CN108689904B - 手性杂环叔醇中间体的制备方法及其应用 - Google Patents
手性杂环叔醇中间体的制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种手性杂环叔醇中间体的制备方法以及其用于制备1，4‑二氢吡啶‑3，5‑二羧酸酯衍生物的方法。通过本发明的方法，使得反应条件及纯化条件简单可控，降低生产成本，反应收率提高，适于工业上扩大生产。并且，通过本发明的方法，可以以高纯度、高收率得到1，4‑二氢吡啶‑3，5‑二羧酸酯衍生物。
Description
技术领域
本发明属于化工或医药领域，具体涉及手性杂环叔醇中间体的制备方法以及其用于制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的方法。
背景技术
二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂是20世纪70年代以来用于治疗心血管疾病的药物，其通过与蛋白受体结合，选择性地阻滞L-型或/和T-型钙离子通道中Ca2+内流，减少细胞内Ca2+浓度，从而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用。二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂具有高度的血管选择性，降压效果明确，适用范围广，在临床上被广泛应用，已成为首选降压药物。L-型和T-型双重钙离子通道阻滞剂既具有降低血压作用，又能减慢心动过速、降低水肿发生，具有心脏、肾脏保护作用(Hypertension.2009；53：592-594)。
专利申请WO2012146067A1公开了一类1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯类化合物，该类化合物降压效果显著并能维持长效的降压效果且具有L-型和T-型双重钙离子通道阻滞作用，同时申请文件中还公开了这类化合物的制备方法，其中实施例化合物16具有良好的降压效果，具体结构为：
该反应过程中涉及到的一个重要的医药中间体即手性叔醇吡咯烷中间体(VII)，原制备方法是通过手性拆分得到，其产率仅为16％，而与中间体(VIII)进一步反应得到化合物(IX)的产率也仅为56％，该制备方法产率过低不适宜工业生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种医药中间体即手性杂环叔醇中间体的制备方法，进一步提供一种利用该方法所得的中间体制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的方法。
具体而言，本发明提供以下技术方案：
1、制备如下式(VII)化合物的方法，
所述的方法包括：使式(VI)化合物与羟基活化剂在碱性条件下反应得到式(VII)化合物，
其中，所述的羟基活化剂选自下列中的一种或多种：酰氯、磺酰氯、酸酐、醇、酚或硅烷保护剂，所述的羟基活化剂可与羟基形成酯、磺酸酯、醚或硅醚；
R3、R4分别独立地选自下列一组基团：氢，C1-6烷基，任选被1至3个Q1取代的芳基C0-6烷基、3-8元环烷基C0-6烷基、3-8元杂环基C0-6烷基、5-6元杂芳基C0-6烷基，或者R3与R4一起形成3-8元环烷基、3-8元杂环基，其任选被1至3个Q1所取代，所述的Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基酰胺基；
q选自0、1、2或3；
n选自1至5的整数。
2、制备如下式(IX)化合物及其盐的方法，1中所述的式(VII)化合物的制备方法所制得的式(VII)化合物与式(VIII)反应，制备得式(IX)化合物，
R3、R4、q和n如1所定义；
R5和R6各自独立地选自下列一组基团：氨基，氰基，以及任选被1至3个Q2取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-3烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，羧基或C1-6烷氧基；
R7选自任选被1至3个Q3取代的C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基、3-8元杂环基C0-6烷基或5-6元杂芳基C0-6烷基，Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，以及被1至3个卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R8选自下列一组基团：氢，卤素，羟基，氰基，硝基或C1-6烷基酰胺基。
发明效果
通过本发明的方法，可以高选择性且高产率的得到手性杂环叔醇中间体，特别是手性吡咯烷叔醇，从而提高1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的产率。另外，通过本发明的方法，使得反应条件及纯化条件简单可控，降低生产成本，反应收率提高，适于工业上扩大生产。并且，通过本发明的方法，可以以高纯度、高收率得到1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物。
具体实施方式
【定义】
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选为氟原子、氯原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，优选C1-4烷基，例如C2-4烷基，C2-3烷基，C1-3烷基，C1-2烷基；如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。本发明所述“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子上述实施例。
本发明所述的“C0-6烷基”表示含有0至6个碳原子的直链或支链烷基，当碳数为0时，表示一个键；优选C0-4烷基，C0-3烷基，最优选C0-2烷基。
本发明所述的3-8元环烷基表示含有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状基团，包括“3-8元饱和环烷基”和“3-8元部分饱和环烷基”；例如3-6元环烷基等，更优选5-6元环烷基；其实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1，3-二烯、环己-1，4-二烯、环庚烯基、环庚-1，3-二烯基、环庚-1，4-二烯基、环庚-1，3，5-三烯基，环辛烯基、环辛-1，3-二烯基、环辛-1，4-二烯基、环辛-1，5-二烯基、环辛-1，3，5-三烯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链的，也包括环状的炔基，优选C2-4炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一至多个“卤素”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”、“C1-6烷基酰氨基”分别是指“C1-6烷基-O-”基团、“C1-6烷基-C(O)-NH-”基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。优选“C1-4烷氧基”、“C1-4烷基酰氨基”。
本发明所述的“C1-4烷氧基”、“C1-4烷基酰氨基”分别是指“C1-4烷基-O-”基团、“C1-4烷基-C(O)-NH-”基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“3-8元杂环基”是指含有一或多个、相同或不同杂原子的3～8元饱和或部分饱和环状基团，所述杂原子选自氮、氧和硫，所述的杂环基的任一环原子自可以被氧代，例如3-6元杂环基等，更优选5-6元杂环基；其实例包括但不限于环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷基、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷基、1，2-二氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、噁唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、4，5-二氢咪唑基、4，5-二氢吡唑基、2，5-二氢噻吩基、4，5-二氢噻唑基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、4，5-二氢噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、4H-1，3-噻嗪基、6H-1，3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3，4-二氢-2H-吡喃基、1，4-二氧杂环己二烯基、1，4-二硫杂环己二烯基、1，4-氧硫杂环己二烯基、1，4-二氧杂环辛三烯基、氮杂环庚三烯基、1，2-二氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、1，4-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯基等。
本发明所述的“芳基”是指6～10元单环或双环芳香烃环基团，例如苯基、萘基等。
本发明所述的5-6元杂芳基是指至少含有一个杂原子、环原子总数为5～6个的且具有芳香性的环状基团，所述的杂原子选自氮、氧和硫，所述的杂环基的任一环原子可以被氧代，其实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、三嗪基、四嗪基、吡啶基等。
本发明所述的“羟基活化试剂”是指能够与羟基反应使其形成易离去基团的试剂，所形成的易离去基团能够与亲核试剂发生亲核反应。所述的羟基活化剂包括但不限于下列中的一种或多种：酰氯、磺酰氯、酸酐、醇、酚、卤化试剂、硅烷保护剂；所述的酰氯、酸酐可与羟基形成酯；所述的磺酰氯可与羟基形成磺酸酯；所述的醇或酚可与羟基形成醚；所述的卤化试剂中的卤素可取代羟基形成卤代烃；所述的硅烷保护剂可与羟基形成硅醚；所述的“羟基活化试剂”包括脂肪族的、脂环族的以及芳香族的试剂，即凡能实现本发明功能的活化试剂均包含在本发明范围内。
本发明所述的“有机溶剂”分别独立地选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物类、酚类、腈类、酰胺类、砜类、亚砜类、杂芳烃类和它们的混合物中的至少一种。其中，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯和二甲苯中的至少一种，脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷、庚烷和辛烷中的至少一种，脂环烃类溶剂选自环戊烷和环己烷中的至少一种，卤化烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、氯苯和二氯苯中的至少一种，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、叔己醇、苯甲醇、乙二醇和丙三醇中的至少一种，醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和环氧丙烷中的至少一种，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和乙酸丙酯中的至少一种，酮类溶剂选自丙酮、甲基丁基酮和甲基异丁基酮中的至少一种，二醇衍生物类溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的至少一种，酚类溶剂选自苯酚和对甲苯酚中的至少一种，腈类溶剂选自乙腈和丙腈中的至少一种，酰胺类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的至少一种，砜类溶剂选自二甲砜、苯乙砜、二乙砜、二苯基砜和环丁砜中的至少一种，亚砜类溶剂选自二甲基亚砜、二乙基亚砜和苄基亚砜中的至少一种，杂芳烃类溶剂选自吡啶。
本发明所述的“碱”分别独立地选自有机碱和无机碱中的至少一种。
本发明所述的“无机碱”是指能够给出孤对电子的、通常不含有碳元素的无机物，一般由金属离子或铵根离子与氢氧根离子生成的化合物，具体实例包括但不限于：氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钙、氢氧化铵、作为碱金属氢氧化物的氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、作为碱土金属氢氧化物的氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、氨水等。
所述“有机碱”是指具有碱性的有机化合物。有机碱分为醇的碱金属盐类、烷基金属锂化合物、氨基金属锂化合物和胺类化合物，所述醇的碱金属盐类选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的至少一种，所述烷基金属锂化合物选自丁基锂和苯基锂中的至少一种，所述氨基金属锂化合物选自二异丙基氨基锂和六甲基二硅氨基锂中的至少一种，所述胺类化合物选自脂肪胺类，如N，N-二异丙基乙胺、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、异丙胺、二苄基胺、叔丁胺和己二胺中的至少一种；醇胺类，如一乙醇胺、二异丙醇胺和N，N-二乙基乙醇胺中的至少一种，酰胺类，如甲酰胺、乙酰胺、丙烯酰胺、秋水仙碱、喜树碱、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的至少一种，脂环胺类，如环己胺、二亚乙基三胺、六亚甲基四胺、吗啉和哌嗪中的至少一种，芳香胺类，如苯胺、二苯胺、联苯胺、邻苯二胺、对苯二胺、对甲基苯胺、对氯苯胺、间乙氧基苯胺和间硝基苯胺中的至少一种，萘系胺类，如1-萘胺、2-萘胺、克拉夫酸、吐氏酸、R酸、K酸和萘二胺中的至少一种，聚乙烯亚胺，羟胺；优选脂肪胺类，如N，N-二异丙基乙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺和己二胺中的至少一种；
本发明所述的“氧化剂”是指在氧化还原反应中获得电子的物质或者使另一物质得到氧或脱去氢的物质；所述的“助氧化剂”其本身可以是氧化剂，也可以是促进氧化剂发挥作用的辅助成分；所述的“氧化剂”或“助氧化剂”可分为非金属单质氧化剂、含金属离子氧化剂、酸性氧化剂、过氧化物氧化剂；
1)所述的非金属单质氧化剂选自氧气、氯气、溴气、碘、臭氧中的至少一种；
2)所述的含金属离子氧化剂选自锰化合物、铬化合物、锇化合物、铅化合物、铁化合物、铈化合物中的至少一种；所述的锰化合物选自高锰酸钾、二氧化锰中的至少一种；所述的铬化合物选自重铬酸钠、重铬酸钾、三氧化铬中的至少一种；所述的锇化合物选自锇酸钾(VI)二水合物、四氧化锇中的至少一种；所述的铅化合物选自四醋酸铅；所述的铁化合物选自铁氰化钾、三氯化铁、硝酸铁中的至少一种；所述的铈化合物选自硝酸铈铵、氧化铈中的至少一种；所述的含金属离子氧化剂不限于上述具体实例，凡是含有金属离子的且具有氧化性的化合物都包括在本发明范围之内。
3)所述含氧酸氧化剂选自浓硫酸、浓硝酸、高碘酸、次氯酸、高氯酸中的至少一种；所述的含氧酸氧化剂不限于上述具体实施例，凡是具有一定氧化性的酸都包括在本发明范围之内。
4)所述过氧化物氧化剂选自无机过氧化物或有机过氧化合物；所述的无机过氧化物选自过氧化氢、过氧化钠、过氧化钾、过氧化钙、过氧化锌、过一硫酸氢钾中的至少一种；所述的有机过氧化合物选自过氧化醇(ROOH)、过氧化醚(ROOR’)、二酰基过氧化物(RCOOOOCR’)、过氧酸、过氧酯(RCOOOR’)、过氧化碳酸酯(ROCOOOOCOR’)及酮过氧化物[R2C(OOH)2]中的至少一种；R或R’代表任一取代基；所述的过氧化醇选自过氧乙醇、过氧化叔丁醇、过氧化异丙醇中的至少一种；所述过氧化醚选自过氧乙醚、过氧化二特丁基醚、过氧化异丙基醚、过氧化叔丁基醚中的至少一种；所述二酰基过氧化物选自过氧化苯甲酰、二异丁酰过氧化物、二-(2-乙基己酰)过氧化物、二乙酰过氧化物中的至少一种；所述过氧酸选自过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸中的至少一种；所述过氧酯选自过氧乙酸叔丁酯、过氧三氟乙酸叔丁酯、过苯甲酸叔戊酯、过苯甲酸叔丁酯、过辛酸叔丁酯、过辛酸叔戊酯中的至少一种；所述过氧化碳酸酯选自过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化二碳酸二环己酯、过氧化二碳酸二(-苯氧乙基)酯中的至少一种；所述酮过氧化物选自二甲基过氧化酮、过氧化甲乙酮、过氧化环己酮、过氧化丙酮、过氧化丁酮中的至少一种；所述的过氧化物氧化剂不限于上述具体实例，凡是具有氧化性的过氧化物都包含在本发明范围之内。
本发明所述的手性碱催化剂选自由奎宁、奎宁单盐酸盐二水合物、辛克宁、辛可尼丁、二氢奎宁(DHQ)、奎尼丁、二氢奎尼丁(DHQD)、氢化奎宁1，4-(2，3-二氮杂萘)二醚((DHQ)2PHAL)、氢化奎尼丁1，4-(2，3-二氮杂萘)二醚((DHQD)2PHAL)及其任意衍生物中的至少一种。
本发明所述的“室温”是指20℃-30℃左右，优选的是25℃左右。
本发明所述的“催化量”是指化学反应中常用的催化剂量。例如，可以是化学反应中，少于一个当量。
本发明所述的“不良溶剂”是指在非加热状态下对化合物不溶或微溶，加热后溶解度逐渐增加的溶剂，可以一种溶剂或多种溶剂的混合液；所述的溶剂包括水和有机溶剂。本发明所述的不良溶剂包括但不限于脂肪烃类溶剂、脂环烃类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种；脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷、庚烷和辛烷中的至少一种，脂环烃类溶剂选自环戊烷和环己烷中的至少一种，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和乙酸丙酯中的至少一种。
本发明所述的稀酸是用于调节溶液的pH值或中和溶液中多余的碱或用于使产品成盐等，凡能实现本发明的稀酸都包含在本发明范围之内，所述稀酸包括但不限于0.1％-5％的稀盐酸、稀硝酸、稀硫酸中的至少一种。
本发明所述的稀碱或无机碱是用于调节溶液的pH值或中和溶液中多余的酸或用于使产品成盐等，凡能实现本发明的稀碱或无机碱都包含在本发明范围之内，所述稀碱或无机碱包括但不限于碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的至少一种。
本发明所述的还原性无机盐是用于中和反应液中多余的氧化剂且不影响产品的收率，凡能实现本发明的还原性无机盐都包含在本发明范围之内，所述的还原性无机盐包括但不限于亚硫酸钠、硫代硫酸钠或连二亚硫酸钠中的至少一种。
更具体的而言，本发明涉及以及下内容：
下述式(VII)化合物的制备方法，
所述的方法包括：使式(VI)化合物与羟基活化剂在碱性条件下反应得到式(VII)化合物，
其中，所述的羟基活化剂选自下列中的一种或多种：酰氯、磺酰氯、酸酐、醇、酚或硅烷保护剂，所述的羟基活化剂可与羟基形成酯、磺酸酯、醚或硅醚；
R3、R4分别独立地选自下列一组基团：氢，C1-6烷基，任选被1至3个Q1取代的芳基C0-6烷基、3-8元环烷基C0-6烷基、3-8元杂环基C0-6烷基、5-6元杂芳基C0-6烷基，或者R3与R4一起形成3-8元环烷基、3-8元杂环基，其任选被1至3个Q1所取代，所述的Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基酰胺基；
q选自0、1、2或3；
n选自1至5的整数。
在本发明的另一实施方式中，(VI)化合物是由式(II)化合物与式(IV)化合物经过以下步骤制备而成，
所述的制备步骤包括：
将式(II)化合物与羟基活化剂在碱性条件下反应形成式(III)，
其中，R1、R2分别独立的选自任选被取代的下列基团：：C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、苯基羰基、5-6元杂芳基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯基磺酰基、5-6元杂芳基磺酰基、苯基C1-6烷基磺酰基、5-6元杂芳基C1-6烷基磺酰基或(C1-6烷基)x(苯基)ySi，所述的取代基选自任选被一个或多个卤素、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
所述的R2基团为羟基活化剂的残基；
x、y分别独立的选自0到3的整数，且x和y的总和为3，其中(C1-6烷基)x(苯基)ySi中的C1-6烷基可以是相同的烷基也可以是不同的烷基；
所述的R3、R4如权利要求1中所定义；
将式(III)与式IV化合物反应制备得式(V)，
式(V)脱去R1基团而得式(VI)化合物。
在本发明的另一实施方式中，所述的式(II)化合物经过以下步骤制备而得，
由式(I)化合物在手性碱催化剂的作用下经过催化氧化得式(II)化合物。
在本发明的另一实施方式中，R1、R2分别独立的选自任选被取代的下列基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、苯基羰基、C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基或(C1-4烷基)x(苯基)ySi，所述的取代基选自一个或多个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
所述的R2基团为羟基活化剂的残基；
x、y分别独立的选自0到3的整数，且x和y的总和为3，其中(C1-4烷基)x(苯基)ySi中的C1-6烷基可以是相同的烷基也可以是不同的烷基。
在本发明的另一实施方式中，R3和R4各自独立地选自氢，任选被1至3个Q1取代的苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基或噁唑基，且R3和R4不同时为氢，
Q1选自氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
在本发明的另一实施方式中，q选自1、2或3。
在本发明的另一实施方式中，n选自2或3。
在本发明的另一实施方式中，R1选自任选被取代的下列基团：苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基羰基、苯磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基或(C1-4烷基)x(苯基)ySi，所述的取代基选自一个或多个卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、卤代甲氧基或卤代乙氧基取代；x、y分别独立的选自0到3的整数，且x和y的总和为3。
在本发明的另一实施方式中，R2选自任选被取代的下列基团：C1-4烷基羰基、苯基羰基、C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基，所述的取代基选自一个或多个卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、卤代甲氧基或卤代乙氧基。
在本发明的另一实施方式中，R1选自任选被取代的下列基团：苯基、苄基、乙氧甲基、丙氧基甲基、叔丁氧基甲基、苯基羰基、苯磺酰基、苯甲磺酰基、Et3Si、i-Pr3Si、t-BuMe2Si或t-BuPh2Si，所述的取代基选自一个或多个氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基或三氟甲氧基。
在本发明的另一实施方式中，R2选自任选被取代的下列基团：甲酰基、乙酰基、苯基羰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基或苯甲磺酰基，所述的取代基选自一个或多个氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基或三氟甲氧基。
在本发明的另一实施方式中，式VII所示的化合物具有如下式VII’所示的结构：
在本发明的另一实施方式中，步骤A中，将手性碱催化剂、氧化剂和/或助氧化剂及碱加入水和有机溶剂的混合液中，降温，加入式(I)化合物，保持温度进行反应，处理后得式(II)化合物。优选的是步骤A中降温温度是-25℃～10℃。优选的是反应时间是4h～15h。优选的是式(I)化合物与碱的摩尔比是1∶1～1∶10。优选的是氧化剂选自催化量，式(I)化合物与助氧化剂的摩尔比是1∶1～1∶10。优选的是式(I)化合物与手性碱催化剂的摩尔比是50∶1～120∶1。在本发明的另一实施方式中，步骤A中，将手性碱催化剂、含金属离子氧化剂和/或助氧化剂、无机碱加入水和醇的混合液中，降温至-5℃～5℃，加入式(I)化合物，保持温度反应6h～10h，处理后得式(II)化合物。优选的是式(I)化合物与无机碱的摩尔比是1∶2～1∶5。优选的含金属离子氧化剂为催化量的饿化合物，含金属离子的助氧化剂为铁化合物，式(I)化合物与助氧化剂的摩尔比是1∶1～1∶5。优选的是式(I)化合物与手性碱催化剂的摩尔比是80∶1～100∶1。在本发明的另一实施方式中，步骤A中进一步包括以下步骤：反应结束后，加入还原性无机盐的水溶液淬灭反应，酯类溶剂萃取，有机相依次用稀酸、饱和氯化钠水溶液洗涤干燥，浓缩得式(II)化合物。
在本发明的另一实施方式中，步骤B-1中，将羟基活化剂加入式(II)化合物、碱与有机溶剂的混合液中，然后在一定的条件下进行反应，经处理后得(III)。优选的是羟基活化剂加入到混合液中的温度是-25℃～20℃。优选的是反应温度是-10℃～10℃。优选的是反应时间是0.5h～2h。优选的是式(II)化合物与碱的摩尔比是1∶0.5～1∶5。优选的是式(II)化合物与羟基活化剂的的摩尔比是1∶1～1∶3。在本发明的另一实施方式中，步骤B-1中，在-15℃～-5℃的条件下，将磺酰氯加入式(II)化合物、脂肪胺、卤代烃溶剂的混合液中，然后在-5℃～5℃的条件下反应0.5h～1.5h，经处理后得式(III)化合物。优选的是式(II)化合物与碱的摩尔比是1∶1～1∶2。优选的是式(II)化合物与磺酰氯的摩尔比是1∶1～1∶1.5。在本发明的另一实施方式中，步骤B-1中进一步包括以下步骤：①反应结束后，加适量水搅拌约0.5-1h，静置分层后，有机相依次用稀酸、稀碱、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩得产品。本制备步骤中可以通过控制投料量的比例以及反应温度来控制羟基活化试剂对不同羟基的选择性。
在本发明的另一实施方式中，步骤B-2中，将式(III)化合物与式(IV)化合物溶于有机溶剂中，在搅拌条件下加热反应，处理后得式(V)化合物。优选的是反应温度是50℃～100℃。优选的是反应时间是1h～10h。优选的是式(III)化合物与IV化合物的摩尔比是1∶1～1∶5。在本发明的另一实施方式中，步骤B-2中，将式(III)化合物与IV化合物溶于醇类溶剂中，在搅拌条件下加热至60～90℃反应2h～5h，处理后得式(V)化合物。优选的是式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比是1∶1～1∶2.5。在本发明的另一实施方式中，步骤B-2中进一步包括以下步骤：①反应结束后，浓缩反应液，加入卤代烃溶剂溶解产品，依次用稀酸、稀碱、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩得粗产品；②加入一种或多种式(V)化合物的不良溶剂洗涤纯化得产品。
在本发明的另一实施方式中，步骤B-3中，将式(V)化合物溶于有机溶剂中，搅拌下进行降温，加入氧化剂的水溶液，在一定条件下进行反应，处理后得式(VI)化合物。优选的是降温温度是-20℃～0℃。优选的是反应温度是-10℃～10℃。优选的是反应时间是0.1h～2h。优选的是式(V)化合物与氧化剂的摩尔比是1∶0.5～1∶5。在本发明的另一实施方式中，步骤B-3中，将式(V)化合物溶于腈类溶剂中，搅拌下降温至-15℃～-5℃，加入含金属离子氧化剂的水溶液，在-5℃～5℃条件下反应0.1h～1.5h，处理后得式(VI)化合物。优选的是式(I)化合物与含金属离子氧化剂的摩尔比是1∶1～1∶3。在本发明的另一实施方式中，步骤B-3中进一步包括以下步骤：①反应结束后，加入还原性无机盐的水溶液淬灭反应，浓缩反应液，加入卤代烃和水的混合液并搅拌，过滤，静置分层得有机相；②成盐纯化，有机相用稀酸萃取，所得水相用无机碱调制PH＝8～11，再用酯类溶剂萃取，所得有机相依次用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得产品；优选的所得产品可重复进行成盐纯化，以得到纯度更高的产品。
在本发明的另一实施方式中，步骤C中，将羟基活化剂加入式(VI)化合物、碱与有机溶剂的混合液中，然后室温下反应直至反应结束，经处理后得式(VII)化合物。优选的是步骤C的反应温度是-25℃～20℃。优选的是式(VI)化合物与碱的摩尔比是1∶1～1∶6。优选的是式(VI)化合物与羟基活化剂的的摩尔比是1∶1～1∶3。在本发明的另一实施方式中，步骤C中，在-5℃～5℃的条件下，将磺酰氯加入式(VI)化合物、脂肪胺、卤代烃溶剂的混合液中，然后室温下反应直至反应结束，经处理后得式(VII)化合物。优选的是式(VI)化合物与碱的摩尔比是1∶2～1∶4。优选的是式(VI)化合物与磺酰氯的摩尔比是1∶1～1∶2。在本发明的另一实施方式中，步骤C中进一步包括以下步骤：①反应结束后，加适量水搅拌约0.5-1h，静置分层后，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗产品；②加入一种或多种式(VII)化合物的不良溶剂通过重结晶纯化得产品。
在本发明的另一实施方式中，制备式(VII)化合物的方法，包括下列步骤：
(1)将催化量的二水合锇酸钾、铁氰化钾、(DHQ)2PHAL、碳酸钾溶于水和叔丁醇的混合液中，降温至0℃，加入式(I’)化合物的叔丁醇溶液，式(I’)化合物与铁氰化钾的摩尔比为1∶3-1∶3.5，其中二水合锇酸钾和铁氰化钾的摩尔比为1∶50-1∶500，优选1∶300左右，式(I’)化合物与(DHQ)2PHAL的摩尔比为1∶90-1∶100，式(I’)化合物与碳酸钾的摩尔比为1∶3-1∶3.5，保持0℃反应8小时，然后加入亚硫酸钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用0.5％的稀盐酸、饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩得式(II’)化合物；
(2)将式(II’)化合物、三乙胺溶于二氯甲烷，降温至-10℃，加入甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液，式(II’)化合物与甲基磺酰氯的摩尔比为1∶1，式(II)化合物与三乙胺的摩尔比是1∶1～1∶1.5，然后0℃下反应1～1.5h，反应完毕；加水搅拌，然后静置分层，有机相依次用0.5％的稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩得式(III’)化合物；
(3)将式(III’)化合物与IV’化合物溶于乙醇溶剂中，式(III’)化合物与IV’化合物的摩尔比是1∶2，搅拌下加热回流反应3～4h，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷，依次用0.5％的稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，加入正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，搅拌析出固体，过滤得式(V’)化合物；
(4)将式(V’)化合物溶于乙腈溶剂中，搅拌下降温至-10℃，加入硝酸铈铵的水溶液，式(V’)化合物与硝酸铈铵的摩尔比1∶2-1∶2.5，在0℃条件下反应0.5h，加入饱和亚硫酸钠淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水的混合液并搅拌，硅藻土过滤，静置分层得有机相；所得有机相用2％的稀盐酸萃取，所得水相用碳酸氢钠调制PH＝9～10，再用乙酸乙酯萃取水相，用饱和食盐水洗涤，干燥，再在加入1-1.5eq稀盐酸/1，4-二氧六环溶液，析出得产品；
(5)在0℃的条件下，将甲基磺酰氯加入式(VI’)化合物、三乙胺的二氯甲烷溶液中，式(VI’)化合物与三乙胺的摩尔比是1∶3；式(VI’)化合物与磺酰氯的摩尔比是1∶1～1∶1.5，室温下反应8h，加水洗涤后静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗产品；将粗产品溶于3倍体积的正庚烷溶液中，加热至60℃，然后将上清液降温至25℃，固体析出，过滤，干燥得式(VII’)化合物
在本发明的另一实施方式中，所述的式I’通过以下步骤制备，
步骤(1)
所述的式1化合物在碱性条件下与MSCI反应得到式2化合物；优选的碱为三乙胺；优选的反应溶剂为二氯甲烷；
步骤(2)
所述的式2化合物在碱性条件下与式3化合物反应得到式(I’)化合物；优选的碱为叔丁醇钾；优选的反应溶剂为THF。
制备如下式(IX)化合物及其盐的方法，本发明前文所述的式(VII)化合物的制备方法所制得的式(VII)化合物与式(VIII)反应，制备得式(IX)或其盐化合物，
R3、R4、q和n如权利要求1所定义；
R5和R6各自独立地选自下列一组基团：氨基，氰基，以及任选被1至3个Q2取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-3烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，羧基或C1-6烷氧基；
R7选自任选被1至3个Q3取代的C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基、3-8元杂环基C0-6烷基或5-6元杂芳基C0-6烷基，Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，以及被1至3个卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R8选自下列一组基团：氢，卤素，羟基，氰基，硝基或C1-6烷基酰胺基。
在本发明的另一实施方式中，R3和R4各自独立地选自氢，任选被1至3个Q1取代的苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯基、咪唑基或噁唑基，且R3和R4不同时为氢，
Q1选自氟，氯，羟基，氨基，甲基，三氟甲基或甲氧基。
在本发明的另一实施方式中，R5和R6各自独立地选自任选被1至3个Q2取代的C1-4烷基，Q2选自氟，氯，氨基，甲氧基或乙氧基。
在本发明的另一实施方式中，R7选自任选被1至3个Q3取代的C1-4烷基，Q3选自氟，氯，甲基，甲氧基。
在本发明的另一实施方式中，R8选自氢，氯或硝基。
在本发明的另一实施方式中，q选自0、1、2或3。
在本发明的另一实施方式中，n选自1、2或3。
在本发明的另一实施方式中，所述的式(IX)化合物或其盐具有如下所示的结构：
在不违背本领域常识的基础上，上述各条件，可任意组合，即得本发明所述各较佳实例。
本发明制备方法中，所述的干燥包括但不限于以下干燥方法：常压干燥、减压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥、冷冻干燥、红外线干燥、微波干燥、吸湿干燥等。本领域技术人员可以根据所述的产品的性质选择一种或多种干燥方式，根据产品的湿度进行一次或多次干燥。
本发明所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明中，利用有机合成领域技术人员众所周知的方法，可以分离和纯化本发明的化合物和中间体。分离和纯化化合物的常规方法的例子可以包括但不局限于：在固体载体(例如，硅胶、氧化铝或用烷基硅烷衍生的二氧化硅)上进行色谱分离，在高或低温下重结晶(任选用活性碳预处理)，薄层色谱分离，在各种压力下蒸馏，真空升华，研磨，例如，下面所描述的方法：″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry"，5th edition(1989)，Furniss等人，pub.Longman Scientific&Technical，Essex CM20 2JE，England。
通过本发明不对称催化合成的方法制备式(VII)化合物，可以将收率提高至至少46％，且立体选择性高，其ee值＞95％。
本发明所述的制备式(VII)化合物的方法中使用的是低毒、廉价、易得的原料或试剂，其制备成本更低，其每公斤成本仅为手性拆分成本的40％左右，成本大大降低；同时，制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯类化合物(式IX’)的成本也大大降低。
通过本发明方法制备的式(VII’)化合物进一步制备得到的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯类化合物(式IX’)的质量合格，无新杂质出现。
本发明所述的制备方法更具效率，各步反应条件温和、易控制，产物均能通过萃取、结晶等简单操作进行纯化：其整体工艺简单，操作方便。
本发明开发了一条新颖的构筑带有手性叔醇的吡咯烷的方法，立体选择性高，未来有广泛应用价值。
附图说明
附图1为手性中间体的高效液相色谱图。
实施例
以下通过实施例的方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1(S)-1-((3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3醇的制备(化合物VII’)
1、3-甲基丁-3烯-1基 甲磺酸酯的制备
反应釜中加入3-甲基丁-3烯-1醇(1kg，11.61mol)、三乙胺(1762g，17.42mol)、二氯甲烷(10L)，搅拌下降温至0℃，逐滴加入甲基磺酰氯(1596g，13.92mol)，控制反应温度在10℃以下，加完后自然升温至25℃反应16小时，反应完成。缓慢加入水(5L)，搅拌20分钟，静置分层，弃去水相，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠进行干燥，过滤，45℃减压蒸除溶剂得标题化合物粗品，直接投入下一步。
2、1-甲氧基-4-((3-甲基丁-3烯-1基)氧基制备合成
反应釜中加入3-甲基丁-3烯-1基甲磺酸酯(1209g，9.74mol)、THF(12L)，搅拌下加入叔丁醇钾(1025g，9.13mol)，加热至60℃反应1小时，缓慢加入4-甲氧基苯酚(1kg，6.09mol)，加完后保持60℃反应16小时，反应完成。降温至25℃，垫硅藻土过滤，滤液浓缩，加入DMF(10L)溶解产物，再加入水(1L)搅拌10分钟，用混合溶剂(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)萃取三次，合并有机相，水洗两次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干得标题化合物(产率70％)。
3、(S)-4-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁烷-1，2-二醇的制备
反应釜中加入二水合锇酸钾(3.9g)、(DHQ)2PHAL(42.7g)、铁氰化钾(5481g)和碳酸钾(2302g)，加入水(30L)和叔丁醇(5L)，降温至0℃，滴加1-甲氧基-4-((3-甲基丁-3烯-1基)氧基)苯(1kg)的叔丁醇溶液(5L)，加完保持0℃反应8小时，反应结束。加入无水亚硫酸钠(237g)，保持0℃搅拌1小时，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用0.5％的稀盐酸、饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(产率90％，e.e值＞95％)。
4、(S)-2-羟基-4-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁基 甲磺酸酯的制备
反应釜中加入(S)-4-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁烷-1，2-二醇(1kg，4.42mol)、三乙胺(537g，5.30mol)、二氯甲烷(12L)，搅拌下降温至-10℃，逐滴加入甲基磺酰氯(532g，4.64mol)的二氯甲烷溶液(2L)，加完后保持0℃反应1小时，反应完毕。加入水(5L)搅拌20分钟，静置分层，有机相依次用0.5％稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得标题化合物(产率96％)。
5、(S)-1-((3，3-二苯基丙基)氨基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁烷-2-醇的制备
反应釜中加入(S)-2-羟基-4-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁基甲磺酸酯(1kg，3.28mol)、3，3-1-二苯基丙烷-1-氨(1389g，6.57mol)、无水乙醇(15L)，搅拌下加热至80℃回流反应3～4小时，反应完成。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(10L)溶解产品，依次用0.5％稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后蒸除溶剂得粗产品，加入混合溶剂(10L，正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)搅拌2小时，产品析出，过滤后自然晾干得标题化合物(产率75％)。
6、(S)-4-((3，3-二苯基丙基)氨基)-3-甲基丙烷-1，3-二醇的制备
反应釜中加入(S)-1-((3，3-二苯基丙基)氨基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁烷-2-醇(1kg，2.38mol)、乙腈(10L)，搅拌下降温至-10℃，逐滴加入硝酸铈铵(2744g，5.00mol)的水溶液(5L)，滴加过程中控制温度在0℃以下，保持温度反应30min，反应完成。加入饱和亚硫酸钠水溶液淬(1L)灭反应，减压蒸除乙腈，加入二氯甲烷和水的混合液(各5L)搅拌30min，垫硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(2L)洗涤，合并滤液，静置分层，有机相用2％HCl萃取三次，弃去有机相，水相用NaHCO3调至pH＝9～10，再用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤后，搅拌下加入1.2eq的HCl/dioxane溶液，产品析出，过滤得标题化合物(产率65％)。
7、(S)-1-((3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3醇的制备
反应釜中加入(S)-4-((3，3-二苯基丙基)氨基)-3-甲基丙烷-1，3-二醇(1kg，3.19mol)、三乙胺(968g，9.57mol)、二氯甲烷(10L)，搅拌下降温至0℃，逐滴加入MsCl(548g，4.78mol)，加完后自然升温至25℃反应8小时，HPLC显示反应完成后加水(5L)搅拌30min，静置分层，有机相依次用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干得粗产品。加入3倍体积的正庚烷，加热至60℃搅拌1小时，静置分层，将上清液倾倒入另一容器中搅拌下自然降温，下层油状物再加入1倍体积的正庚烷60℃再次萃取，上清液与第一次的合并，降温过程中产品析出，温度降至25℃后继续搅拌2小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，真空干燥箱中40℃、-0.1MPa下用真空泵持续抽真空8小时，得标题化合物(产率46％，ee＞95％)。分子式：C20H25NO 分子量：295.43 质谱(m/z)：296.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：7.30-7.36(m，8H)，7.17-7.21(m，2H)，4.48(s，1H)，3.99-4.02(t，1H)，2.49-2.51(m，2H)，2.41-2.49(m，2H)，2.34-2.38(m，2H)，2.22-2.25(m，2H)，2.11-2.19(m，2H)，1.61-1.74(m，2H)，1.27(s，3H)。
结构确证试验(HPLC色谱实验)
色谱条件：取本品精密称定，加流动相溶解并制成1mL中含0.3mg的溶液，作为供试品溶液，依据高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用直链淀粉-三[3，5-二甲苯基氨基甲酸酯]作为填充剂(4.6×250mm，5μm AD-H)；流动相为正己烷-无水乙醇-二乙胺(90∶10∶0.05)；流速为0.6mL/min；柱温为30℃；检测波长为214nm。精密量取供试品溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。理论塔板数不得低于3000。
实验结果：
见附图1手性中间体的高效液相色谱图
表6手性中间体的保留时间及相应构型
实施例2 3-((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯(化合物IX’)及其盐的制备
1、3-((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯(粗品)的制备
将(R)-5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯(304g，1.02mol)溶于二氯甲烷溶液(3.4L)，加入DMF(34mL)，降温至-10℃，缓慢滴加草酰氯(155.8g，1.23mol)，控制温度在0℃以下反应4小时，TLC监测反应完成。将(S)-1-((3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3醇(302g，1.02mol)的二氯甲烷溶液(600mL)缓慢加入，控制温度在0℃以下反应1小时，TLC监测反应完全，依次用水、1％稀盐酸、5％碳酸钠水溶液、5％食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到3-((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯粗品(624g)，直接用于下一步。
2、钾(S)-3-((((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)羰基)-5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-4H-吡啶-1-化合物的制备
将3-((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯(623.7g，1.02mol)溶于叔丁醇(4L)，加热至50℃搅拌1小时溶解均匀，加入正庚烷(800mL)，继续搅拌10分钟，50℃下加入叔丁醇钾(172g，1.53mol)，加完后自然降温，固体析出，过滤，用不良溶剂(石油醚或正庚烷)洗涤，得钾(S)-3-((((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)羰基)-5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-4H-吡啶-1-化合物。
分子式：C36H38ClKN3O6 分子量：647.8 质谱(m/z)：648.2(M+H+)
钾元素分析：K，6.42％。
3、3-((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯 盐酸盐的制备
将钾(S)-3-((((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)羰基)-5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-4H-吡啶-1-化合物溶于无水甲醇(500mL)中，再加入二氯甲烷(4L)溶解均匀，依次用2％稀盐酸、水洗涤，然后用5％碳酸钠水溶液洗涤三次，再用1％稀盐酸洗涤至酸性，有机相蒸干，得到油状物(360g)。加入甲醇(1L)溶解，用孔径0.45微米的微孔膜过滤，将滤液逐滴加入到快速搅拌(200rpm)的1％的稀盐酸(10L)中，产品析出，过滤，滤饼用纯净水洗涤至滤液pH＝7，无水氯化钙干燥，真空干燥箱(50℃、-0.09MPa)下烘干24小时得到产品(301g)。
比旋度为+105.23°(温度：20℃，浓度：2mg/mL，MeOH溶解)。
分子式：C36H40ClN3O6 分子量：646.2 质谱(m/z)：610.6(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：9.11(d，1H)，8.03-7.94(m，2H)，7.62-7.48(m，2H)，7.33-7.27(m，8H)，7.20-7.16(m，2H)，4.89(d，1H)，4.00-3.96(m，1H)，3.76-3.52(m，2H)，3.61-3.52(s，3H)，3.20-2.91(m，4H)，2.54-2.42(m，2H)，2.28-2.26(s，6H)，2.25-1.93(m，2H)，1.34(d，3H)。
Claims (11)
1.制备如下式(VII)化合物的方法，其特征在于，
所述的方法包括：将式(II)化合物与羟基活化剂在碱性条件下反应形成式(III)，将式(III)与式IV化合物反应制备得式(V)，
式(V)脱去R1基团而得式(VI)化合物，
式(VI)化合物与羟基活化剂在碱性条件下反应得到式(VII)化合物；
其中，所述的羟基活化剂选自下列中的一种或多种：酰氯、磺酰氯、酸酐、醇、酚、卤化试剂或硅烷保护剂，所述的羟基活化剂可与羟基形成酯、磺酸酯、醚、卤代烷或硅醚；
R1、R2分别独立的选自任选被取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、苯基羰基、5-6元杂芳基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯基磺酰基、5-6元杂芳基磺酰基、苯基C1-6烷基磺酰基、5-6元杂芳基C1-6烷基磺酰基或(C1-6烷基)x(苯基)ySi，所述的取代基选自一个或多个卤素、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自下列一组基团：氢，C1-6烷基，任选被1至3个Q1取代的芳基C0-6烷基、3-8元环烷基C0-6烷基、3-8元杂环基C0-6烷基、5-6元杂芳基C0-6烷基，或者R3与R4一起形成3-8元环烷基、3-8元杂环基，其任选被1至3个Q1所取代，所述的Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基酰胺基；
q选自0、1、2或3；
n选自1至5的整数；
x、y分别独立的选自0到3的整数，且x和y的总和为3；
所述碱性条件选自无机碱或脂肪胺；所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的脂肪胺为三乙胺。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所述的式(II)化合物经过以下步骤制备而得，
由式(I)化合物在手性碱催化剂的作用下经过催化氧化得式(II)化合物；
所述的手性碱催化剂选自奎宁、辛克宁，二氢奎宁、氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚中的至少一种。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，
R1、R2分别独立的选自任选被取代的下列基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、苯基羰基、C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基或(C1-4烷基)x(苯基)ySi，所述的取代基选自一个或多个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R3和R4各自独立地选自氢，任选被1至3个Q1取代的苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基或噁唑基，且R3和R4不同时为氢，
Q1选自氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；
q选自1、2或3；
n选自2或3；
x、y分别独立的选自0到3的整数，且x和y的总和为3。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
R1选自任选被取代的下列基团：苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基羰基、苯磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基或(C1-4烷基)x(苯基)ySi，所述的取代基选自一个或多个卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、卤代甲氧基或卤代乙氧基取代；
R2选自任选被取代的下列基团：C1-4烷基羰基、苯基羰基、C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基，所述的取代基选自一个或多个卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、卤代甲氧基或卤代乙氧基；
x、y分别独立的选自0到3的整数，且x和y的总和为3。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
R1选自任选被取代的下列基团：苯基、苄基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、叔丁氧基甲基、苯基羰基、苯磺酰基、苯甲磺酰基、Et3Si、i-Pr3Si、t-BuMe2Si或t-BuPh2Si，所述的取代基选自一个或多个氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基或三氟甲氧基；
R2选自任选被取代的下列基团：甲酰基、乙酰基、苯基羰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基或苯甲磺酰基，所述的取代基选自一个或多个氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基或三氟甲氧基。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤A：将手性碱催化剂，氧化剂和/或助氧化剂及碱加入水和有机溶剂的混合液中，降温，加入式(I)化合物，保持温度进行反应，处理后得式(II)化合物；
步骤B-1：将羟基活化剂加入式(II)化合物、碱与有机溶剂的混合液中，然后在一定条件下进行反应，经处理后得(III)；
步骤B-2：将式(III)化合物与式(IV)化合物溶于有机溶剂中，在搅拌条件下加热反应，处理后得式(V)化合物；
步骤B-3中：将式(V)化合物溶于有机溶剂中，搅拌下进行降温，然后加入氧化剂的水溶液，在一定条件下进行反应，处理后得式(VI)化合物；
步骤C：将羟基活化剂加入式(VI)化合物、碱与有机溶剂的混合液中，然后室温下反应直至反应结束，经处理后得式(VII)化合物；
步骤A中所述的有机溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或叔戊醇；所述的碱为无机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾；所述的氧化剂、助氧化剂分别独立地为含金属离子氧化剂；所述的含金属离子氧化剂选自锇化合物或铁化合物；
步骤B-1中所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷或氯仿；所述的碱为脂肪胺，所述的脂肪胺为三乙胺；
步骤B-2中所述的有机溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇或叔戊醇；
步骤B-3中所述的有机溶剂选自腈类溶剂，所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈；所述的氧化剂为含金属离子氧化剂，所述的含金属离子氧化剂为铈化合物，所述的铈化合物选自硝酸铈铵或氧化铈；
步骤C中所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷或氯仿；所述的碱为脂肪胺，所述的脂肪胺为三乙胺。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中步骤A中降温温度为-25℃～10℃，反应时间为4h～15h，式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1～1:10；氧化剂选自催化量，式(I)化合物与助氧化剂的摩尔比为1:1～1:10；式(I)化合物与手性碱催化剂的摩尔比为50:1～120:1；步骤B-1的羟基活化剂加入到混合液的温度为-25℃～20℃，其反应温度为-10℃～10℃，反应时间为0.5h～2h，式(II)化合物与碱的摩尔比为1:0.5～1:5；式(II)化合物与羟基活化剂的摩尔比为1:1～1:3；步骤B-2中的反应温度为50℃～100℃，反应时间为1h～10h，式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1:1～1:5；步骤B-3中的降温温度为-20℃～0℃，反应温度为-10℃～10℃，反应时间为0.1h～2h，式(V)化合物与氧化剂的摩尔比为1:0.5～1:5；步骤C的反应温度-25℃～20℃下进行，式(VI)化合物与碱的摩尔比为1:1～1:6；式(VI)化合物与羟基活化剂的摩尔比为1:1～1:3。
8.如权利要求7中所述的制备方法，其特征在于，
步骤A中，将手性碱催化剂、含金属离子氧化剂和/或助氧化剂、无机碱加入水和醇的混合液中，降温至-5℃～5℃，加入式(I)化合物，保持温度反应6h～10h，处理后得式(II)化合物；式(I)化合物与无机碱的摩尔比是1:2～1:5；含金属离子氧化剂为催化量的锇化合物，含金属离子的助氧化剂为铁化合物，式(I)化合物与助氧化剂的摩尔比是1:1～1:5；式(I)化合物与手性碱催化剂的摩尔比是80:1～100:1；所述的锇化合物选自锇酸钾(VI)二水合物或四氧化锇；所述的铁化合物选自铁氰化钾、三氯化铁或硝酸铁；
步骤B-1中，在-15℃～-5℃的条件下，将磺酰氯加入式(II)化合物、脂肪胺、卤代烃溶剂的混合液中，然后在-5℃～5℃的条件下反应0.5h～1.5h，经处理后得式(III)化合物；式(II)化合物与脂肪胺的摩尔比是1:1～1:2；式(II)化合物与磺酰氯的摩尔比是1:1～1:1.5；
步骤B-2中，将式(III)化合物与IV化合物溶于醇类溶剂中，在搅拌条件下加热至60℃～90℃反应2h～5h，处理后得式(V)化合物；式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比是1:1～1:2.5；
步骤B-3中，将式(V)化合物溶于腈类溶剂中，搅拌下降温至-15℃～-5℃，加入含金属离子氧化剂的水溶液，在-5℃～5℃条件下反应0.1h～1.5h，处理后得式(VI)化合物；式(I)化合物与含金属离子氧化剂的摩尔比是1:1～1:3；
步骤C中，在-5℃～5℃的条件下，将磺酰氯加入式(VI)化合物、脂肪胺、卤代烃溶剂的混合液中，然后室温下反应直至反应结束，经处理后得式(VII)化合物；式(VI)化合物与脂肪胺的摩尔比是1:2～1:4；式(VI)化合物与磺酰氯的摩尔比是1:1～1:2。
9.如权利要求8中所述的制备方法，其特征在于，
步骤A中进一步包括以下步骤：反应结束后，加入还原性无机盐淬灭反应，酯类溶剂萃取，有机相依次用稀酸、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩得式(II)化合物；
步骤B-1中进一步包括以下步骤：①反应结束后，加适量水搅拌约0.5-1h，静置分层后，有机相依次用稀酸、稀碱、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩得产品；
步骤B-2中进一步包括以下步骤：①反应结束后，浓缩反应液，加入卤代烃溶剂溶解产品，依次用稀酸、稀碱、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩得粗产品；②加入一种或多种式(V)化合物的不良溶剂洗涤纯化得产品；
步骤B-3中进一步包括以下步骤：①反应结束后，加入还原性无机盐淬灭反应，浓缩反应液，加入卤代烃和水的混合液并搅拌，过滤，静置分层得有机相；②成盐纯化，有机相用稀酸萃取，所得水相用无机碱调至pH＝8～11，再用酯类溶剂萃取，所得有机相依次用饱和食盐水洗涤、干燥，浓缩得产品；所得产品可进行多次成盐纯化；
步骤C中进一步包括以下步骤：①反应结束后，加适量水搅拌约0.5-1h，静置分层后，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗产品；②加入一种或多种式(VII)化合物的不良溶剂通过重结晶纯化得产品。
10.如权利要求9中所述的制备方法，其特征在于，
所述的不良溶剂选自脂肪烃类溶剂、脂环烃类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种；脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷、庚烷和辛烷中的至少一种，脂环烃类溶剂选自环戊烷和环己烷中的至少一种，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和乙酸丙酯中的至少一种；
所述的稀酸选自0.1％-5％的稀盐酸、稀硝酸、稀硫酸中的至少一种；
所述的稀碱或无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的至少一种；
所述的还原性无机盐选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠或连二亚硫酸钠中的至少一种。
11.制备式(VII’)化合物的方法，其特征在于，包括下列步骤：
(1)将催化量的二水合锇酸钾、铁氰化钾、(DHQ)2PHAL、碳酸钾溶于水和叔丁醇的混合液中，降温至0℃，加入式(I’)化合物的叔丁醇溶液，式(I’)化合物与铁氰化钾的摩尔比为1:3-1:3.5，式(I’)化合物与(DHQ)2PHAL的摩尔比为1:90-1:100，式(I’)化合物与碳酸钾的摩尔比为1:3-1:3.5，保持0℃反应8小时，然后加入亚硫酸钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用0.5％的稀盐酸、饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩得式(II’)化合物；
(2)将式(II’)化合物、三乙胺溶于二氯甲烷，降温至-10℃，加入甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液，式(II’)化合物与甲基磺酰氯的摩尔比为1:1，式(II)化合物与三乙胺的摩尔比是1:1～1:1.5，然后0℃下反应1～1.5h，反应完毕；加水搅拌，然后静置分层，有机相依次用0.5％的稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩得式(III’)化合物；
(3)将式(III’)化合物与IV’化合物溶于乙醇溶剂中，式(III’)化合物与IV’化合物的摩尔比是1:2，搅拌下加热回流反应3～4h，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷，依次用0.5％的稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，加入正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂，正庚烷:乙酸乙酯＝10:1，搅拌析出固体，过滤得式(V’)化合物；
(4)将式(V’)化合物溶于乙腈溶剂中，搅拌下降温至-10℃，加入硝酸铈铵的水溶液，式(V’)化合物与硝酸铈铵的摩尔比1:2-1:2.5，在0℃条件下反应0.5h，加入饱和亚硫酸钠淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水的混合液并搅拌，硅藻土过滤，静置分层得有机相；所得有机相用2％的稀盐酸萃取，所得水相用碳酸氢钠调制pH＝9～10，再用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，再加入1-1.5当量稀盐酸/1,4-二氧六环溶液，析出得产品；
(5)在0℃的条件下，将甲基磺酰氯加入式(VI’)化合物、三乙胺的二氯甲烷溶液中，式(VI’)化合物与三乙胺的摩尔比是1:3；式(VI’)化合物与磺酰氯的摩尔比是1:1～1:1.5，室温下反应8h，加水洗涤后静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗产品；将粗产品溶于正庚烷溶液中，加热至60℃并搅拌一定时间，然后将上清液降温至25℃，固体析出，过滤，干燥得式(VII’)化合物，
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