉及用于制备式I的化合物的方法。

本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的式I化合物和药用载体和/或辅料。

本发明的另一方面是式I化合物作为治疗活性物质的用途，用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。本发明因此涉及一种用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病例如糖尿病，特别是II型糖尿病或妊娠糖尿病的方法。

发明详述

除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属技术领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。此外，列出下列定义以阐明和定义用于描述本发明的各个术语的含义和范围。

除非另外指出，本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。

术语“本发明的化合物”和“本发明化合物”是指式I的化合物及其立体异构体，溶剂化物或盐(例如，药用盐)。

术语“取代基”表示代替母体分子的氢原子的原子或基团。

术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，其中特别关注氟、氯和溴。更特别地，卤素是指氟和氯。

术语“烷基”，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、特别是1-16个碳原子、更特别是1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语"C_1-10-烷基"是指1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，诸如例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。更特别地，术语“烷基”还包括以下所述的低级烷基。

术语“低级烷基”或“C_1-7-烷基”，单独或组合地，表示具有1-7个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C_1-7烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基和同分异构的庚基，特别是甲基和乙基。

术语“环烷基”或“C_3-7-环烷基”是指含3-7个碳原子的饱和单环烃基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基，更特别是环丙基。此外，术语“环烷基”还包括含3至10个碳原子的二环烃基。二环表示由两个具有共有的一个以上碳原子的饱和碳环组成。二环环烷基的实例是二环[2.2.1]庚烷基或二环[2.2.2]辛烷基。

术语“低级烷氧基”或“C_1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。

术语“低级环烷基烷氧基”或“C_3-7-环烷基-C_1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被环烷基替代。特别关注的低级环烷基烷氧基中有环丙基甲氧基。

术语“低级烷氧基烷基”或“C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被低级烷氧基替代。这之中特别关注的低级烷氧基烷基是甲氧基甲基和2-甲氧基乙基。

术语羟基表示基团-OH。

术语“低级羟烷基”或“羟基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被羟基替代。这之中特别关注的低级羟烷基是羟甲基或羟乙基。

术语“低级羟基烷氧基”或“羟基-C_1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被羟基替代。特别关注的低级羟基烷氧基中有羟基甲氧基或2-羟基乙氧基。

术语“低级卤代烷基”或“卤素-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子(特别是氟或氯，最特别是氟)替代。这之中特别关注的低级卤代烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，而三氟甲基是更尤其关注的。

术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C_1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子(特别是氟或氯，最特别是氟)替代。这之中特别关注的低级卤代烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，更特别是三氟甲氧基。

术语“羧基”是指基团-COOH。

术语“低级羧基烷基”或“羧基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被羧基替代。这之中特别关注的低级羧基烷基是羧基甲基(-CH₂-COOH)和羧基乙基(-CH₂-CH₂-COOH)。

术语“低级烷氧基羰基”或“C_1-7-烷氧基羰基”是指基团-COOR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。特别关注的低级烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。

术语“低级烷氧基羰基烷基”或“C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被C_1-7-烷氧基羰基替代。特别的低级烷氧基羰基烷基是-CH₂-COOCH₃。

术语“低级烷基磺酰基”或者“C_1-7-烷基磺酰基”是指基团-S(O)₂-R，其中R是如上所定义的低级烷基。特别关注的低级烷基磺酰基基团是甲磺酰基。

术语“氨基磺酰基”是指基团-S(O)₂-NH₂。

术语“低级烷基氨基磺酰基”或者“C_1-7-烷基氨基磺酰基”是指基团-S(O)₂-NH-R，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷基氨基磺酰基的实例是甲基氨基磺酰基。

术语“二-低级烷基氨基磺酰基”或者“二-C_1-7-烷基-氨基磺酰基”是指基团-S(O)₂-NRR’，其中R和R’是如上所定义的低级烷基。二-低级烷基氨基磺酰基的实例是二甲基氨基磺酰基。

术语“杂环基磺酰基”是指基团-S(O)₂-Het，其中Het是如本文以下所述的杂环基。

“氨基”是指基团-NH₂。术语“C_1-7-烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。术语“二-C_1-7-烷基氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’是如上所定义的低级烷基。

术语“低级羟烷基磺酰基”或“羟基-C_1-7-烷基磺酰基”是指如上定义的低级烷基磺酰基，其中低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被羟基替代。特别关注的低级羟烷基磺酰基中有羟乙基磺酰基。

术语“低级烷氧基羰基烷基磺酰基”或“C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-磺酰基”是指如上定义的低级烷基磺酰基，其中低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被低级烷氧基羰基替代。特别关注的低级烷氧基羰基-烷基磺酰基中有-S(O)₂-(CH₂)₂-COOCH₃。

术语“羧基烷基磺酰基”或“羧基-C_1-7-烷基磺酰基”是指如上定义的低级烷基磺酰基，其中低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被羧基替代。特别关注的低级羧基-烷基磺酰基中有-S(O)₂-(CH₂)₃-COOH或-S(O)₂-(CH₂)₄-COOH。

“氨基”是指基团-NH₂。术语“C_1-7-烷基氨基”表示基团-NHR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。术语“二-C_1-7-烷基氨基”表示基团-NRR’，其中R和R’是如上定义的低级烷基。

术语“氰基”是指基团-CN。术语“低级氰基烷氧基”或“氰基-C_1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被氰基替代。

术语“硝基”是指基团-NO₂。

术语“低级苯基烷氧基”或“苯基-C_1-7-烷氧基”表示如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的氢原子之一被任选取代的苯基替代。

术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的单环或者二环，其含有3至10个环原子，所述环原子可以包括一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。二环是指由两个具有共有的两个环原子的环组成，即分开两个环的桥是单键或者一个或两个环原子的链。特别含有3至7个环原子的单环杂环基环的实例包括氮丙啶基(azirinyl)，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，氮杂基，二氮杂基(diazepanyl)，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，唑烷基，异唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，1，1-二氧代-六氢-1，6-噻喃基，硫代吗啉基和1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基。二环杂环基环的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基和3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环基的实例是二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢-唑基，四氢-吡啶基或二氢吡喃基。

术语“杂芳基”一般是指芳族5或6元环，其包含一个、两个、三个或四个选自氮、氧和/或硫的原子，如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，2，4-二氧代-1H-嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，吡咯基，唑基，二唑基，异唑基，噻二唑基，四唑基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，氮杂基，二氮杂基。术语“杂芳基”还指包含5-12个环原子的二环芳族基团，其中一个或两个环可以含有一个、两个或三个选自氮、氧或硫的原子，如喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基和吲唑基。更特别地，“杂芳基”是指芳香性6-元环，其选自由以下各项组成的组：吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基，更特别是吡啶基。

术语“氧代”是指杂环基或杂芳基环的C-原子可以被＝O取代，因此表示该杂环基或者杂芳基环可以含有一个或多个羰基(-CO-)基团。

术语“药用”是指物质可用于制备药物组合物的特性，所述药物组合物通常是安全的、无毒的，并且不是生物学或其它方面不期望的，并且对于兽用以及人类药物用途是可接受的。

式I的化合物可以形成药用盐。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，其在生物学或其它方面不是不期望的。药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。所述盐例如是式I化合物与生理学上相容的无机酸或与有机酸的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸，氢溴酸、硝酸、碳酸、硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，甲酸、乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，丙二酸，酒石酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，恩贝酸(embonic acid)，琥珀酸或水杨酸。此外，药用盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁，锌，铜，锰和铝盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，海巴明(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡萄糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，哌嗪，N-乙基哌啶，哌啶和聚胺树脂。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别关注的式I化合物的药用盐是钠盐或与叔胺的盐。

式I化合物也可以被溶剂化，例如水合。可以在制备过程中实现溶剂化，或例如可以作为最初无水的式I化合物的吸湿特性的结果(水合)。术语“药用盐”还包括生理上可接受的溶剂化物。

术语“调节剂”是指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括例如激动活性、拮抗活性或逆激动活性。

术语“激动剂”是指增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物，如例如在Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis of Therapeutics，7th ed.(治疗的药理学基础，第七版)”第35页，Macmillan Publ.Company，Canada，1985中所定义的。“完全激动剂”实现完全反应，而“部分激动剂”即使当占有全部受体群时也仅实现少于完全的激活。“逆激动剂”产生与激动剂相反的作用，但结合至相同的受体结合位点。

术语“半最大有效浓度”(EC₅₀)是指在体内获得最大特定作用的50％所需的特定化合物的血浆浓度。

术语“治疗有效量”是指这样的本发明化合物的量，当给药至受试者时，所述量(i)治疗或预防特定的疾病、病症或障碍，(ii)减弱、缓解或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或者(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。治疗有效量将根据化合物、被治疗的疾病状态、严重度或被治疗的疾病、受试者的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医生或兽医的判断等而变化。

详细地，本发明涉及式I化合物，

其中

B¹是N并且B²是CR⁹并且B³是CR¹⁰，或

B¹是CR⁸并且B²是N并且B³是CR¹⁰，或

B¹是CR⁸并且B²是CR⁹并且B³是N；

R¹选自由以下各项组成的组：

或其药用盐。

一方面，本发明涉及式I化合物，其中B¹是N并且B²是CR⁹并且B³是CR¹⁰。这些是具有下式的式I化合物

其中R¹至R⁷，R⁹和R¹⁰如上定义。

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中B¹是CR⁸并且B²是N并且B³是CR¹⁰。这些是具有下式的式I化合物

其中R¹至R⁷，R⁸和R¹⁰如上定义。

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中B¹是CR⁸并且B²是CR⁹并且B³是N。这些是具有下式的式I化合物

其中R¹至R⁷，R⁸和R⁹如上定义。

又一方面，本发明涉及式I化合物，其中R¹是苯基，所述苯基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，C_1-7-环烷基，卤素，羟基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基，环烷基-C_1-7-烷氧基，氰基，氰基-C_1-7-烷氧基，羟基-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷氧基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，氨基，C_1-7-烷基氨基，二-C_1-7-烷基氨基和苯基-C_1-7-烷氧基。

特别地，本发明涉及式I化合物，其中R¹是苯基，所述苯基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，卤素和C_1-7-烷氧基。更特别地，R¹选自苯基，4-氟-2-甲氧基-苯基和4-邻甲苯基。

另一方面，本发明涉及根据本发明的式I化合物，其中R¹是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，C_1-7-环烷基，卤素，羟基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基和环烷基-C_1-7-烷氧基。

特别地，本发明涉及式I化合物，其中R¹是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷氧基和卤素-C_1-7-烷氧基。更特别地，R¹是吡啶基，所述吡啶基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，C_1-7-环烷基，卤素，羟基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基和环烷基-C_1-7-烷氧基。还更特别地，R¹是2-甲氧基-吡啶-3-基或2-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基。

又一方面，本发明涉及式I化合物，其中R²是C_1-7-烷基。特别地，本发明涉及式I化合物，其中R²是甲基。

此外，根据本发明的式I化合物特别是那些，其中R³和R⁷是氢。

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R⁵是氢。

又一方面，本发明涉及式I化合物，其中R⁴和R⁶中的至少一个选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，C_1-7-环烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基，羟基，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，氰基，羧基，C_1-7-烷氧基羰基，C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷基磺酰基，羟基-C_1-7-烷基磺酰基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基磺酰基，羧基-C_1-7-烷基磺酰基，C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基磺酰基，杂环基磺酰基，氨基磺酰基，C_1-7-烷基氨基磺酰基，二-(C_1-7-烷基)-氨基磺酰基，氨基，C_1-7-烷基氨基，二-(C_1-7-烷基)-氨基，硝基，未取代的杂环基或被1或2个基团取代的杂环基，所述基团选自卤素，氧代和C_1-7-烷基。

根据本发明的式I化合物还是那些，其中R⁴和R⁶彼此独立地选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，C_1-7-环烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基，羟基，羟基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，氰基，羧基，C_1-7-烷氧基羰基，C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基，C_1-7-烷基磺酰基，羟基-C_1-7-烷基磺酰基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基磺酰基，羧基-C_1-7-烷基磺酰基，C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基磺酰基，杂环基磺酰基，氨基磺酰基，C_1-7-烷基氨基磺酰基，二-(C_1-7-烷基)-氨基磺酰基，氨基，C_1-7-烷基氨基，二-(C_1-7-烷基)-氨基，硝基，未取代的杂环基或被1或2个基团取代的杂环基，所述基团选自卤素，氧代和C_1-7-烷基。

特别地，本发明涉及式I化合物，其中R⁴和R⁶彼此独立地选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，C_1-7-环烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，C_1-7-烷基磺酰基，羧基-C_1-7-烷基磺酰基，C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基磺酰基和杂环基磺酰基。更特别地，R⁴和R⁶彼此独立地选自由以下各项组成的组：卤素-C_1-7-烷基，C_1-7-烷基磺酰基，羧基-C_1-7-烷基磺酰基，C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基磺酰基和杂环基磺酰基。

更特别地，根据本发明的式I化合物是那些，其中R⁴是卤素-C_1-7-烷基并且R⁶选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基磺酰基，羧基-C_1-7-烷基磺酰基，C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基磺酰基和杂环基磺酰基。还更特别地，R⁶是C_1-7-烷基磺酰基。

特别的根据本发明的式I化合物是以下化合物：

N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，

N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，

N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，

N-(6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基)-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，

N-(6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基)-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，

N-(6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺

N-[6-氯-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，

4-{3-[(6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基)-甲基-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯磺酰基}-丁酸叔丁酯，

4-{3-[(6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基)-甲基-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯磺酰基}-丁酸，

N-{6-氯-4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基}-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，

3-甲磺酰基-N-甲基-N-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，

3-甲磺酰基-N-甲基-N-{6-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，

N-[5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-4-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，

3-甲磺酰基-N-甲基-N-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，

3-氯-5-甲磺酰基-N-甲基-N-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-苯甲酰胺，

4-{3-[甲基-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯磺酰基}-丁酸叔丁酯，

4-{3-[甲基-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯磺酰基}-丁酸，

N-甲基-N-(4-邻甲苯基-嘧啶-5-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，

或其药用盐。

更特别地，本发明涉及如下的式I的化合物：

或其药用盐。

应当理解，本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生，从而提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受的和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。

本发明的另一方面是用于制备如上定义的式I化合物的方法，所述方法包括：

使式II的酸

其中R³至R⁷如权利要求1中定义，与式III的胺

其中B¹，B²，B³，R¹和R²如权利要求1中定义，在偶联剂存在下反应，以获得式I化合物

其中B¹，B²，B²和R¹至R⁷如权利要求1中定义，并且，如果需要，将获得的化合物转化成药用盐。

适当的偶联剂为例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，碘化2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶鎓(Mukaiyama试剂)。合适的溶剂是例如N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二氯甲烷或二烷，任选地在碱(例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)存在下。反应特别在碱如例如三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶存在下在0℃至环境温度之间的温度进行。

本发明还涉及根据如上所定义的方法可获得的式I化合物。

本发明的化合物可以通过在以下示例性反应方案中列出的各种方法制备。对于其中用于制备化合物的原料和试剂不可商购的情况，它们可以通过本领域技术人员已知并描述于文献如Fieser和Fieser的“Reagents forOrganic Synthesis”，1-26卷，JohnWiley&Sons，New York；M.B.Smith和J.March，“March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanismsand Structure”，第6版，2007，John Wiley&Sons，New York；S.Warren和P. Wyatt，“Organic Synthesis：The Disconnection Approach”，第2版，2008，John Wiley&Sons，New York；L. Kurti和B.Czako，“Strategic Applicationsof Named Reactions in Organic Synthesis”，2005，Elsevier Academic Press；B.M.Trost和Ian Fleming(编者)，“Comprehensive Organic Synthesis”，1-8卷，Pergamon Press；J.-H.Fuhrhop和G. Li，“Organic Synthesis：Concepts andMethods”，第3版，2003，Wiley-VCH；“Strategies and Tactics in OrganicSynthesis”1-3卷(T.Lindberg，编者)和4-7卷(M.Harmata，编者)，AcademicPress中的方法制备。

如果原料或式(I)化合物之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或反应性的一个或多个官能团，可以采用本领域熟知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如，例如T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groups in Organic Chemistry”，第4版，2006，Wiley，N.Y.中所述)。这样的保护基可采用文献中描述的标准方法在合成的后期除去。

方案1

其中B¹＝N，B³＝CH且R²为甲基的通式IA/IA’(B²＝CR⁹且R⁹为Cl)，IB/IB’(B²＝CR⁹且R⁹为氢)和IC/IC’(B²＝CR⁹且R⁹为低级烷基)的化合物可以例如如方案1中所述制备。

例如，可商购的4-溴-6-氯-哒嗪-3-基胺1与(取代的)芳基-或杂芳基-硼酸R¹-B(OH)₂或硼酸酯R¹-B(OR’)₂(例如频哪醇或亚丙基二醇酯，或是可商购的或使用如例如在“Boronic Acids-Preparation and Applications inOrganic Synthesis and Medicine”，Dennis G.Hall(ed.)第1版，2005，JohnWiley&Sons，New York中所述的文献程序制备)使用合适催化剂(例如二氯[1，1-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(II)与三苯基膦)在适宜的溶剂(例如二烷，二甲氧基乙烷，水，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)中和合适的碱(例如碳酸钠，碳酸氢钠，氟化钾，碳酸钾或三乙胺)在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度的反应得到中间体2(步骤a)。此类型的Suzuki反应广泛描述于文献中(例如M.Schmitt等，Synlett 2003，10，1482-1484；A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1979，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)并是本领域技术人员周知的。备选地，芳基-或杂芳基-三氟硼酸酯R¹BF₃K可以用于采用钯催化剂如四-(三苯基膦)钯(0)，乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾存在下在溶剂如甲苯，THF，二烷，水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度的交叉偶联反应中。

中间体2还可以通过使1与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R¹-SnR₃(R＝例如Me或n-Bu；或是可商购的或根据文献程序制备)在合适的催化剂(例如四(三苯基膦)-钯(0)，苄基双(三苯基-膦)氯化钯(II)，双(三苯基膦)-二氯化钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)存在下在适宜的溶剂(例如THF，二烷，DMF或HMPA或其混合物)中在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂存在下反应合成。此类型的Stille偶联广泛描述于文献中(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis 1992，9，803-815)并是本领域技术人员周知的(步骤 a)。

备选地，中间体2可以由1与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R¹-ZnX(X＝Cl，Br或I)(或是可商购的或通过文献中所述的方法合成)使用镍(例如四(三苯基膦)镍(0))或钯催化剂(例如四(三苯基-膦)钯(0))在适宜的溶剂如THF或DMA中在室温至溶剂的沸点之间的温度范围的反应合成。此类型的Negishi偶联广泛描述于文献中(例如“Name Reactions forHomologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction”，Li，J.J.，Corey，E.J.编辑；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions”，Diederich，F.；Stang，P.J.编辑；Wiley-VCH：Weinheim，Germany，1998，1-47；E.Erdik.Tetrahedron 1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)并是本领域技术人员周知的(步骤a)。

中间体3可以例如从中间体2通过还原烷基化，例如通过使2与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯在催化量的酸如三氟乙酸存在下在升高的温度反应并用合适的还原剂如硼氢化钠或硼烷四氢呋喃复合物在优选0℃至室温之间的温度还原原位形成的亚铵物种合成(步骤b)。

中间体3用芳基羧酸II(或是可商购的或可通过文献中描述的方法或通过本领域中已知的方法获得)的酰化提供化合物IA(步骤c)。此类型的酰胺偶联广泛描述于文献中(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock，JohnWiley&Sons，New York，NY.，1999)并可以通过使用偶联剂如，例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或碘化2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶鎓(Mukaiyama试剂)在合适的溶剂，例如，N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二氯甲烷或二烷中，任选地在碱(例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)存在下完成。备选地，芳基羧酸II可以通过用例如亚硫酰二氯，纯的或任选地在溶剂如二氯甲烷中处理转化成其酰氯。酰氯与胺3在适宜的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱，例如三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺(许尼希碱)，吡啶，4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中在从环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度范围内的温度的反应得到化合物IA(步骤c)。

在其中在式IA化合物中取代基R⁴或R⁶带有酯官能团的那些情况下，酯官能团可以在碱性下(例如甲基或乙基酯用锂或氢氧化钠在极性溶剂如甲醇，水或四氢呋喃或所述溶剂的混合物中)或优选在酸性条件下(例如叔丁基酯使用浓盐酸在四氢呋喃中或甲酸在适宜的溶剂如醇如异丙醇中)断开以提供最终的化合物IA’(步骤d)。其他酯包括，但不限于，例如烯丙基或苄基酯，其可以通过本领域技术人员已知的并如例如在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法断开。

通式IB化合物(R⁹＝H)可以例如通过使用化学合成领域技术人员周知的各种还原体系的化合物IA的还原，例如，通过使用合适的催化剂如炭载钯在适宜的溶剂或其混合物如醇(例如甲醇，乙醇)或乙酸乙酯中在氢气气氛下氢解合成。此类型的反应广泛描述于文献中(例如E.A.Steck等，J.Am.Chem.Soc.，1954，76，3225-3226；P.Cioad等，J.Med.Chem.1965，8，129-31)并是本领域技术人员周知的(步骤e)。

其中R⁹表示烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基)或环烷基(例如环丙基)基团的通式IC化合物还可以制备自化合物IA。例如，化合物IA与(取代的)硼酸R⁹-B(OH)₂或硼酸酯R⁹-B(OR’)₂(例如频哪醇或亚丙基二醇酯，或是可商购的或使用文献中如例如在“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine”，Dennis G.Hall(ed.)第1版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述程序制备)使用合适的催化剂(例如二氯[1，1-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(II)与三苯基膦)在适宜的溶剂(例如二烷，二甲氧基乙烷，水，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)中和合适的碱(例如碳酸钠，碳酸氢钠，氟化钾，碳酸钾或三乙胺)在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度的反应得到化合物IC(步骤f)。此类型的Suzuki反应广泛描述于文献中(例如WO 2011/017261；WO 2009/114677；A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar，Chem.Sus.Chem.2010，3，502)并是本领域技术人员周知的。

化合物IC还可以通过使化合物IA与(取代的)烷基锡试剂R⁹-SnR₃(R＝例如Me或n-Bu；或是可商购的或根据文献程序制备)在合适的催化剂(例如四-(三苯基膦)-钯(0)，苄基双(三苯基膦)-氯化钯(II)，双(三苯基膦)-二氯化钯(II)或二氯[1，1-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)存在下在适宜的溶剂(例如THF，二烷，DMF或HMPA或其混合物)中在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂存在下反应合成。此类型的Stille偶联广泛描述于文献中(例如WO 2008/097428；J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina等，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis 1992，9，803-815)并是本领域技术人员周知的(步骤f)。备选地，化合物IC可以由化合物IA与(取代的)烷基卤化锌R⁹-ZnX(X＝Cl，Br或I)(或是可商购的或通过文献中所述的方法合成)使用镍(例如四(三苯基膦)镍(0))或钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))在适宜的溶剂如THF或DMA中在室温至溶剂的沸点之间的温度范围的反应合成。此类型的Negishi偶联广泛描述于文献中(例如“NameReactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction”，Li，J.J.，Corey，E.J.编辑；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions”，Diederich，F.；Stang，P.J.编辑；Wiley-VCH：Weinheim，Germany，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron 1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，23，4343-4354)并是本领域技术人员周知的(步骤f)。

备选地，格氏反应，将化合物IA用R⁹-MgX(X＝Cl或Br)类型的有机镁化合物在适宜的溶剂如四氢呋喃或NMP中处理可以用于制备化合物IC。此类型的反应也已描述于文献中(例如WO 2010/147430；F.Lamaty等，Synthetic Commun.2009，39，1583-1591)(步骤f)。

此外，化合物IA可以与可商购的(R⁹)₃Al(R⁹＝Me，Et，异丁基)类型的铝化合物使用适宜的催化剂如例如四(三苯基膦)钯(0)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)在三苯基膦存在下，在合适的溶剂如二甲氧基乙烷，二烷，甲苯，己烷，DMF或其混合物中在从室温至溶剂或溶剂混合物的沸点范围内的温度反应，以提供化合物IC(步骤f)。此类型的反应也已描述于文献中(例如WO 2009/015208；A.Cappelli等，ChemMedChem 2010，5，739-748；M.J.Bamford等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3407-3411)。为了提高转化速率，可以采用微波辅助加热。

在其中在式IB或IC化合物中取代基R²或R⁶带有酯官能团的那些情况下，酯官能团可以在碱性下(例如甲基或乙基酯用氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂如甲醇，水或四氢呋喃或所述溶剂的混合物中)或优选在酸性条件下(例如叔丁基酯使用浓盐酸在四氢呋喃中或甲酸在适宜的溶剂如醇如例如异丙醇中)断开以分别提供最终的化合物IB’和IC’(步骤g)。其他酯包括，但不限于，例如烯丙基或苄基酯，其可以通过本领域技术人员已知并如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法断开。

在其中取代基R⁴或R⁶中的酯官能团在用于合成化合物IB和IC(分别为步骤e和f)的反应条件下不稳定的那些情况下，可以采用如之前对于步骤e和f所述相同的方法首先将中间体3转化为中间体4或5(分别为步骤 h和i)。然后如对于合成化合物IA在步骤c下所述的中间体4和5的酰化(步骤j)提供化合物IB和IC。

方案2

其中B¹＝CH，B²＝N，B³＝CH并且R²为甲基的通式ID和ID’化合物可以例如如方案2中所述制备。

例如，可商购的5-氯-哒嗪-4-基胺6与(取代的)芳基-或杂芳基-硼酸R¹-B(OH)₂或硼酸酯R¹-B(OR’)₂(例如频哪醇或亚丙基二醇酯，或是可商购的或使用如例如在“Boronic Acids-Preparation and Applications in OrganicSynthesis and Medicine”，Dennis G.Hall(ed.)第1版，2005，John Wiley&Sons，New York中所述的文献程序制备)使用合适的催化剂(例如二氯[1，1-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(II)与三苯基膦)在适宜的溶剂(例如二烷，二甲氧基乙烷，水，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如碳酸钠，碳酸氢钠，氟化钾，碳酸钾或三乙胺)中在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度的反应得到中间体7(步骤a)。此类型的Suzuki反应广泛描述于文献中(例如M.Schmitt等，Synlett 2003，10，1482-1484；A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1979，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)并是本领域技术人员周知的。备选地，芳基-或杂芳基-三氟硼酸酯R¹BF₃K可以用于采用钯催化剂如四-(三苯基膦)钯(0)，乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾存在下在溶剂如甲苯，THF，二烷，水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度的交叉偶联反应中。

中间体7还可以通过使6与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R¹-SnR₃(R＝例如Me或n-Bu；或是可商购的或根据文献程序制备)在合适的催化剂(例如四(三苯基膦)-钯(0)，苄基双(三苯基-膦)氯化钯(II)，双(三苯基膦)-二氯化钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)存在下在适宜的溶剂(例如THF，二烷，DMF或HMPA或其混合物)中在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂存在下反应合成。此类型的Stille偶联广泛描述于文献中(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis 1992，9，803-815)并是本领域技术人员周知的(步骤 a)。

备选地，中间体7可以由6与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R¹-ZnX(X＝Cl，Br或I)(或是可商购的或通过文献中所述的方法合成)使用镍(例如四(三苯基膦)镍(0))或钯催化剂(例如四(三苯基-膦)钯(0))在适宜的溶剂如THF或DMA中在室温至溶剂的沸点之间的温度范围的反应合成。此类型的Negishi偶联广泛描述于文献中(例如“Name Reactions forHomologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions”，Diederich，F.；Stang，P.J.编辑；Wiley-VCH：Weinheim，Germany，1998，1-47；E.Erdik.Tetrahedron 1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)并是本领域技术人员周知的(步骤a)。

中间体8可以例如从中间体7通过还原烷基化，例如通过使7与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯在催化量的酸如三氟乙酸存在下在升高的温度反应并用合适的还原剂如硼氢化钠或硼烷四氢呋喃复合物在优选0℃至室温之间的温度还原原位形成的亚铵物种合成(步骤b)。

中间体8用芳基羧酸II(或是可商购的或可通过文献中描述的方法或通过本领域中已知的方法获得)的酰化提供化合物ID(步骤c)。此类型的酰胺偶联广泛描述于文献中(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock，JohnWiley&Sons，New York，NY.，1999)并可以通过使用偶联剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或碘化2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶鎓(Mukaiyama试剂)在合适的溶剂例如N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二氯甲烷或二烷中，任选地在碱(例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)存在下完成。备选地，芳基羧酸II可以通过用例如亚硫酰二氯，纯的或任选地在溶剂如二氯甲烷中处理，转化成其酰氯。酰氯与胺3在适宜的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺(许尼希碱)，吡啶，4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中在从环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度范围内的温度的反应得到化合物ID。

在其中在式ID化合物中取代基R⁴或R⁶带有酯官能团的那些情况下，酯官能团可以在碱性下(例如甲基或乙基酯用氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂如甲醇，水或四氢呋喃或所述溶剂的混合物中)或优选在酸性条件下(例如叔丁基酯使用浓盐酸在四氢呋喃中或甲酸在适宜的溶剂如醇如异丙醇中)断开以提供最终的化合物ID’(步骤d)。其他酯包括，但不限于，例如烯丙基或苄基酯，其可以通过本领域技术人员已知并如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法断开。

其中B¹＝B²＝CH，B³＝N且R²为甲基的通式IE和IE’化合物可以例如如方案3中所述制备。

例如，可商购的4，6-二氯-5-硝基-嘧啶9与(取代的)芳基-或杂芳基-硼酸R¹-B(OH)₂或硼酸酯R¹-B(OR’)₂(例如频哪醇或亚丙基二醇酯，或是可商购的或使用如例如在“Boronic Acids-Preparation and Applications inOrganic Synthesis and Medicine”，Dennis G.Hall(ed.)第1版，2005，JohnWiley&Sons，New York中所述的文献程序制备)使用合适的催化剂(例如二氯[1，1-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(II)与三苯基膦)在适宜的溶剂(例如二烷，二甲氧基乙烷，水，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如碳酸钠，碳酸氢钠，氟化钾，碳酸钾或三乙胺)中在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度的交叉偶联得到中间体10(步骤a)。此类型的Suzuki反应广泛描述于文献中(例如M.Schmitt等，Synlett 2003，10，1482-1484；A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1979，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)并是本领域技术人员周知的。备选地，芳基-或杂芳基-三氟硼酸酯R¹BF₃K可以用于采用钯催化剂如四-(三苯基膦)钯(0)，乙酸钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾存在下在溶剂如甲苯，THF，二烷，水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度的交叉偶联反应中。

方案3

中间体10还可以通过使9与(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R¹-SnR₃(R＝例如Me或n-Bu；或是可商购的或根据文献程序制备)在合适的催化剂(例如四(三苯基膦)-钯(0)，苄基双(三苯基-膦)氯化钯(II)，双(三苯基膦)-二氯化钯(II)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)存在下在适宜的溶剂(例如THF，二烷，DMF或HMPA或其混合物)中在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，任选地在氯化锂存在下反应合成。此类型的Stille偶联广泛描述于文献中(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524；V. Farina，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis 1992，9，803-815)并是本领域技术人员周知的(步骤 a)。

备选地，中间体10可以由9与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R¹-ZnX(X＝Cl，Br或I)(或是可商购的或通过文献中所述的方法合成)使用镍(例如四(三苯基膦)-镍(0))或钯催化剂(例如四(三苯基-膦)钯(0))在适宜的溶剂如THF或DMA中在室温至溶剂的沸点之间的温度范围的反应合成。此类型的Negishi偶联广泛描述于文献中(例如“Name Reactions forHomologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction”，Li，J.J.，Corey，E.J.编辑；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions”，Diederich，F.；Stang，P. J.编辑；Wiley-VCH：Weinheim，Germany，1998，1-47；E.Erdik.Tetrahedron 1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)并是本领域技术人员周知的(步骤a)。

中间体10例如经由氢化(例如使用合适的催化剂如炭载钯在适宜的溶剂如MeOH，EtOH，EtOAc或其混合物中)的还原给出胺11(步骤b)。备选地，中间体11可以采用如之前在步骤a下所述的金属催化的交叉偶联反应制备自可商购的4-溴-或4-氯-5-氨基嘧啶15(步骤l)。

中间体11中的胺基团使用文献中所述的方法例如用叔丁基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基或新戊酰基保护基保护以给出中间体12(步骤c)。

12用其中LG表示合适的离去基团如溴(或另一离去基团如氯，碘或OSO₂烷基，OSO₂氟烷基，OSO₂芳基)的CH₃-LG使用适宜的碱和溶剂如氢化钠在四氢呋喃中烷基化提供中间体13(步骤d)。

中间体13中保护基的除去采用本领域技术人员已知的且如文献(例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法给出中间体14(步骤e)。

中间体14用芳基羧酸II(或是可商购的或可通过文献中描述的方法或通过本领域中已知的方法获得)的酰化提供化合物IE(步骤f)。此类型的酰胺偶联广泛描述于文献中(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock，JohnWiley&Sons，New York，NY.，1999)并可以通过使用偶联剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或碘化2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶鎓(Mukaiyama试剂)在合适的溶剂例如N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二氯甲烷或二烷中，任选地在碱(例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺(许尼希碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)存在下完成。备选地，芳基羧酸II可以通过用例如亚硫酰二氯，纯的或任选地在溶剂如二氯甲烷中处理转化成其酰氯。该酰氯与胺3在适宜的溶剂如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和碱例如三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺(许尼希碱)，吡啶，4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中在从环境温度至溶剂或溶剂混合物的回流温度范围内的温度的反应得到化合物IE(步骤f)。

在其中式IE化合物中取代基R⁴或R⁶带有酯官能团的那些情况下，酯官能团可以在碱性下(例如甲基或乙基酯用氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂如甲醇，水或四氢呋喃或所述溶剂的混合物中)或优选在酸性条件下(例如叔丁基酯使用浓盐酸在四氢呋喃中或甲酸在适宜的溶剂如醇如例如异丙醇中)断开以提供最终的化合物IE’(步骤g)。其他酯包括，但不限于，例如烯丙基或苄基酯，其可以通过本领域技术人员已知并如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述的方法断开。

备选地，化合物IE还可以采用如之前所述的反应方法通过中间体17与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌，硼酸或硼酸酯或锡烷的金属催化的交叉偶联制备(步骤j)。中间体17又可通过再次使用之前所述的条件用芳基-或杂芳基酸酰化获自中间体16(步骤i)。中间体16最后可以通过中间体15用CH₃-LG(LG具有与之前所定义的相同的含义)烷基化合成(步骤h)。为此可以有利的是首先用保护基如叔丁氧羰基保护中间体15中的胺基团，其可以在烷基化后使用如文献中所述并如之前对于从中间体11制备中间体14所述的本领域技术人员已知的方法断掉。

中间体14还可以通过中间体16与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌，硼酸或硼酸酯或锡烷采用如上所述的反应方法的交叉偶联获得(步骤k)。

方案4

如果芳基羧酸II是不可商购，它们可以通过文献中所述且本领域技术人员已知的方法制备。例如，羧酸23可以按照方案4制备。

可商购的3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯18与2-(三甲基甲硅烷基)乙烷硫醇使用合适的催化体系如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/Xantphos在碱如二异丙基乙基胺存在下在合适的溶剂如二烷中，优选在升高的温度的交叉偶联，得到硫醚中间体19(步骤a)。在19中三甲基甲硅烷基乙基用例如氟化四丁铵在四氢呋喃中的断开给出硫醇20(步骤b)。此类型的反应已描述于文献中，例如在WO2008055847中。在20中硫醇基团用可商购的4-溴-丁酸叔丁酯使用适宜的碱和溶剂如三乙基-或二异丙基乙基-胺在乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中的烷基化，提供中间体21(步骤c)。硫原子用氧化剂如过硫酸氢钾制剂在合适的溶剂如甲醇或水或所述溶剂的混合物中的氧化得到芳基磺酰基化合物22(步骤d)。使用例如浓盐酸在四氢呋喃中或甲酸在适宜的溶剂如醇如例如异丙醇中的叔丁酯基的断开，提供酸中间体23(步骤e)。

用于合成芳基羧酸II的又另一实例示于在方案5中。

方案5

在可商购的3-氯-5-碘苯甲酸甲酯24中的碘可以交换为甲基砜基以给出中间体25(步骤a)。此类型的反应已描述于文献中(例如W.Zhu，D.Ma J.Org.Chem.2005，70(7)，2696-2700)。例如，24与甲亚磺酸钠在金属催化剂如碘化铜(I)，L-脯氨酸和碱如氢氧化钠存在下在适宜的溶剂如DMSO中的反应给出中间体25。可以采用加热来促进反应。

中间体25中的氯基团可以使用例如环丙基溴化锌(II)在合适的催化剂体系如PEPPSI-IPr([1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))与1，3-二甲基-2-咪唑啉酮存在下在溶剂如四氢呋喃中，优选在高达溶剂沸点的较高温度转化为环丙基，以给出中间体26。使用环丙基溴化锌的Pd-催化的该类型反应已描述于文献中(例如WO2008154271；WO2010011316)。在采用的反应条件下，可以发生甲酯的断开以直接给出中间体56。如果在采用的反应条件下没有发生酯断开，酯基团可以通过本领域中已知的并如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第4版，2006，Wiley N.Y.)中所述方法断开，给出化合物26(步骤b)。

如上所述，本发明的式I化合物可以用作药物，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。

由于本发明的式I化合物是GPBAR1受体的激动剂，所以该化合物将用于降低糖尿病患者或具有糖耐量减低或处于前驱糖尿病病症中的非糖尿病患者中的葡萄糖，脂质，和胰岛素抗性。式I化合物进一步用于改善高胰岛素血症，其经常出现在糖尿病或前驱糖尿病患者中，这通过调节经常在这些患者中出现的血清葡萄糖水平波动。式I化合物还用于降低与代谢综合征相关的风险，降低发展动脉粥样硬化的风险或延缓动脉粥样硬化的发作，和降低心绞痛、跛行、心脏病发作、卒中和冠状动脉病的风险。通过将高血糖保持在控制之下，该化合物用于延缓或预防血管再狭窄和糖尿病视网膜病。

本发明的式I化合物用于改善或恢复β-细胞功能，由此它们可以用于治疗1型糖尿病或延缓或防止2型糖尿病患者对胰岛素治疗的需要。该化合物可以用于降低肥胖受试者的食欲和体重，并因此可以用于降低与肥胖症相关的复合病变(如高血压，动脉粥样硬化，糖尿病，和异常脂血症)的风险。通过升高体内活性GLP-1水平，该化合物用于治疗神经病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，和精神分裂症。

因此，表述“与GPBAR1活性调节相关的疾病”是指诸如代谢性、心血管和炎性疾病的疾病，例如糖尿病，特别是2型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，缺血，心肌梗死，视网膜病，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂血症或高脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，与肠外营养相关特别是在小肠综合征期间的紊乱，肠易激综合征(IBS)，变应性疾病，脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，肝纤维化(例如，非酒精性脂肪肝炎，NASH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肝硬化，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，肝胆汁郁积(1iver colestasis)，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损。

在一个特别的方面，表述“与GPBAR1活性调节相关的疾病”涉及糖尿病，特别是2型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂血症。

本发明还涉及药物组合物，其含有如上定义的化合物和药用载体和/或辅料。更具体地，本发明涉及药物组合物，其用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。

此外，本发明还涉及如上定义的式I化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的治疗活性物质。特别是，本发明涉及式I的化合物，其用于糖尿病，特别是2型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂血症中，更特别用于糖尿病，优选用于2型糖尿病，妊娠糖尿病或高血糖症中。

在另一方面，本发明涉及一种用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的方法，该方法包括：向人或动物给药治疗活性量的式I化合物。特别是，本发明涉及一种用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂血症，更特别是用于治疗糖尿病，优选2型糖尿病，妊娠糖尿病或高血糖症的方法。

本发明还涉及如上定义的式I化合物用于治疗疾病的应用，所述疾病是与GPBAR1活性调节相关的疾病。

此外，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。特别是，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂血症，更特别是用于治疗糖尿病，优选2型糖尿病，妊娠糖尿病或高血糖症。

本文还考虑了使用本发明的一种或多种式I化合物或组合物、或其药用盐联合一种或多种其它药物活性化合物的联合疗法，所述其它药物活性化合物独立地选自由以下各项组成的组：

(a)人过氧化物酶体增殖子激活受体(PPAR)γ激动剂(例如，噻唑烷二酮类和格列酮类，例如罗西格列酮(rosiglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)，恩格列酮(englitazone)，巴格列酮(balaglitazone)和萘格列酮(netoglitazone))，

(b)双胍类，如二甲双胍，盐酸二甲双胍，丁双胍和苯乙双胍，

(c)二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，如西格列汀(sitagliptin)，磷酸西格列汀，沙格列汀(saxagliptin)，维格列汀(vildagliptin)，阿格列汀(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)和地格列汀(denagliptin)，

(d)肠降血糖素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂如艾塞那肽(exenatide)(Byetta^TM)，利拉糖肽(liraglutide)(Victoza^TM)，GLP-1(7-36)酰胺及其类似物，GLP-1(7-37)及其类似物，AVE-0010(ZP-10)，R1583(他司鲁泰(taspoglutide))，GSK-716155(阿必鲁泰(albiglutide)，GSK/Human GenomeSciences(人基因组科学))，BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)：PC-DAC^TM)或葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)，

(e)胰岛素或胰岛素类似物，如LysPro胰岛素或包含胰岛素的吸入制剂，

(f)磺酰脲类，如妥拉磺脲，氯磺丙脲(chlorpropamide)，格列甲嗪(glipizide)，格列美脲(glimepiride)，优降糖(glyburide)，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲(tolbutamide)，醋磺己脲(acetohexamide)或格列吡嗪(glypizide)，

(g)α-葡糖苷酶抑制剂，如米格列醇，阿卡波糖，依帕司他，或伏格列波糖，

(h)胆固醇生物合成抑制剂，如HMG CoA还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，罗苏伐他汀(rosuvastatin)，西立伐他汀，伊伐他汀，尼伐他汀(nisvastatin)和立伐他汀(rivastatin)，或角鲨烯环氧酶抑制剂，例如，特比萘芬，

(i)血浆HDL-升高剂，如CETP抑制剂，例如安塞曲匹(anacetrapib)，托彻普(torcetrapib)和达塞曲匹(dalcetrapib)，或PPARα激动剂，例如，吉非贝齐(gemfibrozil)，氯贝丁酯，非诺贝特和苯扎贝特(bezafibrate)，

(j)PPAR双重α/γ激动剂，如莫格列扎，那格列扎，阿格列扎，替格列扎，培格列扎，法格列扎和JT-501，

(k)胆汁酸螯合剂，例如，阴离子交换树脂，或季铵类(例如，考来烯胺(cholestyramine)或考来替泊)，或回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂(BATi)；

(l)烟醇(nicotinyl alcohol)，烟酸，烟酰胺或它们的盐，

(m)胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝或乙酰-辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如阿伐麦布，

(n)选择性雌激素受体调节剂，如雷洛昔芬或他莫昔芬)或LXRα或β激动剂，拮抗剂或部分激动剂(例如，22(R)-羟基胆固醇，24(S)-羟基胆固醇，T0901317或GW3965)；

(o)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，α2-拮抗剂和咪唑啉类(例如，咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)，

(p)胰岛素促分泌素，如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，米格列奈钙水合物或美格列奈)；

(q)SGLT-2抑制剂(例如，达格列净(dapagliflozin)，舍格列净(sergliflozin)和托弗列净(tofoglifozin))，

(s)葡糖激酶激活剂，如在例如WO 00/58293 A1中公开的化合物，

(t)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，

(u)胰高血糖素受体拮抗剂，

(v)抗肥胖剂，如芬氟拉明，右芬氟拉明，phentiramine，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5拮抗剂，神经肽Y2激动剂，MC4R(黑皮质素4受体)激动剂，大麻素受体1(CB-I)拮抗剂/逆激动剂，和β3肾上腺素能受体激动剂(例如，GW-320659)，神经生长因子激动剂(例如，axokine)，生长激素激动剂(例如，AOD-9604)，5-HT(5-羟色胺)再摄取转运蛋白抑制剂(例如，百优解(Prozac))，DA(多巴胺)再摄取抑制剂(例如，安非他酮)，5-HT，NA和DA再摄取阻断剂，甾族植物提取物(例如，P57)，CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂，GHSR1a(生长激素促分泌素受体)拮抗剂/逆激动剂，生长激素释放肽抗体，MCH1R(黑色素聚集激素1R)拮抗剂(例如，SNAP7941)，MCH2R(黑色素聚集激素2R)激动剂/拮抗剂，H3(组胺受体3)逆激动剂或拮抗剂，H1(组胺1受体)激动剂，FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，ACC-2(乙酰-CoA羧化酶-1)抑制剂，DGAT-2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂，DGAT-1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂，CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂，甘丙肽拮抗剂，UCP-1(解偶联蛋白-1)，2或3激活剂，瘦蛋白或瘦蛋白衍生物，阿片样物质拮抗剂，食欲肽拮抗剂，BRS3激动剂，IL-6激动剂，a-MSH激动剂，AgRP拮抗剂，BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂，5-HT1B激动剂，POMC拮抗剂，CNTF(睫状神经营养因子或CNTF衍生物)，托吡酯(Topiramate)，糖皮质激素拮抗剂，5-HT_2C(5-羟色胺受体2C)激动剂(例如，洛卡色林)，PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，脂肪酸转运蛋白抑制剂，二羧酸转运蛋白抑制剂，葡萄糖转运蛋白抑制剂，

(w)消炎剂，如环氧合酶-2(COX-2)抑制剂(例如，罗非考昔和塞来考昔)；糖皮质激素类，柳氮磺吡啶，凝血酶抑制剂(例如，肝素，阿加曲班，美拉加群，达比加群)和血小板聚集抑制剂(例如，糖蛋白Ilb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂或阿司匹林)，和熊去氧胆酸(UDCA)和降熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid)(norUDCA)，和

(y)抗高血压药，如β阻滞药(例如，血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦，依普罗沙坦，厄贝沙坦，他索沙坦，替米沙坦或缬沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，如依那普利，卡托普利，西拉普利，拉马普利(ramapril)，佐芬普利，赖诺普利和福辛普利；钙通道阻滞药，如硝苯地平和地尔硫(diltiazam)，和内皮素(endothelian)拮抗剂。

这样的其它药物活性化合物可以因此以通常使用的量，与式I化合物或其药用盐同时或顺序施用。在患有2型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、代谢综合征、神经病症和伴随这些疾病的复合病变的患者的治疗中，通常施用多于一种药物活性化合物。本发明的式I化合物可以通常施用于已经服用一种或多种其它用于这些病症的药物的患者。当将式I化合物与一种或多种其它药物活性化合物同时使用时，含有该其它药物活性化合物和式I化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。因此，本发明还涉及含有式I化合物联合以上定义的一种或多种其它药物活性化合物的药物组合物。当与一种或多种其它活性组分联合使用时，本发明的式I化合物和其它药物活性化合物可以以比当各自单独使用时更低的剂量使用。这些种类的药物组合物也包括在本发明中。

然而，组合疗法也包括其中式I化合物和一种或多种其它药物活性化合物以不同剂型但是以重叠时间表施用的疗法。本发明因此还涉及一种治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的方法，该方法包括：向人或动物联合施用治疗活性量的式I化合物和一种或多种其它药物活性化合物。

药理学测试

进行下列测试以便测定式I化合物的活性：

通过聚合酶链式反应(PCR)从人cDNA扩增人GPBAR1受体的cDNA(Genbank：NM_170699，不同之处在于在离起始密码子的339位具有C：G沉默突变)，并通过标准方法(Current Protocols in Molecular Biology(当前分子生物学方案)，Wiley Press，ed.Ausubel等)插入到pCineo(Promega)中。最终克隆通过DNA序列分析证实。使用Lipofectamine plus(Invitrogen)将质粒转染到缺少二氢叶酸还原酶活性(CHO-dhfr-)的CHO细胞中。将克隆以有限稀释条件分离并通过在cAMP测定中的活性鉴定，所述cAMP测定使用石胆酸作为激动剂。选择在cAMP增加中显示最大活性的克隆细胞系，并且鉴定恒定地提供良好响应可达至少20代。

cAMP测定

将表达人GPBAR1受体的CHO-dhfr(minus)细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO₂和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs林格碳酸氢盐(Krebs Ringer Bicarbonate)缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％TritonX100，2.5％NP40，10％NaN₃)和50μl检测溶液(20μM mAbAlexa700-cAMP 1∶1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF读数器(EvotecTechnologies GmbH，德国汉堡)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的门(gate)发射，总暴露时间是10s。在730nm测量的信号必须对钌背景、Alexa直接激发和缓冲液对照进行校正。FRET信号计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。

使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC₅₀值。从该测定产生的宽范围的胆汁酸的EC₅₀值与科学文献中公开的值吻合。在与以上相同的测定中在未转染的CHO细胞中测试对于GPBAR1的特异性。

根据式I的化合物在以上测定中具有活性，(EC₅₀)优选为0.5nM至10μM，更优选为0.5nM至1μM并且最优选为0.5nM至100nM。

例如，在上述功能性cAMP测定中，下列化合物显示下列人EC₅₀值：

药物组合物

式I的化合物和它们的药用盐可用作药物，例如以用于经肠道的、肠胃外或局部给药的药物制剂形式。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或混悬剂或灌注液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选经口给药。

药物制剂的制备可以是以本领域任何技术人员熟悉的方式进行的，将所述式I化合物及其药用盐，任选地联合其它治疗上有价值的物质，与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖仑给药形式。

合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。制备溶液剂和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。

考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。

根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，考虑的日剂量为约1至1000mg，特别是约1至300mg。根据疾病严重性和精确的药代动力学曲线，化合物可以以一个或数个日剂量单位、例如1-3个剂量单位施用。

药物制剂方便地包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。

以下实施例C1至C5示出本发明的典型组合物，但是仅作为其代表。

实施例C1

可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：

薄膜包衣：

筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。

实施例C2

可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：

筛分组分并混合和填充到2#胶囊中。

实施例C3

注射液可以具有下列组成：

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

实施例C4

可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊：

胶囊内含物

明胶胶囊

将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。

实施例C5

可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊：

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。

以下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。

实施例

实施例1

N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基 -苯甲酰胺

向[6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-甲基-胺(95mg，355μmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(95.2mg，355μmol)和2-溴-1-乙基吡啶鎓四氟硼酸盐(117mg，426μmol，CASRN 878-23-9)和N-乙基二异丙基-胺(91.7mg，124μL，710μmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时，然后倾倒到30mL 10％碳酸氢盐水溶液和30mL二氯甲烷上并分离各层。将水层第二次用30mL二氯甲烷萃取。将有机层用30mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将化合物通过在20g柱上使用MPLC体系(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)梯度洗脱的硅胶色谱纯化。无色固体(63mg，34.3％)。MS(ESI⁺)：m/z＝518.056([M+H]⁺)。

中间体

a)[6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-甲基-胺

向6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺(300mg，1.18mmol)在原甲酸三甲酯(1.00g，1.04mL，9.46mmol)中的溶液中加入2-3滴三氟乙酸。将反应混合物在回流下搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将剩余物溶解于5mL甲苯中并再次在真空下浓缩。将其重复3次以完全除去所有挥发物。将剩余物溶解于四氢呋喃(3mL)中并在0℃分份加入硼烷四氢呋喃复合物(1M溶液，2.96mL，2.96mmol)。将反应混合物在90℃搅拌2小时并将所得褐色溶液冷却至0℃且缓慢地加入25％盐酸水溶液(1mL)。将混合物在90℃搅拌1小时，然后倾倒到30mL水和30mL乙酸乙酯上。加入氢氧化钠水溶液(25％，2mL)并分离各层。将水层第二次用30mL乙酸乙酯萃取。将有机层用30mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将化合物通过在20g柱上使用MPLC体系(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)梯度洗脱的硅胶色谱纯化。浅黄色固体(119mg，37.6％)。MS(ESI⁺)：m/z＝268.065([M+H]⁺)。

b)6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺

向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(2.5g，12.0mmol，CAS RN 446273-59-2)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)中的溶液中加入4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(2.45g，14.4mmol，CAS RN 179899-07-1)和2M碳酸钠水溶液(10mL)。将反应混合物在氩气氛下搅拌15分钟。加入乙酸Pd(II)(135mg，600μmol)和三苯基膦(315mg，1.2mmol)。将深红色反应混合物在90℃搅拌8小时，然后倾倒到10％碳酸氢钠水溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)上，经硅藻土过滤并分离各层。将水层第二次用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用200mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将剩余物通过在120g柱上使用MPLC体系(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)梯度洗脱的硅胶色谱纯化。浅红色固体(1.71g，56.2％)。MS(ESI⁺)：m/z＝254.050([M+H1⁺)。

c)3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯

将由在乙酸乙酯(2mL)和甲醇(2mL)中的1-溴-3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯(0.20g，0.66mmol，Combi-Blocks，Inc.)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(20.4mg，0.025mmol，CAS RN72287-26-4)和三乙胺(0.134g，0.184mL，1.32mmol)构成的混合物在110℃在70巴一氧化碳气氛下搅拌20h。在冷却至室温后将硅胶加入并将褐色悬浮液蒸发。将化合物通过在20g柱上使用MPLC体系用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)梯度洗脱的硅胶色谱纯化。浅褐色油状物(0.156g；83％)。MS(GC_MS(EI))：m/z＝282.0[M]。

d)3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸

向3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.54mmol)在二烷(15mL)中的溶液中加入水(15mL)和一水合氢氧化锂(186mg，4.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后倾倒到100ml 1M盐酸水溶液和100mL乙酸乙酯上。分离各层并将水层第二次用100mL乙酸乙酯萃取。将有机层用100mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。无色固体(930mg，98％)。MS(ESI^-)：m/z＝266.995([M-H]^-)。

实施例2

N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺

在氩气氛下向N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(50mg，96.5μmol，实施例1)在甲醇(2mL)和乙酸乙酯(2mL)中的溶液中加入活性炭载钯(10％，10mg，96.5μmol)。将反应装置排空并用氢气吹扫。将反应在1.7巴氢气氛下搅拌8小时。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液在真空下浓缩。将剩余物通过在10g柱上使用MPLC(Flashmaster)体系用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)梯度洗脱的硅胶色谱纯化。将产物通过制备型HPLC(Gemini NX column)用甲醇：含0.05％甲酸的水(80∶20至98∶2)的梯度纯化，给出标题化合物，为浅褐色固体(13mg，27.9％)。MS(ESI⁺)：m/z＝484.095([M+H]⁺)。

实施例3

N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-甲基-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺

向N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(100mg，193umol，实施例1)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入甲基氯化锌(2M溶液，在四氢呋喃中，145μL，290umol)和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(400μL，CAS RN 80-73-9)和PEPPSI-IPr(2.62mg，3.86umol，CAS RN 905459-27-0)。将反应混合物在60℃搅拌5小时，倾倒到10％碳酸氢钠水溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)上并分离各层。将水层第二次用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将化合物通过在20g柱上使用MPLC(Flashmaster)体系用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)梯度洗脱的硅胶色谱纯化。浅褐色固体(70mg，72.9％)。MS(ESI⁺)：m/z＝498.110([M+H]⁺)。

实施例4

N-(6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基)-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺

类似于实施例1，从(6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基)-甲基-胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例1，中间体d)在18小时反应时间后，采用使用制备型HPLC(Gemini NX柱)用甲醇：含0.05％甲酸的水(80∶20至98∶2)的梯度的第二纯化步骤制备标题化合物。无色泡沫(23％)。MS(ESI⁺)：m/z＝484.070([M+H]⁺)。

中间体

a)(6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基)-甲基-胺

类似于实施例1，中间体a，从6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基胺并使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶70)的梯度作为色谱纯化的洗脱剂制备标题化合物。在20g柱上使用MPLC(Flashmaster)体系(正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)的梯度)的第二纯化步骤提供标题化合物，为无色固体(17％)。MS(ESI⁺)：m/z＝234.080([M+H]⁺)。

b)6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基胺

类似于实施例1，中间体b，从4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(CAS RN 446273-59-2)和邻甲苯基硼酸(CAS RN 16419-60-6)制备标题化合物。浅褐色固体(41％)。MS(ESI⁺)：m/z＝220.064([M+H]⁺)。

实施例5

N-(6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基)-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺

类似于实施例1，从(6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基)-甲基-胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例1，中间体d)在18小时反应时间后并使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至30∶70)的梯度用于色谱纯化制备标题化合物。使用制备型HPLC(Gemini NX柱)用甲醇：含0.05％甲酸的水(80∶20至98∶2)的梯度的另一纯化步骤给出所需的化合物，为无色固体(20％)。MS(ESI⁺)：m/z＝470.054([M+H]⁺)。

a)(6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基)-甲基-胺

类似于实施例1，中间体a，从6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基胺并使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)的梯度用于色谱纯化制备标题化合物。浅黄色固体(52％)。MS(ESI⁺)：m/z＝220.064([M+H]⁺)。

b)6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基胺

类似于实施例1，中间体b，从4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(CAS RN 446273-59-2)和苯基硼酸(CAS RN 98-80-6)制备标题化合物。浅黄色固体(38％)。MS(ESI⁺)：m/z＝206.048([M+H]⁺)。

实施例6

类似于实施例1，从(6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基)-甲基-胺(实施例5，中间体a)和3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸并使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至30∶70)的梯度用于色谱纯化制备标题化合物。使用制备型HPLC(Gemini NX柱)用甲醇：含0.05％甲酸的水(80∶20至98∶2)的梯度的另一纯化步骤提供标题化合物，为无色固体(14％)。MS(ESI⁺)：m/z＝541.090([M+H]⁺)。

中间体

a)3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸

向3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.04g，2.94mmol)在二烷(10mL)中的溶液中加入水(10mL)和一水合氢氧化锂(154mg，3.68mmol)并将所得透明溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒到1M盐酸水溶液(100mL)和100mL乙酸乙酯上并分离各层。将水层第二次用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，给出所需的化合物，为无色固体(1g，100％)，其纯度可不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI^-)：m/z＝338.033([M-H]^-)。

b)3-(吗啉-4-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯

向冰冷的3-(氯磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0g，3.3mmol，Buttpark Ltd.)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N-乙基二异丙基胺(854mg，1.15mL，6.61mmol)和吗啉(317mg，317μL，3.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，倾倒到10％碳酸氢钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)上并分离各层。将水层第二次用二氯甲烷(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将化合物通过在20g柱上使用MPLC体系(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至35∶65)的梯度洗脱的硅胶色谱纯化。灰白色固体(1.04g，89％)。MS(EI)：m/z＝353.087([M])。

实施例7

N-(6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺

类似于实施例1，从(6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基)-甲基-胺(实施例5，中间体a)和3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(CAS RN 725-89-3)并使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至30∶70)的梯度用于色谱纯化制备标题化合物。使用制备型HPLC(Gemini NX柱)用甲醇：含0.05％甲酸的水(80∶20至98∶2)的梯度的另一纯化步骤得到化合物，为无色固体(5％)。MS(ESI⁺)：m/z＝460.064([M+H]⁺)。

实施例8

N-[6-氯-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基 -苯甲酰胺

类似于实施例1，从[6-氯-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基]-甲基-胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例1，中间体d)在27小时的反应时间后并使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至20∶80)的梯度用于色谱纯化制备标题化合物。浅黄色固体(10％)。MS(ESI⁺)：m/z＝501.060([M+H]⁺)。

中间体

a)[6-氯-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基]-甲基-胺

向6-氯-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基胺(270mg，1.14mmol)在原甲酸三乙酯(6mL)中的溶液中加入1滴三氟乙酸。将反应混合物在100℃搅拌3小时，然后在真空下浓缩(60℃/20mbar)。将剩余物溶解于5mL甲苯中并再次浓缩。将其重复3次以完全除去所有挥发物。将剩余物溶解于乙醇(6mL)中并在0℃分份加入硼氢化钠(86.3mg，2.28mmol)。将反应混合物加热至90℃并在此温度搅拌2小时。将反应物冷却至0℃并通过加入0.25M硫酸水溶液(5mL)将pH调节至1。将黄色反应混合物在室温搅拌3小时，倾倒到10％碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)上(pH约8)并分离各层。将水层第二次用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将化合物通过在20g柱上使用MPLC(Flashmaster)体系用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)梯度洗脱的硅胶色谱纯化。浅黄色固体(100mg，35％)。MS(ESI⁺)：m/z＝251.069([M+H]⁺)。

b)6-氯-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基胺

类似于实施例1，中间体b，从4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(CAS RN 446273-59-2)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(CAS RN 163105-90-6)在18小时反应时间后制备标题化合物。褐色固体(49％)。MS(ESI⁺)：m/z＝237.054([M+H]⁺)。

实施例9

4-{3-[(6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基)-甲基-氨基甲酰基]-5-甲基-苯磺酰基}- 丁酸叔丁酯

类似于实施例1，从(6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基)-甲基-胺(实施例4，中间体a)和3-(3-叔丁氧羰基-丙烷-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸在18小时反应时间后并使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至30∶70)的梯度用于色谱纯化制备标题化合物。使用制备型HPLC(Gemini NX柱)用甲醇：含0.05％甲酸的水(80∶20至98∶2)的梯度的另一纯化步骤得到所需的化合物，为无色固体(14％)。MS(ESI⁺)：m/z＝541.090([M+H]⁺)。

中间体

a)3-(3-叔丁氧羰基-丙烷-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸

向3-(3-叔丁氧羰基-丙烷-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(100mg，0.244mmol)在二烷(1ml)中的溶液中加入水(1mL)和一水合氢氧化锂(11.2mg，0.268mmol)并将所得悬浮液在室温搅拌4小时。将反应混合物用1M盐酸水溶液酸化并用EtOAc(30mL)萃取并分离各层。将水层第二次用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。无色固体(76mg，78.7％)。MS(ESI^-)：m/z＝395.08([M-H]^-)。

c)3-(3-叔丁氧羰基-丙烷-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯

向3-(3-叔丁氧羰基-丙硫基)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.24g，3.28mmol)在甲醇(28mL)和水(7mL)中的冰冷的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(5.04g，8.19mmol)并继续在室温搅拌95小时。将反应混合物倾倒到10％硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯上并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取4次。将有机层用盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将化合物通过在50g柱上使用MPLC体系(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)梯度洗脱的硅胶色谱纯化提供标题化合物，为无色油状物(609mg，45％)。MS(EI)：m/z＝410([M])。

d)3-(3-叔丁氧羰基-丙硫基)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯

向3-巯基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(990mg，4.19mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(1.08g，1.46mL，8.38mmol)和4-溴丁酸叔丁酯(935mg，4.19mmol，CAS RN 110611-91-1)。将透明的黄色溶液在室温搅拌2.5小时，然后倾倒到水和乙酸乙酯上并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在50g柱上使用MPLC体系(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)梯度洗脱的硅胶色谱纯化。浅黄色液体(1.27g，80％)。MS(ESI⁺)：m/z＝379([M⁺])。

e)3-巯基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯

向3-三氟甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙硫基)-苯甲酸甲酯(580mg，1.72mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入氟化四丁铵(1M溶液，在四氢呋喃中，11.6mL，11.6mmol)并将黄色溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒到1M盐酸水溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)上并分离各层。将水层第二次用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层用30mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将化合物通过在20g柱上使用MPLC体系(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)梯度洗脱的硅胶色谱纯化。黄色固体(295mg，72％)。MS(ESI^-)：m/z＝235.01([M-H]^-)。

f)3-三氟甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙硫基)-苯甲酸甲酯

将3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(600mg，2.12mmol，CAS RN187331-46-0)在二烷(6mL)和2-(三甲基甲硅烷基)乙烷硫醚(285mg，335μL，2.12mmol，CAS RN 18143-30-1)中的溶液在氩气下搅拌5min.，用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(48.5mg，53.0μmol，CAS RN 52522-40-4)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(61.3mg，106μmol，xantphos，CAS RN161265-03-8)和N，N-二异丙基乙基胺(548mg，740μL，4.24mmol)处理并在120℃在密封管中搅拌4h。继续在室温搅拌另外18小时。将反应混合物倾倒到饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯上并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在20g柱上使用MPLC体系(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至80∶20)梯度洗脱的硅胶色谱纯化。黄色液体(587mg，82％)。MS(EI)：m/z＝336([M])。

实施例10

4-{3-[(6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基)-甲基-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯磺酰基}-丁酸

向4-{3-[(6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基)-甲基-氨基甲酰基]-5-甲基-苯磺酰基}-丁酸叔丁酯(0.055g，89.9μmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入茴香醚(10.7mg，10.8μL，98.8μmol)和三氟乙酸(512mg，346μL，4.49mmol)并将浅黄色溶液在室温搅拌3.5小时。将反应混合物蒸发至干并将剩余物用甲苯处理并再次完全蒸发。将产物通过制备型HPLC(Gemini NX柱)使用甲醇：水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度纯化。无色泡沫(0.037g；74％)。MS(ESI⁺)：m/z＝556.09([M+H]⁺)。

实施例11

N-{6-氯-4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基}-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺

类似于实施例1，从{6-氯-4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基}-甲基-胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例1，中间体d)在18小时反应时间后制备标题化合物。浅黄色固体(13％)。MS(ESI⁺)：m/z＝560.048([M+H]⁺)。

中间体

a){6-氯-4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基}-甲基-胺

类似于实施例8，中间体a，从6-氯-4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基胺制备标题化合物。浅黄色固体(45％)。MS(ESI⁺)：m/z＝319.057([M+H]⁺)。

b)6-氯-4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基胺

类似于实施例1，中间体b，从4-溴-6-氯-哒嗪-3-基胺(CAS RN446273-59-2)和2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-硼酸(CAS RN 1218790-79-4)在18小时反应时间后制备标题化合物。褐色固体(43％)。MS(ESI⁺)：m/z＝305.041([M+H]⁺)。

实施例12

3-甲磺酰基-N-甲基-N-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基}-5- 三氟甲基-苯甲酰胺

类似于实施例2，从N-{6-氯-4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基}-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例10)，不经进一步制备型HPLC纯化制备标题化合物。无色固体(14％)。MS(ESI⁺)：m/z＝535.087([M+H]⁺)。

实施例13

3-甲磺酰基-N-甲基-N-{6-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3- 基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺

类似于实施例3，从N-{6-氯-4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基}-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例10)制备标题化合物。使用制备型HPLC(Gemini NX柱)用甲醇：含0.05％甲酸的水(80∶20至98∶2)的梯度的第二纯化步骤提供标题化合物，为无色固体(17％)。MS(ESI⁺)：m/z＝594.102([M+H]⁺)。

实施例14

N-[5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-4-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺

向5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基哒嗪-4-胺(27mg，116μmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(66.4mg，232μmol)和N，N-二异丙基乙基胺(60mg，80.9μL，463μmol)。将透明的浅褐色溶液在室温搅拌1.75h，然后倾倒到饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷上并分离各层。将水层用二氯甲烷萃取3次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在10g柱上使用MPLC体系(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)梯度洗脱的硅胶色谱纯化，给出所需的化合物，为浅褐色固体(15mg；25％)。MS(ESI⁺)：m/z＝483.09([M+H]⁺)。

中间体

a)[5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)哒嗪-4-基]甲基-胺

类似于实施例1，中间体a，从5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-4-基胺并使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的梯度用于色谱纯化制备标题化合物。褐色油状物(5％)。MS(ESI⁺)：m/z＝234.1([M+H]⁺)。

b)5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哒嗪-4-基胺

类似于实施例1，中间体b，从5-氯-哒嗪-4-基胺(CAS RN 53180-92-0)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(CAS RN 179899-07-1)并使用正庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度用于色谱纯化制备标题化合物。浅黄色固体(37％)。MS(ESI⁺)：m/z＝220.089([M+H]⁺)。

c)3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氯

向3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(1g，3.73mmol，实施例1，中间体d)中加入N，N-二甲基甲酰胺(27.3mg，28.9μL，373μmol)和亚硫酰二氯(8.87g，5.44ml，74.5mmol)并将悬浮液加热至回流30min。形成浅褐色溶液。为了除去亚硫酰二氯，将浅褐色固体用甲苯稀释，接着完全蒸发。将该程序重复2次，提供所需的化合物，为无色固体(1.1g；99％)，其纯度足以不经进一步纯化用于下一步骤。

实施例15

3-甲磺酰基-N-甲基-N-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺

类似于实施例1，从甲基-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-胺和3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例1，中间体d)在18小时反应时间后制备标题化合物。第二纯化步骤使用制备型HPLC(Gemini NX柱)用乙腈：含0.05％甲酸的水(80∶20至98∶2)的梯度提供标题化合物，为无色固体(33％)。MS(ESI⁺)：m/z＝450.109([M+H]⁺)。

中间体

a)甲基-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-胺

类似于实施例8，中间体a，从5-邻甲苯基-哒嗪-4-基胺并使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)的梯度用于色谱纯化制备标题化合物。浅黄色固体(71％)。MS(EI)：m/z＝199([M])。

b)5-邻甲苯基-哒嗪-4-基胺

类似于实施例1，中间体b，从5-氯-哒嗪-4-基胺(CAS RN 53180-92-0)和2-甲基苯基硼酸(CAS RN)制备标题化合物。浅黄色固体(37％)。MS(ESI⁺)：m/z＝186.103([M+H]⁺)。

实施例16

3-氯-5-甲磺酰基-N-甲基-N-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-苯甲酰胺

类似于实施例1，从甲基-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-胺和3-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸制备标题化合物。第二纯化步骤使用制备型HPLC(Gemini NX柱)用乙腈：含0.05％甲酸的水(80∶20至98∶2)的梯度，给出所需的化合物，为无色固体(44％)。MS(ESI⁺)：m/z＝416.083([M+H]⁺)。

中间体

a)3-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸

在25℃向3-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(2.3g，9.25mmol)在四氢呋喃(30mL)和水(15mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(1.164g，27.75mmol)并将反应混合物搅拌1h。将溶剂蒸发，剩余物溶解在水(25mL)中，用2M盐酸水溶液酸化至pH 3并用乙酸乙酯(每次40mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发，提供所需的化合物，为无色固体(1.8g，83％)。MS(ESI^-)：m/z＝233.2([M-H]^-)。

b)3-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯

向L-脯氨酸(1.553g，13.49mmol，CAS RN 147-85-3)在二甲亚砜(80mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.54g，13.49mmol)并将反应混合物在25℃搅拌30min。然后将碘化铜(I)(2.568g，13.49mmol)，3-氯-5-碘-苯甲酸甲酯(5.0g，16.86mmol，CAS RN 289039-85-6)和甲亚磺酸钠(13.77g，134.9mmol，CAS RN 20277-69-4)加入到反应混合物中并将反应混合物在120℃加热2h。允许反应混合物冷却，倾倒到饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和乙酸乙酯(500mL)上并通过硅藻土过滤。分离有机层并将水层用乙酸乙酯萃取2次(每次200mL)。将合并的有机层用冷水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将剩余物通过在硅胶(100-200目)上用乙酸乙酯∶正己烷(1∶10至2∶10)的梯度的柱色谱纯化，获得所需的化合物，为无色固体(2.31g，55％)。MS(EI)：m/z＝248([M])。

实施例17

4-{3-[甲基-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯磺酰基}-丁酸叔丁酯

类似于实施例1，从甲基-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-胺(实施例11，中间体a)和3-(3-叔丁氧羰基-丙烷-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯甲酸(实施例9，中间体b)制备标题化合物。浅黄色泡沫(46％)。MS(ESI⁺)：m/z＝578.19([M+H]⁺)。

实施例18

4-{3-[甲基-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯磺酰基}-丁酸

类似于实施例10，从4-{3-[甲基-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯磺酰基}-丁酸叔丁酯(实施例16)，在3小时后加入另一批的三氟乙酸(395mg，267μL，3.46mmol)并在室温搅拌另外64小时制备标题化合物。将产物通过使用MPLC(Flashmaster)体系用CH₂Cl₂：甲醇(100∶0至90∶10)梯度洗脱的第二色谱进一步纯化。无色油状物(57％)。MS(ESI⁺)：m/z＝522.13([M+H]⁺)。

实施例19

N-甲基-N-(4-邻甲苯基-嘧啶-5-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺

将甲基-(4-邻甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.40mmol)用4M在二烷中的HCl(3ml)处理45分钟，之后将所有挥发物在减压下除去，给出甲基-(4-邻甲苯基-嘧啶-5-基)-胺，为蜡状油状物。将该物质溶解于二氯甲烷(3mL)中并用N-乙基二异丙基-胺(210μL，1.2mmol)和3，5-双-三氟甲基苯甲酰氯(166mg，0.60mmol CAS RN 1271-19-8)处理。在搅拌1h后，将反应混合物直接装载到硅胶柱上。用在正己烷中的50％乙酸乙酯洗脱得到所需的化合物，为黄色固体(78mg，44％)。MS(ESI)：m/z＝440.1[M+H]⁺。

中间体

a)甲基-(4-邻甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯

在氩气氛下将氢化钠(75mg，1.87mmol)加入到(4-邻甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(410mmol，1.44mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中。在10min.后，加入碘甲烷(117μL，1.87mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤接着除去挥发物，给出粗产物。在硅胶上的急骤色谱(在正己烷中的33％乙酸乙酯)给出产物，为黄色固体(242mg，56％)，其纯度足以用于下一步骤。

b)(4-邻甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯

将4-二甲基氨基吡啶(109mg，0.9mmol)加入到4-邻甲苯基-嘧啶-5-基胺(330mg，1.78mmol)和二碳酸二叔丁酯(389mg，1.78mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在搅拌2小时后，通过将反应混合物直接装载到硅胶柱上并用在正己烷中的25％乙酸乙酯洗脱分离纯的形式的产物(420mg，83％)。

c)4-邻甲苯基-嘧啶-5-基胺

将在乙醇中的4-氯-5-硝基-6-邻甲苯基-嘧啶(580mg，0.23mmol)和10％炭载钯(125mg，0.116mmol)在1个大气压的氢压下搅拌16小时。过滤接着除去挥发物给出所需的化合物，为黄色固体(335mg，78％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中。

d)4-氯-5-硝基-6-邻甲苯基-嘧啶

将4，6-二氯-5-硝基嘧啶(1.5g，7.73mmol，CAS RN 4316-93-2)，2-甲基苯基硼酸(1.16g，8.5mmol)，碳酸钾(3.2g，23.2mmol)和四-三苯基膦钯(0)(447mg，0.30mmol)在二烷(50mL)中的搅拌溶液在氩气氛下加热至80℃。在3小时后，将反应混合物冷却至室温并倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO₄干燥。过滤接着除去挥发物给出褐色固体。在硅胶上的柱色谱(在正己烷中的50-75％乙酸乙酯)提供标题化合物，给出4-氯-5-硝基-6-邻甲苯基嘧啶(621mg，32％)。

Claims

1.式I化合物

其中

B¹是N并且B²是CR⁹并且B³是CR¹⁰，或

B¹是CR⁸并且B²是N并且B³是CR¹⁰，或

B¹是CR⁸并且B²是CR⁹并且B³是N；

R¹选自由以下各项组成的组：

或其药用盐。

2.根据权利要求1的式I化合物，其中B¹是N，B²是CR⁹并且B³是CR¹⁰。

3.根据权利要求1的式I化合物，其中B¹是CR⁸，B²是N并且B³是CR¹⁰。

4.根据权利要求1的式I化合物，其中B¹是CR⁸，B²是CR⁹并且B³是N。

5.根据权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R¹是苯基，所述苯基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，C_1-7-环烷基，卤素，羟基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基，环烷基-C_1-7-烷氧基，氰基，氰基-C_1-7-烷氧基，羟基-C_1-7-烷基，羟基-C_1-7-烷氧基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，氨基，C_1-7-烷基氨基，二-C_1-7-烷基氨基和苯基-C_1-7-烷氧基。

6.根据权利要求1至5中任一项的式I化合物，其中R¹是苯基，所述苯基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，卤素和C_1-7-烷氧基。

7.根据权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R¹是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，C_1-7-环烷基，卤素，羟基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基和环烷基-C_1-7-烷氧基。

8.根据权利要求1至4或7中任一项的式I化合物，其中R¹是吡啶基，所述吡啶基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，C_1-7-环烷基，卤素，羟基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基和环烷基-C_1-7-烷氧基。

9.根据权利要求1至8中任一项的式I化合物，其中R²是C_1-7-烷基。

10.根据权利要求1至9中任一项的式I化合物，其中R³和R⁷是氢。

11.根据权利要求1至10中任一项的式I化合物，其中R⁵是氢。

12.根据权利要求1至11中任一项的式I化合物，其中R⁴和R⁶是，R⁴和R⁶彼此独立地选自由以下各项组成的组：卤素-C_1-7-烷基，C_1-7-烷基磺酰基，羧基-C_1-7-烷基磺酰基，C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基磺酰基和杂环基磺酰基。

13.根据权利要求1的式I化合物，其选自由以下各项组成的组：

N-(6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基)-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，

3-氯-5-甲磺酰基-N-甲基-N-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基)-苯甲酰胺，

N-甲基-N-(4-邻甲苯基-嘧啶-5-基)-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，及其药用盐。

14.根据权利要求1至13中任一项的式I化合物，其用作治疗活性物质。

15.根据权利要求1至13中任一项的式I化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病，特别是用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、异常脂血症或高脂血症、脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症、高血压、心绞痛、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏肥大、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、与肠外营养相关尤其是在小肠综合征期间的紊乱、肠易激综合征(IBS)、变应性疾病、脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)、肝纤维化(例如，非酒精性脂肪肝炎，NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肝胆汁郁积、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病、多发性硬化、精神分裂症和认知受损。

16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项的式I化合物和药用载体和/或辅料。

17.根据权利要求1至13中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病，特别是用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、异常脂血症或高脂血症、脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症、高血压、心绞痛、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏肥大、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、与肠外营养相关尤其是在小肠综合征期间的紊乱、肠易激综合征(IBS)、变应性疾病、脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)、肝纤维化(例如，非酒精性脂肪肝炎，NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肝胆汁郁积、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病、多发性硬化、精神分裂症和认知受损。

18.一种用于制备如权利要求1中定义的式I化合物的方法，所述方法包括：

使式II的酸

其中R³至R⁷如权利要求1中定义，与式III的胺

其中B¹，B²，B³，R¹和R²如权利要求1中定义，在偶联剂存在下在碱性条件下反应，以获得式I化合物