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CN101568527A - 作为蛋白激酶抑制剂的2-氨基噻唑-4-羧酰胺 - Google Patents

作为蛋白激酶抑制剂的2-氨基噻唑-4-羧酰胺 Download PDF

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CN101568527A
CN101568527A CNA2007800483221A CN200780048322A CN101568527A CN 101568527 A CN101568527 A CN 101568527A CN A2007800483221 A CNA2007800483221 A CN A2007800483221A CN 200780048322 A CN200780048322 A CN 200780048322A CN 101568527 A CN101568527 A CN 101568527A
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alkylidene group
group
alkyl
cancer
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CNA2007800483221A
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G·W·小施普斯
C·C·程
X·黄
T·O·费希曼
J·S·杜卡
M·理查兹
H·曾
B·孙
P·A·雷迪
L·赵
S·唐
T·T·王
P·K·塔迪康达
L·E·托里斯
M·A·西迪奎
M·P·德怀尔
K·M·基尔蒂卡
T·J·古奇
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Abstract

本发明涉及新颖的式(I)苯胺基哌嗪衍生物，含有该苯胺基哌嗪衍生物的组合物，和使用该苯胺基哌嗪衍生物治疗或预防下述疾病的方法：增生性疾病，抗增生疾病，炎症，关节炎，中枢神经系统障碍，心血管病，脱发症，神经元病，缺血性损伤，病毒性疾病，真菌感染，或与蛋白激酶活性有关的疾病。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的2-氨基噻唑-4-羧酰胺
技术领域
本发明涉及新颖的苯胺基哌嗪衍生物，含有这种苯胺基哌嗪衍生物的组合物，和使用这种苯胺基哌嗪衍生物治疗或预防下述疾病的方法：增生性疾病，抗增生疾病，炎症，关节炎，中枢神经系统障碍，心血管病，脱发症，神经元病，缺血性损伤，病毒性疾病，真菌感染，或与蛋白激酶的活性有关的疾病。
背景技术
蛋白激酶是酶的一个家族，它催化蛋白质、特别是蛋白质中的特殊的酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基的磷酸化。蛋白激酶在多种细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞生存的调节中起关键作用。失控的增殖是癌细胞的标志，并且会以两种方式(使得刺激性基因活性过高或抑制性基因失活)之一显示为细胞分裂周期失调。蛋白激酶抑制剂、调节剂或调制剂改变诸如周期蛋白依赖性激酶(CDK)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成激酶3(GSK3β)、关卡(Chk)(例如，CHK-1、CHK-2等)激酶、AKT激酶、JNK激酶等激酶的功能。在WO 02/22610A1和Y.Mettey等，J.Med.Chem.，46：222-236(2003)中描述了蛋白激酶抑制剂的实例。
周期蛋白依赖性激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它们是细胞周期和细胞增殖背后的驱动力。在许多重要的实体肿瘤中频繁发生CDK的误调节。各个CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8等，在细胞周期进展中起着不同的作用，可以被分成G1S期或G2M期酶。CDK2和CDK4特别重要，因为在很多种人类癌症中它们的活性常被误调。CDK2活性是经由细胞周期的G1期进展到S期所必需的，并且CDK2是G1关卡的关键组分之一。关卡的作用是保持细胞周期活动的适当顺序和使细胞对损伤或增殖信号作出响应，而癌细胞中合适关卡控制的丧失造成肿瘤发生。CDK2通道在肿瘤抑制基因功能(例如p.52，RB和p27)和癌基因活化(周期蛋白E)的水平上影响肿瘤发生。很多报道已证实，CDK2的辅激活物(周期蛋白E)和抑制剂(p27)在乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、肠癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和其它癌症中，分别地超量表达或表达不足。它们的改变了的表达已显示出与CDK2活性水平增高和总存活率差有关。这一观察结果使得CDK2及其调节通道成为发展癌症治疗的令人注目的目标。
文献中已报道许多腺苷5’-三磷酸(ATP)竞争性有机小分子和肽是可能用于癌症治疗的CDK抑制剂。美国专利6,413,974第1栏第23行至第15栏第10行对于各种CDK及其与各种类型的癌症的关系作了很好的描述。黄酮吡多(见下图)是目前正进行人类临床试验的一种非选择性CDK抑制剂，见A.M. Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.16：2986-2999(1998)。
Figure A20078004832200321
其它已知的CDK抑制剂包括，例如，奥罗莫星(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，224：771-786(1994))和roscovitine(I.Meijer等，Eur.J.Biochem.，243：527-536(1997))。美国专利6,107,305描述了作为CDK抑制剂的某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。该专利中的一种示例性化合物是：
Figure A20078004832200331
K.S.Kim等，J.Med.Chem.45：3905-3927(2002)和WO 02/10162公开了作为CDK抑制剂的某些氨基噻唑化合物。
另一系列蛋白激酶是在细胞周期进展中作为关卡起重要作用的激酶。关卡阻止在不适当的时刻，例如在响应DNA损伤时的细胞周期进展，并在细胞发育停顿时保持代谢平衡，在一些情况下当关卡的要求未得到满足时，还会诱发凋亡(编程性细胞死亡)。关卡控制可以在进入有丝分裂之前的G1期(先于DNA合成)和G2期发生。
一系列的关卡监视基因组的完整性，当识别到DNA损伤时，这些“DNA损伤关卡”在G1和G2期阻断细胞周期进展，并减慢穿过S期的进展。这一作用使得DNA修复得以进行，以便在该基因组的复制和基因材料随后分离成子代细胞发生之前完成它们的任务。CHK1的失活已显示出会从DNA损伤感觉复合体转导信号，以抑制会促进进入有丝分裂的周期蛋白B/Cdc2激酶的活化，取消由抗癌药或内源性DNA损伤造成的DNA损伤引起的G2期停顿，并且导致优先杀死所形成的关卡缺陷细胞。例如见，Peng et
al.，Science，277：1501-1505(1997)；Sanchez et al.，Science，277：1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91：865-867(1997)；Weinert，Science，277：1450-1451(1997)；Walworth et al.，Nature，363：368-371(1993)；and Al-Khodairy et al.，Molec.Biol.Cell.，5：147-160(1994).
癌细胞中关卡控制的选择性操控能够在癌癌化疗和放疗方案中有广泛的应用，此外，它能提供一个人类癌症“基因组不稳定性”的共同标志，用以作为破坏癌细胞的选择性基础。许多因素使CHK1处在DNA损伤关卡控制的关键目标的地位。该激酶和功能上相关的激酶，例如近来发现的与CHK1在调节S期进展中合作的CDS1/CHK2激酶(见Zenget al.，Nature，395：507-510(1998)；Matsuoka，Science，282：1893-1897(1998)，其抑制剂的阐明会提供用于癌症治疗的有价值的新的治疗实体。
另一组激酶是酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受体型(具有胞外、跨膜和胞内域)或非受体型(全是胞内)。受体型酪氨酸激酶由大量具有不同生物活性的跨膜受体组成。事实上，已确定了大约20种不同亚族的受体型酪氨酸激酶。一个酪氨酸激酶亚族称作HER亚族，由EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4组成。至今已确认的这一受体亚族的配体包括上皮生长因子，TGF-α，双调蛋白，HB-EGF，β-细胞调节素和调蛋白。这些受体型酪氨酸激酶的另一亚族是胰岛素亚族，它包括INS-R、IGF-IR，IR和IR-R。PDGF亚族包括PDGF-α和β受体、CSFIR，c-kit和FLK-II。FLK家族包括激酶插入域受体(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶-1(flt-1)。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见plowman等，DN&P 7(6)：334-339，1994。
至少一种非受体蛋白酪氨酸激酶，即，LCK，被认为介导来自细胞-表面蛋白(Cd4)与交联的抗-Cd4抗体的相互作用的信号在T细胞内的转导。在Bolen，Oncogene，8：2025-2031(1993)中提供了关于非受体酪氨酸激酶的更详细的讨论。非受体型酪氨酸激酶还包含许多亚族，包括Src、Frk、Btx、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK。这些亚族进一步再分成不同的受体。例如，Src亚族是最大的亚族之一，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。已经将酶的Src亚族与癌的发生关联。关于非受体型酪氨酸激酶，参见Bolen，Oncogene，8：2025-2031(1993)。
除了在细胞周期控制中起作用以外，蛋白激酶还在新的毛细血管藉以从现有血管中形成的血管生成机制中起关键作用。在需要时，血管系统有生成新的毛细血管网的潜力，以便保持组织和器官的适当功能。然而，在成年人中，血管生成颇受限制，只发生在伤口愈合和月经期间子宫内膜血管再生的过程中。另一方面，有害的血管生成是几种疾病的标志，例如视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎，与年龄有关的黄斑变性，以及癌症(实体肿瘤)。已被指出参与血管生成过程的蛋白激酶包括生长因子受体酪氨酸激酶家族的三个成员；VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2，也称作KDR(激酶插入域受体)和FLK-1)；FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)；和TEK(也称作Tie-2)。
VEGF-R2只在内皮细胞上表达，它与强有力的血管生长因子VEGF结合，并通过其胞内激酶活性的激活介导随后的信号转导。因此，预期VEGF-R2的激酶活性的直接抑制，即使在外源性VEGF存在下，也会造成血管生成的减少(参见，Strawn等，Cancer Res.，56：3540-3545(1996))，正如不能介导信号转导的VEGF-R2突变体所显示的。Millauer等，CancerRes.，56：1615-1620(1996))。另外，VEGF-R2在成年人中除介导VEGF的血管生成活性外，似乎没有其它功能。因此，VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂预期会毒性较小。
类似地，FGFR与血管生长因子aFGF和bFGF结合，并介导随后的胞内信号转导。近来已提出，生长因子如bFGF在诱发已达到一定尺寸的实体肿瘤中的血管生成方面可能起关键作用。Yoshiji等，CancerResearch，57：3924-3928(1997)。然而，与VEGF-R2不同，FGF-R表达在整个身体的许多不同类型的细胞中，在成年人的其它正常的生理过程中可能起或者不起重要作用。然而，已有报道，系统性施用FGF-R激酶活性的小分子抑制剂会阻断小鼠中bFGF诱发的血管生成而没有明显的毒性。Mohammad等，EMBO Journal，17：5996-5904(1998)。
TEK(也称作Tie-2)是只表达在内皮细胞上的另一种受体酪氨酸激酶，它已显示出在血管生成中起作用。促血管生成素-1的结合造成了TEK的激酶域的自磷酸化，并引起一个似乎介导内皮细胞与内皮周边支持细胞之间相互作用的信号转导过程，从而促进新形成的血管的成熟。另一方面，促血管生成素-2这一因子似乎拮抗促血管生成素-1对TEK的作用并破坏血管生成。Maisonpierre等，Science，277：55-60(1997)。
激酶JNK属于促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族。JNK在炎性响应、应激响应、细胞增殖、细胞凋亡和肿瘤发生中起重要作用。JNK激酶活性可以利用各种刺激来激活，包括促炎细胞因子(TNF-α和白介素-1)，淋巴细胞共刺激受体(CD28和CD40)，DNA损伤化学物，辐射和Fas信号。得自JNK剔除小鼠的结果指示，JNK与凋亡诱发及T辅助细胞分化有关。
Pim-1是一种小丝氨酸/苏氨酸激酶。已在淋巴样和髓样恶性肿瘤中检测到Pim-1的表达水平升高，近来还确定Pim-1是前列腺癌中的一种预兆性标志。K.Peltola，“Signaling in
Cancer：Pim-1Kinase and its Partners”，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(August 30，2005)，
http://kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html.Pim-1作为细胞生存因子起作用，并可阻止恶性细胞中的细胞凋亡。K.Petersen Shay等，Molecular Cancer Research 3：170-181(2005)。
Aurora激酶(Aurora-A，Aurora-B，Aurora-C)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与人类癌症，例如结肠癌、乳腺癌和其它实体肿瘤有关。Aurora-A(有时也称作Alk)据信参与了调节细胞周期的蛋白质磷酸化活动。具体地说，Aurora-A可能在控制有丝分裂期间染色体的准确分离方面起一定作用。细胞周期的误调节会导致细胞增殖和其它异常。在人的结肠癌组织中，发现了Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C被超量表达(见Bischoff等，EMBO J.，17：3052-3065(1998)；Schumacher等，J.Cell Biol.143：1635-1646(1998)；Kimura等，J.Biol.Chem.，27213766-13771(1997))。
c-Met是一种原癌基因，它编码肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)的酪氨酸激酶受体。c-Met蛋白主要表达在上皮细胞中，由于它的功能，也被称为肝细胞生长因子受体，或HGFR。当HGF/SF激活c-Met时，后者又可以激活许多激酶通道，包括从Ras至Raf至Mek至促分裂原激活蛋白激酶ERK1至转录因子ETS1的通道。Met信号与人类癌症的病因学及恶性进展有关(参见Birchmeier等，Nature Reviews Molecular CellBiology，4：915-925(2003)；Zhang等，Journal of Cellular Biochemistry，88：408-417(2003)；和Paumelle等，Oncogene，21：2309-2319(2002))。
促分裂原激活蛋白激酶激活的蛋白激酶2(MAPKAP K2或MK2)介导多种p38MAPK依赖性细胞响应。MK2是调节诸如肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素6(IL-6)和干扰素γ(IFNg)等细胞因子生成的一种重要的胞内调节剂，这些细胞因子与多种急性和慢性的炎性疾病有关，例如类风湿性关节炎和炎性肠病。MK2存在于未受刺激的细胞的核中，在受激发时易位到细胞质并将结节蛋白及HSP27磷酸化和激活。MK2还与心力衰竭、脑缺血性损伤、应激抗性调节和TNF-α的制造有关(参见Deak等，EMBO.17：4426-4441(1998)；Shi等，Biol.Chem.383：1519-1536(2002)；Staklatvala.，Curr.Opin.Pharmacol.4：372-377(2004)；和Shiroto等，J.Mol.Cell Cardiol.38：93-97(2005))。
为了治疗或预防与异常的细胞增殖有关的疾病，需要有效的蛋白激酶抑制剂。另外，激酶抑制剂最好兼有对目标激酶的高亲合性和对其它蛋白激酶的高选择性。容易合成并且是强有力的细胞增殖抑制剂的小分子化合物，是例如作为一种或多种蛋白激酶(如CHK1、CHK2、VEGF(VEGF-R2)、Pin-1、CDK或CDK/周期蛋白复合物)、及受体和非受体型酪氨酸激酶)抑制剂的小分子化合物。
发明概要
一方面，本发明提供了式(I)化合物：
及其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药和立体异构体，其中虚线代表一个任选的额外的键，其中：
R1是含氮的杂芳基，含氮的杂环基或含氮的杂环烯基，其中R1通过环氮原子与式(I)化合物的其余部分连接，并且其中含氮的杂芳基、含氮的杂环基或含氮的杂环烯基可以任选地和独立地被选自以下基团的一个或多个基团取代：烷基，环烷基，-(亚烷基)m-杂环基，-芳基，-亚芳基-杂环基，卤素，-OH，-O-烷基，-O-亚烷基-(O-亚烷基)m-O-烷基，-杂环基-O-亚烷基-(O-亚烷基)m-O-烷基，-杂环基-亚烷基-N(R8)2，-杂环基-O-亚烷基-N(R8)2，-S-烷基，-杂环基-O-杂环基，-杂环基-O-羟烷基，-O-杂环基，-O-羟烷基，-O-亚烷基-N(R8)2，-O-亚烷基-杂环基，-杂环基-O-亚烷基-杂环基，-杂环基-环烷基，-O-亚烷基-N(R8)2，-O-芳基，N(R8)2，-亚烷基-N(R8)2，卤烷基，-(亚烷基)m-杂芳基，-O-杂芳基，-NO2，-NHSO2-烷基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-C(O)N(R8)2，-OC(O)R8和-NHC(O)R8，而且其中含氮的杂芳基、含氮的杂环基或含氮的杂环烯基可以任选地与一个芳基、杂芳基或杂环基稠合；
R2是H，烷基，卤烷基，羟烷基，-(亚烷基)m-C(O)-N(R8)2，-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2；或者R9和它所连接的环碳原子形成一个羰基；
R3是H，-烷基，卤烷基，羟烷基，-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2，-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或者R3和R3a与它们都与之连接的共同的碳原子合起来形成一个羰基、环烷基或杂环基；
R3a是H，-烷基，卤烷基，羟烷基，-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2，-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2；
R4每次出现时独立地是H，-烷基，-(亚烷基)m-芳基，-(亚烷基)m-杂芳基，-(亚烷基)m-杂环基，-(亚烷基)m-N(R8)2，-(亚烷基)m-OH，-(亚烷基)m-NHC(O)R8，羟烷基，卤烷基，-CH2NH2，-C(O)R5，-C(O)OR8，-C(O)-(亚烷基)m-N(R8)2，-C(O)NH-烷基，-C(O)N(烷基)2，-(亚烷基)m-NHC(O)R6，-NHC(O)OR8或-NHS(O)2R6；
R5是H，烷基，芳基，-杂芳基或-NHOH；
R6是H，-烷基或卤烷基；
R7是H，-OH，烷基，-O-烷基或卤烷基；
R8每次出现时独立地是H，烷基，-(亚烷基)m-芳基，-(亚烷基)m-杂环基，-(亚烷基)m-杂芳基或-(亚烷基)m-环烷基；
R9是H，烷基，-(亚烷基)m-卤烷基，-(亚烷基)m-羟烷基，-(亚烷基)m-芳基，-(亚烷基)m-杂环基，-(亚烷基)m-杂芳基或-(亚烷基)m-环烷基；
R10是H，-烷基，卤烷基，羟烷基，-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2，-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或者R10和R10a与它们都连接的共同碳原子合起来形成一个羰基、环烷基或杂环基；
R10a是H，-烷基，卤烷基，羟烷基，-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2，-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2；
R11每次出现时独立地是H，烷基，卤烷基，羟烷基，-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2，-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或者任何R11与它连接的环碳原子形成一个羰基；
R12每次出现时独立地是H，烷基，-(亚烷基)m-芳基，--(亚烷基)m-杂芳基，-(亚烷基)m-杂环基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-杂芳基，羟烷基，-C(O)R8或-C(O)OR8；
Ar是亚芳基或杂亚芳基，其中亚芳基或杂亚芳基通过它的任何2个相邻环碳原子连接，并且其中该亚芳基或杂亚芳基可以任选地被最多达4个相同或不同的取代基取代，这些取代基独立地选自：卤素，烷基，烷氧基，芳氧基，-NH2，-NH-烷基，-N(烷基)2，-SR8，-S(O)R8，-S(O)2R8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-C(O)N(R8)2，-NHC(O)R8，卤烷基，-CN和NO2，使得当Ar是四氢萘时，R2和R3都不是氢；
W是-N(R12)2-，-S-，-O-或-C(R4)2-，其中两个R4基团及其连接的共同碳原子可以合起来形成一个环烷基或杂环基，它们均可被进一步取代
Y是H，卤素，烷基或-CN；
Z是-C(R7)-或-N-，使得当存在任选的额外的键时，Z是-C(R7)-；
m在每次出现时独立地是0或1；
n是从0到2的一个整数；和
p是0或1。
在一个方面，式(I)化合物(“苯胺基哌嗪衍生物”)可作为蛋白激酶抑制剂使用。
在另一方面，这种苯胺基哌嗪衍生物可以用来治疗或预防增生性疾病，抗增生疾病，炎症，关节炎，中枢神经系统障碍，心血管病，脱发症，神经元病，缺血性损伤，病毒性疾病，真菌感染，或与蛋白激酶的活性有关的疾病(均为一种“病症”)。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物和一种可药用的载体。该组合物可用于治疗或预防患者的病症。
在又一方面，本发明提供了用于治疗或预防患者的病症的方法，该方法包括向患者施用有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用至少一种苯胺基哌嗪衍生物和至少一种不是苯胺基哌嗪衍生物的另一种抗癌药物，其中的施用量合起来对治疗癌症有效。
发明详述
在一项实施方案中，本发明提供式(I)的苯胺基哌嗪衍生物或其可药用盐、溶剂化物、酯和前药。该苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的病症。
定义和缩写
如以上所使用的并且在本公开的全部内容中，除非另外指出，以下术语应理解为具有以下含义：
“酰基”指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各个基团如先前所述。与母体部分的结合是通过羰基。在一项实施方案中，酰基包括低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。与母体部分的结合是通过醚氧。
“烷氧羰基”指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。与母体部分的结合是通过羰基。
“烷基”指脂族烃基，它可以是直链或支链，链中含约1-20个碳原子。在一项实施方案中，烷基在链中含约1-12个碳原子。在另一实施方案中，烷基在链中含约1-6个碳原子。支链意味着在直的烷基链上连接着一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。低级烷基是指在链中有约1-6个碳原子的基团，该链可以是直链或支链。烷基可以是未被取代的或是任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基均独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、-S-烷基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基，羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基和正辛基。在一项实施方案中，烷基是有1-6个碳原子的“C1-C6烷基”。
“烷芳基”指烷基-亚芳基-基团，其中烷基和亚芳基如前所述。在一项实施方案中，烷芳基包含一个低级烷基。合适的烷芳基的非限制性实例是甲苯基。与母体部分的结合是通过亚芳基。
“烷基磺酰基”指烷基-S(O2)-基团。在一项实施方案中，烷基磺酰基中的烷基是低级烷基。与母体部分的结合是通过磺酰基。
“烷硫基”指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。烷硫基是通过其硫原子与母体部分桔合。
“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，它可以是直链或支链，链中含有约2-15个碳原子。在一项实施方案中，烯基在链中含有约2-12个碳原子；在另一实施方案中，烯基在链中含约2-6个碳原子。支链意味着在直的烯基链上连接着一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。低级烯基是指链中有约2-6个碳原子，可以是直链或支链。烯基可以是未取代的或是被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指如上定义的烷基，其中该烷基的氢原子之一被一个键代替。亚烷基的非限制性实例包括-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-，-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-。在一项实施方案中，亚烷基有1至约6个碳原子。在另一实施方案中，亚烷基是支化的。在另一实施方案中，亚烷基是直链。
“亚烯基”是指从以上定义的烯基中除掉一个氢得到的双官能基团。亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CH-，-C(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH2-。
“炔基”是指含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，它可以是直链或支链，链中含约2-15个碳原子。在一项实施方案中，炔基在链中有约2-12个碳原子；在另一实施方案中，炔基在链中有约2-4个碳原子。支链意味着在直的炔基链上连接着一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。低级炔基指链中有约2-6个碳原子的直链或支链炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可以是未取代的，或是任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
“炔基烷基”指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前所述。在一项实施方案中，炔基烷基包含一个低级炔基和一个低级烷基。与母体部分的结合是通过烷基。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“芳烷氧基”指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。与母体部分的结合是通过醚氧原子。
“芳烷氧基羰基”指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧羰基。与母体部分的结合是通过羰基。
“芳烷基”或“芳基烷基”意味着芳基-亚烷基-基团，其中芳基和亚烷基如前所述。在一项实施方案中，芳烷基包含一个低级亚烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。与母体部分的结合是通过亚烷基。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中的芳烷基如前所述。合适的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。与母体部分的结合是通过硫。
“芳基”是指含有约6-14个碳原子，优选约6-10个碳原子的芳族单环或多环系统。芳基可以任选地被一个或多个“环系取代基”取代，这些取代基可以相同或不同，其定义同前。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“亚芳基”是指一个芳基，其中与该芳基的环碳原子之一连接的一个氢原子被一个单键取代。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。与母体部分的结合是通过醚氧原子。
“芳氧羰基”指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。与母体部分的结合是通过羰基。
“芳基磺酰基”指芳基-S(O2-)基团。与母体部分的结合是通过磺酰基。
“芳硫基”指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。与母体部分的结合是通过硫。
“苯并稠合的环烷基”指一个与苯环稠合的如上定义的环烷基部分。苯并稠合的环烷基的非限制性实例是茚满基和四氢萘基。
“苯并稠合的环烯基”指与苯环稠合的以上定义的环烯基部分。苯并稠合的环烯基的非限制性实例包括茚基。
“苯并稠合的杂环基”是指与苯环稠合的以上定义的杂环基部分。苯并稠合的杂环基的非限制性实例包括二氢吲哚基和2，3-二氢苯并呋喃。
“苯并稠合的杂芳基”是指与苯环稠合的如上定义的杂芳基部分。苯并稠合的杂芳基的非限制性实例是吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和苯并噻吩基。
“组合物”指含有特定数量的特定成分的一种产物，以及直接或间接地由特定数量的特定成分组合形成的任何产物。
“环烷基”指含有约3-10个碳原子，优选约5-10个碳原子的非芳族单环或多环系统。在一项实施方案中，环烷基环含有约5-7个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个“环系取代基”取代，这些取代基可以相同或不同，其定义如上。合适的单环环烷基的非限制实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”指通过一个烷基部分(定义如上)与母核连接的如上定义的环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”指非芳族的单环或多环系统，其中含约3-10个碳原子，并有至少一个环内碳-碳双键。在一项实施方案中，环烯基有约5-10个环碳原子。在另一实施方案中，环烯基有约5-10个环碳原子。环烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的如上定义的“环系取代基”取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
“环烯基烷基”指通过一个烷基部分(定义如上)与母核连接的如上定义的环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基，环己烯基甲基等。
“有效量”或“治疗有效量”指一定数量的苯胺基哌嗪衍生物和/或另外的治疗药物，或其组合物，当施用给患有一种病症的患者时，在产生所期望的治疗、缓解、抑制或预防作用方面有效。在本发明的联合疗法中，有效量可以指各种个别成分，或是指整个联合药物，其中所施用的各数量的所有药物合起来有效，但联合药物中的组分药物未必各自以有效量存在。
“卤”指-F，-Cl，-Br或-I。在一项实施方案中，卤是指-Cl或-Br。在另一实施方案中，卤是指-F。
“卤烷基”指以上定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子被卤原子代替。在一项实施方案中，卤烷基有1-6个碳原子。在另一实施方案中，卤烷基被1-3个氟原子取代。卤烷基的非限制性实例包括-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2Cl和-CCl3。
“杂芳基”指含有约5-14个环原子的芳族单环或多环系统，其中1-4个环原子独立地是O、N或S，其余的环原子是碳原子。在一项实施方案中，杂芳基有5-10个环原子。在另一实施方案中，杂芳基是有5或6个环原子的单环。杂芳基可以任选地被一个或多个相同或不同的如下定义的“环系取代基”取代。杂芳基通过一个环碳原子连接，并且杂芳基的任何氮原子均可任选地被氧化成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括与苯环稠合的如上定义的杂芳基。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一项实施方案中，杂芳基是未被取代的。在另一实施方案中，杂芳基是5-元的杂芳基。在又一实施方案中，杂芳基是6-元杂芳基。
术语“杂亚芳基”在这里使用时是指一个杂芳基，其中与该杂芳基的环原子之一连接的一个氢原子被一个单键代替。
“杂芳基烷基”是指经由一个烷基部分(定义如上)与母核连接的如上定义的杂芳基部分。合适的杂芳基烷基(heteroaryls)的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基”指的是含3至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，其中1-4个环原子独立地是O、S或N，其余的环原子是碳原子。在一项实施方案中，杂环基有约5-10个环原子。在另一实施方案中，杂环基有5或6个环原子。在该环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环基的环中的任何-NH基团都可以被保护的形式存在，例如-N(Boc)、-N(Cbz)、-N(Tos)基团等；这些被保护的杂环基团被认为是本发明的一部分。术语“杂环基”还包括与芳基(例如苯)或杂芳基环稠合的如上定义的杂环基。杂环基可以任选地被一个或多个相同或不同的如上定义的“环系取代基”取代。杂环基的氮或硫原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。单环杂环基的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。杂环基的环碳原子可以被官能化成为羰基。这种杂环基的一个示例是吡咯烷酮基：
在一项实施方案中，杂环基是未被取代的。在另一实施方案中，杂环基是5-元杂环基。在又一实施方案中，杂环基是6元杂环基。
“杂环基烷基”指的是通过一个烷基部分(定义如上)与母核连接的如上定义的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶甲基、哌嗪甲基等。
“杂环烯基”指的是如上定义的杂环基，其中的杂环基含3-10个环原子和至少一个环内碳-碳或碳-氮双键。在一项实施方案中，杂环烯基有5-10个环原子。在另一实施方案中，杂环烯基是有5或6个环原子的单环。杂环烯基可以任选地被一个或多个如上定义的“环系取代基”取代。杂环烯基的氮或硫原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基，1，2-二氢吡啶基，1，4-二氢吡啶基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，4，5，6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，二氢咪唑基，二氢噁唑基，二氢噁二唑基，二氢噻唑基，3，4-二氢-2H-吡喃基，二氢呋喃基，氟取代的二氢呋喃基，7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基，二氢噻吩基，二氢噻喃基等。杂环烯基的一个环碳原子可以被官能化成为羰基。这样一个杂环烯基的示例是：
在一项实施方案中，杂环烯基是未被取代的。在另一实施方案中，杂环烯基是5元的杂环烯基。
“杂环烯基烷基”指的是通过一个烷基部分(定义如上)与母核连接的如上定义的杂环烯基。
应该指出，在本发明的含杂原子的环系中，在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，并且在与另一杂原子相邻的碳上没有N或S基团。例如，在下式的环中：
Figure A20078004832200462
没有-OH与标记为2和5的碳原子直接相连。
还应当指出，互变异构形式，例如以下两部分：
Figure A20078004832200463
在本发明的某些实施方案中被视为同等物。
“杂芳烷基”指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。在一项实施方案中，杂芳烷基包含一个低级烷基。合适的杂芳烷基(aralkyl)的非限制性实例包括吡啶甲基和喹啉-3-基甲基。与母体部分的结合是通过烷基。
“羟烷基”指如上定义的烷基中一个或多个该烷基的氢原子被-OH基团代替。在一项实施方案中，羟烷基有1-6碳原子。羟烷基的非限制性实例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。
“含氮的杂芳基”指的是有至少一个环氮原子的如上定义的杂芳基。在一项实施方案中，含氮的杂芳基是5元环。在另一实施方案中，含氮的杂芳基是6元环。在又一实施方案中，含氮的杂芳基与苯环稠合。在另一实施方案中，含氮的杂芳基与环烷基环稠合。在又一实施方案中，含氮的杂芳基与杂环基环稠合。在另一个实施方案中，含氮的杂芳基与杂芳基环稠合。含氮杂芳基的说明性实例包括以上在“杂芳基”的定义中列出的含至少一个环氮原子的杂芳基的所有实例。
“含氮杂环基”指含有至少一个环氮原子的以上定义的杂环基。在一项实施方案中，含氮杂环基是5元环。在另一实施方案中，含氮杂环基是6元环。在又一实施方案中，含氮杂环基与一个苯环稠合。在另一实施方案中，含氮杂环基与一个环烷基环稠合。在另一实施方案中，含氮杂环基与一个杂环基环稠合。在又一个实施方案中，含氮杂环基与一个杂芳基环稠合。含氮杂环基的示例包括在以上“杂环基”的定义中列出的含至少一个环氮原子的杂环基的所有实例。
“含氮杂环烯基”指含有至少一个环氮原子的如上定义的杂环烯基。在一项实施方案中，含氮杂环烯基是5元环。在另一实施方案中，含氮杂环烯基是6元环。在又一实施方案中，含氮杂环烯基与一个苯环稠合。在另一实施方案中，含氮杂烯基与一个环烷基环稠合。在又一个实施方案中，含氮杂环烯基与一个杂环基环稠合。在另一个实施方案中，含氮杂环烯基与一个杂芳基环稠合。含氮杂环烯基的示例包括在以上“杂环烯基”的定义中列出的含至少一个环氮原子的杂环烯基的所有实例。
“患者”是人或非人哺乳动物。在一项实施方案中，患者是人。在另一实施方案中，患者是非人哺乳动物，包括但不限于，猴、犬、狒狒、猕猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔。在另一实施方案中，患者是一种宠物，包括但不限于，犬、猫、兔、马或雪貂。在一项实施方案中，患者是犬。在另一实施方案中，患者是猫。
对于一种化合物，术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化的形式”指的是所述化合物在从其合成过程中(例如从反应混合物中)或其天然来源或其组合中被分离后的物理状态。于是，对于一种化合物，术语“纯化的”、“纯化形式”或者“分离和纯化的形式”，指的是从本文中所述的或专业技术人员熟知的某个或多个纯化过程(例如，色谱、重结晶等)中，以可用本文中所述的或专业技术人员熟知的标准分析技术鉴定的足够高的纯度，得到的该化合物的物理状态。
“环系取代基”是指与芳族或非芳族的环系连接的取代基团，它取代了例如该环系上可利用的氢。环系取代基可以相同或不同，各自独立地选自以下基团：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，-烷基-芳基，-芳基-烷基，-亚烷基-杂芳基，-亚烯基-杂芳基，-亚炔基-杂芳基，羟基，羟烷基，卤烷基，-O-烷基，-O-卤烷基，-亚烷基-O-烷基，-O-芳基，芳烷氧基，酰基，-C(O)-芳基，卤素，硝基，氰基，羧基，-C(O)O-烷基，-C(O)O-芳基，-C(O)O-亚烷基-芳基，-S(O)-烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)-烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)-杂芳基，-S(O)2-杂芳基，-S-烷基，-S-芳基，-S-杂芳基，-S-亚烷基-芳基，-S-亚烷基-杂芳基，环烷基，杂环基，-O-C(O)-烷基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-环烷基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，各自独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。“环系取代基”也可以指一个同时取代环系上两个相邻碳原子上的两个可利用的氢(每个碳上一个氢)的单一部分。这样一部分的实例是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-、-O-亚烷基-O-等，它们形成了例如以下的部分：
Figure A20078004832200481
术语“取代的”指的是在指定的原子上的一个或多个氢被选自所述基团的基团代替，条件是所指定的原子在现存条件下的正常价数不被超过，并且该取代形成了稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅在这种组合形成稳定化合物的条件下才被允许。“稳定化合物”或“稳定结构”意味着化合物的结实程度足以耐受从反应混合物中分离成适用的纯度和配制成有效的治疗药物。
术语“任选取代的”指用特定的基团、根或一部分任选取代。
还应当指出，在本文的正文、示意图、实施例和表格中，任何带有不饱和价的碳原子或杂原子，均假定有足够数目的氢原子满足该价数。
当化合物中的某个官能基被称作“被保护的”时，意味着该基团处在被修饰的形式，以防止当化合物进行反应时在该被保护的部位发生不良的副反应。合适的保护基团将会被本领域的普通技术人员以及通过参考标准教科书(例如T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis(1991)，Wiley，New York)识别。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在本文中的任何组成部分或任何化学结构或化学式中出现一次以上时，它在每次出现时的定义均与它在其它各次出现时的定义无关。
本发明化合物的前药和溶剂化物也在本文涵盖之中。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987，ACS SymposiumSeries 14)，以及Bioreversible Carries in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了对前药的讨论。术语“前药”是指在体内转化成苯胺基哌嗪衍生物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物的一种化合物(例如一种药物前体)。这种转化可以通过各种机制(例如，通过代谢或化学过程)，例如经由在血液中水解发生。在T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”(ACS Symposium Series 14)和Bioreversible Carriersin Drug Design，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中提供了关于前药应用的讨论。
例如，如果一种苯胺基哌嗪衍生物或该化合物的可药用的盐、水合物或溶剂化物含有一个羧酸官能基团，则前药可以包含通过该酸性基团的氢原子被其它基团置换形成的酯，所述基团的实例包括：(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷酰氧基甲基，有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基，有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基，有3-6个碳原子的烷氧羰氧基甲基，有4-7个碳原子的1-(烷氧羰氧基)乙基，有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰氧基)乙基，有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基，有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴豆内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)，氨甲酰-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰-(C1-C2)烷基和哌啶基、吡咯基或吗啉基(C2-C3)烷基等。
类似地，如果一种苯胺基哌嗪衍生物含有醇官能基，则前药可以通过用例如以下基团置换该醇基的氢原子形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C6)烷氧羰氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基，丁二酰基，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷基，芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团由半缩醛形式的碳水化合物除去一个羟基后形成)等。
如果一种苯氨基哌嗪衍生物包含一个胺官能基，则前药可以通过用例如以下基团置换该胺基中的一个氢原子形成：R-羰基，RO-羰基，NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地选自(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基；或者R-羰基是一个天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基，-C(OH)C(O)OY1，其中Y1是H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-C4)烷基，Y3是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者单-N-或-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4是H或甲基，Y5是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本发明的一种或多种化合物可以以非溶剂化的形式及与药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等，形成的溶剂化形式存在，本发明意图包括溶剂化形式和非溶剂化形式这两者。“溶剂化物”指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情形，溶剂化物能被分离。例如当一个或多个溶剂分子被结合到晶态固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物这两者。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂分子为H2O的溶剂化物。
本发明的一种或多种化合物可以任选地转化成溶剂化物。溶剂化物的制备方法一般是已知的。例如，M.Caira等，J.Pharmacentical Sci，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯及水中制备抗真菌的氟康唑的溶剂化物。E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)和A.L.ingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备方法。典型和非限制性的制备方法包括将本发明化合物在高于室温的温度下溶在所需数量的预定溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速度将溶液冷却，然后用标准方法分离晶体。分析技术如IR光谱表明在溶剂化物(或水合物)形式的晶体中溶剂(或水)的存在。
苯胺基哌嗪衍生物可以形成盐，它也在本发明的范围之内。除非另外指明，本文中提到的苯胺基哌嗪衍生物应理解为包括其盐。这里使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当苯胺基哌嗪衍生物兼有碱性部分，例如但不限于吡啶咪唑，和酸性部分，例如但不限于羧酸时，可以形成两性离子(“内盐”)，并被包括在本文中使用的术语“盐”中。优选的是可药用的(即、无毒性，生理上可接受的)盐，虽然其它的盐也可使用。式I化合物的盐可以通过例如苯胺基哌嗪衍生物与一定数量的(例如等当量的)酸或碱，在盐于其中沉淀的介质中反应形成，或在含水介质中反应后冷冻干燥。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。另外，在例如以下文献中讨论了通常认为适合从碱性药物化合物形成可药用盐的酸：P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986) 33 201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，NewYork；and in The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网站)。这些公开的内容均以引用参考的形式并入本文。
碱式盐的实例包括铵盐，碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱(例如有机胺，如二环己基胺、叔丁胺)的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。含氮的碱性基团可以用试剂，例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)和其它，进行季铵化。
所有这些酸式盐和碱式盐在本发明范围内都被规定为可药用的盐，并且所有的酸式和碱式盐对本发明而言都被认为与相应化合物的游离形式等效。
本发明化合物的可药用的酯包括以下几组：(1)通过羟基的酯化得到的羧酸酯，其中该酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基、或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)一、二或三磷酸酯。磷酸酯可以进一步用C1-20醇或其反应活性衍生物酯化，或用2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
苯胺基哌嗪衍生物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以存在互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚)。所有这些互变异构形式均被考虑作为本发明的一部分。
苯胺基哌嗪衍生物可以含有不对称中心或手性中心，因此，存在不同的立体异构形式。苯胺基哌嗪衍生物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，都构成本发明的一部分。此外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果苯胺基哌嗪衍生物包含一个双键或一个稠合环，则顺式和反式及其混合物均被包括在本发明的范围之内。
非对映异构体混合物可以根据它们的物理化学差异，利用本领域技术人员熟知的方法，例如，色谱法和/或分级结晶，分离成它们的个别的非对映异构体。对映体可以分离如下：将对映体混合物通过与合适的旋光化合物(例如手性辅剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应，转化成非对映异构体混合物，将该非对映构体混合物分离，并将各个非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映体。另外，一些苯胺基哌嗪衍生物可以是阻转异构体(例如取代的联芳)，并且被认为是本发明的一部分。对映体也可以使用手性HPLC柱分离。
本发明的苯胺基哌嗪衍生物也可能存在不同的互变异构形式，所有这些形式均被包括在本发明的范围之内。例如，本发明化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均被包括在本发明之内。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂化物、酯和前药，以及该前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(如几何异构体，旋光异构体等)，例如由于在各个取代基上的不对称碳而可能存在的异构，包括对映体形式(即使在没有不对称碳原子时也可以存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，均同位置异构体(例如，4-吡啶基和4-吡啶基)一样，被涵盖在本发明的范围之内(例如，如果一种苯胺基哌嗪衍生物包含一个双键或一个稠合环，则顺式和反式及其混合物都被包括在本发明的范围内。另外，例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也被包括在本发明内。)。
本发明化合物的个别立体异构体可以是例如基本上不含其它异构体，或者可以是外消旋物形式的混合物，或可以与其它所有的或者选择的立体异构体混合。本发明化合物的手性中心可以有如同IUPAC 1974年建议中定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用，意在同等地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本发明还包括本发明的同位素标记化合物，它们与本文中陈述的化合物相同，只是一个或多个原子被原子量或质量数与通常天然存在的原子量或质量数不同的原子代替。可以被包含在本发明化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的苯胺基咪唑衍生物(例如用3H和14C标记的)可用于化合物和/或底物组织分布分析。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素特别优选，因为它们容易制备和检测。另外，用较重的同位素如氘(即，2H)取代，由于较高的代谢稳定性而具有某些治疗好处(例如体内的半寿期增加或所需剂量减小)，因此在某些情形可能是可取的。同位素标记的苯胺基哌嗪衍生物一般可按照与以下方案和/或实施例中公开的相似的步骤，用合适的同位素标记试剂代替非同位素标记的试剂制备。
苯胺基哌嗪衍生物及其盐、溶剂化物、酯、前药和立体异构体的多晶形形式，也打算包括在本发明中。
下面使用以下的缩写，它们具有以下含义：Boc是叔丁氧羰基，dBa是二亚苄基丙酮，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亚砜，EtOAc是乙酸乙酯，LCMS是液体色谱质谱联用法，MeOH是甲醇，NMR是核磁共振，PBS是磷酸盐缓冲液，SPA是闪烁亲近测定法，Tf是三氟甲磺酸根，TFA是三氟乙酸，Xantphos是9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨。
式(I)的苯胺基哌嗪衍生物
本发明提供式(I)的苯胺基哌嗪衍生物：
Figure A20078004832200541
及其可药用盐、溶剂化物、酯、前药和立体异构体，其中虚代表一个任选的额外的键，R1、R2、R3、R3a、R10、R10a、R11、Ar、n、p、W、X、Y和Z与以上对式(I)的定义相同。
在一项实施方案中，R1是含氮的杂芳基。
在另一实施方案中，R1是含氮的杂环基。
在又一实施方案中，R1是含氮的苯并稠合的杂芳基。
在另一实施方案中，R1是含氮的苯并稠合的杂环基。
在另一实施方案中，R1是N-吗啉基。
在另一实施方案中，R1是N-吡咯啉基。
在另一实施方案中，R1是N-咪唑基。
在另一实施方案中，R1是N-咪唑啉基。
在另一实施方案中，R1是N-吡唑基。
在另一实施方案中，R1是N-吡唑啉基。
在另一实施方案中，R1是N-吡唑烷基。
在另一实施方案中，R1是N-异噁唑基。
在另一实施方案中，R1是N-异噻唑基。
在另一实施方案中，R1是N-噁二唑基。
在另一实施方案中，R1是N-三唑基。
在另一实施方案中，R1是N-噻二唑基。
在另一实施方案中，R1是N-硫代吗啉基。
在另一实施方案中，R1是N-哌嗪基。
在另一实施方案中，R1是N-吲哚基。
在另一实施方案中，R1是N-异吲哚基。
在另一实施方案中，R1是N-吲哚啉基。
在另一实施方案中，R1是N-吲唑基。
在另一实施方案中，R1是N-苯并咪唑基。
在另一实施方案中，R1是N-苯并噻唑基。
在另一实施方案中，R1是N-喹啉基。
在另一实施方案中，R1是N-1，2，3，4-四氢喹啉基。
在另一实施方案中，R1是N-异喹啉基。
在另一实施方案中，R1是N-1，2，3，4-四氢异喹啉基。
在另一实施方案中，R1是N-噌啉基。
在另一实施方案中，R1是N-酞嗪基。
在另一实施方案中，R1是N-喹唑啉基。
在另一实施方案中，R1是N-喹喔啉基。
在另一实施方案中，R1是N-萘啶基。
在另一实施方案中，R1是N-蝶啶基。
在另一实施方案中，R1是N-咔唑基。
在一项实施方案中，R1是
Figure A20078004832200551
Figure A20078004832200571
Figure A20078004832200581
在另一实施方案中，R1是
Figure A20078004832200602
Figure A20078004832200611
Figure A20078004832200621
Figure A20078004832200631
在一项实施方案中，R1是
Figure A20078004832200632
在一项实施方案中，R2是-H。
在另一实施方案中，R2是-烷基。
在一项实施方案中，R2是-CH3。
在另一实施方案中，R2是-α-CH3。
在另一实施方案中，R2是-β-CH3。
在另一实施方案中，R2是-亚烷基-NH2。
在一项实施方案中，R2是-NH2。
在另一实施方案中，R2是-α-NH2。
在另一实施方案中，R2是-β-NH2。
在另一实施方案中，R2是-亚烷基-NH2。
在另一实施方案中，R2是-CH2NH2。
在一项实施方案中，R2和它所连接的碳原子形成一个羰基。
在一项实施方案中，R3是-H。
在另一实施方案中，R3a是-H。
在另一实施方案中，R3和R3a都是-H。
在另一实施方案中，R3是-烷基。
在另一实施方案中，R3是卤烷基。
在另一实施方案中，R3是羟烷基。
在一项实施方案中，R3是-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2。
在另一实施方案中，R3是-(亚烷基)m-NHC(O)-R9。
在另一实施方案中，R3是-(亚烷基)m-N(R9)2。
在一项实施方案中，R3是-CH3。
在另一实施方案中，R3是-α-CH3。
在另一实施方案中，R3是-β-CH3。
在一项实施方案中，R3是-NH2。
在另一实施方案中，R3是-α-NH2。
在另一实施方案中，R3是-β-NH2。
在另一实施方案中，R3是-亚烷基-NH2。
在另一实施方案中，R3是-CH2NH2。
在一项实施方案中，R3和R3a与它们共同连接的碳原子合起来形成一个羰基。
在另一实施方案中，R3和R3a与它们共同连接的碳原子合起来形成一个环烷基。
在另一实施方案中，R3和R3a与它们共同连接的碳原子合起来形成一个杂环基。
在一项实施方案中，R2和R3都是-H。
在另一实施方案中，R2是烷基，R3是-H。
在另一实施方案中，R2是-H，R3是烷基。
在一项实施方案中，R10是-H。
在另一实施方案中，R10a是-H。
在另一实施方案中，R10和R10a都是-H。
在另一实施方案中，R10是-烷基。
在另一实施方案中，R10是卤烷基。
在另一实施方案中，R10是羟烷基。
在一项实施方案中，R10是-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2。
在另一实施方案中，R10是-(亚烷基)m-NHC(O)-R9。
在另一实施方案中，R10是-(亚烷基)m-N(R9)2。
在一项实施方案中，R10是-CH3。
在另一实施方案中，R10是-α-CH3。
在另一实施方案中，R10是-β-CH3。
在一项实施方案中，R10是-NH2。
在另一实施方案中，R10是-α-NH2。
在另一实施方案中，R10是-β-NH2。
在另一实施方案中，R10是-亚烷基-NH2。
在另一实施方案中，R10是-CH2NH2。
在一项实施方案中，R10和R10a与它们共同连接的碳原子合起来形成一个羰基。
在另一实施方案中，R10和R10a与它们共同连接的碳原子合起来形成一个环烷基。
在另一实施方案中，R10和R10a与它们共同连接的碳原子合起来形成一个杂环基。
在一项实施方案中，R11是-H。
在另一实施方案中，R11是-烷基。
在一项实施方案中，R11是-CH3。
在另一实施方案中，R11是-α-CH3。
在另一实施方案中，R11是-β-CH3。
在另一实施方案中，R11是-亚烷基-NH2。
在一项实施方案中，R11是-NH2。
在另一实施方案中，R11是-α-NH2。
在另一实施方案中，R11是-β-NH2。
在另一实施方案中，R11是-亚烷基-NH2。
在另一实施方案中，R11是-CH2NH2。
在另一实施方案中，R11和它连接的碳原子形成一个羰基。
在一项实施方案中，n和p均为1，R10、R10a和R11均为H。
在另一实施方案中，n和p均为1，R2、R10、R10a和R11均为H。
在另一实施方案中，n和p均为1，R2、R3a、R10、R10a和R11均为H。
在一项实施方案中，Z是-N-；n和p均为1；R10、R10a和R11均为H。
在另一实施方案中，Z是-N-；n和p均为1；R2、R10、R10a和R11均为H。
在又一实施方案中，Z是-N-；n和p均为1；R2、R3a、R10、R10a和R11均为H。
在一项实施方案中，Ar是芳基。
在另一实施方案中，Ar是
Figure A20078004832200661
在一项实施方案中，Ar是杂芳基。
在另一实施方案中，Ar是
Figure A20078004832200662
在另一实施方案中，Ar是
Figure A20078004832200663
在一项实施方案中，W是-C(R4)2-。
在另一实施方案中，W是-N(R12)-。
在另一实施方案中，W是-O-。
在另一实施方案中，W是-S-。
在一项实施方案中，W是-C(R4)2-，两个R4基团与它们共同连接的碳原子合起来形成一个环烷基。
在另一实施方案中，W是-C(R4)2-，两个R4基团与它们共同连接的碳原子合起来形成一个杂环基。
在另一实施方案中，W是-C(R4)2-，两个R4基团与它们共同连接的碳原子合起来形成一个具有以下化学式的基团：
Figure A20078004832200671
在一项实施方案中，W是-C(R4)2-，其中各R4基团独立地选自H、-(亚烷基)m-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-C(O)NH2、-OH、-C(O)O-烷基、5或6元杂芳基或羟烷基。
在另一实施方案中，W是-C(R4)2-，其中各R4基团独立地选自H、-(亚烷基)m-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-C(O)NH2。
在一项实施方案中，W是-C(NH2)(C(O)NH2)-。
在另一实施方案中，W是-C(NH2)(烷基)-。
在另一实施方案中，W是-C(NH2)(CH3)-。
在另一实施方案中，W是-C(NH2)(-C(O)NHOH)-。
在一项实施方案中，W是-CH(-NC(O)CF3)-。
在另一实施方案中，W是-CH(-NS(O)2烷基)-。
在另一实施方案中，W是-C(NH2)(-C(O)NHOH)-。
在一项实施方案中，W是-CH(-CH2NH2)-。
在另一实施方案中，W是-C(-C(O)NH2)(-NH烷基)-。
在另一实施方案中，W是-CH(-C(O)NH2)-。
在另一实施方案中，W是-CH2-。
在另一实施方案中，W是-NH-。
在另一实施方案中，W是-CH(OH)-。
在另一实施方案中，W是-CH(NH2)-。
在一项实施方案中，W是-CHC(CH3)-。
在另一实施方案中，W是-CH(-C(O)CH3)-。
在另一实施方案中，W是-C(OH)(烷基)-。
在另一实施方案中，W是-C(OH)(-亚烷基-OH)-。
在另一实施方案中，n是0；p是1或2；Z是-N-；R2、R3、R3a、R10、R10a和R11均为H；W是-C(R4)2-；并且两个R4基团与它们共同连接的碳原子合起来形成一个具有以下化学式的基团：
在一项实施方案中，n是0；p是1或2；Z是-N-；R2、R3、R3a、R10、R10a和R11均为H；W是-C(R4)2-，其中各R4基团独立地自H、-(亚烷基)m-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-C(O)NH2、-OH、-C(O)O-烷基、5或6元杂芳基或羟烷基。
在另一实施方案中，n是0；p是1或2；Z是-N-；R2、R3、R3a、R10、R10a和R11均为H；W是-C(R4)2-，其中各R4基团独立地选自H、-(亚烷基)m-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-C(O)NH2。
在一项实施方案中，Y是-H。
在另一实施方案中，Y是-卤素、-烷基或-CN。
在另一实施方案中，Y是甲基。
在一项实施方案中，Z是-C(R7)-。
在另一实施方案中，Z是-C-，并且该任选和额外的键存在。
在另一实施方案中，Z是-CH-。
在另一实施方案中，Z是-C(烷基)-。
在另一实施方案中，Z是-C(OH)-。
在另一实施方案中，Z是-C(-O-烷基)-。
在另一实施方案中，Z是-C(-CF3)-。
在另一实施方案中，Z是-N-。
在一项实施方案中，n是0。
在另一实施方案中，n是1。
在另一实施方案中，n是2。
在一项实施方案中，n是0，W是-CH2-，Z是-N-。
在另一实施方案中，n是1，W是-CH2-，Z是-N-。
在另一实施方案中，n是0，W是-CH2-，Z是-N-，R2是H，R3是H。
在另一实施方案中，n是1，W是-C(NH2)(C(O)NH2)-，Z是-N-，R2是H，R3是-H。
在另一实施方案中，n是1，W是-CH2-，Z是-N-，R3是-H，R3a是-NH2。
在另一实施方案中，n是1，W是-CH2-，Z是-N-，R2是-H，R3是-β-NH2。
在另一实施方案中，n是0，W是-CH2-，Z是-N-，R2是-H，R3是-NH2。
在另一实施方案中，n是0，W是-CH2-，Z是-N-，R2是-H，R3是-α-NH2。
在另一实施方案中，n是1，W是-CH(NH2)-，Z是-N-，R2是-H，R3是-H。
在另一实施方案中，n是1，W是-CH(OH)-，Z是-N-，R2是-H，R3是-H。
在另一实施方案中，n是1，W是-CH(NH2)(烷基)-，Z是-N-，R2是-H，R3是-H。
在一项实施方案中，Y是-H。
在另一实施方案中，Y是-卤素、-烷基或-CN。
在一项实施方案中，R2是-H，Z是-N-。
在另一实施方案中，R2是-H，Y是-H，Z是-N-。
在一项实施方案中，Ar是苯基，R2是-H，Z是-CH-。
在一项实施方案中，该任选的双键存在。
在另一实施方案中，该任选的双键不存在。
在一项实施方案中，基团
Figure A20078004832200701
Figure A20078004832200711
在另一实施方案中，基团
Figure A20078004832200721
在一项实施方案中，基团
Figure A20078004832200731
Figure A20078004832200741
并且基团R1是：
Figure A20078004832200751
Figure A20078004832200761
Figure A20078004832200771
Figure A20078004832200781
Figure A20078004832200791
在另一实施方案中，基团
Figure A20078004832200792
Figure A20078004832200801
Figure A20078004832200802
并且基团R1是：
Figure A20078004832200821
Figure A20078004832200831
在一项实施方案中，R2、R3、R3a、R10、R10a和每次出现的R11均为-H；Z是-N-；n是1；p是1。
在另一实施例方案中，R2、R3、R3a、R10、R10a和每次出现的R11均为-H；Z是-N-；n是1；p是1；W是-(CR4)2-或-N(R12)-。
在一项实施方案中，p是1，n是0。
在另一实施方案中，p是1，n是1。
在另一实施方案中，p是1，n是2。
在一项实施方案中，R2、R3、R3a、R10、R10a和每次出现的R11均为-H；Z是-N-；n是1；p是1；W是NH。
在另一实施方案中，R2、R3、R3a、R10、R10a和每次出现的R11均为-H；Z是-N-；n是1；p是1；W是-CH(NH2)-，-C(R4)(NH2)-或-CH(OH)-。
在另一实施方案中，R2、R3、R3a、R10、R10a和每次出现的R11均为-H；Z是-N-；n是1；p是1；W是-C(R4)2-，其中两个R4基团与它们连接的碳原子合起来形成一个4-7元的杂环基。
在一项实施方案中，R2、R3、R3a、R10、R10a和每次出现的R11均为-H；Z是-N-；n是1；p是1；W是-(CR4)2或-N(R12)-；Ar是：
在另一实施方案中，R2、R3、R3a、R10、R10a和每次出现的R11均为-H；Z是-N-；n是1；p是1；W是-(CR4)2-或-N(R12)-；Ar是：
Figure A20078004832200841
在另一实施方案中，R2、R3、R3a、R10、R10a和每次出现的R11均为-H；Z是-N-；n是1；p是1；W是-(CR4)2-或-N(R12)-；Ar是：
Figure A20078004832200842
在一项实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体，其中R1、R2、R3、R3a、R10、R10a、R11、Ar、n、p、W、X、Y和Z彼此独立地选择。
在一项实施方案中，苯胺基哌嗪衍生物具有化学式(IA)：
Figure A20078004832200843
其中X是CH或N，R1如同以上对式(I)化合物的定义。
在一项实施方案中，苯胺基哌嗪衍生物具有化学式(IA)，其中X是CH。
在另一实施方案中，苯胺基哌嗪衍生物具有化学式(IA)，其中X是N。
在另一实施方案中，苯胺基哌嗪衍生物具有化学式(IA)，其中R1是含氮的杂芳基，它可以像以上对式(I)化合物所述地任选地被取代。
在另一实施方案中，苯胺基哌嗪衍生物具有化学式(IA)，其中R1是含氮的杂环基，它可以像以上对式(I)化合物所述地任选地被取代。
在另一实施方案中，苯胺基哌嗪衍生物具有化学式(IA)，其中R1是含氮的苯并稠合的杂芳基，它可以像以上对式(I)化合物所述地任选地被取代。
在另一实施方案中，苯胺基哌嗪衍生物具有化学式(IA)，其中R1是含氮的苯并稠合的杂环基，它可以像以上对式(I)化合物所述地任选地被取代。
在一项实施方案中，R1是：
Figure A20078004832200851
Figure A20078004832200861
Figure A20078004832200871
Figure A20078004832200891
在另一实施方案中，R1是：
Figure A20078004832200892
Figure A20078004832200901
Figure A20078004832200911
Figure A20078004832200921
在一项实施方案中，本发明提供一种式(IA)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体，其中R1和X彼此独立地选择。
式(I)化合物的说明性实例包括，但不限于，以下列出的式(IA)化合物：
Figure A20078004832200922
Figure A20078004832200923
Figure A20078004832200931
Figure A20078004832200941
Figure A20078004832200951
及其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药和立体异构体。
式(I)化合物的另外的非限制性说明性实例包括以下化合物：
化合物编号        结构
Figure A20078004832200961
Figure A20078004832200971
Figure A20078004832200981
Figure A20078004832200991
Figure A20078004832201001
Figure A20078004832201011
Figure A20078004832201021
Figure A20078004832201031
Figure A20078004832201071
Figure A20078004832201081
Figure A20078004832201091
Figure A20078004832201101
Figure A20078004832201111
Figure A20078004832201121
Figure A20078004832201131
Figure A20078004832201141
Figure A20078004832201151
Figure A20078004832201161
Figure A20078004832201171
Figure A20078004832201181
Figure A20078004832201191
Figure A20078004832201211
Figure A20078004832201221
Figure A20078004832201231
及其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药和立体异构体。
在一项实施方案中，本发明提供以下化合物：
Figure A20078004832201271
Figure A20078004832201291
Figure A20078004832201301
Figure A20078004832201311
Figure A20078004832201321
Figure A20078004832201331
及其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药和立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供以下化合物：
Figure A20078004832201351
Figure A20078004832201361
Figure A20078004832201371
Figure A20078004832201381
及其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药和立体异构体。
制备苯胺基哌嗪衍生物的方法
可用来制备式(I)的苯胺基哌嗪衍生物的方法陈述在以下的方案1-9中。另外机制的途径和类似的结构对于本领域技术人员将是显而易见的。
方案1示例说明了用于制备式iv的中间体胺化合物的方法
方案1
Figure A20078004832201391
其中R2、R3、Ar和n与以上对式(I)化合物的定义相同。
一个式i的硝基取代的芳基或杂芳基衍生物可以与式ii的哌嗪化合物在二异丙基乙胺存在下用微波辅助法进行偶合，得到偶合的化合物iii。随后可以用合适的方法将式iii化合物的硝基还原，得到式iv的中间体胺化合物。
方案2示例说明了制备式vii的中间体胺化合物的方法。
方案2
其中R2、R3、W、Ar和n与以上对式(I)化合物的定义相同。
式i的硝基取代的芳基或杂芳基衍生物可以利用方案1中描述的DIEA偶合法与式v的环胺偶合，形成偶合的化合物vi。然后用合适的方法将式vi化合物的硝基还原，得到式vii的中间体胺化合物。
方案3示例说明了制备式xi的中间体胺化合物的方法。
方案3
Figure A20078004832201401
其中X是-Cl、-Br或-OTf；M是B(OH)2、ZnX或SnBu3；R2、R3、Ar和n与以上对式(I)化合物的定义相同。
式viii的硝基取代的芳基或杂芳基衍生物可以利用Pd催化偶合法(例如Suzuki偶合或Stille偶合)与式ix的哌啶化合物偶合，得到偶合化合物x。然后可以用合适的还原方法将式x化合物的硝基还原，得到式xi的中间体胺化合物。
方案4示例说明了制备式xiv中间体胺化合物的方法。
方案4
其中X是-Cl、-Br或-OTf；M是B(OH)2、ZnX或SnBu3；R2、R3、W、Ar和n与以上对式(I)化合物的定义相同。
式viii的硝基取代的芳基或杂芳基衍生物可以利用方案3中所述的Pd偶合法与式vii化合物偶合，形成式xiii化合物。式xiii化合物的硝基随后可以用合适的方法还原，得到式xiv的中间体胺化合物。
方案5示例说明了一种制备式(I)的苯胺基哌嗪衍生物的方法，其中W是-NH-，Z是N。
方案5
Figure A20078004832201411
式(I)的噻唑衍生物，其中
W是NH，Z是N
其中R1、R2、R3、Ar、n和Y与以上对式(I)化合物的定义相同。
式xv的2-溴噻唑-4-羧酸化合物可以利用六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HATU)在N，N-二异丙基乙胺存在下与式i的胺化合物偶合，得到式xvi的酰胺基中间体。然后可利用钯催化法使式xvi化合物与式xvii的环胺(它相当于R1)偶合，得到式xviii化合物。使用酸，例如TFA或甲酸，从式xviii化合物中除掉Boc保护基团，得到式(I)的苯胺基哌嗪衍生物，其中W是-NH-，Z是N。
方案6示例说明了一种制备式(I)的苯胺基哌嗪衍生物的方法，其中W是-C(R4)2-，Z是N。
方案6
Figure A20078004832201421
式(I)的噻唑衍生物，其中
W是-C(R4)2-，Z是N
其中R1、R2、R3、Ar、w、Y和n与以上对式(I)化合物的定义相同。
式xv的2-溴噻唑-4-羧酸化合物可以利用在方案5中所述的HATU偶合法与式vii的胺中间体偶合，得到式xix的酰胺基中间体。然后可用方案5中所述的Pd偶合法使式xix化合物与式xvii的环胺(相当于R1)偶合，得到式(I)的苯胺基哌嗪衍生物，其中W是-C(R4)2-，Z是N。
方案7示例说明了一种制备式(I)的苯胺基哌嗪衍生物的方法，其中W是-NH-，Z是碳。
方案7
Figure A20078004832201431
式(I)的噻唑衍生物，其中
W是NH，Z是碳
其中R1、R2、R3、Ar、Y和n与对式(I)化合物的定义相同。
使用方案5中所述的方法，并用中间体胺化合物xi代替中间体胺化合物i，可以制得其中W是-NH-和Z是碳的式(I)的苯胺基哌嗪衍生物。
方案8示例说明了一种制备式(I)的苯胺基哌嗪衍生物的方法，其中W是-C(R4)2-，Z是碳。
方案8
Figure A20078004832201441
式(I)的噻唑衍生物，其中
W是-C(R4)2-，Z是碳
其中R1、R2、R3、Ar、Y和n与对式(I)化合物的定义相同。
使用方案6中所述的方法，并用中间体胺化合物xiv代替中间体胺化合物vii，可以制得其中W是-C(R4)2-和Z是碳的式(I)的苯胺基哌嗪衍生物。
方案9示例说明了用来将式xvii的胺化合物与式xvi、xix、xx或xxii的中间体化合物偶合的另一种方法。
方案9
Figure A20078004832201451
式(I)的噻唑衍生物
其中R1、R2、R3、Ar、W、Y、Z和n与以上对式(I)化合物的定义相同。
式xxii的酰胺基化合物(它是化合物xvi、xix、xx和xxii的代表)可以利用微波辅助法在二异丙基乙胺存在下与式NHR1R2的胺偶合，形成式54的胺化合物。式54化合物随后可利用以上在方案5-8中所述方法进一步加工，得到式(I)的苯胺基哌嗪衍生物。
实施例
一般方法
使用市售的溶剂、试剂和中间体商品。没有市售品的试剂和中间体按照下述的方式制备。1H NMR谱在一台Varian AS-400(400MHz)上得到，报道成距Me4Si的低场ppm，质子数、多重性和偶合常数(Hz)用括号指示。当列出LC/MS数据时，分析结果是用一台AppliedBiosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱得到：AltechPlatinum C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流速：0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-停止。MS数据用Agilent Technologies LC/MSD SL或1100seriesLC/MSD质谱仪得到。最终化合物用制备型液相色谱纯化，使用VarianPursuit XRs C18 10μm 250×21.2mm柱和流动相A和B的洗脱混合物。流动相A由0.1％TFA水溶液组成，流动相B由CH3CN(95％)/H2O(5％)/TFA(0.1％)组成。流动相A和B在室温下以20ml/min的流速流过柱子。最终的所有个别化合物的纯度用LCMS检验，使用一只Higgins HaisilHL C18 5μm 150×4.6mm柱和流动相A与B的洗脱混合物，其中流动相A由0.1％TFA水溶液组成，流动相B由CH3CN(95％)/H2O(5％)/TFA(0.1％)组成。柱子在60℃的温度以3mL/min的流速洗脱。中间体化合物用LCMS鉴定，使用Higgins Haisil HL C18 5μm 50×4.6mm柱和流动相A与B的洗脱混合物，其中流动相A由0.1％TFA水溶液组成，流动相B由CH3CN(95％)/H2O(5％)/TFA(0.1％)组成。柱子在60℃的柱温下以3mL/min的流速洗脱。
实施例1
中间体化合物A的制备
向2-溴噻唑-4-羧酸(2.0mmol，0.42g)、N，N-二异丙基乙胺(3.0mmol，0.52mL)和HATU(2.0mmol，0.76g)在DMF(10mL)中的溶液加入4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0mmol，0.56g)。将反应混合物在80℃搅拌3小时，然后减压浓缩。得到的残留物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱剂：己烷∶EtOAc(4.5∶1))，得到黄色固体的化合物A(0.67g，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.49(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.23-7.10(m，3H)，3.72(br s，4H)，2.89-2.87(m，4H)，1.50(s，9H).HPLC-MS RT＝2.39min，质量计算值C19H23BrN4O3S 466.07，实验值LCMS m/z 467.05(M+H)。
实施例2
化合物1的制备
Figure A20078004832201471
化合物A(0.050mmol，23mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.20mmol，35μL)和2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶(0.1mmol)在DMF(1mL)中的溶液在180℃下用微波照射15分钟。然后将反应混合物减压浓缩，向形成的残留物中加入TFA(0.5mL)。得到的溶液在室温下搅拌10分钟，然后减压浓缩。形成的残留物用反相HPLC纯化，得到化合物1。
实施例3
化合物2的制备
Figure A20078004832201472
使用实施例2中所述的方法并用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物2。
实施例4
化合物3的制备
Figure A20078004832201481
使用实施例2中所述方法，并用1，2，3，4-四氢异喹啉代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物3。
实施例5
化合物4的制备
Figure A20078004832201482
使用实施例2中所述方法，并用2-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物4。
实施例6
化合物5的制备
Figure A20078004832201483
使用实施例2中所述方法，并用5，8-二氟-1，2，3，4-四氢异喹啉代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物5。
实施例7
化合物6的制备
Figure A20078004832201491
使用实施例2中所述方法，并用3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物6。
实施例8
化合物7的制备
Figure A20078004832201492
使用实施例2中所述方法，并用1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物7。
实施例9
化合物8的制备
使用实施例2中所述方法，并用2，3-二氢-1H-异吲哚代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物8。
实施例10
化合物9的制备
Figure A20078004832201502
使用实施例2中所述方法，并用4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物9。
实施例11
化合物10的制备
Figure A20078004832201503
使用实施例2中所述方法，并用5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物10。
实施例12
化合物11的制备
Figure A20078004832201511
使用实施例2中所述方法，并用4，5，6，7-四氢-1H-噻吩并[3，，2-c]吡啶代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物11。
实施例13
化合物12的制备
Figure A20078004832201512
使用实施例2中所述方法，并用1，2，3，4-四氢喹啉代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物12。
实施例14
化合物13的制备
Figure A20078004832201521
使用实施例2中所述方法，并用3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物13。
实施例15
化合物14的制备
Figure A20078004832201522
一只带有搅棒的试管中装入化合物A(0.050mmol，23mg)，Pd2(DBA)3(5.0μmol，4.6mg)和X-Phos(0.010mmol，4.8mg)在二氧六环(1mL)中的溶液。向该溶液中加入K3PO4(0.10mmol，21mg)，将形成的反应混合物置于氮气氛下。在N2气氛下通过注射器向反应混合物中加入吗啉(8.7mg，0.10mmol)。将该试管放入100℃的油浴中，在此温度下搅拌反应混合物约15小时，然后冷却至室温。将反应混合物用乙腈(5mL)稀释，形成的溶液在约1000rpm的速度下离心约2小时，收集上清液并减压浓缩。向得到的残留物中加入TFA(0.5mL)，将形成的溶液放置10分钟，然后减压浓缩。得到的残留物用反相HPLC纯化，得到化合物14。
实施例16
化合物15的制备
使用实施例15中所述方法，并用6-甲氧基-2，3-二氢异吲哚-1-酮代替吗啉，制备化合物15。
实施例17
化合物16的制备
向一只装有搅棒的试管中加入4-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺(0.10mmol)、Pd2(DBA)3(5.0μmol，4.6mg)，Xantphos(0.010mmol，5.8mg)和化合物A(0.050mmol，23mg)在二氧六环(1mL)中的溶液。然后加入K3PO4(0.1mmol，21mg)，将反应管用N2冲洗，然后密封。将形成的溶液加热至100℃，在此温度搅拌约15小时，然后冷却至室温。将反应混合物用乙腈(5mL)稀释，形成的溶液在约1000rpm的速度下离心约2小时，收集上清液，减压浓缩。向形成的残留物中加TFA(0.5mL)，将得到的溶液放置10分钟，然后减压浓缩。得到的残留物用反相HPLC纯化，得到化合物16。
实施例18
化合物17的制备
Figure A20078004832201541
使用实施例17中所述方法，并用4-(4-溴苯基)-2H-吡唑-3-基胺代替4-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺，制备化合物17。
实施例19
化合物18的制备
Figure A20078004832201542
使用实施例17中所述方法，并用4-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基胺代替4-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺，制备化合物18。
实施例20
化合物19的制备
Figure A20078004832201551
使用实施例17中所述方法，并用6-溴-1H-吲唑-3-基胺代替4-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺，制备化合物19。
实施例21
化合物20的制备
Figure A20078004832201552
使用实施例17中所述方法，并用5-溴-1H-吲唑-3-基胺代替4-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺，制备化合物20。
实施例22
化合物21的制备
Figure A20078004832201553
步骤1-中间体化合物B的合成
将4-氯-3-硝基吡啶(2.0mmol，0.32g)、三乙胺(3.0mmol，0.42mL)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5mmol，0.47g)在二氧六环(2mL)中的溶液在150℃的温度用微波照射8分钟。然后将溶液冷却至室温，减压浓缩，形成的残留物在硅胶上用快速柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到4-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(633mg，定量产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，6.87(d，J＝6.0Hz，1H)，3.68-3.56(m，4H)，3.32-3.18(m，4H)，1.48(s，9H)。
然后用MeOH/EtOAc(1∶1，10mL)将4-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(633mg)稀释，向形成的溶液中加Pd/碳(5％Pd)。在氢气氛和室温下搅拌所形成的反应混合物约15小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩，得到固体形式的4-(3-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。HPLC-MS RT＝1.10min，质量计算值C14H22N4O2 278.17，实验值LCMS m/z 279.28(M+H)
向2-溴噻唑-4-羧酸(0.78mmol，0.16g)、N，N-二异丙基乙胺(1.5mmol，0.26mL)和HATU(0.78mmol，0.30g)在DMF(10mL)中的溶液加入4-(3-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.78mmol，0.22g)。将反应混合物加热至80℃，在该温度下搅拌约15小时，然后冷却至室温并减压浓缩。将得到的粗制残留物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到黄色固体状化合物B。HPLC-MS RT＝1.40min，质量计算值C18H22BrN5O3S 467.06，实验值LCMS m/z 468.05(M+H)。
步骤2-化合物21的合成
使用实施例2中所述方法，并用化合物B代替化合物A，用2，3-二氢-1H-异吲哚代替2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，制备化合物21。
实施例23
化合物22的制备
Figure A20078004832201571
步骤1-化合物C的合成
Figure A20078004832201572
将苯并三唑(1.20mmol，143mg)、K3PO4(1.5mmol，0.32g)Pd2(DBA)3(40.0μmol，36.6mg)、X-Phos(0.12mmol，57mg)和2-溴噻唑-5-羧酸乙酯(1.00mmol，236mg)装有带搅棒的Schenk管中。用橡胶隔膜封住该管，抽真空并置于氮气氛下。用注射器经隔膜加入甲苯(2mL)，然后用聚四氟乙烯螺盖在氮气流动下将管密封，放在100℃的油浴中。将该反应混合物加热至100℃，在此温度下搅拌约15小时，随后冷却至室温，经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到的残留物用快速柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：己烷/EtOAc(6∶1))，得到白色固体状2-苯并三唑-1-基噻唑-4-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H).
将2-苯并三唑-1-基噻唑-4-羧酸乙酯用浓盐酸稀释，将形成的溶液加热回流，并在该温度搅拌约15小时。然后将反应混合物冷却至室温，冷冻干燥，得到氯化铵盐形式的化合物C。
步骤2-化合物22的合成
向2-苯并三唑-1-基噻唑-4-羧酸(0.050mmol，14mg)，N，N-二异丙基乙胺(0.25mmol，44μL)和HATU(0.050mmol，19mg)在DMF(0.5mL)中的溶液加入4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.10mmol，28mg)。将反应混合物加热至80℃，在该温度下搅拌约15小时，随后冷却至室温并减压浓缩。向形成的残留物中加TFA(0.5mL)，得到的溶液放置10分钟，然后减压浓缩。得到的残留物用反相HPLC纯化，得到化合物22。
实施例24
化合物23的制备
Figure A20078004832201581
在一只装有搅棒的20mL小瓶(瓶1)中装入4-{2-[(2-溴噻唑-4-羰基)氨基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯酸(107μmol，50mg)和1，4-二氧六环(1mL)的溶液。第二只装有搅棒的20mL小瓶(瓶2)中装入吡唑(4当量，428μmol，29.1mg)和1，4-二氧六环(2mL)的溶液。向瓶2中的溶液加入NaH(60％的矿物油分散体，4当量，428μmol，17.2mg)。将形成的反应混合物搅拌15分钟，然后加到瓶1溶液中。将瓶1密封，并将瓶1内的反应混合物加热至100℃，在此温度搅拌约18小时。LC/MS分析证实起始物消失，将反应混合物减压浓缩。形成的粗制残留物用二氯甲烷(2mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液用快速柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：从100％己烷至60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱剂)，得到白色固体状中间体产物。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ10.35-10.25(br s，1H)，8.49-8.46(dd，J＝8，1.6Hz，1H)，8.39-8.37(d，J＝2.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.84-7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.30-7.27(dd，J＝8，1.6Hz，1H)，7.25-7.20(td，J＝8，1.6Hz，1H)，7.18-7.13(td，J＝8，1.6Hz，1H)，3.70-3.63(br t，J＝4.8Hz，4H)，2.91-2.86(m，J＝4.8Hz，4H)，1.48(s，9H)。
将该白色固体中间体产物用9∶1的TFA∶H2O(2mL)稀释。得到的溶液在室温下摇荡2小时，将反应混合物减压浓缩。形成的残留物用反相HPLC纯化，用1M盐酸冷冻干燥，得到化合物23，为二盐酸盐(15.43mg)。
以下的本发明示例化合物用这一方法和适当的反应物制备：
Figure A20078004832201601
Figure A20078004832201611
实施例25
化合物24的制备
Figure A20078004832201621
使用实施例24中所述方法，并用吲唑代替吡唑，制备二盐酸盐形式的化合物24。
实施例26
化合物25的制备
Figure A20078004832201622
使用实施例24中所述方法，并用咪唑代替吡唑，制备二盐酸盐形式的化合物25。
实施例27
化合物26的制备
Figure A20078004832201623
使用实施例24中所述方法，并用2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐代替吡唑，制备二盐酸盐形式的化合物26。
实施例28
化合物27的制备
Figure A20078004832201631
一只20mL的装有搅棒的小瓶中装入4-{2-[(2-溴噻唑-4-羰基)氨基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(107μmol，50mg)、Pd2(DBA)3(0.05当量，5.4μmol，4.9mg)、Xantphos(0.1当量，10.7μmol，6.2mg)、K3PO4(2当量，214μmol，45.5mg)，3-氨基吲唑(2当量，214μmol，28.5mg)和甲苯(3mL)。将小瓶用氩气吹洗，加盖并密封，然后放在140℃的油浴中。在此温度下搅拌反应混合物约18小时。LC/MS证实存在2种产物。将反应混合物减压浓缩，形成的残留物用二氯甲烷(2mL)稀释，经硅藻土过滤。然后用反相HPLC将滤液纯化，2种分离的产物用LC/MS鉴定(第一种产物的保留时间＝5.76分，m+1＝520.24；第二种产物的保留时间＝5.99分，m+1＝520.35)。将第二产物用TFA∶H2O的9∶1混合物(2mL)稀释，得到的溶液在室温下摇荡2小时。将反应混合物减压浓缩，得到的残留物用反相HPLC纯化，用盐酸(1M)冷冻干燥，得到二盐酸盐形式的化合物27。
实施例29
化合物28的制备
Figure A20078004832201641
使用实施例24中所述的方法，并用4-{3-[(2-溴噻唑-4-羰基)氨基]吡啶-4-基}-1-Boc-哌嗪代替4-{2-[(2-溴噻唑-4-羰基)氨基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯酸和用吲唑代替吡唑，制备二盐酸盐形式的化合物28。
实施例30
化合物29的制备
Figure A20078004832201642
在一只装有搅棒的20mL小瓶(瓶1)中装入4-{2-[(2-溴噻唑-4-羰基)氨基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯酸溶液(321μmol，150mg)。向其中加入2mL 1，4-二氧六环。在第二只装有搅棒的20mL小瓶(瓶2)中装入吲唑(3当量，963μmol，114mg)和4mL 1，4-二氧六环的溶液。然后向瓶2中的溶液加入NaH(60％矿物油分散体，3当量，963μmol，38.5mg)。形成的反应混合物在室温下搅拌约15分钟，然后将其加到瓶1中。将瓶1密封，放在100℃的油浴中，将反应混合物在此温度下搅拌约5小时，然后减压浓缩，形成的残留物用二氯甲烷(2mL)稀释，经硅藻土过滤。得到的残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：梯度洗脱，从100％己烷至75％乙酸乙酯/己烷)，收集得到的产物，用9∶1的TFA∶H2O混合物(3mL)稀释，将形成的溶液在室温下搅拌2小时，减压浓缩，得到的残留物用反相HPLC纯化，显示出含有两种产物。第一种产物的保留时间为3.73分，可见质量m+1＝405.23。将此产物用盐酸冷冻干燥，得到二盐酸盐形式的化合物29(12.45mg)。
实施例31
化合物30的制备
Figure A20078004832201651
一只2mL的微波瓶中装入4-{2-[(2-溴噻唑-4-羰基)氨基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(107μmol，50mg)在乙腈(2mL)中的溶液。向此溶液中加入1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)哌嗪(160μmol，38mg)在DIEA(160μmol，28μL)中的溶液，将形成的反应混合物在180℃下微波加热约15分。然后将其减压浓缩，形成的残留物用9∶1的TFA∶H2O混合物(2mL)稀释，得到的溶液在室温下摇动约2小时。将反应混合物减压浓缩，得到的残留物用反相HPLC纯化，并用盐酸冷冻干燥，得到二盐酸盐形式的化合物30(53.34mg)。
下表列出了示例性苯胺基哌嗪衍生物的LCMS数据和HPLC保留时间，其中表1内的化合物编号对应于说明书内的化合物编号。
  化合物   实验值LCMSm/z(M+H)   HPLC-MS保留时间(min)
  1   407.28   2.56
  2   480.33   4.06
  3   420.40   4.24
  4   427.23   3.72
  5   456.29   4.37
  6   424.28   2.93
  7   396.29   3.27
  8   406.26   4.13
  9   410.29   2.36
  10   466.26   3.91
  11   426.26   4.11
  12   420.27   4.21
  13   486.22   3.82
  14   374.25   3.28
  15   450.12   3.72
  16   476.32   3.75
  17   524.26   4.11
  18   480.32   4.05
  19   498.22   3.84
  20   498.25   3.81
  21   407.28   2.70
  22   406.21   3.48
  23   355.33   3.20
  24   405.28   3.89
  25   355.27   2.31
  26   422.27   3.28
  27   420.10   3.45
  28   406.12   2.31
  29   405.23   3.73
  30   525.21   3.85
  31   487.5   NA
NA＝无数据
实施例32
化合物45的制备
Figure A20078004832201671
使用实施例24中所述方法，并用4-{3-[(2-溴噻唑-4-羰基)氨基]吡啶-4-基}-1-Boc-哌嗪代替4-{2-[(2-溴噻唑-4-羰基)氨基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯酸(化合物B)和用6-甲氧基-2，3-二氢异吲哚-1-酮代替吡唑，制备二盐酸盐形式的化合物45。
实施例33
化合物43的制备
Figure A20078004832201672
使用实施例24中所述方法，并用4-{3-[(2-溴噻唑-4-羰基)氨基]吡啶-4-基}-1-Boc-哌嗪代替4-{2-[(2-溴噻唑-4-羰基)氨基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯酸，和用3-氨基吲唑代替吡唑，制备三盐酸盐形式的化合物43。
使用相同的步骤和合适的反应物，制备以下化合物。
Figure A20078004832201681
Figure A20078004832201691
Figure A20078004832201701
Figure A20078004832201711
Figure A20078004832201731
实施例34
中间体化合物34C的制备
Figure A20078004832201732
向2-甲基-5-甲基硫烷基苯甲酸(250mg，1.37mmol)在12mL(1∶1苯/甲醇)混合物中的溶液加入2.74mmol(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷。将反应混合物搅拌1.5小时，除去溶剂，得到化合物34A(2-甲基-5-甲基硫烷基苯甲酸甲酯)，为黄色油状物，将其原样用于下一步骤。
在化合物34A(1.034g，5.27mmol)在15mL四氯化碳中的溶液里加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.685g，3.85mmol)和过氧化苯甲酰(46.63mg，0.19mmol)。将反应混合物在80℃回流6小时。将混合物冷却，过滤除去沉淀。将收集的有机层减压浓缩。形成的粗制化合物34B溶于7N的NH3/甲醇(20mL)中，在密封瓶中于85℃加热约15小时。除去溶剂，粗制品在快速硅胶柱上纯化，使用乙酸乙酯/己烷溶剂系统洗脱，得到158mg化合物34A，为白色粉末。NMR(H1)δ2.51(3H)，4.30(2H)，7.45-7.47(m，3H)。
实施例35
中间体化合物35A的制备
Figure A20078004832201733
向化合物34C(40mg，0.223mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(55mg，0.223mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后在冰浴中冷却，过滤除去形成的沉淀。滤液用水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物35A，不作进一步的纯化。粗品的NMR指示S-CH3峰从2.51移动至2.84ppm。
实施例36
中间体化合物36A的制备
Figure A20078004832201741
使用实施例35中所述方法，将化合物35A转化成化合物36A。
实施例37
中间体化合物37A的制备
Figure A20078004832201742
室温下向2-溴-4-甲氧羰基噻唑(1.5g，6.78mmol)在二氧六环(80mL)中的溶液依次加入1-甲基-2-苯并咪唑酮(1.0g，6.78mmol)、CuI(0.13g，0.68mmol)、K2CO3(1.0g，7.47mmol)、反-N，N-二甲基环己烷(0.21mL，1.35mmol)。将混合物在室内除尘真空下脱气并充N26次，加热至90℃。将混合物搅拌12小时，冷却至室温，减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，使用20∶1的CH2Cl2/MeOH混合物，得到1.8g(产率92％)标题化合物，为灰白色固体。LC-MS[M+H]＝290.2；纯度98％。
实施例38
中间体化合物38A的制备
Figure A20078004832201751
在0℃下，向化合物37(0.18g，0.59mmol)在THF(1.5mL)中的溶液逐滴加入1M的LiOH溶液(1.18mL)。将形成的反应混合物温热至室温并搅拌12小时。将混合物减压浓缩，置于水(2mL)中。用浓盐酸处理该混合物，直至达到pH＝4。将该混合物减压浓缩，得到化合物38A(0.15g，产率92％)，为橙色固体，使用前不作进一步纯化。LC-MS[M+H]＝276.2；纯度96％。
实施例39
中间体化合物39A的制备
Figure A20078004832201752
向一只装有2-溴-4-乙氧羰基噻唑(2.5g，10.6mmol)和搅棒的压力管中加入6-甲氧基异吲哚啉-1-酮(2.1g，12.7mmol)、K3PO4(4.9g，23.3mmol)、Pd2(dba)3(0.58g，0.64mmol)、Xant-Phos(0.62g，1.1mmol)。加入二氧六环(20mL)，向溶液鼓入N2 10分钟，然后将容器加盖。将该混合物在105℃搅拌12小时，冷却到室温。将混合物经硅藻土垫过滤，用CH2Cl2/MeOH(20∶1，2×10mL)洗。得到的滤液在减压下浓缩，放置在高真空下。粗产物用快速色谱法纯化，使用从CH2Cl2到97∶3的CH2Cl2/丙酮梯度洗脱，得到3.1g(产率91％)化合物39A，为棕色固体。LC-MS[M+H]＝400.2；纯度98％。
实施例40
中间体化合物40A的制备
Figure A20078004832201761
室温下向化合物39A(0.67g，2.1mmol)在THF/MeOH/H2O(2∶2∶1，共12.5mL)中的溶液一次加入LiOH·H2O(97mg，2.3mmol)。所形成的溶液在40℃搅拌12小时，冷却至室温，减压浓缩。将粗物质置于水(20mL)中，用浓盐酸处理，直到达到pH 3。将混合物减压浓缩，得到0.58g(产率95％)化合物40A，为灰白色固体，使用前不作进一步纯化。MS[M+H]＝290.9。
实施例41
中间体化合物41A的制备
Figure A20078004832201762
向4-氯-3-硝基吡啶(2.0g，12.5mmol)在二氧六环(25mL)中的溶液加入DIPEA(3.2mL，18.7mmol)，随后加入Boc-高哌嗪(3.0g，15.0mmol)。形成的混合物在110℃搅拌12小时，冷却至室温，浓缩至干。将该混合物分配在NaHCO3饱和水溶液(4mL)和CH2Cl2(15mL)之中，分离各层。水层用CH2Cl2(2×15mL)萃取，将有机层合并。该有机层用盐水(1×4mL)洗，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，使用50∶1的CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂，得到3.7g(产率93％)化合物41A，为黄色固体。LC-MS[M+H]＝323.2；纯度98％。
实施例42
中间体化合物42A-42D的制备
下表中列出的中间体化合物42A-42D是按照实施例41中所述方法，通过所示的氯化衍生物与所示的胺反应制得。
Figure A20078004832201771
实施例43
中间体化合物43A的制备
室温下向化合物41A(3.5g，11.1mmol)在MeOH/EtOAc(1∶1，100mL)中的溶液加入5％Pd/C(1.2g)。将形成的混合物脱气，充入氮气，最后充入H2气(用气囊)。将混合物在室温下搅拌12小时，用N2吹洗。将反应混合物经硅藻土垫过滤，用MeOH/EtOAc(1∶1，3×25mL)洗。得到的滤液减压浓缩，并在高真空下放置，得到3.2g(产率99％)化合物43A，为黄色的半固体。LC-MS[M+H]＝293.2；纯度87％。此物质使用前不作进一步纯化。
实施例44
中间体化合物44A-44C的制备
按照实施例43中所述方法，将所示的硝基衍生物转化成相应的氨基衍生物44A-44C。
Figure A20078004832201782
实施例45
中间体化合物45A的制备
Figure A20078004832201791
室温下向化合物42D(0.5g，1.5mmol)在THF(15mL)中的混合物依次加入甲酸铵(0.95g，15.1mmol)和10％Pd/C(50mg)。将形成的混合物加热至65℃，搅拌30分钟，冷却至室温。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并用EtOH(2×5mL)和CH2Cl2(2×5mL)洗过滤垫。将得到的滤液减压浓缩并在高真空下放置，得到0.46g(产率99％)化合物45A，为黄色的半固体。LC-MS[M+H]＝303.2，纯度99％。此物质使用前不作进一步的纯化。
实施例46
中间体化合物46A的制备
Figure A20078004832201792
向化合物43A(1.1g，5.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(2.7mL，15.4mmol)，并加入在DMF(10mL)中的HATU(2.2g，5.6mmol)和得自制备实施例10的苯胺(1.5g，5.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时，然后减压浓缩。粗制的残留物溶于EtOAc(50mL)中，加入NaHCO3饱和水溶液(2mL)。分离各层，有机层用NaHCO3饱和水溶液(1×2mL)和盐水(1×2mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。粗产物用制备型薄层色谱法纯化，使用40∶1的CH2Cl2/MeOH混合物作为洗脱剂，得到1.9g(产率75％)作为标题化合物的化合物46A，为浅黄色固体。LC-MS[M+H]＝483.2，纯度89％。
实施例47
中间体化合物47A-47C的制备
按照实施例46中所述方法，使用2-溴噻唑-4-羧酸和所示的胺，制得中间体化合物47A-47C。
实施例48
中间体化合物48A的制备
Figure A20078004832201811
化合物48A利用美国专利2007/0072928中所述方法制备。
实施例49
中间体化合物49A的制备
Figure A20078004832201812
化合物49A利用美国专利2007/0072928中所述方法制备。
实施例50
中间体化合物50A的制备
化合物50A利用J.Med.Chem.1986，29，1832中所述方法制备。
实施例51
中间体化合物51A的制备
Figure A20078004832201821
向化合物47A(0.35g，0.75mmol)的溶液中加入化合物48A(0.12g，0.75mmol)、CuI(14mg，0.075mmol)、K2CO3(114mg，0.83mmol)和反-N，N-二甲基环己烷(23μL，0.15mmol)。将该混合物在室内吸尘真空系统下脱气并注入N2气6次，加热至90℃。将混合物搅拌12小时，冷却至室温，减压浓缩。粗产物置于EtOAc(2mL)中，过滤。所得到的固体用EtOAc(2×2mL)和水(2×2mL)洗，然后在高真空下干燥，得到0.25g(产率61％)化合物51A，为棕黄色固体。MS(M+H)＝550.2。
实施例52
中间体化合物52A的制备
Figure A20078004832201822
化合物47A(0.35g，0.75mmol)与化合物49A(0.12g，0.79mmol)按照实施例51中所述方法反应，得到0.28g(产率66％)化合物52A，为浅黄色固体。MS(M+H)＝562.3。
实施例53
中间体化合物53A的制备
Figure A20078004832201831
化合物47C(0.35g，0.72mmol)与化合物49A(0.13g，0.72mmol)按照实施例51中所述方法反应，得到0.28g(产率66％)化合物53A，为灰色固体。MS(M+H)＝579.1。
实施例54
中间体化合物54A的制备
Figure A20078004832201832
化合物47C(0.35g，0.72mmol)与化合物48A(0.12g，0.72mmol)按照实施例51中所述方法反应，得到0.29g(产率71％)化合物54A，为橙色固体。MS(M+H)＝567.1。
实施例55
中间体化合物55A的制备
Figure A20078004832201841
化合物46A(0.10g，0.21mmol)与1-甲基-2-苯并咪唑酮(31mg，0.21mmol)按照实施例51中所述方法反应，得到0.11g(产率95％)化合物55A，为橙色固体。LC-MS[M+H]＝550.3，纯度99％。
实施例56
中间体化合物56A的制备
Figure A20078004832201842
化合物46A(0.25g，0.52mmol)与6-甲氧基异吲哚啉-1-酮(93mg，0.57mmol)按照实施例51中所述方法反应，得到0.28g(产率96％)化合物56A，为橙色固体。LC-MS[M+H]＝565.3，纯度80％。
实施例57
中间体化合物57A的制备
Figure A20078004832201851
化合物38A(0.15g，0.55mmol)与化合物44C(0.12g，0.72mmol)按照以下实施例58中所述方法反应，得到0.29g(产率71％)化合物57A，为橙色固体。MS(M+H)＝567.1。
实施例58
中间体化合物58A的制备
Figure A20078004832201852
室温下向化合物38A(0.10g，0.36mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液依次加入草酰氯(61μL，0.72mmol)和DMF(3滴)。将混合物搅拌1小时，随后加入另一份草酰氯(61μL，0.72mmol)和DMF(3滴)。再过1小时后，将混合物减压浓缩，重新溶在CH2Cl2(3mL)中。依次加入DIPEA(0.19mL，1.1mmol)和化合物45A(0.12g，0.42mmol)，将该混合物搅拌12小时。将反应混合物浓缩至干，分配在NaHCO3饱和水溶液(3mL)和CH2Cl2(10mL)中。分离各层，水层用CH2Cl2(2×10mL)萃取，将有机层合并。用盐水(1×4mL)洗有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，使用50∶1的CH2Cl2/MeOH混合物作为洗脱剂，得到0.10g(产率50％)化合物58A，为黄色半固体。MS[M+H]＝560.2。
实施例59
中间体化合物59A的制备
向化合物40A(0.15g，0.52mmol)在DMF(2mL)中的溶液依次加入化合物44C(0.17g，0.57mmol)、N-甲基吗啉(0.17mL，1.56mmol)和PyBop(0.54g，1.1mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌72小时，减压浓缩。将粗制的残留物溶在EtOAc(8mL)中，加入NaHCO3饱和水溶液(3mL)。分离各层，水层用EtOAc(2×8mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1×5mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。粗产物用制备型薄层色谱法纯化，使用2∶1的己烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，得到40mg(产率14％)化合物59A，为浅黄色固体。LC-MS[M+H]＝568.3，纯度89％。
实施例60
中间体化合物60A的制备
Figure A20078004832201862
向化合物47C(0.30g，0.61mmol)的溶液加入化合物50A(98mg，0.61mmol)、CuI(58mg，0.31mmol)、K3PO4(263mg，1.24mmol)和1，2-反-二氨基环己烷(73μL，0.61mmol)。该混合物用二氧六环(4mL)稀释，在室内吸尘真空系统下脱气并用N2充入6次。将反应混合物加热至100℃，搅拌12小时，冷却至室温，减压浓缩。粗产物溶在20∶1的CH2Cl2/MeOH混合物(5mL)中，过滤和减压浓缩。滤液的残留物用制备型薄层色谱法纯化，使用3∶1的己烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，得到125mg(产率36％)化合物60A，为灰白色固体。LC-MS[M+H]＝566.3，纯度98％。
实施例61
中间体化合物61A的制备
Figure A20078004832201871
利用实施例60中所述方法，化合物47A(0.35g，0.75mmol)与化合物50A(0.12g，0.75mmol)反应，得到0.15g(产率36％)化合物61A，为棕色固体。LC-MS[M+H]＝549.3，纯度90％。
实施例62
化合物258的制备
Figure A20078004832201872
室温下向化合物55A(42mg，0.08mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液加入TFA(1mL)。将该混合物在室温下搅拌3小时，减压浓缩。粗产物置于7M的NH3/MeOH溶液(5mL)中搅拌2小时，减压浓缩。将该粗产物用制备型薄层色谱法纯化，使用12∶1的CH2Cl2/MeOH(7MNH3)混合物作为洗脱剂，得到29mg(产率85％)化合物258，为浅黄色固体。熔点152-155℃，LC-MS[M+H]＝450.1；纯度95％。
实施例63
化合物229-232、239、256、288、301和313的制备
采用实施例60和62中所述的方法并使用所示的Boc加合物，制备了以下的本发明示例性化合物。
Figure A20078004832201881
Figure A20078004832201891
Figure A20078004832201901
实施例64
化合物64A的制备
Figure A20078004832201911
利用实施例60和62中所述方法，化合物47A(0.15g，0.32mmol)与哌嗪-2-酮(96mg，0.96mmol)在二氧六环(2mL)中反应，得到84mg(产率54％)化合物64A，为浅黄色固体。LC-MS[M+H]＝488.3，纯度98％。
实施例65
化合物112的制备
室温下向化合物65A(0.13g，0.22mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液加入TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩。粗产物置于2M的NH3/MeOH(3mL)中，搅拌2小时，然后减压浓缩。将该粗产物用制备型薄层色谱法纯化，使用1∶1的CH2Cl2/MeOH(7MNH3)混合物作为洗脱剂，得到63mg(产率64％)化合物112，为浅黄色固体。熔点116-118℃，LC-MS[M+H]＝450.2，纯度95％。
采用上述方法，将所示的Boc加合物去保护，得到如下表中示出的本发明示例性化合物96、101和111。
Figure A20078004832201921
实施例66
化合物82的制备
Figure A20078004832201922
步骤A：
将3-氯吲唑(305mg，2.0mmol)和2-氯噻唑(355mg，2.0mmol)溶于DMF(20mL)中，小心地加入NaH(80mg，60％油分散体，2.0mmol)，将形成的混合物加热至60℃，搅拌3小时。冷却至室温后，小心地加入NH4Cl水溶液，形成的溶液用EtOAc(60mL×3)萃取。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩，用快速柱色谱法在硅胶上纯化(EtOAc/己烷＝30∶70)，得到化合物66A(503mg)，为棕色固体。HPLC-MS tR＝2.24分(UV254nm)；化学式C12H8ClN3O2S的质量计算值293.0，实验值LCMSm/z 294.0(M+H)。
步骤B：
将化合物66A(503mg，1.7mmol)用THF(10mL)稀释，向形成的溶液中加入LiOH(1N，3.0mL)。将该混合物在室温下搅拌约15小时。减压除去溶剂，得到的残留物用水(5mL)稀释，加入1N HCl将pH调节至5，过滤收集形成的固体，用水洗，空气干燥，得到化合物66B，将其用于下一步骤，不作进一步的纯化。HPLC-MS tR＝1.71分(UV254nm)，化学式C11H6ClN3O2S的质量计算值279.0，实验值LCMSm/z 280.0(M+H)。
步骤C：
利用实施例59中所述方法，从化合物66B合成化合物66C。HPLC-MS tR＝1.75分(UV254nm)，化学式C25H26ClN7O3S的质量计算值539.2，实验值LCMS m/z 540.1(M+H)。
步骤D：
利用实施例62中所述方法，从化合物66C制备化合物82。HPLC-MStR＝1.10分(UV254nm)，化学式C20H18ClN7OS质量计算值439.1，实验值LCMS m/z 440.0(M+H)。
实施例67
化合物78的制备
Figure A20078004832201941
步骤A：
在装有化合物66C(270mg，0.5mmol)、异噻唑盐酸盐(300mg，2.0mmol)、Pd2(dba)3(45mg，0.5mmol)、2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1-联苯(42mg，0.1mmol)和K3PO4(616mg，3.0mmol)的一只25mL园底烧瓶中加入甲苯(10mL)。通过交替地将烧瓶与真空和氩气连接，使混合物充分脱气。然后将形成的这一混合物加热至90℃并搅拌约15小时，用EtOAc(40mL)稀释，用盐水洗。浓缩后，得到的残留物用制备型液相色谱法纯化，得到化合物67A。HPLC-MStR＝1.49分(UV254nm)，化学式C29H31N9O3S2的质量计算值617.2，实验值LCMS m/z 618.1(M+H)。
步骤B：
化合物78利用实施例62中所述方法从化合物67A中除去Boc保护基制得。HPLC-MS tR＝0.97分(UV254nm)，化学式C24H23N9OS2的质量计算值517.1，实验值LCMS m/z 518.1(M+H)。
实施例68
化合物90的制备
Figure A20078004832201942
步骤A：
向装有化合物47A(100mg，0.22mmol)、苯并咪唑酮(45mg，0.3mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、反-1，2-二甲基氨基环己烷(13mg，0.1mmol)和K2CO3(51mg，0.3mmol)的一只25mL园底烧瓶中加入二氧六环(10mL)。通过交替地将烧瓶与真空和氩气连接，使混合物充分脱气。然后将形成的这一混合物在80℃加热约15小时。冷却至室温后，减压除去溶剂。得到的残留物用水(5mL)稀释，过滤收集粗制的化合物68A，不经进一步纯化，直接用于下一步骤。HPLC-MStR＝1.42分(UV254nm)，化学式C26H29N7O4S的质量计算值535.2，实验值LCMS m/z 536.2(M+H)。
步骤B：
通过用实施例62中所述方法，除去化合物68A中的Boc保护基，制备化合物90。HPLC-MS tR＝0.83分(UV254nm)，化学式C21H21N7O2S质量计算值435.1，实验值LCMS m/z 436.1(M+H)。
采用以上步骤A和B中所述方法，并在步骤A中使用合适的偶合配偶体，制备以下的本发明示例性化合物。
Figure A20078004832201961
Figure A20078004832201971
Figure A20078004832201991
Figure A20078004832202001
Figure A20078004832202011
Figure A20078004832202021
实施例69
化合物69B的制备
Figure A20078004832202031
步骤A：
将4-氯-3-硝基吡啶(2.0mmol，0.32g)、二乙基异丙胺(3.0mmol，0.52mL)和2(S)-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5mmol，0.50g)在二氧六环(2mL)中的溶液在120℃微波照射20分钟。将反应混合物减压浓缩，形成的残留物用快速柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，以定量产率得到化合物69A，为黄色固体。HPLC-MS RT＝1.42分，化学式C15H22N4O4的质量计算值322.16，实验值LCMS m/z 323.1(M+H)。
步骤B：
向化合物69A(600mg)在乙醇/EtOAc(1∶1，10mL)中的溶液加入Pd/碳(5％Pd)。将反应混合物在室温于氢气氛下搅拌约15小时，然后经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到化合物69B固体。HPLC-MSRT＝1.10分，化学式C15H24N4O2质量计算值292.19，实验值LCMS m/z293.20(M+H)。
利用以上步骤A和B中所述的方法并使用合适的反应物，制得以下的中间体化合物：
Figure A20078004832202041
Figure A20078004832202051
Figure A20078004832202061
实施例70
化合物70B的制备
Figure A20078004832202071
步骤A：
将2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(2.0mmol，0.42g)、二乙基异丙胺(3.0mmol，0.52mL)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2mmol，0.372g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液于室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，形成的残留物用快速柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：己烷和乙酸乙酯)，以定量产率得到化合物70A，为黄色固体。HPLC-MS RT＝2.1分，化学式C15H21ClN4O4质量计算值356.13，实验值LCMS m/z 357.1(M+H)。
步骤B：
向化合物70A(600mg)在乙醇/EtOAc(1∶1，10mL)中的溶液加入Pd/碳(5％Pd)。将反应混合物在40psi的氢气氛下搅拌约15小时，然后经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到化合物70B固体。HPLC-MSRT＝1.10分，化学式C15H24N4O2质量计算值292.19，实验值LCMS m/z293.20(M+H)。
采用以上步骤A和B中所述方法，并使用合适的反应物，制备以下的中间体化合物：
Figure A20078004832202081
实施例71
化合物71D的制备
Figure A20078004832202091
步骤A：
3，6-二氯哒嗪-4-羧酸甲酯(2.0mmol，0.41g)、二乙基异丙胺(3.0mmol，0.52mL)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2mmol，0.37g)在二氧六环(2mL)中的溶液于80℃下微波照射20分钟。将反应混合物减压浓缩，形成的残留物用快速柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，以定量产率得到化合物71A，为黄色固体。HPLC-MS RT＝1.9分，化学式C15H21ClN4O4的质量计算值356.13，实验值LCMS m/z 357.1(M+H)。
步骤B：
室温下向化合物71A(2.0mmol，7.14g)在4mL THF中的溶液加入1N的LiOH水溶液(4mL)并搅拌约15小时。除去THF，酸化至pH 2。水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩，得到化合物71B。HPLC-MS RT＝1.3分，化学式C14H19ClN4O4的质量计算值342.11，实验值LCMS m/z 343.1(M+H)。
步骤C：
向化合物71B(1mmol，0.34g)在DMF(5mL)中的溶液加入DPPA(1mmol，0.275g)和三乙胺(1.1mmol，0.16mL)，在Ar气下搅拌4小时，然后加1mL水并在65℃加热1小时。冷却至室温，加入碳酸钾将pH调节至9。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物71C。HPLC-MS RT＝1.35分，化学式C13H20ClN5O2的质量计算值313.13，实验值LCMS m/z 314.2(M+H)。
步骤D：
向化合物71C(150mg)在乙醇/EtOAc(1∶1，10mL)中的溶液加入Pd/碳(5％Pd)。将反应混合物于40psi的氢气氛下搅拌15小时，然后经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到化合物71D固体。HPLC-MSRT＝1.0分，化学式C13H21N5O2的质量计算值279.17，实验值LCMS m/z280.30(M+H)。
实施例72
化合物72B的制备
Figure A20078004832202101
步骤A：
1-溴-2-硝基苯(2.0mmol，0.4g)、二乙基异丙胺(3.0mmol，0.52ml)和式中化合物(2.5mmol，0.50g)在二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液在200℃的温度下微波加热30分。将反应混合物减压浓缩，得到的残留物用快速柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到化合物72A固体。HPLC-MS RT＝2.15分，化学式C16H23N3O4质量计算值321.17，实验值LCMS m/z 322.2(M+H)。
步骤B：
向化合物72A(400mg)在乙醇/EtOAc(1∶1，10mL)中的溶液加入Pd/碳(5％Pd)。将反应混合物在氢气氛和室温下搅拌约15小时，然后经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到化合物72B固体。HPLC-MSRT＝1.70分，化学式C16H25N3O2的质量计算值291.19，实验值LCMS m/z292.20(M+H)。
利用以上步骤A和B中所述方法，使用化合物72B的对映异构体，制备以下的中间体化合物：
实施例73
中间体化合物73A-73Q的制备
采用以上实施例46中所述方法并使用合适的反应物，制得以下的中间体化合物：
Figure A20078004832202121
Figure A20078004832202141
实施例74
化合物74A的制备
Figure A20078004832202151
向化合物73J(0.2mmol，0.1g)在2mL乙醇中的溶液加入硼氢化钠(0.8mmol，0.03g)，搅拌约15小时。加水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水、盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩，得到产物75A。HPLC-MS RT＝1.10分，化学式C19H24BrN5O4S的质量计算值497.07，实验值LCMS m/z 498.1(M+H)。
使用这一方法，由化合物73K合成化合物74B。
Figure A20078004832202152
实施例75
化合物65、71、75、81、83、86、87、151-153、201、202、240、241、257、317、320-322和324的制备
以下所述的本发明化合物用实施例51中所述的方法使用合适的反应物制备。
Figure A20078004832202161
Figure A20078004832202171
Figure A20078004832202181
Figure A20078004832202201
实施例76
化合物76A和76B的制备
Figure A20078004832202211
向NaH(60％油分散体，10mmol，0.48g)在无水二氧六环(5mL)中的悬浮液加入吲唑(10mmol，1.18g)在二氧六环(5mL)中的溶液，将所形成的反应混合物搅拌30分钟。然后逐滴加入2-溴噻唑-4-羧酸甲酯(10.0mmol，2.22g)在二氧六环(5mL)中的溶液，将反应混合物在100℃加热4小时，然后冷却至室温，用水猝灭反应，用1N HCl将溶液调节至pH 2。所形成的溶液(basic solution)用乙酸乙酯萃取，有机相用水和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，然后过滤和浓缩。得到的残留物的LCMS显示出该酸的两个峰，指示两种区域异构体(化合物76A和76B)形成。HPLC-MS RT＝1.35分和1.45分，化学式C11H7N3O2S的质量计算值245.03，实验值LCMS m/z 246.1(M+H)。
实施例77
化合物33、40、53、59、60、76、173、176和179的制备
下列本发明化合物通过化合物76A或76B与合适的偶合配偶体按照实施例66的步骤C和D中所述方法反应制得。
Figure A20078004832202221
Figure A20078004832202231
Figure A20078004832202241
实施例78
化合物78B的制备
Figure A20078004832202242
步骤A：
向一只小瓶中加入4-氯-3-硝基吡啶(2mmol)和螺环胺(2mmol)。将起始物溶在4mL二氯甲烷中，随后加入DIPEA(6mmol)。将反应混合物在60℃搅拌约15小时，然后将反应混合物浓缩，利用制备型液相色谱(0-5％甲醇/乙酸乙酯)分离，得到化合物78A。回收到1.6mmol(80％)化合物274。化学式C17H24N4CO4的质量计算值348.18，实验值LCMS m/z 348.20(M+H)。
步骤B：
向一只圆底烧瓶中加入化合物78A在乙酸乙酯中的溶液。随后向混合物中加入Pd/C。将烧瓶用隔膜密封并抽真空。将该混合物用气囊氢化约15小时。产物用LCMS确认。使用硅藻土滤出Pd/C，将滤液减压浓缩，以定量产率得到化合物78B。化学式C17H26N4O2的质量计算值318.21，实验值LCMS m/z 319.20(M+H)。对化合物275的LCMS计算值：318.21。
利用以上步骤A和B中所述方法，使用合适的反应物，制备了以下中间体化合物。
Figure A20078004832202251
Figure A20078004832202261
实施例79
化合物79A的制备
Figure A20078004832202262
向2-溴噻唑-5-羧酸(0.57mmol)和HATU(0.68mmol)在1mL DMF中的溶液加入DIPEA(3当量，1.6mmol)，将形成的反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入化合物78B(0.57mmol)在0.5mL DMF中的溶液，形成的反应混合物在室温下再搅拌2小时。然后将反应混合物减压浓缩，得到的残留物用制备型液相色谱法(5-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.54mmol(95％)化合物79A。
实施例80
化合物221的制备
Figure A20078004832202271
将化合物79A(0.15mmol)、1-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(0.1mmol)、Pd2dba3(0.01mmol)、Xantphos(0.02mmol)和K3PO4(0.3mmol)放在小瓶中，用二氧六环(1mL)稀释。将得到的溶液脱气并用氩气吹洗，然后加盖，超声处理。将反应混合物加热至90℃，在此温度下搅拌2小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、盐水和水洗。随后将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的粗制残留物用制备型液相色谱法(5-10％甲醇/二氯甲烷)纯化。然后将得到的产物冷冻干燥，得到的固体物质用过量的2M HCl/二氧六环处理，得到化合物221。
使用上述方法制得以下的本发明示例性化合物。
Figure A20078004832202272
Figure A20078004832202281
实施例81
化合物81B的制备
Figure A20078004832202302
利用实施例24中所述方法，化合物81A与4-碘吡唑反应制备化合物81B。化学式C21H24N7O2SI的质量计算值581.0，实验值LCMS m/z582.20(M+H)。
实施例82
化合物62、63、66、70、272、277和283的制备
Figure A20078004832202303
一般步骤：
将化合物81B(0.30mmol)、一种代表性的烃基硼酸或酯(0.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.034mmol)和K3PO4(0.9mmol)溶在2ml二氧六环和300μL水中。将形成的溶液脱气并用氩气吹洗，然后加热至90℃，在此温度搅拌约2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，有机相依次用NaHCO3饱和水溶液和水洗。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。得到的残留物可以用制备型HPLC纯化以得到式82A化合物，随后将其冷冻干燥，该纯化的产物用4N HCl处理以除去Boc基团，得到所要的产物化合物82B。
使用这一方法制备了以下的本发明示例性化合物。
Figure A20078004832202311
Figure A20078004832202321
实施例83
化合物128的制备
步骤A：
向2-氨基-4-羧酸甲酯(634mg，3.69mmol)、DIEA(0.7mL，4.0mmol)和3-甲氧基苯甲酸(561mg，3.69mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入HATU(1.52g，4.0mmol)。室温下搅拌所形成的混合物约15小时，加水60mL。过滤收集沉淀出的固体，用水洗，空气干燥。该粗产物83A不经任何进一步的纯化，直接用于下一步骤。HPLC-MS tR＝1.71分(UV254nm)；化学式C14H14N2O4S的质量计算值306.1，实验值LCMS m/z307.1(M+H)。
步骤B：
化合物83B利用以上实施例50中所述方法，通过化合物83A水解制备。HPLC-MS tR＝1.45分(UV254nm)；化学式C12H10N2O4S的质量计算值278.0，实验值LCMS m/z 279.1(M+H)。
步骤C：
化合物83C按照以上实施例58中所述方法，通过化合物83B与合适的偶尔配偶体反应制备。HPLC-MS tR＝1.50分(UV254nm)；化学式C26H30N6O5S质量计算值538.2，实验值LCMS m/z 539.2(M+H)。
步骤D：
化合物128利用以上实施例62中所述方法，通过化合物83C去保护制备。HPLC-MS tR＝0.94分(UV254nm)；化学式C21H22N6O3S的质量计算值438.1，实验值m/z 439.1(M+H)。
实施例84
CHK1 SPA试验
发展了一种体外试验方法，该方法使用表达在杆状病毒表达系统中的重组His-CHK1作为酶源，以基于CDC25C的一种生物素化肽作为底物(生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR)。
材料和试剂：
1)在-20℃储存的CDC25C Ser 216C-端生物素化肽底物(25mg)，由Research Genetics委托合成：生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR2595.4MW。
2)His-CHK1，内部批号P976，235μg/mL，-80℃储存。
3)D-PBS(无CaCl2和MgCl)：GIBCO，Cat.#14190-144。
4)SPA珠：Amersham，Cat.#SPQ0032：500mg/瓶，向500mg SPA珠中加10mL D-PBS，使得工作浓度为50mg/mL。在4℃下储存。水化后2周内使用。
5)96孔白色微板，带有键合的GF/B滤膜：Packard，Cat.#6005177。
6)Top seal-A 96孔封盘贴合膜：Perkin Elmer，Cat.#6005185。
7)96孔非结合性白色聚苯乙烯板：Corning，Cat.#6005177。
8)MgCl2：Sigma，Cat.#M-8266。
9)DTT：Promega，Cat.#V3155。
10)ATP，在4℃储存：Sigma，Cat.#A-5394。
11)γ33P-ATP，1000-3000Ci/mMol：Amersham，Cat.#AH9968。
12)NaCl：Fisher Scientific，Cat.#BP 358-212。
13)H3PO4 85％Fisher，Cat.#A242-500。
14)Tris-HCl pH8.0：Bio-Whittaker，Cat.#16-015V。
15)星形孢菌素，100μg：CALBIOCHEM，Cat.#569397。
16)Hypure细胞培养级水，500mL：HyClone，Cat.#SH 30529.02。
反应混合物
1)激酶缓冲剂：50mM Tris pH8.0；10mM MgCl2，1mM DTT
2)His-CHK1，内部编号P976，MW～30KDa，-80℃储存。
为产生约5000CPM的正对照，需要6nM。对于1只板(100r×n)：将8μL的235μg/mL(7.83μM)储备液稀释在2mL激酶缓冲液中，这产生31nM混合物。每孔加入20μL，这使最终反应浓度为6nM。
3)CDC25C生物素化肽
将CDC25C稀释成1mg/mL(385μM)储备液，在-20℃储存。对于1只板(100r×n)：将10μL的1mg/mL肽储备液稀释在2mL激酶缓冲液中，这产生一个1.925μM的混合物。加入量20μL/r×n，这产生385nM的最终浓度。
4)ATP混合物
对于1只板(100r×n)：将10μL的1mM ATP(冷)储备液和2μL新鲜的P33-ATP(20μCi)稀释在5mL激酶缓冲液中，这产生2μM的ATP(冷)溶液；每孔加50μL以开始反应。最终体积为100μL/r×n，于是最终反应浓度为1μM ATP(冷)和0.2μCi/r×n。
5)终止液：
对于1只板：向10mL洗涤缓冲液2(2M NaCl，1％H3PO4)加入1mL SPA珠浆体(50mg)，每孔加100μL
6)洗涤缓冲液1：2M NaCl
7)洗涤缓冲液2：2M NaCl，1％H3PO4。
分析步骤：
Figure A20078004832202351
*试验用的总反应体积。**反应结束时(加入终止液后)的最终反应体积。
1)将化合物在水/10％DMSO中稀释至所要求的浓度，使反应中的最终DMSO浓度为1％。按10μL/r×n分加到合适的孔中。向正对照(CHK1+CDC25C+ATP)和负对照(只有CHK1+ATP)孔中加10μL 10％DMSO。
2)在冰上解冻酶，将酶在激酶缓冲液(见反应混合物)中稀释至合适浓度，并向各孔中分加20μL。
3)将生物素化底物在冰上解冻并在激酶缓冲液(见反应混合物)中稀释，除负对照孔外每孔加20μL。负对照孔中加20μL激酶缓冲液。
4)用激酶缓冲液(见反应混合物)稀释ATP(冷)和P33-ATP。每孔加50μL以起始反应。
5)使反应在室温下进行2小时。
6)通过加入100μL的SPA珠/终止液(见反应混合物)停止反应，静置温育15分钟，然后收取。
7)将空白的Packard GF/B过滤板放入真空过滤装置(Packard平板收取器)并吸取200mL水以润湿该系统。
8)取出该空白板，放入Packard GF/B过滤板。
9)经过滤板抽吸反应混合物。
10)洗涤：每次洗涤用200ml；用2M NaCl洗1次，2M NaCl/1％H3PO4洗1次。
11)将滤板干燥15分钟。
12)在滤板顶上放上TopSeal-A贴合膜。
13)在Top Count上测量滤板
设定：数据模式：CPM
放射性核素：SPA手册：P33
闪烁剂：液体/塑料
能量范围：低
IC 50 测定：根据从抑制化合物8个系列稀释点(每个双份)得到的抑制数据，画出剂量-响应曲线。由处理过的样品的CPM除以未处理的样品的CPM，计算出激酶活性％，将其与化合物的浓度作图。为得到IC50值，将剂量响应曲线与标准的S形曲线拟合，通过非线性回归分析得出IC50值。按照以上方法测定的本发明示例化合物的IC50值列在下面的表中，其中该表内的化合物编号与说明书中的化合物编号相对应。
当所选择的本发明的苯胺基哌嗪衍生物用这一方法试验时，得到的IC50值处在约1nM到约10μM的范围内。
实施例85
CDK2试验
杆状病毒构建：将周期蛋白E利用PCR克隆到pVL1393(Pharmingen，La Jolla，California)中，在氨基末端加上5个组氨酸残基以便能在镍树脂上纯化。被表达的蛋白约为45kDa。将CDK2利用PCR克隆到pVL1393中，在羧基末端加上凝血素附加表位(YDVPDYAS)。被表达的蛋白的大小约为34kDa。
酶产生：表达周期蛋白E和CDK2的重组杆状病毒以相同的感染复数(MOI＝5)共感梁到SF9细胞中48小时。在100RPM下离心10分钟收取细胞，然后将沉淀在冰上于5倍沉淀物体积的裂解缓冲液中裂解30分钟，该裂解缓冲液含有50mM Tris pH 8.0，150mM NaCl，1％NP40，1mM DTT和蛋白酶抑制剂(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)。将裂解液在15000RPM下离心10分钟，保留上清液。将5mL镍珠(供1升SF9细胞用)在裂解缓冲液(Qiagen GmbH，Germany)中洗3次。向杆状病毒上清液中加入咪唑至最终浓度为20mM，然后在4℃下与镍珠温育45分钟。蛋白质用含250mM咪唑的裂解缓冲液洗脱。洗脱物在含50mM Tris pH 8.0、1mM DTT、10mM MgCl2、100μM原钒酸钠和20％甘油的2升激酶缓冲液中渗析过夜。将酶分小份在-70℃储存。
实施例86
体外周期蛋白E/CDK2激酶试验
周期蛋白E/CDK2激酶试验在低蛋白结合性96孔板(Corning Inc，Corning，New York)上进行。将酶在含50mM Tris pH 8.0、10mM MgCl2、1mM DTT和0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液中稀释至最终浓度50μg/mL。在这些反应中使用的底物是衍生自组蛋白H1的一种生物素化肽(得自Amersham，UK)。将该底物在冰上解冻，在激酶缓冲液中稀释至2μM。将化合物在10％DMSO中稀释至所希望的浓度。对每个激酶反应，将20μL的50μg/mL酶溶液(1μg酶)与20μL的2μM底物溶液混合，然后与用于试验的各孔中的10μL稀释化合物混合。加入50μL的2μM ATP和0.1μCi的33P-ATP(Amersham，UK)使激酶反应开始。令反应在室温下进行1小时。加入含有0.1％Triton X-100、1mM ATP、5mM EDTA和5mg/mL的包覆链霉亲合素的SPA珠(Amersham，UK)的200μL终止缓冲液15分钟使反应停止。然后利用Filtermate通用收取器(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)将SPA珠收集在96孔GF/B滤板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上。用2M NaCl洗珠2次，然后用含1％磷酸的2M NaCl洗2次，以消除非特异性信号。随后用TopCount 96孔液体闪烁计数器(Packard/Perkin Elmer Life Science)测定放射性信号。
IC 50 测定：根据从抑制化合物8个系列稀释点(每个双份)得到的抑制数据，画出剂量-响应曲线。由处理过的样品的CPM除以未处理的样品的CPM，计算出激酶活性％，将其与化合物的浓度作图。为得到IC50值，将剂量响应曲线与标准的S形曲线拟合，通过非线性回归分析得到IC50值。
实施例87
MEK1激酶试验
通过用表达未标记的自发活性Raf-1的杆状病毒共感梁的Hi-5细胞的杆状病毒感染，将全长活性磷酸化MEK1表达成6X组氨酸标记的蛋白(His6-MEK1)。然后将几毫克活性His6-MEK1依次用Ni-NTA亲合色谱法和凝胶渗透色谱法纯化。使用亚域II内的赖氨酸突变成精氨酸的全长催化失活鼠ERK2KR作为底物。ERK2KR是从载体pET32aRC中被表达在IPTG-诱导的BL21D3大肠肝菌中，作为一种生物素化的、6X组氨酸和硫氧还蛋白标记的融合蛋白，并依次用Ni-NTA亲合色谱和MonoQ离子交换色谱法纯化。激酶反应以双份试样在一只96孔板中进行，每孔33μL，在25℃反应15分，反应物由20nM His6-MEK1、2μMERK2KR、2μM ATP、10μCi/μL[γ-33P]-ATP、10mM MgCl、0.01％β-辛基葡糖苷、1mM DTT、20mM HEPES pH7.5、3％DMSO和范围从20μM至0.08nM的试验化合物组成。通过加入30μL的1.5％正磷酸终止激酶反应，将溶液转移到Millipore Multiscreen-PH板上温育5分钟使ERK2KR得以结合。由失活前反应估算非特异性活性，在该反应中在加酶之前每孔中加入30μL 1.5％的正磷酸。停止反应的板用0.75％正磷酸抽气过滤洗3次，然后用100％乙醇洗2次并空气干燥。每孔中加50μL闪烁混合物。利用Wallac Microbeta 1450JET闪烁计数器检测结合到ERK2KR中的33P。使用ActivityBase软件计算抑制百分数，IC50和Hill斜率值。
所选择的本发明苯胺基哌嗪衍生物，当用此方法试验时，得到的IC50值处在约10nM至约100μM的范围内。
实施例88
MEK1 TdF试验的一般步骤
在一只白色96孔PCR板内将1μM蛋白与微摩尔浓度(通常为1-50μM)的化合物在20μL试验缓冲液(25mM HEPES，pH7.4，300mMNaCl，1mM DTT，2％DMSO，Sypro Orange 5×)中混合。将板用透明带密封，放在一台热循环器(Chromo4，BioRad)中。在从25℃至95℃的熔化期间，按0.5℃的增量监测萤光强度。将数据输出到excel文档工作表进行定制的曲线拟合计算，以推导TdF Kd值。所有的TdF Kd值均有因键合焓变的不定性造成的约50％的最大容许误差。
所选择的本发明苯胺基哌嗪衍生物在用此方法试验时，得到的Kd值在从约1μM到约100μM的范围内。
实施例89
MEK1 Delfia酶活性试验的一般步骤
利用基于DELFIA(Perkin-Elmer)的酶试验测定化合物的抑制作用，在该试验中测试化合物的个别抑制百分数和剂量响应曲线(IC50测定)。将活化的重组人MEK1(5nM最终浓度)在含有Hepes、氯化镁、二硫苏糖醇和ATP(最终浓度2μM)的缓冲液中预温育10分钟，然后通过加入含有生物素标记物的重组MEK1底物ERK(最终浓度1μM)起始反应。反应在20℃进行60分，此时将反应混合物等分部分转移到含DELFIA试验缓冲液(Perkin-Elmer #4002-0010)的ROCHE链霉亲和素微板(Perkin-Elmer #11734776001)上以终止反应。在室温和搅拌下结合一小时后，将板用DELFIA洗涤缓冲液(Perkin-Elmer #4010-0010)洗，然后向板中加入含有磷酸酪氨酸特异性抗体(Perkin-Elmer#AD0040)的DELFIA试验缓冲液，并如上所述地温育1小时。在第二次洗后，加入Perkin-Elmer增强液(#4001-0010)并随后在搅拌下温育10分钟，使板显影。在一台Vector 1420萤光分析仪上读取铕的萤光。将含化合物的试验与反应对照物比较，确定抑制百分数和IC50。
所选择的本发明苯胺基哌嗪衍生物，当用这一方法试验时，得到的IC50值在约10nM至约100nM的范围。
实施例90
体外Aurora TdF试验
Aurora A试验
Aurora A激酶试验在低蛋白结合性384孔板(Corning Inc)中进行。所有试剂均在冰上解冻。将试验化合物在100％DMSO中稀释至所要的浓度。各反应由8nM酶(Aurora A，Upstate cat#14-511)、100nMTamra-PKAtide(Molecular Devices，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、25μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)和激酶缓冲液(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％Tween20)组成。对于每个反应，将14μL含TAMRA-PKAtide、ATP、DTT和激酶缓冲液的反应液与1μL稀释的化合物混合。通过加入5μL稀释的酶起动激酶反应。令反应在室温下进行2小时。加入60μL IMAP珠(1∶400的珠在渐近性(94.7％缓冲液A：5.3％缓冲液B)1X缓冲液，24mM NaCl中)使反应停止。再过2小时后，用一台Analyst AD(Molecular devices)测定萤光偏振。
Aurora B试验
Aurora B激酶试验在低蛋白结合性384孔板(Corning Inc)中进行。所有试剂均在冰上解冻。将化合物在100％DMSO中稀释至所要的浓度。各反应由26nM酶(Aurora B，Invitrogen cat# pv3970)、100nMTamra-PKAtide(Molecular Devices，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、50μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)和激酶缓冲液(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％Tween20)组成。对每个反应，将含TAMRA-PKAtide、ATP、DTT和激酶缓冲液的14μl溶液与1μl稀释的化合物混合。通过加入5μl稀释的酶起动激酶反应。令反应在室温下进行2小时。加入60μl IMAP珠(1∶400的珠在渐近性(94.7％缓冲液A∶5.3％缓冲液B)1X缓冲液，24mM NaCl中)使反应停止。再过2小时后，使用Analyst AD(Molecular devices)测定萤光偏振。
IC50测定
根据从试验化合物8个系列稀释点(每个双份)得到的抑制数据画出剂量-响应曲线。以化合物的浓度对照从萤光偏振度计算出的激酶活性作图。为得到IC50值，将剂量响应曲线与标准的S形曲线拟合，通过非线性回归分析导出IC50值。
所选择的本发明苯胺基哌嗪衍生物当用这一方法试验时，得到的Kd值在从约1nM到约100μM的范围内。
苯胺基哌嗪衍生物的应用
本发明的苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的病症。
通过施用有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物可以治疗的具体的疾病和障碍包括，但不限于，在美国专利6,413,974中公开的那些，该专利以参考引用的方式被并入本文。
心血管病的治疗或预防
苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的心血管病。
因此，在一项实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的心血管病的方法，包括向患者施用有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
用本方法可以治疗或预防的心血管病的说明性实例包括，但不限于，动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、心律不齐、心肌梗死、心房纤颤、心房扑动、循环性休克、左心室肥大、室性心动过速、室上性心动过速、冠状动脉病、心绞痛、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心肌病、外周动脉病、雷诺氏现象、深静脉血栓、主动脉狭窄、二尖瓣狭窄、肺动脉狭窄和三尖瓣狭窄。
在一项实施方案中，心血管病是动脉粥样硬化。
在另一实施方案中，心血管病是充血性心力衰竭。
在另一实施方案中，心血管病是冠状动脉病。
CNS障碍的治疗或预防
苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的中枢神经系统(CNS)障碍。
因此，在一项实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的CNS障碍的方法，包括向该患者施用有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
使用本方法可治疗或预防的CNS障碍的说明性实例包括，但不限于，中枢神经系统的活动减退、中枢神经系统的活动过度、神经变性病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、克-雅病、亨廷顿病、多发性硬化病、Lewy体病、抽搐病、图雷特综合症、帕金森氏病、皮克病、普利朊病或精神分裂症、癫痫、偏头痛、焦虑症、双相型障碍、抑郁症、注意缺陷多动障碍(ADHD)和痴呆。
在一项实施方案中，CNS障碍是阿尔茨海默病。
在另一实施方案中，CNS障碍是帕金森病。
在另一实施方案中，CNS障碍是ALS。
病毒性疾病的治疗或预防
苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者中的病毒性疾病。
因此，在一项实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的病毒性疾病的方法，包括向患者施用有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
用本方法可治疗或预防的病毒性疾病的说明性实例包括，但不限于，HIV，人乳头状瘤病毒(HPV)、疱疹病毒、痘病毒、爱-巴病毒、辛德毕斯病毒和腺病毒。
在一项实施方案中，该病毒性疾病是HIV。
在另一实施方案中，该病毒性疾病是HPV。
真菌感染的治疗或预防
苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的真菌感染。
因此，在一项实施方案中，本发明提供了一种治疗患者中真菌感梁的方法，包括向患者施用有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
用本发明方法可治疗或预防的真菌感梁的说明性实例包括，但不限于，曲霉病、芽生菌、念珠菌病、球孢子菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病(histomplamosis)、机会性真菌感染(包括酵母菌和霉菌)、毛霉病、足分枝菌病、副球孢子菌病和孢子丝菌病。
在一项实施方案中，真菌感染是念珠菌病。
治疗或预防与蛋白激酶活性有关的疾病
本发明的苯胺基哌嗪衍生物可以是蛋白激酶的抑制剂、调节剂或调制剂，可用于治疗或预防患者中与蛋白激酶活性有关的疾病。
因此，在一项实施方案中，本发明提供一种治疗患者中与蛋白激酶活性有关的疾病的方法，包括对患者施用有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
用本方法可治疗或预防的与蛋白激酶有关的疾病的说明性实例包括，但不限于，周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8；aurora激酶，例如Aurora-A，Aurora-B和Aurora-C；促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)；糖原合酶激酶3(GSK3beta)；c-Met激酶，例如c-Met；Pim-1激酶；关卡激酶，例如Chk1和Chk2；酪氨酸激酶，例如HER亚族(包括例如，EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4)、胰岛素亚族(包括例如，INS-R、IGF-IR、IR和IR-R)、PDGF亚族(包括例如，PDGF-α和β受体，CSFIR，c-kit和FLK-II)、FLK家族(包括例如，激酶插入域受体(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶-1(flt-1))；非受体蛋白酪氨酸激酶，例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK；以及生长因子受体酪氨酸激酶，例如VEGF-R2、FGF-R、TEK、Akt激酶等。
在一项实施方案中，本发明提供了一种抑制有需要的患者中一种或多种关卡激酶的方法，包括向患者施用治疗有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的患者中与一种或多种关卡激酶有关的疾病的或减缓其进展的方法，包括施用治疗有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗与关卡激酶有关的一种或多种疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体；以及至少一种另外的抗癌药物，其中该至少一种苯胺基哌嗪衍生物和至少一种抗癌药物的数量产生治疗效果。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的患者中一种或多种关卡激酶有关的疾病或减缓其进展的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，组合物中含有与至少一种可药用载体组合的至少一种苯胺基哌嗪衍生物，或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体。
在一项实施方案中，要抑制、调制或调节的关卡激酶是Chk1。在另一实施方案中，要抑制、调制或调节的关卡激酶是Chk2。
在一项实施方案中，本发明提供一种在有需要的患者中抑制一种或多种酪氨酸激酶的方法，包括对患者施用治疗有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗与一种或多种酪氨酸有关的疾病或减缓其进展的方法，包括施用治疗有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其可药用盐，溶剂化物、酯、前药或立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗一种或多种与酪氨酸激酶有关的疾病的方法，包括向需要这种治疗的患者施用至少一种苯胺基哌嗪衍生物，或其可药用盐，溶剂化物、酯、前药或立体异构体；以及至少一种另外的抗癌药物，其中该至少一种苯胺基哌嗪衍生物和至少一种抗癌药物的数量产生治疗效果。
在另一实施方案中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗与一种或多种酪氨酸激酶有关的疾病或减缓其进展的方法，包括施用治疗有效量的一种药物组合物，该组合物中含有与至少一种可药用的载体组合的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其可药用的盐，溶剂化物、酯、前药或立体异构体。
在具体的实施方案中，要抑制、调制或调节的酪氨酸激酶是VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2、SRC、JAK或TEK，或其组合。
在一项实施方案中，本发明提供一种在有需要的患者中抑制一种或多种Pim-1激酶的方法，包括对患者施用治疗有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其可药用的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗与一种或多种Pim-1激酶有关的疾病或减缓其进展的方法，包括施用治疗有效量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗一种或多种与Pim-1激酶有关的疾病的方法，包括向需要治疗的患者施用至少一种苯胺基哌嗪衍生物，或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体；和至少一种另外的抗癌药物，其中该至少一种苯胺基哌嗪衍生物和至少一种抗癌药物的数量产生治疗效果。
在另一实施方案中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗与一种或多种Pim-1激酶有关的疾病或减缓其进展的方法，包括施用治疗有效量的一种药物组合物，组合物中含有与至少一种可药用载体组合的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体。
在一项实施方案中，本发明提供一种治疗与Aurora激酶有关的一种或多种疾病的方法，包括向需要这种治疗的患者施用至少一种苯胺基哌嗪衍生物，或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体；以及至少一种另外的抗癌药物，其中该至少一种苯胺基哌嗪衍生物和至少一种抗癌药物的数量产生治疗效果。
在另一实施方案中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗与一种或多种Aurora激酶有关的疾病或减缓其进展的方法，包括施加治疗有效量的一种药物组合物，组合物中含有与至少一种可药用载体组合的至少一种苯胺基哌嗪衍生物或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体。
在一项实施方案中，本发明提供一种治疗与周期蛋白依赖性激酶有关的一种或多种疾病的方法，包括向需要这种治疗的患者施用一定数量的第一化合物，该化合物是一种苯胺基哌嗪衍生物，或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体；以及一定数量的至少一种第二化合物，该第二化合物是不同于苯胺基哌嗪衍生物的一种抗癌药物，其中该第一化合物和第二化合物的数量产生治疗效果。
苯胺基哌嗪衍生物还可用于抑制编码蛋白激酶的癌基因。这种癌基因的非限制性实例包括C-Met。
增生性疾病的治疗或预防
本发明的苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的增生性疾病。
因此在一项实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的增生性疾病的方法，包括向患者施用有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
用本方法可治疗或预防的增生性疾病的说明性实例包括，但不限于，癌症、动脉粥样硬化、良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、肺纤维化、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术后再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克、特发性肺纤维化、硬皮症和肝硬化。
细胞凋亡的诱发或抑制
苯胺基哌嗪衍生物可用于诱发或抑制患者的细胞凋亡。
因此，在一项实施方案中，本发明提供一种在患者中治疗或抑制细胞凋亡的方法，包括向患者施用有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
凋亡响应是多种人类疾病中的畸变，苯胺基哌嗪衍生物作为细胞凋亡的调制剂，可用于治疗癌症、病毒感染、防止HIV感染的个体中艾滋病的发展、自身免疫病(包括但不限于系统性红斑狼疮、自免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病和自身免疫性糖尿病)，神经变性病(包括但不限于，阿尔茨海默病、与AIDS有关的痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓发育不良综合症、再生障碍性贫血、与心肌梗死、中风和再灌注损伤有关的缺血性损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱发的或与酒精有关的肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统的变性疾病(包括但不限于骨质疏松和关节炎)、阿斯匹林敏感性血鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化症、肾病和癌症疼痛。
癌症的治疗或预防
本发明的苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗或预防患者的癌症。
因此，在一项实施方案中，本发明提供了治疗患者的癌症的方法，包括对患者施用有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物。
可用本方法治疗或预防的癌症的说明性实例包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤和巨细胞癌)、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(包括鳞状细胞癌和黑素瘤)；淋巴谱系的造血肿瘤(包括但不限于，白血病，例如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病或急性成淋巴细胞白血病、淋巴瘤，例如B-细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤或Burkett淋巴瘤)；来源未知的癌；髓样细胞谱系的造血肿瘤，包括但不限于，急性和慢性髓细胞源性白血病，骨髓发育不良综合症和前髓细胞白血病；间充质源性肿瘤，包括但不限于，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括但不限于，脑肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤(例如多形性成胶质细胞瘤)或神经鞘瘤；以及其它肿瘤，包括精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘瘤、甲状腺滤包癌和卡波西肉瘤。本发明的苯胺基哌嗪衍生物可用于治疗原发性和/或转移性癌症。
苯胺基哌嗪衍生物还可用于癌症的化学预防。化学预防被定义为通过阻断起动的诱变事件或阻断已遭受损伤的癌前细胞的进展，抑制侵袭性癌症的发展或抑制肿瘤复发。
苯胺基哌嗪衍生物还可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
在一项实施方案中，被治疗或预防的癌症选自：乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、白血病和淋巴瘤。
在另一实施方案中，所治疗或预防的癌症选自：乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌和前列腺癌。
在一项实施方案中，所治疗或预防的癌症是乳腺癌。
在另一实施方案中，所治疗或预防的癌症是肺癌。
在另一实施方案中，所治疗或预防的癌症是结肠直肠癌。
在另一实施方案中，所治疗或预防的癌症是前列腺癌。
在另一实施方案中，所治疗或预防的癌症是白血病。
在另一实施方案中，所治疗或预防的癌症是淋巴瘤。
在一项实施方案中，所治疗或预防的癌是实体肿瘤。
在另一实施方案中，所治疗或预防的癌症是血液或淋巴的癌症。
在一项实施方案中，所治疗或预防的癌症是原发性癌。
在另一实施方案中，所治疗或预防的癌症是转移性癌。
在又一实施方案中，患者被治疗的既有原发癌，也有转移癌。
联合疗法
在一项实施方案中，本发明提供治疗患者中的病症的方法，该方法包括向患者施用一种或多种苯胺基哌嗪衍生物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，和至少一种不是苯胺基哌嗪衍生物的另一种治疗药物，其中的施用量合起来对治疗或预防病症有效。
可用于本发明方法的另外的治疗药物包括，但不限于，抗癌药物、可用于治疗心血管病的药物、可用于治疗CNS障碍的药物，抗病毒药、抗真菌药、抗增生药、抗脱发药、消炎药、可用于治疗与蛋白激酶有关的疾病的药物、抗缺血药，或两种或多种这类药物的任何联合。
在另一实施方案中，另外的治疗药物是一种用来减小苯胺基哌嗪衍生物的任何可能的副作用的药物。这些可能的副作用包括，但不限于，恶心、呕吐、头痛、发热、嗜睡、肌肉痛、腹泻、全身疼痛和注射部位疼痛。
当对有需要的患者施用联合疗法时，联合的治疗药物，或含有该治疗药物的一种或多种组合物，可以以任何次序，例如，以顺序、并行、一起、同时等方式施用。联合疗法中各种活性物的数量可以不同(不同的剂量)或相同(相同的剂量)。
在一项实施方案中，在另外的治疗药物发挥其预防或治疗效果的期间施用一种或多种苯胺基哌嗪衍生物，或者反之亦然。
在另一实施方案中，一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和另外的治疗药物以这些药物在以单药治疗的方式治疗病症时通常采用的剂量施用。
在另一实施方案中，一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和另外的治疗药物的施用剂量低于这些药物在以单药治疗方式治疗病症时通常采用的剂量。
在又一实施方案中，一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和另外的治疗药物协同作用，并且施用剂量低于这些药物单药治疗一种病症时通常采用的剂量。
在一项实施方案中，一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和另外的治疗药物存在于同一组合物中。在一项实施方案中，此组合物适合口服给药。在另一实施方案中，此组合物适合静脉内约药。
一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和另外的治疗药物可以加合地或协同地起作用。协同组合可以使用较低剂量的一种或多种药物和/或较少次数施用联合疗法的一种或多种药物。较低剂量或较少次数地施用一种或多种药物可以减小治疗的毒性，而不降低治疗的效力。
在一项实施方案中，施用一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和另外的治疗药物可以抑制病症对一种或多种这些药物的抗性。
在一项实施方案中，另外的治疗药物以其已知的治疗有效剂量使用。在另一实施方案中，另外的治疗药物以其通常的处方剂量使用。在另一实施方案中，另外的治疗药物以低于其通常的处方剂量或其已知的治疗有效剂量使用。
在本发明的联合疗法中为治疗或预防某种病症而使用的其它药物的剂量和用药方案，可以由责任医师考虑在包装插页中的规定剂量和用药方案，患者的年龄、性别和一般健康，以及病毒感染或相关疾病或障碍的类型和严重程度来确定。当联合施用时，苯胺基哌嗪衍生物和用于治疗以上列出的疾病或病症的其它药物可以同时给药或顺序给药。这特别适用于联合药物的组分是以不同的用药时间表给药的情况，例如一种组分一天给药一次，另一组分每6小时一次，或者当组合物不同时，例如一种是片剂，而另一种是胶囊。一种包含分离剂型的试剂盒因此很方便。
通常，一种或多种苯胺基哌嗪衍生物和另外的治疗药物当作为联合治疗药物施用时，其总日剂量可以是每天约0.1-2000mg，但取决于治疗的目标、患者及给药途径，必然会有所变化。在一项实施方案中，该剂量是每天约0.2-100mg，以单剂量或2-4次分剂量给药。在另一实施方案中，该剂量是每天约1-500mg，以单剂量或2-4次分剂量给药。在又一实施方案中，该剂量是每天约1-200mg，以单剂量或2-4次分剂量给药。在另一实施方案中，该剂量是每天约1-100mg，以单剂量或2-4次分剂量给药。在另一实施方案中，该剂量为每天约1-50mg，以单剂量或2-4次分剂量给药。在另一实施方案中，该剂量为每天约1-20mg，以单剂量或2-4次分剂量给药。
用于癌症治疗的联合疗法
本发明化合物还可以用来联合(一起施用或以任何次序依次施用)一种或多种分别的抗癌治疗，例如手术、放疗、生物疗法(例如抗癌疫苗疗法)，以及/或施用至少一种与苯胺基哌嗪衍生物不同的抗癌药物，以便治疗或预防患者的癌症。本发明的化合物可以与另外的抗癌药物存在于同一剂量单元中，或在不同的剂量单元中。
适合与本发明化合物联合使用的另外的抗癌药物(也称作抗肿瘤药物)的非限制性实例包括细胞生长抑制剂、细胞毒性剂(例如但不限于，DNA相互作用剂(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷(例如泰索帝、紫杉醇)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷或替尼泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(或CPT-11)、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、或托泊替康)；微管蛋白相互作用剂(例如紫杉醇、多西他赛或埃坡霉素)；激素药物(例如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢药(例如甲氨蝶呤)；烷基化试剂(例如替莫唑胺(TEMODARTM，Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)，环磷酰胺)；法呢基蛋白转移酶抑制剂(例如，SARASARTM，(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-哌啶甲酰胺，或SCH 66336，Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)，替匹法尼(
Figure A20078004832202501
或R115777，Janssen Pharmaceuticals)，L778，123(一种法呢基蛋白转移酶抑制剂，Merck & Company，Whitehouse Station，New Jersey)，BMS 214662(一种法呢基蛋白转移酶抑制剂，Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals，Princeton，New Jersey)；信号转导抑制剂(例如，易瑞沙(Astra Zeneca Pharmaceuticals，England)，它赛瓦(EGFR激酶抑制剂)，EGFR的抗体(例如C225)，GLEEVECTM(C-abl激酶抑制剂，NovartisPharmaceuticals，East Hanover，New Jersey)；干扰素类，例如甘乐能(Schering-Plough Corporation)，聚乙二醇化干扰素(Schering-PloughCorporation)；激素类联合药物；芳香酶组合物；阿糖胞苷，阿霉素，环磷酰胺和吉西他滨。
其它可用的另外的抗癌药物包括但不限于：尿嘧啶氮芥，氮芥，异环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三亚乙基密胺，阿糖胞苷，阿霉素，环磷酰胺，氯法拉滨(
Figure A20078004832202502
Genzyme Oncology，Cambridge，Massachusetts)，克拉屈滨(Leustat，Janssen-Cilag Ltd.)，阿非迪霉素，美罗毕(Genentech/Biogen Idec)，舒尼替尼(
Figure A20078004832202503
Pfizer)，达沙替尼(或BMS-354825，Bristol-Myers Squibb)，tezacitabin(Aventis Pharma)，Sml 1，氟达拉滨(Trigan Oncology Associates)，喷司他丁(BC CancerAgency)，triapine(Vion Pharmaceuticals)，didox(Bioseeker Group)，trimidox(ALS Therapy Development Foundation)，amidox，3-AP(3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲)，MDL-101，731((E)-2’-去氧-2’-(氟亚甲基)胞苷)和吉西他滨。
其它可用的另外抗癌药物包括，但不限于，三亚乙基硫代磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，达卡巴嗪，氟尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，奥沙利铂，亚叶酸，奥沙利铂(ELOXATINTM，Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals，France)，喷司他丁，长春碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放射菌素D，柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，光神霉素，脱氧考福霉素，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，替尼泊苷，17α-炔雌醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟甲睾酮，丙酸屈他雄酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，甲泼尼龙，甲睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，醋酸甲羟孕酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林，顺铂，卡铂，奥沙利铂，Aroplatin，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，诺维本，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，Reloxafine，屈洛昔芬，六甲基密胺，阿瓦斯丁，赫赛汀，Bexxar(托西莫单抗)，万珂，Zevalin(替伊莫单抗)，Trisenox(三氧化二砷)，希罗达，长春瑞滨，卟吩姆，爱必妥，Liposomal，塞替派，六甲密胺，美法仑，曲妥珠单抗，Lerozole，氟维司群，依西美坦，异环磷酰胺，利妥昔单抗，C225和Campath(阿仑珠单抗)。
在一项实施方案中，其它抗癌药物选自：细胞生长抑制剂，顺铂，多柔比星，泰索帝，紫杉醇，依托泊苷，伊立替康，盐酸伊立替康和山梨醇注射液，托泊替康，紫杉醇，多西他赛，埃坡霉素，他莫昔芬，5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，替莫唑胺，环醚酰胺，SCH 66336，R115777，L778，123，BMS 214662，易瑞沙，它赛瓦，EGFR的抗体，格列卫，干扰素，阿糖胞苷，阿霉素，cytoxan(环磷酰胺)，吉西他滨，尿嘧啶氮芥，氮芥，异环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三亚乙基密胺，三亚乙基硫代磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，达卡巴嗪，氟尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷司他丁，长春碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，光神霉素，脱氧考福霉素，丝裂霉素C，L-门冬酰胺酶，替尼泊苷，17α-炔雌醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟甲睾酮，丙酸屈他雄酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，甲泼尼龙，甲睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，醋酸甲羟孕酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，诺维本，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，Reloxafine，屈洛昔芬，六甲基密胺，阿瓦斯丁，赫赛汀，Bexxar(托西莫单抗)，万珂，Zevalin(替伊莫单抗)，Trisenox(三氟化二砷)，希罗达，长春瑞滨，卟吩姆，爱必妥，Liposomal，赛替派，六甲密胺，美法仑，曲妥珠单抗，Lerozole，氟维司群，伊西美坦，异环磷酰胺，利妥西单抗，C225，Doxil(盐酸多柔比星脂质体注射剂)，昂他克，Deposyt，Mylotarg(吉妥珠单抗奥佐米星注射剂)，Campath(阿仑珠单抗)，西乐葆，Sutent(马来酸舒尼替尼)，Aranesp(达贝泊丁α)，优保津，Neulasta(培非司汀)，Kepivance(帕利夫明)，SU11248和PTK787。
在一项实施方案中，其它的抗癌药物是铂基药物，例如顺铂、卡铂或奥沙利铂。
在另一实施方案中，其它的抗癌药物是一种烷基化试剂。
在另一实施方案中，其它的抗癌药物是一种长春花生物碱，例如长春新碱或长春碱。
在又一实施方案中，其它的抗癌药物是一种拓扑异构酶I抑制剂。
在另一实施方案中，其它的抗癌药物是一种拓扑异构酶II抑制剂。
在另一实施方案中，其它的抗癌药物是一种抗代谢药。
在另一实施方案中，其它的抗癌药物是一种纺锤体毒素。
在另一实施方案中，其它的抗癌药物是一种抗肿瘤抗生素。
如果配制成固定剂量，这种联合药物使用在本文所述剂量范围内的本发明化合物和在其剂量范围内的其它药学活性剂或治疗方法。例如，已发现CDC2抑制剂奥罗莫星与已知的细胞毒性剂在诱发细胞凋亡方面协同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当联合制剂不合适时，苯胺基哌嗪衍生物也可以与已知的抗癌药或细胞毒性剂顺序施用。本发明在施用顺序方面没有限制；苯胺基哌嗪衍生物可以在施用已知的抗癌药或细胞毒性剂之前或之后施用。例如，周期蛋白依赖性激酶抑制剂黄酮吡多的细胞毒性活性受施用抗癌药的顺序的影响。Cancer Research，(1997)57，3375。这些知识是本领域技术人员及责任医师所了解的。
因此，在一个方面，本发明包括用于治疗患者的癌症的方法，包括向患者施用一定数量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物，或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体，以及一种或多种其它的抗癌治疗方式，其中苯胺基哌嗪衍生物/其它治疗方式的数量产生所希望的治疗效果。在一项实施方案中，所述的至少一种苯胺基哌嗪衍生物和一种或多种其它治疗方式协同地起作用。在另一实施方案中，该至少一种苯胺基哌嗪衍生物和一种或多种其它治疗方式加合地起作用。
在一项实施方案中，其它治疗方式是手术。
在另一实施方案中，其它的治疗方式是放疗。
在另一实施方案中，其它的治疗方式是生物疗法，例如激素疗法或抗癌疫苗疗法。
本发明化合物的药理性质可以通过多种药理试验证实。本文中以下所述的示例性药理试验是用本发明的化合物及其盐、溶剂化物、酯或前药进行。
组合物和给药
本发明还涉及药物组合物，其中含有至少一种苯胺基哌嗪衍生物，或其可药用的盐、溶剂化物、酯或前药，以及至少一种可药用的载体。
为了从本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以含约5-95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以作为适合口服给药的固体剂型使用。各种组合物的可药用载体和制造方法的实例可以在A.Gennaro编著的Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)，Mack PublishingCo.，Easton，Pennsylvania中查到。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例可以提到用于肠道外注射的水或水/丙二醇溶液，或者加入甜味剂和乳浊剂用于口服的溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气雾剂可以包括溶液和粉末形式的固体，它们可以与可药用的载体，例如惰性压缩气体(如氮气)相组合。
还包括准备在使用前不久转化成液体形式制剂以便口服或非肠道给药的固体形式制剂。所述液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以是可透皮递送的。这种透皮组合物可采用乳膏、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可像用于此目的本领域的常规作法一样，包含在基质型或储器型的透皮贴剂中。
本发明的组合物也可以皮下给药。
本发明化合物最好是口服或静脉内或鞘内给药，或以其合适的组合方式给药。
优选药物制剂是单位剂量形式。在这种形式，制剂被再分成合适大小的单位剂量，其中含有适量的活性组分，例如，为实现所希望的目的的有效数量。
单位剂量制剂中的活性化合物之量可以从约0.001mg至约500mg变化或调节。在一项实施方案中，单位剂量制剂中的活性化合物之量为约0.01-250mg。在另一实施方案中，单位剂量制剂中的活性化合物之量为约0.1-100mg。在另一实施方案中，单位剂量制剂中活性化合物之量为约1.0-100mg。在另一实施方案中，单位剂量制剂中活性化合物之量为约1.0-50mg。在另一实施方案中，单位剂量制剂中活性化合物之量为约1.0-25mg。
实际用量可以随患者的需要和所治疗的病症的严重程度而变。对于特定情况下合适的用药方案的确定是本领域所了解的。为方便起见，总日剂量可以分割，并根据需要在一天内分批服用。
本发明化合物和/或其可药用盐的用药量和频率应根据责任医师考虑诸如患者的年龄、状况和身材以及所治疗的症状的严重性等因素进行调节。对于口服用药，典型的推荐每日用药方案可以是每天约0.01-2000mg苯胺基哌嗪衍生物。在一项实施方案中，口服每日用药方案是每天约1-1000mg。在另一实施方案中，口服每日用药方案是每天约1-500mg。在另一实施方案中，口服每日用药方案是每天100-500mg。在另一实施方案中，口服每日用药方案是每天约1-250mg。在另一实施方案中，口服每天用药方案是每天约100-250mg。在另一实施方案中，口服每日用药方案是每天约1-100mg。在另一实施方案中，口服每日用药方案是约50-100mg。在另一实施方案中，口服每日用药方案是每天约1-50mg。在另一实施方案中，口服每日用药方案是每天约25-50mg。在另一实施方案中，口服每日用药方案是每天约1-25mg。该日剂量可以以单次剂量的形式，或是分成2-4个再分剂量的形式给药。
试剂盒
在一个方面，本发明提供一种试剂盒，其中含有有效量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物，或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，以及一种可药用的载体。
在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其中含有一定数量的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物，或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，和一定数量的至少一种上面列出的另外的治疗药物，其中二者的总量对于治疗或预防患者的病症有效。
当联合治疗方案中的组分是以一种以上的组合物形式施用时，它们可以提供成试剂盒形式，其中含有包含一个或多个容器的单一包装，一个容器内装有在可药用载体内的一种或多种苯胺基哌嗪衍生物，另一个第二容器中装有在可药用载体内的另一种治疗药物，各组合物中的活性组分的数量使得该联合药物是治疗上有效的。
在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其中含一定数量的至少一种苯胺基哌嗪衍生物，或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，和一定数量的至少一种以上列出的抗癌疗法和/或另一种抗癌药物，其中该两种或多种成分之量产生所期望的疗效。
本发明在范围上不受实施例中公开的具体实施方案的限制，这些实施例的目的是作为本发明几个方面的示例说明，任何功能上等价的实施方案均在本发明的范围之内。当然，除了这里列出和描述的以外，对于相关领域的技术人员，本发明的各种变化将是显而易见的，这些都属于本发明的范围之内。
已经列出了一些参考文献，其全部内容已经整体并入本文。

Claims (62)

1.一种式(I)化合物：
Figure A2007800483220002C1
或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体，其中虚线代表一个任选存在的另外的键，其中：
R1是含氮的杂芳基，含氮的杂环基或含氮的杂环烯基，其中R1通过环氮原子与式(I)化合物的其余部分连接，并且其中含氮的杂芳基、含氮的杂环基或含氮的杂环烯基可以任选地和独立地被选自以下基团的一个或多个基团取代：烷基，环烷基，-(亚烷基)m-杂环基，-芳基，-亚芳基-杂环基，卤素，-OH，-O-烷基，-O-亚烷基-(O-亚烷基)m-O-烷基，-杂环基-O-亚烷基-(O-亚烷基)m-O-烷基，-杂环基-亚烷基-N(R8)2，-杂环基-O-亚烷基-N(R8)2，-S-烷基，-杂环基-O-杂环基，-杂环基-O-羟烷基，-O-杂环基，-O-羟烷基，-O-亚烷基-N(R8)2，-O-亚烷基-杂环基，-杂环基-O-亚烷基-杂环基，-杂环基-环烷基，-O-亚烷基-N(R8)2，-O-芳基，N(R8)2，-亚烷基-N(R8)2，卤烷基，-(亚烷基)m-杂芳基，-O-杂芳基，-NO2，-NHSO2-烷基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-C(O)N(R8)2，-OC(O)R8和-NHC(O)R8，而且其中含氮的杂芳基、含氮的杂环基或含氮的杂环烯基可以任选地与一个芳基、杂芳基或杂环基稠合；
R2是H，烷基，卤烷基，羟烷基，-(亚烷基)m-C(O)-N(R8)2，-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2；或者R9和它所连接的环碳原子形成一个羰基；
R3是H，-烷基，卤烷基，羟烷基，-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2，-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或者R3和R3a与它们都与之连接的共同的碳原子合起来形成一个羰基、环烷基或杂环基；
R3a是H，-烷基，卤烷基，羟烷基，-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2，-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2；
R4每次出现时独立地是H，-烷基，-(亚烷基)m-芳基，-(亚烷基)m-杂芳基，-(亚烷基)m-杂环基，-(亚烷基)m-N(R8)2，-(亚烷基)m-OH，-(亚烷基)m-NHC(O)R8，羟烷基，卤烷基，-CH2NH2，-C(O)R5，-C(O)OR8，-C(O)-(亚烷基)m-N(R8)2，-C(O)NH-烷基，-C(O)N(烷基)2，-(亚烷基)m-NHC(O)R6，-NHC(O)OR8或-NHS(O)2R6；
R5是H，烷基，芳基，-杂芳基或-NHOH；
R6是H，-烷基或卤烷基；
R7是H，-OH，烷基，-O-烷基或卤烷基；
R8每次出现时独立地是H，烷基，-(亚烷基)m-芳基，-(亚烷基)m-杂环基，-(亚烷基)m-杂芳基或-(亚烷基)m-环烷基；
R9是H，烷基，-(亚烷基)m-卤烷基，-(亚烷基)m-羟烷基，-(亚烷基)m-芳基，-(亚烷基)m-杂环基，-(亚烷基)m-杂芳基或-(亚烷基)m-环烷基；
R10是H，-烷基，卤烷基，羟烷基，-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2，-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或者R10和R10a与它们都连接的共同碳原子合起来形成一个羰基、环烷基或杂环基；
R10a是H，-烷基，卤烷基，羟烷基，-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2，-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2；
R11每次出现时独立地是H，烷基，卤烷基，羟烷基，-(亚烷基)m-C(O)N(R8)2，-(亚烷基)m-NHC(O)-R9或-(亚烷基)m-N(R9)2，或者任何R11与它连接的环碳原子形成一个羰基；
R12每次出现时独立地是H，烷基，-(亚烷基)m-芳基，--(亚烷基)m-杂芳基，-(亚烷基)m-杂环基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-杂芳基，羟烷基，-C(O)R8或-C(O)OR8；
Ar是亚芳基或杂亚芳基，其中亚芳基或杂亚芳基通过它的任何2个相邻环碳原子连接，并且其中该亚芳基或杂亚芳基可以任选地被最多达4个相同或不同的取代基取代，这些取代基独立地选自：卤素，烷基，烷氧基，芳氧基，-NH2，-NH--烷基，-N(烷基)2，-SR8，-S(O)R8，-S(O)2R8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-C(O)N(R8)2，-NHC(O)R8，卤烷基，-CN和NO2，使得当Ar是四氢萘时，R2和R3都不是氢；
W是-N(R12)2-，-S-，-O-或-C(R4)2-，其中两个R4基团及其连接的共同碳原子可以合起来形成一个环烷基或杂环基，它们均可被进一步取代
Y是H，卤素，烷基或-CN；
Z是-C(R7)-或-N-，使得当存在任选的额外的键时，Z是-C(R7)-；
m在每次出现时独立地是0或1；
n是从0到2的一个整数；和
p是0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1是含氮的杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是含氮的杂环基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是含氮的苯并稠合杂芳基。
5.权利要求1的化合物，其中R1是含氮的苯并稠合杂环基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是
Figure A2007800483220004C1
Figure A2007800483220007C1
Figure A2007800483220008C1
7.权利要求1的化合物，其中R2、R3、R3a、R10、R10a和每次出现的R11均为-H；Z为-N-；n是1；p是1。
8.权利要求7的化合物，其中W是-(CR4)2-或-N(R12)-。
9.权利要求1的化合物，其中p是1，n是0。
10.权利要求1的化合物，其中p是1，n是1。
11.权利要求1的化合物，其中p是1，n是2。
12.权利要求8的化合物，其中W是NH。
13.权利要求8的化合物，其中W是-CH(NH2)-、-C(R4)(NH2)-或-CH(OH)-。
14.权利要求8的化合物，W是-C(R4)2-，其中两个R4基团和它们连接的碳原子合起来形成一个4-7元杂环基。
15.权利要求1的化合物，其中Ar是：
Figure A2007800483220008C2
16.权利要求1的化合物，其中Ar是：
Figure A2007800483220009C1
17.权利要求8的化合物，其中Ar是：
Figure A2007800483220009C2
18.权利要求8的化合物，其中Ar是：
Figure A2007800483220009C3
19.权利要求18的化合物，其中Ar是：
Figure A2007800483220009C4
20.权利要求1的化合物，其中基团
Figure A2007800483220009C5
Figure A2007800483220010C1
Figure A2007800483220011C1
21.权利要求6的化合物，其中基团
Figure A2007800483220012C1
Figure A2007800483220013C1
22.权利要求1的下式化合物
或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体，其中X是N或CH；R1与权利要求1中的定义相同。
23.权利要求22的化合物，其中X是CH。
24.权利要求22的化合物，其中X是N。
25.权利要求22的化合物，其中R1是：
Figure A2007800483220014C2
Figure A2007800483220015C1
Figure A2007800483220017C1
26.具有以下结构的化合物
Figure A2007800483220017C2
Figure A2007800483220018C1
Figure A2007800483220019C1
Figure A2007800483220020C1
Figure A2007800483220021C1
Figure A2007800483220022C1
Figure A2007800483220023C1
Figure A2007800483220024C1
或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体。
27.权利要求1的化合物的纯化形式。
28.一种药物组合物，其中含有有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体，及一种可药用的载体。
29.权利要求28的化合物，其中还含有有效量的至少一种与权利要求1的化合物不同的另外的抗癌药物。
30.权利要求29的组合物，其中至少一种另外的抗癌药物选自细胞生长抑制剂，顺铂，多柔比星，泰索帝，紫杉醇，依托泊苷，伊立替康，盐酸伊立替康和山梨醇注射液，托泊替康，紫杉醇，多西他赛，埃坡霉素，他莫昔芬，5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，替莫唑胺，环醚酰胺，SCH 66336，R115777，L778,123，BMS 214662，易瑞沙，它赛瓦，EGFR的抗体，格列卫，干扰素，阿糖胞苷，阿霉素，cytoxan(环磷酰胺)，吉西他滨，尿嘧啶氮芥，氮芥，异环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三亚乙基密胺，三亚乙基硫代磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，达卡巴嗪，氟尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷司他丁，长春碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，光神霉素，脱氧考福霉素，丝裂霉素C，L-门冬酰胺酶，替尼泊苷，17α-炔雌醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟甲睾酮，丙酸屈他雄酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，甲泼尼龙，甲睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，醋酸甲羟孕酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，诺维本，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，Reloxafine，屈洛昔芬，六甲基密胺，阿瓦斯丁，赫赛汀，Bexxar(托西莫单抗)，万珂，Zevalin(替伊莫单抗)，Trisenox(三氟化二砷)，希罗达，长春瑞滨，卟吩姆，爱必妥，Liposomal，赛替派，六甲密胺，美法仑，曲妥珠单抗，Lerozole，氟维司群，伊西美坦，异环磷酰胺，利妥西单抗，C225，Doxil(盐酸多柔比星脂质体注射剂)，昂他克，Deposyt，Mylotarg(吉妥珠单抗奥佐米星注射剂)，Campath(阿仑珠单抗)，西乐葆，Sutent(马来酸舒尼替尼)，Aranesp(达贝泊丁α)，优保津，Neulasta(培非司汀)，Kepivance(帕利夫明)，SU11248和PTK787。
31.一种药物组合物，其中含有有效量的至少一种权利要求26的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体，及一种可药用的载体。
32.权利要求31的组合物，其中还含有有效量的至少一种不是权利要求26的化合物的另外的抗癌药物。
33.权利要求32的组合物，其中该至少一种另外的抗癌药物选自细胞生长抑制剂，顺铂，多柔比星，泰索帝，紫杉醇，依托泊苷，伊立替康，盐酸伊立替康和山梨醇注射液，托泊替康，紫杉醇，多西他赛，埃坡霉素，他莫昔芬，5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，替莫唑胺，环醚酰胺，SCH66336，R115777，L778，123，BMS 214662，易瑞沙，它赛瓦，EGFR的抗体，格列卫，干扰素，阿糖胞苷，阿霉素，cytoxan(环磷酰胺)，吉西他滨，尿嘧啶氮芥，氮芥，异环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三亚乙基密胺，三亚乙基硫代磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，达卡巴嗪，氟尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷司他丁，长春碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，光神霉素，脱氧考福霉素，丝裂霉素C，L-门冬酰胺酶，替尼泊苷，17α-炔雌醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟甲睾酮，丙酸屈他雄酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，甲泼尼龙，甲睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，醋酸甲羟孕酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，诺维本，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，Reloxafine，屈洛昔芬，六甲基密胺，阿瓦斯丁，赫赛汀，Bexxar(托西莫单抗)，万珂，Zevalin(替伊莫单抗)，Trisenox(三氟化二砷)，希罗达，长春瑞滨，卟吩姆，爱必妥，Liposomal，赛替派，六甲密胺，美法仑，曲妥珠单抗，Lerozole，氟维司群，伊西美坦，异环磷酰胺，利妥西单抗，C225，Doxil(盐酸多柔比星脂质体注射剂)，昂他克，Deposyt，Mylotarg(吉妥珠单抗奥佐米星注射剂)，Campath(阿仑珠单抗)，西乐葆，Sutent(马来酸舒尼替尼)，Aranesp(达贝泊丁α)，优保津，Neulasta(培非司汀)，Kepivance(帕利夫明)，SU11248和PTK787。
34.一种治疗患者中与周期蛋白依赖性有关的疾病的方法，包括对患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
35.权利要求34的方法，其中周期蛋白依赖性激酶是CDk1。
36.权利要求34的方法，其中周期蛋白依赖性激酶是CDk2。
37.一种治疗患者中与关卡激酶有关的疾病的方法，包括对患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
38.权利要求37的方法，其中关卡激酶是ChK1。
39.权利要求37的方法，其中关卡激酶是ChK2。
40.一种治疗患者中与aurora激酶有关的疾病的方法，包括对患者施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
41.权利要求40的方法，其中的aurora激酶是Aurora-A。
42.权利要求40的方法，其中的aurora激酶是Aurora-B。
43.权利要求40的方法，其中的aurora激酶是Aurora-C。
44.一种治疗患者中与酪氨酸激酶有关的疾病的方法，包括向患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
45.权利要求44的化合物，其中酪氨酸激酶选自VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK和TEK。
46.权利要求45的方法，其中酪氨酸激酶是VEGF-R2。
47.权利要求45的方法，其中酪氨酸激酶是EGFR。
48.一种抑制和治疗患者中与Pim-1激酶有关的疾病的方法，包括对患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
49.一种治疗患者中与c-Met激酶有关的疾病的方法，包括对患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
50.权利要求49的方法，其中c-Met激酶是c-Met。
51.一种治疗患者中与MEK激酶有关的疾病的方法，包括向患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
52.权利要求51的方法，其中该mek激酶是MEK-1。
53.一种治疗患者中的癌症的方法，包括向患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
54.权利要求53的方法，还包括向患者施用有效量的至少一种另外的抗癌药物，其中该另外的药物与权利要求1的化合物不同。
55.权利要求53的方法，其中的癌症是膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、脑癌或中枢神经系统的其它癌症，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫癌、皮肤癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨髓瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤。
56.权利要求54的方法，其中至少一种另外的抗癌药物选自：细胞生长抑制剂，顺铂，aroplation，多柔比星，泰索帝，紫杉醇，依托泊苷，伊立替康，Comptostar(盐酸伊立替康和山梨醇注射液)，托泊替康，紫杉醇，多西他赛，埃坡霉素，他昔昔芬，5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，替莫唑胺，环磷酰胺，SCH 66336，R115777，L778123，BMS 214662，易瑞沙，它赛瓦，EGFR的抗体，格列卫，甘乐能，干扰素，白介素，阿糖胞苷，吉西他滨，尿嘧啶氮芥，氮芥，异环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三亚乙基密胺，三亚乙基硫代磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，达卡巴嗪，氟尿苷，阿糖巴苷，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷司他丁，长春碱，长春新碱，长春地辛，长春瑞滨，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，光神霉素，脱氧考福霉素，丝裂霉素C，L-门冬酰胺酶，替尼泊苷，17α-炔雌醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟甲睾酮，丙酸屈他雄酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，甲泼尼龙，甲睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，醋酸甲羟孕酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林，卡铂，羟基脲，安吖淀，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，诺维本，阿那曲唑，来曲唑，吉西他滨，卡培他滨，reloxafine，屈洛昔芬，六甲基密胺，阿瓦斯丁，赫赛汀，Bexxar(托西莫单抗)，万珂，Zevalin(替伊莫单抗)、Trisenox(三氧化二砷)，希罗达，卟吩姆，爱必妥，Liposomal，赛替派，六甲密胺，美法仑，曲妥珠单抗，Lerozole，氟维斯群，伊西美坦，利妥西单抗，C225，Doxil(盐酸多柔比星脂质体注射剂)，昂他克，Deposyt，Mylotarg(吉妥珠单抗奥佐米星注射剂)，Campath(阿仑珠单抗)，Sutent(马来酸舒尼替尼)，Aranesp(达贝泊丁α)，Neulasta(培非司汀)，Kepivance(帕利夫明)，SU11248和PTK787。
57.权利要求53的方法，还包括对患者进行放疗。
58.一种治疗患者中的癌症的方法，包括对患者施用有效量的至少一种权利要求26的化合物。
59.权利要求28的方法，还包括向患者施用效量的至少一种与权利要求26的化合物不同的另外的抗癌药物。
60.权利要求58的方法，其中的癌症是膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、脑癌或中枢神经系统的其它癌症，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫癌、皮肤癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨髓瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤。
61.权利要求59的方法，其中至少一种另外的抗癌药物选自：细胞生长抑制剂，顺铂，aroplation，多柔比星，泰索帝，紫杉醇，依托泊苷，伊立替康，Comptostar(盐酸伊立替康和山梨醇注射液)，托泊替康，紫杉醇，多西他赛，埃坡霉素，他昔昔芬，5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，替莫唑胺，环磷酰胺，SCH 66336，R115777，L778123，BMS 214662，易瑞沙，它赛瓦，EGFR的抗体，格列卫，甘乐能，干扰素，白介素，阿糖胞苷，吉西他滨，尿嘧啶氮芥，氮芥，异环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三亚乙基密胺，三亚乙基硫代磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，达卡巴嗪，氟尿苷，阿糖巴苷，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷司他丁，长春碱，长春新碱，长春地辛，长春瑞滨，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，光神霉素，脱氧考福霉素，丝裂霉素C，L-门冬酰胺酶，替尼泊苷，17α-炔雌醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟甲睾酮，丙酸屈他雄酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，甲泼尼龙，甲睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，醋酸甲羟孕酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林，卡铂，羟基脲，安吖淀，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，诺维本，阿那曲唑，来曲唑，吉西他滨，卡培他滨，reloxafine，屈洛昔芬，六甲基密胺，阿瓦斯丁，赫赛汀，Bexxar(托西莫单抗)，万珂，Zevalin(替伊莫单抗)、Trisenox(三氧化二砷)，希罗达，卟吩姆，爱必妥，Liposomal，赛替派，六甲密胺，美法仑，曲妥珠单抗，Lerozole，氟维斯群，伊西美坦，利妥西单抗，C225，Doxil(盐酸多柔比星脂质体注射剂)，昂他克，Deposyt，Mylotarg(吉妥珠单抗奥佐米星注射剂)，Campath(阿仑珠单抗)，Sutent(马来酸舒尼替尼)，Aranesp(达贝泊丁α)，Neulasta(培非司汀)，Kepivance(帕利夫明)，SU11248和PTK787。
62.权利要求58的方法，其中还包括对患者进行放疗。
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