CN101516892B - 制备n-烷基纳曲酮卤化物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备N-烷基纳曲酮卤化物的方法。至少包括这些步骤，所述步骤在于：(i)使含水溶液形式的N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐与碱性试剂在含水反应介质的pH为7-10时进行反应，所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸铯、碳酸锶和它们的混合物，然后(ii)使如此获得的产物与加入的氢溴酸在含水反应介质的pH为0.5-5时进行反应，由此以获得N-甲基纳曲酮溴化物。
Description
本发明涉及制备N-烷基纳曲酮(N-alkyl naltrexone)卤化物的方法。
纳曲酮(naltrexone)的N-烷基季铵化衍生物(dérivés quaternaires)(其中纳曲酮的命名法是(5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-桥氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮或N-环丙基甲基-去氧吗啡酮(N-cyclopropylmethyl-noroxymorphone))因它们的治疗应用而被已知，尤其N-甲基纳曲酮，可以在病人中伴随吗啡治疗使用它，显著地降低吗啡和其衍生物的不良副作用，尤其对胃肠道的不良副作用。
“N-甲基纳曲酮”更特别地理解为(R)-N-甲基纳曲酮，即，对于氮原子(R)构型的化合物，为本领域的技术人员所熟知的是，(S)-N-甲基化合物具有与用于伴随吗啡治疗所希望的活性相反的活性。
下式的N-甲基纳曲酮季铵的构型通过拆分的(R)和(S)非对映异构物的1H NMR进行确定：
-铵(平伏甲基)的(S)构型：R1表示甲基和R2表示甲基环丙基，
-铵(直立甲基)的(R)构型：R2表示甲基和R1表示甲基环丙基。
甲基的在1H NMR中的化学位移(参照TMS或四甲基硅烷)对于(R)构型在3.62ppm和对于(S)构型在3.13ppm。
专利US4176186(Boehringer Ingelheim GmbH)描述去氧吗啡酮季铵化衍生物以及它们的制备方法。然而，所描述的方法包括的条件(尤其压力条件、反应物的必需量、和通过在柱上阴离子交换的转化)与所希望的工业应用不相容。
专利申请WO2004/043964 A2描述了在较低压力的方法，包括使用无水溶剂体系，尤其为1-甲基-2-吡咯烷酮，但其在杂质方面仍然具有缺 点，必需的足够低的杂质含量不可避免地导致令人不满意的收率。
因此具有不断增加的好处的是，在最好的生产条件(安全和环境)和收率下拥有可在工业规模上生产上述衍生物的方法。
目前，已经完全令人惊讶地和出乎意料地找到一种方法，该方法可以非常有利地同时改善在安全方面(不仅对于人员而且对于环境)的操作条件，和所期望的最终产品(即，N-烷基纳曲酮卤化物，特别地N-甲基纳曲酮溴化物)的收率。
根据本发明，可以实施包括根据以下方案1的步骤的方法。
方案1：
由去氧吗啡酮的盐酸盐制备N-甲基纳曲酮溴化物
在下文中，提到的用于本发明的方法的起始化合物和反应物，当它 们的制备方式没有被描述时，是可在市场上买到的或描述在文献中，或可以根据在其中描述的方法或本领域的技术人员已知的方法进行制备。
非常特别地，本发明的目的因此是新的中间化合物，然而不希望受任何理论限制，其表现为具有以下式(I)的双离子形式(其因此可以被称为N-甲基纳曲酮双离子(ion double N-methyl naltrexone))：
对于N-甲基纳曲酮双离子的氮原子各自的(R)和(S)构型的非对映异构物，以及它们的混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。
除它的无水形式外，N-甲基纳曲酮双离子还可以以水合物形式存在。
根据本发明，“水合物”理解为式(I)的化合物与一个或多个在晶格中的结晶水分子缔合或结合的形式，即排除嵌在晶体的微通道中的水(或“浸渍水”)，水合物可以首先通过对单晶体分析进行测定，然后通常通过衍射图(或粉末衍射图)的比较分析进行证实，如本领域的技术人员公知的那样并在实例1中进行说明。
上述水合物也形成本发明的一部分。例如，可以称为半水合物、二水合物和三水合物形式。
根据本发明的一种特别的实施方式，式(I)的双离子对于氮原子呈(R)构型并且是二水合物形式。
这种新的式(I)的N-甲基纳曲酮双离子化合物可以有利地通过包括这样步骤的方法进行制备，所述步骤在于使含水溶液形式的N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐与碱性试剂在该含水溶液pH为7-10，优选地9.5-9.8时和在15-30℃，优选地大约20℃的温度下反应，所述碱性试剂选自碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸铯、碳酸锶和它们的混合物。
本发明的目的还是N-甲基纳曲酮溴化物的制备方法，该方法至少包括这些步骤，所述步骤在于：
(i)使含水溶液形式的N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐与碱性试剂在该含水反应介质的pH为7-10，优选地9.5-9.8时和在15-30℃，优选地大约20℃的温度下进行反应，所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸铯、碳酸锶和它们的混合物，然后
(ii)使如此获得的产物与加入的氢溴酸(优选地为48％)，在该含水反应介质的pH为0.5-5，优选地为约1时进行反应，优选地在搅拌下再维持接触1小时，由此以获得N-甲基纳曲酮溴化物。
优选地，碱性试剂选自碳酸钠和碳酸钾和它们的混合物。
根据一种特别的实施方式，可以在上述的步骤(ii)结束时加入甲醇，将反应介质加热至20-80℃的温度，例如50-70℃，优选地大约60℃的温度，直到几乎完全溶解，然后通过过滤分离出残留的轻不溶物，以便随后冷却甲醇/水滤液，优选地冷却到大约0℃，以在其中使希望的N-甲基纳曲酮溴化物结晶。
根据另一种特别优选的实施方式，在上述的步骤(i)结束时获得的不溶产物在脱水(essorage)后被分离，然后使其悬浮在甲醇/水混合物(优选地4/1)中，由此构成用于步骤(ii)的含水反应介质，其中在步骤(ii)中与加入的氢溴酸(优选地为48％)在该含水反应介质的pH为0.5-5，优选地大约3时的反应在20-80℃，例如在50-70℃，优选地为60℃的温度下进行，直到几乎完全溶解，然后通过过滤分离残留的轻不溶物，以便随后冷却该滤液，优选地冷却至大约0℃，以在其中使希望的N-甲基纳曲酮溴化物结晶。
N-甲基纳曲酮溴化物在甲醇/水混合物中的重结晶或任选地用有机溶剂(例如甲醇)洗涤该分离产物(N-甲基纳曲酮双离子)可以除去还可能存在的亲脂性杂质O-苄基-N-甲基纳曲酮溴化物。
根据本发明的方法可以有利地包括对如此获得的N-甲基纳曲酮溴化物的纯化步骤，该纯化步骤通过使其在丙酮/水混合物(优选地80/20)中溶解，加热至回流(优选地至少达15分钟)，然后通过热过滤分离，通过使热滤液与加热的丙酮(优选地为约50℃)接触、将该反应介质冷却至0℃以下，优选地-2℃的温度使N-甲基纳曲酮溴化物沉淀来进行，如此沉淀的N-甲基纳曲酮溴化物通过过滤进行回收，并干燥。
该N-甲基纳曲酮溴化物的提纯步骤还可以通过在甲醇/水混合物或在单独的水中的溶解来进行，这样获得了相同化学物种的相似收率和质量。
在下述的方法中，N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐可以有利地通过使O-苄基-N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐经受氢化步骤来获得。
该氢化步骤有利地可以如在后面的实施例1中所描述地进行，更一般地通过使O-苄基-N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐(呈含水溶液形式)在5％炭负载钯(charbon palladiéà5％)上经受氢化反应而进行，反应介质被维持在30-50℃，优选地40℃的温度、在大约2.5巴的氢气压力下达至少约2小时以完成O-脱苄基反应。然后冷却该反应介质，并且通过过滤除去催化体系。
获得的产物可以有利地不进行分离，这可以避免任何与剩余的二甲基硫酸盐(高毒性产物)的接触。
在根据本发明的方法中，O-苄基-N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐可以有利地通过使O-苄基纳曲酮与二甲基硫酸盐在碳酸氢钠存在下在丙酮中进行反应获得，其中使反应介质回流足够长时间，优选地至少大约72小时，以达到O-苄基纳曲酮化合物的可接受的消失，对该反应的监控可以以已知方法来进行，例如通过HPLC监控。
本发明还一个目的是如此获得的新的中间化合物O-苄基-N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐。
对于O-苄基-N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐的氮原子分别的(R)和(S)构型的非对映异构物，以及它们的混合物(在这里包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。
特别地，在酚氧上的苄基保护基非常特别地具有双重优点：
-裂解不引入和不形成离子产物，仅仅使用氢气，形成的甲苯容易被除去；
-在氢化该双键后，氢化可以降低在最终产品中的7，8-二脱氢-N-甲基纳曲酮(不希望的共轭酮)的量。
而且，根据本发明的方法提供优异的上游非对映异构选择性(diastéréosélectivitéen amont)以便N-甲基纳曲酮双离子形式的分离和获得希望的最终产品，即(R)-N-甲基纳曲酮。
在本发明的方法中，O-苄基纳曲酮可以有利地通过使纳曲酮盐酸盐 或纳曲酮碱(naltrexone base)与苄基溴在碳酸钾存在下在丙酮中进行反应获得，使该反应介质优选地在大约60℃的温度下回流大约2小时，然后冷却至室温(大约20℃)以便随后过滤，任选地用丙酮洗涤，从滤液蒸发出丙酮以获得呈油形式的希望化合物。优选地，使该油溶于例如二氯甲烷中，并且用例如稀释的氢氧化钠(3％)进行洗涤。
这种在碱性介质中的液相萃取可以完全地除去残留的未苄基化的纳曲酮并且避免在烷基化/季铵化步骤中杂质3-O-甲基-N-甲基纳曲酮的形成。
该产物可以有利地不进行分离，这可以避免对包含苄基溴的介质的操作，其是催泪(lacrymogène)的和有毒的产物。
最后，在根据本发明的方法中，纳曲酮的盐酸盐或纳曲酮碱可以有利地通过去氧吗啡酮盐酸盐与溴代甲基环丙烷在碳酸氢钠存在下在二甲基乙酰胺中的反应获得，其中该反应介质被加热至60-75℃的温度，优选地65-69℃，如在例如实施例1的方法的步骤1中所描述的那样。
图1表示使用如在实施例1(1.5.2部分)描述的双离子的单晶体获得的理论衍射图(或粉末衍射图)。
图2表示使用如在实施例1(1.5.2部分)描述的双离子获得的实验衍射图(或粉末衍射图)。
下述的实施例意图在于以非限定性方式说明本发明，并因此不应该被解释为可以限定本发明的范围。
除非另作说明，否则下面NMR数据是使用参照物TMS(四甲基硅烷)获得。
实施例1：N-甲基纳曲酮溴化物的制备
1.1粗制纳曲酮碱的制备(步骤1；N-烷基化)
在装备有冷凝器和机械搅拌的500毫升反应器中先后地引入100g(0.27mol)的去氧吗啡酮盐酸盐，80.8g(0.96摩尔；3.55当量)的碳酸氢钠和300毫升的二甲基乙酰胺。将该反应介质加热至65℃-69℃。
在观察到的气体排出结束时(大约10分钟)，在30分钟内将35毫升溴代甲基环丙烷(0.44摩尔；1.6当量)引入，同时将温度保持在69℃。
N-烷基化在大约6小时内完成，反应进程通过HPLC分析进行监控(去氧吗啡酮的剩余量小于或等于0.5％)。将反应介质冷却至50℃，然后 在搅拌下在1小时内将其倒在被预热至50℃的1000毫升水和100g氯化钠的混合物中。
通过添加8毫升30％氢氧化钠将pH调节至8.6-9。获得的产物通过在15℃的过滤进行分离，并且在真空下在50℃的烘箱中干燥14小时。
最后获得86g粗制的纳曲酮(收率：88.6％)(相对于标准在HPLC上一致和在1H NMR和13C NMR结构和质量上一致)。
1H NMR：(ppm±0.01ppm)：0.45-0.65(2H，CH2(20/21)，未解析的多峰)；0.41和0.66(2H，CH2(20/21)，两多重峰)；1.11(1H，CH(19)，多重峰)；1.47和2.72(2H，CH2(15)，多重峰和dt)；1.50和2.05(2H，CH2(8)，两多重峰)；2.10和3.03(2H，CH2(7)，两多重峰)；2.48和3.03(2H，CH2(16)，两多重峰)；2.97和3.32(2H，CH2(18)，两多重峰)；4.02(1H，CH(9)，双重峰；J＝6.0Hz)±0.5Hz)；5.04(1H，CH(5)，单峰)；6.71(1H，CH(2)，双重峰；J＝8Hz±0.5Hz)；7.11(1H，COH(14)，单峰)；9.05(1H，NH，单峰)；9.05(1H，COH(3)，单峰).
13C NMR(ppm±0.1ppm)：2.6和5.0(C20和C21)；5.6(C19)；22.8(C10)；27.1(C15)；30.6(C8)，35(C7)；46(C16)；48.5(C13)；56.6(C18)；60.8(C9)；69.7(C14)；88.5(C5)；118.0(C2)；119.7(C1)；120.4(C11)；127.8(C12)；140.1(C4)；143.5(C6).
质量(化学电离(M+H)+＝342.2
1.2 O-苄基纳曲酮的制备(步骤2；O-苄基化作用)
在装备有冷凝器和机械搅拌的50毫升反应器中先后加入5.0g(0.014摩尔)的纳曲酮盐酸盐(可以使用所述碱(base))，5.0g(0.036摩尔；2.58当量)的碳酸钾和25毫升的丙酮。然后在10分钟内在20℃在搅拌下加入 2.6g(0.015摩尔；1.08当量)的苄基溴。加热回流该反应介质(60℃)2小时，然后冷却至20℃并过滤。滤饼用2×25ml丙酮进行洗涤。
在真空下将丙酮蒸发掉，并将残余油溶于40毫升二氯甲烷中然后用3×25ml的稀释氢氧化钠(3％)进行洗涤。
这种在碱性介质中的液相萃取可以完全地除去剩余的未苄基化的纳曲酮并可以避免在季铵化的步骤3中的杂质3-O-甲基-N-甲基纳曲酮的形成。
在倾析和萃取之后，将二氯甲烷溶液浓缩直到不再蒸馏为止，然后不用进一步纯化而用于后面阶段。
该产物不进行分离以避免对包含苄基溴的介质的操作，其是催泪的和有毒的产物。
结构分析：取出该获得的油的样品用于分离盐酸盐形式的O-苄基纳曲酮产物(该O-苄基纳曲酮盐酸盐通过使该油形式的碱在MTBE(或甲基叔丁基醚)中形成溶液并且加入35％盐酸而获得)。
1H NMR(ppm±0.01ppm)：1.2(2H，CH2(20)，多重峰J＝6Hz；0.46和1.20(2H，CH2(20’)，多重峰，J＝5Hz)；1.2(1H，CH(19)，多重峰，J＝7.0Hz)；3.2(2H，CH2，宽单峰)；1.67和3.2(2H，CHZ(15)，dd；J＝13.8，J＝3.0Hz，宽单峰)；1.64和2.51(2H，CHz(8)，td，J＝3.2Hz，宽单峰)；2.33和3.25(2H，CH2(7)，d，J＝14.5Hz，J＝5.0，tdJ＝14.6Hz，J＝2.0Hz)；2.51和3.45(2H，CH2(16)，宽单峰)；2.94和3.45(2H，CH2(18)，dd；J＝12.5Hz，J＝7.2Hz，宽单峰)，4.51(1H，CH(9)，宽单峰)；5.22和5.30(2H，CH2(21)和CH2(21’)； J＝12.1Hz)；5.00(1H，CH(5)；宽单峰)；6.79(1H，CH(2)和CH(1)，AB体系；J＝8.3Hz)；6.65(1H，CH(1)和CH(2)，AB体系，J＝8.3Hz)；6.65(1H，CH(23)CH(24)，苄基体系)6.65(1H，CH(25)，苄基体系)；6.65(1H，CH(24)，CH(23)，苄基体系).
13C NMR(ppm±0.1ppm)：3.8(C20)；(C20’)；6.1(C19)；24.2(C10)；27.5(C15)，31.2(C8)；35.4(C7)；47.0(C16)；49.2(C13)；58.4(C18)；61.2(C9)；70.4(C14)：72.1(C21和21’)；89.8(C5)；118.9(C2和C1)；119.9(C1和C2)；121.6(C22)；127.8(C23和C24)；128(C25)；128.5(C24和C23)；137(C3)；142.8(C11和C12)；145.9(C12和C11)；207.1(C6)
质量(离子化MH+)＝432.5
1.3N-甲基-O-苄基纳曲酮的甲基硫酸盐的制备(步骤3：N-甲基化，季铵化作用)
将在前面阶段中获得的油溶于20毫升丙酮中，然后在20℃在搅拌下倒入干燥的50毫升反应器中，在该反应器中包含1.3g(0.015mol；1.08当量)碳酸氢钠；然后在10分钟内加入6.7g(0.053mol；3.53当量)硫酸二甲酯。
在搅拌下加热回流该反应介质至少72小时直到O-苄基纳曲酮完全消失(HPLC监控)。
将该反应介质冷却至20℃然后进行过滤。
滤饼用2×10毫升丙酮进行洗涤，然后被置于碱性溶液(NaHCO3或NaOH)中。滤液在20℃进行存储以便不进行分离供后面阶段之用。
该产物不进行分离以避免对包含硫酸二甲酯的产物进行操作。类似地，将滤饼(NaHCO3+硫酸二甲酯残余物)在过滤器上用碱性介质进行溶解而不分离，以便破坏硫酸二甲酯并形成甲基硫酸钠(无毒的)。
结构分析：取少量的产物并用制备色谱法进行纯化，由此获得如下分析的样品。
1H NMR(ppm±0.01ppm)；0.41和0.88(2H，CH2(20)；多重峰，J＝5.0Hz)；1.2(1H，CH(19)，多重峰，J＝5.0Hz)；0.55和1.06(2HCH2(20’)；多重峰，J＝5.0Hz)；1.75和3.0(2H，CH2(15)，d；J＝12.5Hz)；3.1和3.41(2H，CH2(10)，多重峰d，J＝5.5Hz，J＝20.1Hz)；1.63和2.43(2H，CH2(8)，td，双重的多重峰(doublet de multiplets)，J＝13.7Hz，J＝3.2Hz，J＝11.5Hz)；2.25和3.16(2H，CH2(7)，dt，未解析的多峰(massif)，J＝14.9Hz；J＝2.8Hz)；3.66(3H，CH3(17)，s)；2.9和3.15(2H，CH2(16)，多重峰，H＝3Hz)；5.03(1H，CH(9)，d，J＝4.1Hz)5.20和5.28(2H，CH2(21)和(21’，d，J＝12.0Hz)；2.60和3.77(2H，CH2(18)；dd，dd，J＝13.5Hz，J＝9.4Hz；J＝13.5Hz，J＝3.6Hz)；5.05(1H，CH(5)，s)；6.82(2H，CH(2)和CH(1)，AB体系，J＝8.3Hz)；6.68(2H，CH(1)和CH(2)，AB体系，J＝8.3Hz)；7.33(2H，CH(23)和CH(24)，苄基体系)7.33(1H，CH(25)，苄基体系；7.33(2HCH(23)和CH(24)，苄基体系).
13C NMR(ppm±0.1ppm)：3.6(C20)；4.2(C19)；7.1(C20’)；25(C15)；27.9(C10)；32.5(C8)；35.3(C7)；49.0(C13)；53.8(C17)；58(C16)；71.4(C9)；72(C14)；7.21(C21和21’)，73.2(C18)；89.6(C5)；119.0(C2和C1)；120.3(C(1)和C(2))；121.1(C22)；127.8(C23和C24)128.1(C25)；128.5(C24和C23)；136.8(C3)；143.3(C11和C12)；146.0(C12和C11)；206.8(C6).
质量(化学电离M+)＝466
通过HPLC分析，证实存在对于氮原子分别的(R)和(S)构型，其R/S构型比为96.6/3.4。
1.4 N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐的制备(步骤4：O-脱苄基化)
将上述丙酮溶液浓缩至三分之一，然后加入100毫升水，并且在真空下继续蒸馏直到丙酮已经被除去。
在冷却至20℃之后，在上述溶液加入在5％炭负载钯(0.3g)。
然后将反应介质升温到40℃。进行吹扫程序(N2/H2)，然后建立2.5巴的氢气压力。
使用HPLC监控，在大约2小时之后该O-脱苄基化完成，(N-甲基-O-苄基纳曲酮的甲基硫酸盐的含量小于0.5％)。将反应介质冷却至20℃并过滤以除去催化剂。
将由此获得的N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐的水溶液直接用于后面阶段中。
在酚氧上的苄基保护基具有双重好处：
-裂解不引入和不形成离子产物，仅仅使用氢气，形成的甲苯容易被除去；
-氢化可以降低在氢化该双键之后在最终产品中的7，8-二脱氢-N-甲基纳曲酮(共轭酮，因此活泼结构)的量。
该产物不进行分离以避免与剩余的硫酸二甲酯(高毒性产物)接触。
1.5N-甲基纳曲酮溴化物的制备(步骤5：甲基硫酸盐/溴化物交换)
1.5.1N-甲基纳曲酮双离子(这种化合物的分离)
在真空下浓缩来自阶段4的水溶液直到获得30毫升的剩余体积，然后加入1g Na2CO3直到获得大约9.5-9.8的pH(碳酸钠在水中的自然pH)。
使反应介质在搅拌下维持在20℃达1小时。
在该步骤中使用碳酸钠特别地可以在接触1分钟后破坏硫酸二甲酯。
使形成的不溶物脱水，由此看出N-甲基纳曲酮双离子可以在特定pH条件下存在(通过使用碳酸钠Na2CO3)。
结构分析：将上面获得的经脱水的不溶物的一部分悬浮在大约pH9.5的水中(其可以在分析前通过“脱盐化”提纯双离子)然后通过脱水进行分离并进行干燥。
1H NMR(ppm±0.01ppm)；0.0和0.48(2H，CH2(C20))；多重峰，J＝5.0Hz，J＝4.5Hz)；0.88(1h，CH(19)，多重峰，J＝4.0Hz)；0.29和0.60(2H，CHz(20’)，多重峰，J＝4.8Hz)；1.49和2.51(2H，CH2(15)，双重的多重峰，J＝10.4Hz)2.79和3.29(2H，CH2(10)，d，J＝19.9Hz)；1.57和1.97(2H，CH2(8)oR(7)；dd，双重的多重峰，J＝13.8Hz，J＝3.9Hz，J＝15.2Hz)；1.77和2.71(2H，CH2(7)oR(8)，双重的多重峰s，dt，J＝13.9Hz，J＝14.9Hz，J＝5.4Hz)；3.38(3H，CH3(17)，s)；2.80和3.03(2H，CH2(16)；dd；J＝13.0Hz，J＝3.5Hz)；3.72(1H，CH(9)，d，J＝4.6Hz)；2.47和3.60(2H，CH2(18)；t，dd，J＝9.8Hz，J＝13.9Hz，J＝3.5Hz)；4.54(1H，CH(5)，s)，6.35(2H，CH(2)和CH(1)，AB体系，J＝8.2Hz)；6.26(2H，CH(1)和CH(2)，AB体系，J＝8.1Hz).
13C NMR(ppm±0.1ppm)＝0.0(C20)；1.3(C19)；3.7(C20’)；22.2(C15)；25.4(C10)；30.2(C8orC7)；30.3(C7orC8)；47.0(C13)；51.0(C17)；55.5(C16)；69.8(C9)；70.3(C18)；70.5(C14)；111.9(C5)；118.9(C2和C1)；119.6(C1和C2)：124.1(C3)；143.8(C11和C12)；147.8(C12和C11)；211.5(C6).
质量(化学电离MH+)＝356
元素分析：
-理论计算值(C 60.7％；H 7.68％；N 3.37％；O 28.24％)
-实验值(C 61.64％；H 7.6％；N 3.19％)。
这两个值考虑了14.45％的含水量，其可以先验地被解释为三水合物形式(3H2O)的水化度。然而，还进行了以下分析。
粉末X射线衍射(XRD)的分析：
该分析在来自Brüker公司的D5005衍射计中进行。该角度范围为2.00-40.00°28，步距(pas)为0.02°20为和每步2秒。对于铜管，该发生器(générateur)被设置为50kV-40mA，该铜管的入射光束波长是 
如上述地通过″脱盐化″进行纯化的双离子得到实验衍射图(参见图2)，其显示与对应于二水合物(2H2O)晶体结构的理论衍射图相比较是相同的。该理论衍射图通过模拟(参见图1； 
软件)使用对相同的通过“脱盐化”纯化的双离子的单晶的研究结果获得的。
使用单晶体(2H2O)获得的水化度和使用元素分析(3H2O)上获得的水化度的差异通过在晶格结构中存在两个结晶水分子和一个来源于嵌在晶体的微通道中的水(浸渍水)的水分子进行解释。
通过HPLC分析，证实存在对于氮原子分别的(R)和(S)构型，其R/S构型比为98/2。
1.5.2 N-甲基纳曲酮溴化物
将前面的不溶物悬浮在20毫升MeOH/水的(4/1)混合物中，加入氢溴酸(适量pH＝3)和然后使反应介质升温到60℃直到溶解几乎完成。
将轻不溶物(不溶解的N-甲基纳曲酮)滤出，然后将滤液冷却至0℃。在冷却时粗制N-甲基纳曲酮溴化物结晶，然后将其脱水。
在甲醇/水的混合物中的重结晶(N-甲基纳曲酮溴化物)或任选地用有机溶剂(例如甲醇)洗涤该分离后产物(“双离子”)可使亲脂性杂质O-苄基-N-甲基纳曲酮溴化物被除去。
1.6纯N-甲基纳曲酮溴化物的制备(步骤6：在丙酮/水中的重结晶)
将5.6g粗制的N-甲基纳曲酮溴化物(干燥的)、7.5毫升水和22毫升丙酮(即5体积的丙酮/水的80∶20混合物)先后引入到装备冷凝器的50毫升反应器中。回流该介质15分钟。对该混浊物(不溶解的N-甲基纳曲酮溴化物)进行热过滤(60℃)，并且将该热滤液倒入10毫升50℃的丙酮中。
产物在溶液中沉淀，溶液被冷却至-2℃并且滤出沉淀。
产物在真空下在20℃干燥48小时。
最后获得了4.3g纯的N-甲基纳曲酮溴化物(相对于粗制N-甲基纳曲酮溴化物的76％收率，和相对于起始纳曲酮盐酸盐的70％收率)。
物理性质：
熔点：(DSC)：262℃
1H NMR(ppm，±(0.01)：和纳曲酮一致，除了3.7(3H，C(22)单峰)；13C(ppm±0.01)和纳曲酮一致，除了58(C(22))。
在各个方面与文献数据一致。
实施例2：N-甲基纳曲酮溴化物的制备(步骤5：甲基硫酸盐/溴化物交换，不分离中间物的变型
在真空下浓缩来自实施例1的步骤4的水溶液直到获得30毫升的剩余体积，然后引入1g Na2CO3直到获得大约9.5-9.8的pH(碳酸钠在水中的自然pH)。
该反应介质在搅拌下被维持在20℃达1小时，然后在1小时内加入2.1ml的48％氢溴酸直到pH为大约1，在搅拌下再维持接触1小时。
使该反应介质的不溶物脱水，滤饼用10毫升丙酮洗涤然后在真空下(10毫米汞柱)在40℃的烘箱中干燥12小时。
获得9.35g粗制的N-甲基纳曲酮溴化物和无机盐(NaBr和MeSO4Na；粗制的N-甲基纳曲酮溴化物滴定度为50％)的混合物。
实施例3：N-甲基纳曲酮溴化物的制备(步骤5：甲基硫酸盐/溴化物交换，不分离中间物、使用甲醇的变型)
在实施例1的方法的步骤5中，在用HBr处理后，加入40ml甲醇，然后使整体升温至60℃直到几乎完全溶解。滤出轻不溶物(不溶解的N-甲基纳曲酮溴化物)。
将滤液(甲醇/H2O混合物)冷却至0℃。在冷却时粗制MNTX溴化物结晶，然后进行脱水。
这种变型的主要优点是无机盐(NaBr、CH3SO4Na)在甲醇/水混合物中的增溶作用，而NaBr在乙醇/水混合物中是微溶的。
Claims (23)
1.N-甲基纳曲酮双离子，具有式：
其呈二水合物形式，其具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱。
2.制备如在权利要求1中所定义的N-甲基纳曲酮双离子化合物的方法，其包括这样的步骤，所述步骤在于使含水溶液形式的N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐与碱性试剂在该含水反应介质的pH为7-10时进行反应，所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸铯、碳酸锶和它们的混合物。
3.制备N-甲基纳曲酮溴化物的方法，至少包括这些步骤，所述步骤在于：
(i)使含水溶液形式的N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐与碱性试剂在该含水反应介质的pH为7-10时进行反应，所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸铯、碳酸锶和它们的混合物，然后
(ii)使如此获得的产物与加入的氢溴酸在该含水反应介质的pH为0.5-5时进行反应，由此获得N-甲基纳曲酮溴化物。
4.根据权利要求2的方法，特征在于碱性试剂选自碳酸钠和碳酸钾和它们的混合物。
5.根据权利要求3的方法，特征在于碱性试剂选自碳酸钠和碳酸钾和它们的混合物。
6.根据权利要求3的方法，其中在步骤(ii)结束时加入甲醇，将该反应介质加热到20-80℃的温度，然后通过过滤分离残留的不溶物，以便随后冷却滤液，在该滤液中使希望的N-甲基纳曲酮溴化物结晶。
7.根据权利要求5的方法，其中在步骤(ii)结束时加入甲醇，将该反应介质加热到20-80℃的温度，然后通过过滤分离残留的不溶物，以便随后冷却滤液，在该滤液中使希望的N-甲基纳曲酮溴化物结晶。
8.根据权利要求3的方法，其中在步骤(i)结束时获得的不溶产物在脱水后被分离，然后将其悬浮在甲醇/水混合物中，由此构成用于步骤(ii)的含水反应介质，在步骤(ii)中与氢溴酸的反应在20-80℃的温度下进行，然后通过过滤分离残留的不溶物，以便随后冷却该滤液，在该滤液中使希望的N-甲基纳曲酮溴化物结晶。
9.根据权利要求5的方法，其中在步骤(i)结束时获得的不溶产物在脱水后被分离，然后将其悬浮在甲醇/水混合物中，由此构成用于步骤(ii)的含水反应介质，在步骤(ii)中与氢溴酸的反应在20-80℃的温度下进行，然后通过过滤分离残留的不溶物，以便随后冷却该滤液，在该滤液中使希望的N-甲基纳曲酮溴化物结晶。
10.根据权利要求6的方法，其中在步骤(i)结束时获得的不溶产物在脱水后被分离，然后将其悬浮在甲醇/水混合物中，由此构成用于步骤(ii)的含水反应介质，在步骤(ii)中与氢溴酸的反应在20-80℃的温度下进行，然后通过过滤分离残留的不溶物，以便随后冷却该滤液，在该滤液中使希望的N-甲基纳曲酮溴化物结晶。
11.根据权利要求7的方法，其中在步骤(i)结束时获得的不溶产物在脱水后被分离，然后将其悬浮在甲醇/水混合物中，由此构成用于步骤(ii)的含水反应介质，在步骤(ii)中与氢溴酸的反应在20-80℃的温度下进行，然后通过过滤分离残留的不溶物，以便随后冷却该滤液，在该滤液中使希望的N-甲基纳曲酮溴化物结晶。
12.根据权利要求3的方法，其中使如此获得的N-甲基纳曲酮溴化物经受纯化步骤，该纯化步骤通过在丙酮/水混合物中溶解，加热回流，然后通过热过滤分离，通过使热滤液与加热的丙酮接触、使该反应介质冷却至0℃以下而使N-甲基纳曲酮溴化物沉淀来进行，如此沉淀的N-甲基纳曲酮溴化物通过过滤进行回收。
13.根据权利要求5的方法，其中使如此获得的N-甲基纳曲酮溴化物经受纯化步骤，该纯化步骤通过在丙酮/水混合物中溶解，加热回流，然后通过热过滤分离，通过使热滤液与加热的丙酮接触、使该反应介质冷却至0℃以下而使N-甲基纳曲酮溴化物沉淀来进行，如此沉淀的N-甲基纳曲酮溴化物通过过滤进行回收。
14.根据权利要求6的方法，其中使如此获得的N-甲基纳曲酮溴化物经受纯化步骤，该纯化步骤通过在丙酮/水混合物中溶解，加热回流，然后通过热过滤分离，通过使热滤液与加热的丙酮接触、使该反应介质冷却至0℃以下而使N-甲基纳曲酮溴化物沉淀来进行，如此沉淀的N-甲基纳曲酮溴化物通过过滤进行回收。
15.根据权利要求7的方法，其中使如此获得的N-甲基纳曲酮溴化物经受纯化步骤，该纯化步骤通过在丙酮/水混合物中溶解，加热回流，然后通过热过滤分离，通过使热滤液与加热的丙酮接触、使该反应介质冷却至0℃以下而使N-甲基纳曲酮溴化物沉淀来进行，如此沉淀的N-甲基纳曲酮溴化物通过过滤进行回收。
16.根据权利要求8的方法，其中使如此获得的N-甲基纳曲酮溴化物经受纯化步骤，该纯化步骤通过在丙酮/水混合物中溶解，加热回流，然后通过热过滤分离，通过使热滤液与加热的丙酮接触、使该反应介质冷却至0℃以下而使N-甲基纳曲酮溴化物沉淀来进行，如此沉淀的N-甲基纳曲酮溴化物通过过滤进行回收。
17.根据权利要求9的方法，其中使如此获得的N-甲基纳曲酮溴化物经受纯化步骤，该纯化步骤通过在丙酮/水混合物中溶解，加热回流，然后通过热过滤分离，通过使热滤液与加热的丙酮接触、使该反应介质冷却至0℃以下而使N-甲基纳曲酮溴化物沉淀来进行，如此沉淀的N-甲基纳曲酮溴化物通过过滤进行回收。
18.根据权利要求10的方法，其中使如此获得的N-甲基纳曲酮溴化物经受纯化步骤，该纯化步骤通过在丙酮/水混合物中溶解，加热回流，然后通过热过滤分离，通过使热滤液与加热的丙酮接触、使该反应介质冷却至0℃以下而使N-甲基纳曲酮溴化物沉淀来进行，如此沉淀的N-甲基纳曲酮溴化物通过过滤进行回收。
19.根据权利要求11的方法，其中使如此获得的N-甲基纳曲酮溴化物经受纯化步骤，该纯化步骤通过在丙酮/水混合物中溶解，加热回流，然后通过热过滤分离，通过使热滤液与加热的丙酮接触、使该反应介质冷却至0℃以下而使N-甲基纳曲酮溴化物沉淀来进行，如此沉淀的N-甲基纳曲酮溴化物通过过滤进行回收。
20.根据权利要求3-19任一项的方法，其中N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐通过使O-苄基-N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐经受氢化步骤获得。
21.根据权利要求20的方法，其中O-苄基-N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐通过O-苄基纳曲酮与硫酸二甲酯在碳酸氢钠存在下在丙酮中的反应获得，其中使该反应介质回流足够长时间，以达到O-苄基纳曲酮化合物的可接受的消失。
22.根据权利要求21的方法，其中O-苄基纳曲酮通过纳曲酮盐酸盐或纳曲酮碱与苄基溴在碳酸钾存在下在丙酮中的反应获得，其中使该反应介质回流，然后冷却以便随后过滤，从滤液蒸发出丙酮以获得呈油形式的希望化合物。
23.根据权利要求22的方法，其中纳曲酮盐酸盐或纳曲酮碱通过去氧吗啡酮盐酸盐与溴代甲基环丙烷在碳酸氢钠存在下在二甲基乙酰胺中的反应获得，其中该反应介质被加热至60-75℃的温度。
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