CN101560238A - 倍他米松系列产品中间体—3,20双缩乙二醇的生产工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种倍他米松系列产品中间体-3，20双缩乙二醇的生产工艺方法，属于化学医药领域。该方法以醋酸可的松中间体普氏氧化物(I)和乙二醇为原料，三氟化硼、原甲酸三乙酯作为催化剂，氯代烷烃作为溶媒进行反应，将反应产物浓缩析晶，过滤，洗涤，干燥，得到反应产物。本方法可增大投料浓度，缩短反应时间，大幅度提高缩合物的收率和质量。降低了设备损耗，避免了使用毒害较大的苯类溶剂，大大减少了对人体健康的危害和环境的污染。
Description
一.技术领域：
本发明涉及倍他米松系列产品的生产工艺，特别涉及一种倍他米松系列产品3，20双缩乙二醇的生产工艺方法，属于化学医药领域。
二.背景技术：
传统制备倍他米松系列产品3，20双缩乙二醇中间体的生产方法是：以醋酸可的松中间体普氏氧化物为原料与苯、乙二醇一起搅拌、共沸蒸馏除水后，加入对甲苯磺酸，80℃回流反应10个小时，冷却，经减压蒸馏回收苯及乙二醇，析出结晶，得到3，20双缩乙二醇中间体。需要使用对人体毒害大、环境污染严重的苯做溶剂，在高温、高转速生产条件下长时间回流反应制备，对设备损耗和能源消耗相当严重。并且产品收率较低，缩合物的质量情况也不理想。
三.发明内容：
本发明针对为提供一种不使用苯类溶剂收率高的倍他米松系列产品中间体-3，20双缩乙二醇的生产工艺方法。
本发明所提供的倍他米松系列产品中间体-3，20双缩乙二醇的生产工艺方法，包括以醋酸可的松中间体普氏氧化物(I)和乙二醇为原料，三氟化硼、原甲酸三乙酯作为催化剂，氯代烷烃作为溶媒进行反应。反应式为：
将反应产物浓缩析晶，过滤，洗涤，干燥，得到反应产物。反应温度为10℃至40℃，反应温度为20℃至25℃，反应进行5-10小时，反应产物先进行减压浓缩，再降温至20℃。各原料的投放重量比例为：醋酸可的松中间体普氏氧化物∶三氟化硼-乙醚∶原甲酸三乙酯∶卤代烷∶乙二醇＝1∶0.017-0.04∶0.6-1.5∶2.0∶2.8。
本方法可增大投料浓度，缩短反应时间，大幅度提高缩合物的收率和质量。降低了设备损耗，避免了使用毒害较大的一类溶剂苯，大大减少了对人体健康的危害和环境的污染。
四.具体实施方式：
以醋酸可的松中间体普氏氧化物和乙二醇为原料，用三氟化硼-乙醚、原甲酸三乙酯作为催化剂，一种氯代烷作为溶媒，缩合反应配料比：普氏氧化物∶三氟化硼-乙醚∶原甲酸三乙酯∶氯代烷∶乙二醇＝1∶0.017-0.04∶0.6-1.5∶2.0∶2.8。在20-25℃进行缩合反应5个小时，反应完毕，进行减压浓缩，降温，过滤，干燥，得到缩合物
实施例1：对比实施例，传统的制备工艺
使用现有制备倍他米松系列产品缩合物生产工艺，将醋酸可的松中间体普氏氧化物70g、乙二醇383g、苯1218g加入反应瓶内，于75-80℃搅拌回流分水1小时，加入对甲苯磺酸0.7g继续搅拌80℃回流反应10小时，反应完毕。减压浓缩至结晶析出，降温至10℃过滤，干燥，得到缩合物68.5g，HPLC含量86％。
实施例2：本发明工艺方法
将醋酸可的松中间体普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯80g、三氯甲烷140g、三氟化硼-乙醚1.5g加入反应瓶内，于20-25℃搅拌反应5小时，反应完毕。减压浓缩至结晶析出，降温至10℃过滤，干燥，得到缩合物75g，HPLC含量90％。
实施例3：本发明工艺方法
将醋酸可的松中间体普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯80g、二氯甲烷140g、三氟化硼-乙醚1.5g加入反应瓶内，于20-25℃搅拌反应5小时，反应完毕。减压浓缩至结晶析出，降温至10℃过滤，干燥，得到缩合物75.3g，HPLC含量91％。
实施例4：本发明工艺方法
将醋酸可的松中间体普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯80g、二氯乙烷140g、三氟化硼-乙醚1.4g加入反应瓶内，于20-25℃搅拌反应5小时，反应完毕。减压浓缩至结晶析出，降温至10℃过滤，干燥，得到缩合物74.8g，HPLC含量90.4％。
实施例5：本发明工艺方法
将醋酸可的松中间体普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯105g、二氯甲烷140g、三氟化硼-乙醚2.8g加入反应瓶内，于20-25℃搅拌反应5小时，反应完毕。减压浓缩至结晶析出，降温至10℃过滤，干燥，得到缩合物75.3g，HPLC含量91％。
实施例6：本发明工艺方法
将醋酸可的松中间体普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯42g、二氯甲烷140g、三氟化硼-乙醚1.2g加入反应瓶内，于20-25℃搅拌反应5小时，反应完毕。减压浓缩至结晶析出，降温至10℃过滤，干燥，得到缩合物75.3g，HPLC含量91％。
实施例1-6的检测结果见表1(表格附后)
表1部分内容说明：
收率％＝缩合物产量÷普氏氧化物投料量×100％
提高收率％＝(缩合物产量-对照缩合物产量)÷对照缩合物产量×100％
HPLC含量：高效液相色谱检测的含量
提高含量％＝(缩合物含量-对照还原物含量)÷对照缩合物含量×100％
以上缩合物样品经高效液相色谱检测，可以看出新发明技术样品的含量明显高于现有技术样品的含量。
由上表可以看出，本发明可以使倍他米松系列产品缩合物中间体的收率和质量明显提高。除此之外，该工艺还可以增大投料浓度，缩短反应时间，大幅度提高缩合物的收率和质量。降低了设备损耗，避免了使用毒害较大的一类溶剂苯，大大减少了对人体健康的危害、环境的污染。
表1：各实施例结果比较
| 编号 | 批投料量g | 生产方法 | 产量g | 收率％ | 提高收率％ | HPLC含量％ | 提高含量％ |
| 1 | 70 | 现有技术 | 68.5 | 97.86 | 0 | 86 | 0 |
| 2 | 70 | 本发明技术，以三氯甲烷作为溶剂，原料配比：普氏氧化物∶三氟化硼乙醚∶原甲酸三乙酯＝1∶0.02∶1.14 | 75 | 107.14 | 9.49 | 90 | 4.65 |
| 3 | 70 | 本发明技术，以二氯甲烷作为溶剂，原料配比：普氏氧化物∶三氟化硼乙醚∶原甲酸三乙酯＝1∶0.02∶1.14 | 75.3 | 107.57 | 9.92 | 91 | 5.81 |
| 4 | 70 | 本发明技术，以二氯乙烷作为溶剂，原料配比：普氏氧化物∶三氟化硼乙醚∶原甲酸三乙酯＝1∶0.02∶1.14 | 74.8 | 106.86 | 9.19 | 90.4 | 5.11 |
| 5 | 70 | 本发明技术，以二氯甲烷作为溶剂，原料配比：普氏氧化物∶三氟化硼乙醚∶原甲酸三乙酯＝1∶0.04∶1.5 | 75.2 | 107.43 | 9.57 | 90.9 | 4.9 |
| 6 | 70 | 本发明技术，以二氯甲烷作为溶剂，原料配比：普氏氧化物∶三氟化硼乙醚∶原甲酸三乙酯＝1∶0.017∶0.6 | 74.9 | 107 | 9.14 | 90.3 | 4.3 |
Claims (6)
1.一种倍他米松系列产品中间体-3，20双缩乙二醇的生产工艺方法，其特征在于：
1)以醋酸可的松中间体普氏氧化物(I)和乙二醇为原料，三氟化硼、原甲酸三乙酯作为催化剂，氯代烷烃作为溶媒进行反应。反应式为：
普氏氧化物 缩合物
2)将反应产物浓缩析晶，过滤，洗涤，干燥，得到反应产物。
2.根据权利要求1所述的倍他米松系列产品中间体-3，20双缩乙二醇的生产工艺方法，其特征在于：反应温度为10℃至40℃
3.根据权利要求1所述的倍他米松系列产品中间体-3，20双缩乙二醇的生产工艺方法，其特征在于：反应温度为20℃至25℃。
4.根据权利要求1所述的倍他米松系列产品中间体-3，20双缩乙二醇的生产工艺方法，其特征在于：反应进行5-10小时。
5、根据权利要求1所述的倍他米松系列产品中间体-3，20双缩乙二醇的生产工艺方法，其特征在于：反应产物先进行减压浓缩再降温至10℃。
6.根据权利要求1所述的倍他米松系列产品中间体-3，20双缩乙二醇的生产工艺方法，其特征在于：各原料的投放重量比为：
醋酸可的松中间体普氏氧化物∶三氟化硼-乙醚∶原甲酸三乙酯∶氯代烷∶乙二醇＝1∶0.017-0.04∶0.61.5∶2.0∶2.8。
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|---|---|---|---|---|
| CN101948503A (zh) * | 2010-09-10 | 2011-01-19 | 天津金汇药业集团有限公司 | 常温均相反应制备倍他米松缩酮物的方法 |
| CN102827230A (zh) * | 2012-09-25 | 2012-12-19 | 河南利华制药有限公司 | 一种醋酸氢化可的松的制备方法 |
| CN106699830A (zh) * | 2016-11-20 | 2017-05-24 | 中国石油大学(华东) | 一种16‑β甲基孕甾烯甾体激素中间体及其制备方法 |
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2009
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