CN101495458B - 作为加压素受体抑制剂的取代的芳基咪唑酮和-三唑酮 - Google Patents
作为加压素受体抑制剂的取代的芳基咪唑酮和-三唑酮 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及新的、取代的4-芳基咪唑-2-酮和5-芳基-1，2，4-三唑酮，其生产方法，和其单独或者以结合形式对于治疗和/或预防疾病的应用和其对于生产治疗和/或预防疾病，特别是对于治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。
Description
本申请涉及新的、取代的4-芳基咪唑-2-酮和5-芳基-1，2，4-三唑酮，其生产方法，和其为治疗和/或预防疾病单独的或者结合的应用和其用于生产为治疗和/或预防疾病，特别是为治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。
人体的液体含量受各种生理控制机理的支配，其目的是保持它恒定(容量体内平衡)。在本方法中，血管系统的容量装填和血浆的渗量连续地通过适当的传感器(压力感受器和渗压感受器)记录。这些传感器提供给脑中的相关中心的信息通过体液和神经信号调节饮用行为并且通过肾控制液体排泄。肽激素加压素在这点上具有极其的重要性[Schrier R.W.，Abraham，W.T.，New Engl.J.Med.341，577-585(1999)]。
加压素在第三脑室(下丘脑)的壁中在视上核(Nucleus supraopticus)和室旁核(N.paraventricularis)中在专门的内分泌神经元中产生并且从那里沿着它的神经突起运输进入脑垂体(神经垂体)后面的叶突。在那里激素根据刺激释放进入血流。例如作为急性失血，大量出汗，拖长的口渴或者腹泻的结果，体积减少刺激激素的加剧流出。相反地，通过血管内容积的增加，例如由于增加液体摄取抑制加压素的分泌。
加压素主要通过与三种受体结合发挥它的作用，该三种受体归类为V1a，V1b和V2受体并且属于G蛋白-偶联受体类。V1a受体主要位于血管平滑肌肉组织的细胞。它们的活化作用产生血管收缩，作为其结果外周阻力和血压上升。除了这些，V1a受体在肝脏中也是可检测的。V1b受体(也称为V3受体)在中枢神经系统中是可检测的。连同促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，加压素通过V1b受体调节基本的和应激诱发的促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌。V2受体位于在肾中的肾集合管的末梢管状上皮和上皮。它们的活化作用致使这些上皮透水。该现象应归于在上皮细胞的管腔膜中水通道蛋白(aquaporins)(专门的水通道)的加入。
加压素对于来自肾中尿的水的重吸收的重要性由尿崩症的临床现象明朗化，其由激素的不足引起，例如由于脑垂体损害。如果他们不给予替换激素遭受该临床现象的病人排泄最高达20升尿/24小时。该体积相当于原尿(primary urine)的大约10％。因为它对于来自尿的水重吸收的非常的重要性，加压素也同义称为抗利尿激素(ADH)。逻辑上，加压素/ADH对于V2受体作用的药理学抑制导致增加的排尿。然而，与其它的利尿剂(噻嗪类和环利尿剂)的作用相反，V2受体拮抗体导致增加的水排泄，基本上没有增加电解质的排泄。这意味着通过V2拮抗药，容量体内平衡可以被修复，在过程中没有影响电解质体内平衡。因此具有V2拮抗剂活性的药物显得特别地适合于用水治疗与身体超负荷有关的所有疾病情况，同时没有实际上增加电解质。在临床化学如低钠血症中重要的电解质异常是可测量的(钠浓度＜135mmol/L)；它是在医院病人中最重要的电解质异常，单单在美国每年发病率是大约5％或者250,000例。如果血浆钠浓度降到115mmol/L之下，逼近昏迷状态和死亡。
取决于下列原因，区别低血容量性(hypovolaemic)，等血容量性(euvolaemic)和高血容量性(hypervolaemic)低钠血症。伴随浮肿形成的高血容量性的形式临床上是重要的。其典型的例子是不适当的ADH/加压素分泌(SIAD)综合征(例如颅脑外伤后或者在癌瘤中作为伴肿瘤效应)和在肝硬化中高血容量性低钠血症，各种肾病和心功能不全[De Luca L.等，Am.J.Cardiol.96(补充)，19L-23L(2005)]。特别地，具有心功能不全的病人，尽管他们相对的低钠血症和高血容量症(hypervolaemia)，经常显示升高的加压素水平，在心功能不全中其被视为通常干扰的神经体液调节的结果[Francis G.S.等，Circulation 82，1724-1729(1990)]。
干扰神经激素调节在交感神经紧张的上升中和在肾素-血管紧张素-醛固酮系统适当的活化中本质地表现自身。虽然这些组分一方面通过β受体阻断剂和另一方面通过ACE抑制剂或者血管紧张素受体的抑制现在是心功能不全药理学治疗的可靠组分，在高级心功能不全中不适当的加压素分泌的上升目前仍然不能足够地治疗。就增加的负重而言除了通过V2受体调节的水的保留和与此相关的不利的血流动力结果，左心室的排空，在肺血管中的压力和心输出量也受通过V1a受体调节的血管收缩的不利影响。此外，在动物试验数据基础上，对心肌直接的异常肥胖促进的作用也归因于加压素。与肾的容量扩展影响相反，其通过V2受体的活化调节，对于心肌的直接作用通过V1a受体的活化引发。
因为这些原因，抑制加压素对于V2和/或对于V1a受体作用的物质看来适合于治疗心功能不全。特别地，对于两种加压素受体(V1a和V2)具有组合活性的化合物应该既具有希望的肾影响也具有血流动力影响并且因此对于治疗具有心功能不全的病人提供特别理想的性质。这种组合加压素拮抗剂的供给同样看起来有意义因为单独通过V2受体阻滞调节的容量减少可以导致渗压感受器的刺激并且结果免除在加压素中进一步代偿性增加。结果，在没有同时阻滞V1a受体的组分的情况下，加压素的不良影响，例如血管收缩和心肌萎缩，可能进一步地加剧[Saghi P.等，Europ.Heart J.26，538-543(2005)]。
某些咪唑啉酮乙酰胺衍生物的合成和它们的抗菌作用在J.J.Bronson等，Bioorg.Med.Chem.Lett.13，873-875(2003)中报到。具有药理学活性的咪唑啉酮烷酸在EP 051829-A1中描述。在WO99/54315中，揭示了具有神经保护活性的取代的三唑酮，并且在WO2006/117657中描述了作为消炎药的三唑酮衍生物。进一步地，在EP503548-A1和EP 587134-A2中，要求保护环脲衍生物和其对于治疗血栓形成的应用。在WO 2005/086836，WO 2005/06892和WO2005/097112中揭示了作为离子通道调节剂的取代的咪唑-和三唑硫酮。在WO 02/066447中还描述了作为神经磷脂酶抑制剂的三唑硫酮衍生物。
本发明的目的是具有以下通式(I)的化合物
其中
A代表N或者C-R4，其中
R4意思是氢或者(C1-C4)烷基，
R1代表(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或者(C2-C6)炔基，其每一个可以一-三次地、相同地或者不同地被选自卤素，氰基，氧代(Oxo)，三氟甲基，(C3-C7)环烷基，苯基，-OR10，-NR11R12，-C(＝O)-OR13和-C(＝O)-NR14R15的基团取代，在其中
(i)(C3-C7)环烷基可以最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羟基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代，
(ii)苯基可以最高达三次地、相同地或者不同地被选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，羟基甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷氧基甲基，羟基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，氨基羰基，一-(C1-C4)烷基氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的基团取代，
(iii)R10，R11，R12，R13，R14和R15在各自单独出现时互相独立地意思是氢，(C1-C6)烷基或者(C3-C7)环烷基，在其中
(C1-C6)烷基本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被氨基，羟基，(C1-C4)烷氧基，羟基羰基和/或(C1-C4)烷氧羰基取代，
和
(C3-C7)环烷基本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羟基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代，
和/或
(iv)R11和R12以及R14和R15分别成对地连同它们连接的氮原子形成4-7元杂环，其可以包含来自N，O和S的其它杂原子和最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羟基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代，
或者
R1代表(C3-C7)环烷基，其可以最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，氨基和/或氧代取代，
R2代表苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基或者苯并呋喃基，其每一个可以一-三次地、相同地或者不同地被选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和苯基的基团取代，
在其中，最后提出的苯基基团本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，羟基-(C1-C4)-烷基和(C1-C4)烷基硫代(Alkylthio)范围的基团取代，
L1代表具有式-(CR5AR5B)m-的基团，在其中
m意思是数字1，2或者3
和
R5A和R5B互相独立地意思是氢或者(C1-C4)烷基
或者
两个与相同的碳原子结合的基团R5A和R5B彼此连接并且一起形成-(CH2)n-桥，在其中
n意思是数字2，3，4或者5，
或者，当m代表数字2或者3时，
两个与相邻的(1，2-或2，3-)或者不相邻的(1，3-)碳原子结合的基团R5A和/或R5B彼此连接并且一起形成-(CH2)p桥，在其中
p意思是数字1，2，3或者4，
其中，当基团-CR5AR5B-出现若干次时，R5A和R5B各自的意思在每一种情况下可以是相同的或者不同的，
或者
L1代表具有下式的基团
L2代表*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-或者*-CR6AR6B(CR7AR7B)-O-的基团，在其中
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
q意思是数字0，1或者2
R6A意思是氢或者(C1-C4)烷基，
R6B意思是氢，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C3-C6)环烷基或者苯基，其可以最高达二次地、相同地或者不同地被卤素，(C1-C4)烷基和/或三氟甲基取代，或者意思是具有式-C(＝O)-OR16或者C(＝O)-NR17R18的基团，在其中
R16，R17和R18互相独立地表示氢，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)环烷基
或者
R17和R18连同它们连接的氮原子形成4到6-元杂环，其可以包含来自N，O和S的其它杂原子和最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羟基和/或(C1-C4)烷氧基取代，
或者
R6A和R6B彼此连接并且一起形成-(CH2)r桥，在其中
r意思是数字2，3，4或者5
并且桥的一个CH2基团可以换成-O-，-S-或者＞N-R19，在其中
R19表示氢或者(C1-C4)烷基，
R7A意思是氢，氟，(C1-C4)烷基或者或者(C1-C4)烷氧基，
R7B意思是氢，氟，(C1-C4)烷基，羟基-(C1-C4)烷基或者具有式-OR20，-NR21R22，-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基团，在其中
R20，R21，R22，R23，R24和R25互相独立地表示氢，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)环烷基
或者
R21和R22以及R24和R25分别成对地连同它们连接的氮原子形成4到6-元杂环，其可以包含来自N，O和S的其它杂原子和最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羟基和/或(C1-C4)烷氧基取代，
或者
R7A和R7B一起形成氧代基(Oxo-Gruppe)
或者
R7A和R7B彼此连接并且一起形成-(CH2)s桥，在其中
s意思是数字2，3，4或者5
并且桥的一个CH2基团可以换成-O-，-S-或者＞N-R26，在其中
R26表示氢或者(C1-C4)烷基，
其中，当基团-CR7AR7B-出现若干次时，R7A和R7B各自的意思在每一种情况下可以是相同的或者不同的，
或者
L2代表具有下式的基团
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
x意思是数字1，2，3或者4，
其中环的一个CH2基团可以换成-O-，-S-或者＞N-R27，在其中
R27表示氢或者(C1-C4)烷基，
和
R6B和R7B每一个具有上述意思，
R3代表苯基，萘基或者具有最高达三个来自N，O和/或S的杂原子的5到10-元杂芳基，其每一个可以一-三次地、相同地或者不同地被选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷基硫代，(C1-C4)烷基亚硫酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，二-(C1-C4)烷基氨基和苯基的基团取代，
在其中，最后提出的苯基基团本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
或者基团
L2-R3一起形成具有下式的基团
在其中
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
D意思是CH2或者O，
E意思是NH，N-CH3，O或者S，
t意思是数字0或者1，
R8意思是选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基，
u意思是数字0，1或者2，
其中，当取代基R8出现若干次时，它的意思可以是相同的或者不同的，
和
R9意思是氢或者(C1-C4)烷基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物是具有式(I)的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，被式(I)包括的具有以下提到的式的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物和被式(I)包括的以下作为应用实施例提到的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，只要被式(I)包括的具有以下提到的式的化合物不是已经是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以位置异构形式(对映异构体，非对映异构体)存在。本发明因此包括对映异构体或者非对映异构体和其各自的混合物。由这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物，可以以已知的方式分离位置异构单一的组分。
只要根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。
作为在本发明上下文中的盐，优选根据本发明的化合物的生理无害的盐。还包括的是本身不适合于药物应用但是可以例如用于根据本发明的化合物的分离或者提纯的盐。
根据本发明的化合物的生理无害的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。
根据本发明的化合物的生理无害的盐还包括常见碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和铵盐，该铵盐衍生自氨或者具有1-16个C原子的有机胺，例如和优选乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙基胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲氨基乙醇，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中其以固态或者液态通过与溶剂分子配位形成配合物的根据本发明的化合物的那些形式被描述成溶剂化物。水合物是溶剂化物的特殊的形式，在其中与水进行配位。在本发明的上下文中优选水合物作为溶剂化物。
另外，本发明还包括根据本发明的化合物的药物前体。术语“药物前体”包括本身可以是生物学活性的或者非活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间转变为根据本发明的化合物的化合物(例如代谢或者水解)。
在本发明的上下文中，除非另外说明，取代基具有以下意思：
在本发明的上下文中，(C 1 -C 6 )烷基和(C 1 -C 4 )烷基代表分别具有1-6个和1-4个碳原子的线性的或者分支的烷基基团。优选具有1-4个碳原子的线性的或者分支的烷基基团。例如和优选地可以提到以下：甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异-丁基，仲-丁基，叔-丁基，1-乙基丙基，正-戊基和正-己基。
在本发明的上下文中，羟基-(C 1 -C 4 )烷基代表具有1-4个碳原子的线性的或者分支的烷基基团，其在链中或者在末端位置具有作为取代基的羟基基团。例如和优选地可以提到以下：羟基甲基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，1-羟基-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-羟基乙基，1-羟基丙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-羟基-2-甲基丙基，2-羟基-1-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，1-羟基丁基，2-羟基丁基，3-羟基丁基和4-羟基丁基。
在本发明的上下文中，氧代基代表通过双键连接到碳原子的氧原子。
在本发明的上下文中，(C 2 -C 6 )链烯基和(C 2 -C 4 )链烯基代表分别具有2-6个或者2-4个碳原子和双键的线性的或者分支的链烯基基团。优选具有2-4个碳原子的线性的或者分支的链烯基基团。例如和优选地可以提到以下：乙烯基，烯丙基，正-丙-1-烯-1-基，异丙烯基，2-甲基-2-丙烯-1-基，正-丁-1-烯-1-基和正-丁-2-烯1-基。
在本发明的上下文中，(C 2 -C 6 )炔基和(C 2 -C 4 )炔基代表分别具有2-6个和2-4个碳原子和三键的线性的或者分支的炔基。优选具有2-4个碳原子的线性的或者分支的炔基基团。例如和优选地可以提到以下：乙炔基，正-丙-1-炔-1-基，正-丙-2-炔-1-基，正-丁-2-炔-1-基和正-丁-3-炔-1-基。
在本发明的上下文中，(C 1 -C 6 )烷氧基和(C 1 -C 4 )烷氧基代表分别具有1-6个和1-4个碳原子的线性的或者分支的烷氧基基团。优选具有1-4个碳原子的线性的或者分支的烷氧基基团。例如和优选地可以提到以下：甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊氧基和正-己氧基。
在本发明的上下文中，(C 1 -C 4 )烷氧基羰基代表具有1-4个碳原子的线性的或者分支的烷氧基基团，其通过羰基基团连接。例如和优选地可以提到以下：甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-丙氧基-羰基，异丙氧基羰基，正-丁氧基羰基和叔-丁氧基羰基。
在本发明的上下文中，一-(C 1 -C 4 )烷基氨基代表具有一个线性的或者分支的烷基取代基的氨基基团，其具有1-4个碳原子。例如和优选地可以提到以下：甲基氨基，乙基氨基，正-丙基氨基，异丙基氨基，正-丁基氨基和叔-丁基氨基。
在本发明的上下文中，二-(C 1 -C 4 )烷基氨基代表具有两个相同的或者不同的线性的或者分支的烷基取代基的氨基基团，其每一个具有1-4个碳原子。例如和优选地可以提到以下：N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正-丙基氨基，N-异丙基-N-正-丙基氨基，N，N-二异丙基氨基，N-正-丁基-N-甲基氨基和N-叔-丁基-N-甲基氨基。
在本发明的上下文中，一-或者二-(C 1 -C 4 )烷基氨基羰基代表通过羰基基团连接的氨基基团并且其分别具有一个线性的或者分支的或者两个线性的或者分支的相同的或者不同的烷基取代基，每一个取代基具有1-4个碳原子。例如和优选地可以提到以下：甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正-丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，正-丁基氨基羰基，叔-丁基氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基，N-甲基-N-正-丙基氨基羰基，N-正-丁基-N-甲基氨基羰基和N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基。
在本发明的上下文中，(C 1 -C 4 )烷基硫代代表具有线性的或者分支的烷基取代基的硫代基团，该取代基具有1-4个碳原子。例如和优选地可以提到以下：甲硫基，乙硫基，正-丙硫基，异丙硫基，正-丁硫基和叔-丁硫基。
在本发明的上下文中，(C 1 -C 4 )烷基亚硫酰基代表具有1-4个碳原子的线性的或者分支的烷基-亚硫酰基基团。例如和优选地可以提到以下：甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基，正-丙基亚硫酰基，异丙基亚硫酰基，正-丁基亚硫酰基和叔-丁基亚硫酰基。
在本发明的上下文中，(C 1 -C 4 )烷基磺酰基代表具有1-4个碳原子的线性的或者分支的烷基磺酰基基团。例如和优选地可以提到以下：甲基磺酰基，乙基磺酰基，正-丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正-丁基-磺酰基和叔-丁基磺酰基。
在本发明的上下文中，(C 3 -C 7 )环烷基和(C 3 -C 6 )环烷基代表分别具有3-7个和3-6个碳原子的单环饱和环烷基基团。优选具有3-6个碳原子的环烷基基团。例如和优选地可以提到以下：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，4到7-元或者4到6-元杂环代表分别具有总共4-7个和4-6个环原子的单环的饱和杂环，该杂环包含环氮原子，通过其连接，并且可以包含来自N，O和S的其它环杂原子。例如，可以提到以下：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，氮杂环庚烷基和六氢-1，4-二吖庚因基(hexahydro-1，4-diazepinyl)。优选4到6-元杂环，其除了环氮原子还可以包含进一步的来自N和O的环杂原子。特别优选吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基。
在本发明的上下文中，5到10-元杂芳基代表具有总共5-10个环原子的一-或者任选二环的芳族杂环(杂芳族)，其包含最高三个来自N，O和/或S的环杂原子并且通过环碳原子或者任选通过环氮原子连接。例如，可以提到以下：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异-喹啉基，二氮杂萘基(naphthyridinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基和吡唑并[3，4-b]吡啶基(pyrazolo[3，4-b]pyridinyl)。优选具有最高两个来自N，O和/或S的杂原子的一-或者任选双环5到10-元杂芳基基团。特别优选具有最高两个来自N，O和/或S的杂原子的单环5-或者6-元杂芳基基团，例如呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基。
在本发明的上下文中，卤素包括氟，氯，溴和碘。优选氟或者氯。
当在根据本发明的化合物中基团被取代时，除非另作说明，该基团可以被单或者多次取代。在本发明的上下文中，对于所有不止一次出现的基团，它们的意思相互独立。优选被一个，两个或者三个相同的或者不同的取代基取代。非常特别优选被一个取代基取代。
在本发明的上下文中优选的是具有式(I)的化合物，其中
A代表N或者C-R4，在其中
R4意思是氢或者(C1-C4)烷基，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以被羟基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基或者苯基取代，或者代表(C3-C7)环烷基，
在其中，所说的环烷基基团本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，氨基和/或氧代取代，
和
苯基基团最高达三次地、相同地或者不同地被卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
R2代表苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基或者苯并呋喃基，其每一个可以最高达三次地、相同地或者不同地被卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和/或苯基取代，
在其中，最后提出的苯基基团本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
L1代表具有式-(CR5AR5B)m-的基团，在其中
m意思是数字1，2或者3
和
R5A和R5B互相独立地意思是氢或者(C1-C4)烷基
或者
两个与相同的碳原子结合的基团R5A和R5B彼此连接并且一起形成-(CH2)n桥，在其中
n意思是数字2，3，4或者5，
或者，当m代表数字2或者3时，
两个与相邻的(1，2-或2，3-)或者不相邻的(1，3-)碳原子结合的基团R5A和/或R5B彼此连接并且一起形成-(CH2)p桥，在其中
p意思是数字1，2，3或者4，
其中，当基团-CR5AR5B-出现若干次时，R5A和R5B各自的意思在每一种情况下可以是相同的或者不同的，
或者
L1代表具有下式的基团
L2代表*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-或者*-CR6AR6B(CR7AR7B)-O-的基团，
在其中
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
q意思是数字0，1或者2
R6A意思是氢或者(C1-C4)烷基，
R6B意思是氢，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C3-C6)环烷基或者苯基，其可以最高达二次地、相同地或者不同地被卤素，(C1-C4)烷基和/或三氟甲基取代，
或者
R6A和R6B彼此连接并且一起形成-(CH2)r桥，在其中
r意思是数字2，3，4或者5，
和
R7A和R7B互相独立地意思是氢或者(C1-C4)烷基，
其中，当基团-CR7AR7B-出现若干次时，R7A和R7B各自的意思在每一种情况下可以是相同的或者不同的，
R3代表苯基，萘基或者具有最高达三个来自N，O和/或S的杂原子的5到10-元杂芳基，其每一个可以最高达三次地、相同地或者不同地被卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二-(C1-C4)烷基氨基和/或苯基取代，
在其中，最后提出的苯基基团本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
或者基团
L2-R3一起形成具有下式的基团
或
在其中
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
D意思是CH2或者O，
E意思是NH，N-CH3，O或者S，
t意思是数字0或者1，
R8意思是选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基，
u意思是数字0，1或者2，
其中，当取代基R8出现若干次时，它的意思可以是相同的或者不同的，
和
R9意思是氢或者(C1-C4)烷基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中同样优选的是具有式(I)的化合物，其中A代表N或者C-R4，在其中
R4意思是氢或者(C1-C4)烷基，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以一-三次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，氰基，氧代，三氟甲基，(C3-C6)环烷基，苯基，-OR10，-NR11R12，-C(＝O)-OR13和-C(＝O)-NR14R15的基团取代，在其中
(i)(C3-C6)环烷基可以最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羟基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代，
(ii)苯基可以最高达三次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，羟基甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷氧基甲基，羟基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，氨基羰基，一-(C1-C4)烷基氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的基团取代，
(iii)R10，R11，R12，R13，R14和R15在各自单独出现时互相独立地意思是氢，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)环烷基，其中
(C1-C4)烷基本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被氨基，羟基，(C1-C4)烷氧基，羟基羰基和/或(C1-C4)烷氧基羰基取代，
和
(C3-C6)环烷基本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羟基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代，
和/或
(iv)R11和R12以及R14和R15分别成对地连同它们连接的氮原子形成4到6-元杂环，其可以包含来自N和O的其它杂原子和最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羟基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代，
或者
R1代表(C2-C6)链烯基，其可以被羟基，(C1-C4)烷氧基，羟基羰基和/或(C1-C4)烷氧基羰基取代，
或者
代表(C3-C6)环烷基，其可以最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，氨基和/或氧代取代，
R2代表苯基或者噻吩基，其可以一-三次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和苯基的基团取代，
在其中，最后提出的苯基基团本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基的基团取代，
L1代表具有式-CR5AR5B-的基团，在其中
R5A和R5B互相独立地意思是氢或者(C1-C4)烷基，
L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基团，在其中
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
q意思是数字0或者1，
R6A意思是氢或者(C1-C4)烷基，
R6B意思是氢，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C3-C6)环烷基或者苯基，其可以最高达二次地、相同地或者不同地被氟，氯，(C1-C4)烷基和/或三氟甲基取代，或者意思是具有式-C(＝O)-OR16或者-C(＝O)-NR17R18的基团，在其中
R16，R17和R18互相独立地表示氢，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)环烷基
或者
R17和R18连同它们连接的氮原子可以形成4到6-元杂环，其可以包含来自N和O范围的其它杂原子和最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羟基和/或(C1-C4)烷氧基取代，
或者
R6A和R6B彼此连接并且一起形成-(CH2)r桥，在其中
r意思是数字2，3，4或者5
并且桥的一个CH2基团可以换成-O-，
R7A意思是氢，氟或者(C1-C4)烷基，
R7B意思是氢，氟，(C1-C4)烷基，羟基-(C1-C4)烷基或者具有式-OR20，-NR21R22，-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基团，在其中
R20，R21，R22，R23，R24和R25互相独立地表示氢，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)环烷基
或者
R21和R22以及R24和R25分别成对地连同它们连接的氮原子可以形成4到6-元杂环，其可以包含来自N和O范围的其它杂原子和最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羟基和/或(C1-C4)烷氧基取代，
或者
R7A和R7B一起形成氧代基(Oxo-Gruppe)
或者
R7A和R7B彼此连接并且一起形成-(CH2)s桥，在其中
s意思是数字2，3，4或者5
并且桥的一个CH2基团可以换成-O-，
或者
L2代表具有下式的基团
在其中
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
x意思是数字1，2，3或者4，
其中环的一个CH2基团可以换成-O-，
和
R6B和R7B每一个具有上述意思，
和
R3代表苯基，萘基或者具有最高达两个来自N，O和/或S的杂原子的5到10-元杂芳基，其每一个可以一-三次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷基硫代，(C1-C4)烷基磺酰基，二-(C1-C4)烷基氨基和苯基的基团取代，
在其中，最后提出的苯基基团本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中特别优选的是具有式(I)的化合物，其中A代表N或者C-R4，在其中
R4意思是氢或者(C1-C4)烷基，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以被羟基，(C1-C4)烷氧基，(C3-C6)环烷基或者苯基取代，或者代表(C3-C6)环烷基，
在其中，所说的环烷基基团本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基和/或氨基取代，
和
苯基基团可以最高达二次地、相同地或者不同地被卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，R2代表苯基，萘基，噻吩基或者苯并噻吩基，其每一个可以最高达三次地、相同地或者不同地被卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和/或苯基取代，
在其中，最后提出的苯基基团本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
L1代表具有式-(CR5AR5B)m-的基团，在其中
m意思是数字1，2或者3
和
R5A和R5B互相独立地意思是氢或者甲基
或者
两个与相同的碳原子结合的基团R5A和R5B彼此连接并且一起形成-(CH2)n桥，在其中
n意思是数字2，3，4或者5，
或者，当m代表数字2或者3时，
两个与相邻的(1，2-或2，3-)或者不相邻的(1，3-)碳原子结合的基团R5A和/或R5B彼此连接并且一起形成-(CH2)p桥，在其中
p意思是数字1，2，3或者4，
其中，当基团-CR5AR5B-出现若干次时，R5A和R5B各自的意思在每一种情况下可以是相同的或者不同的，
或者
L1代表具有下式的基团
L2代表具有式*-CR6AR6B-(CH2)q-的基团，在其中
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
q意思是数字0或者1，
R6A意思是氢或者甲基，
R6B意思是氢，(C1-C4)烷基，三氟甲基或者(C3-C6)环烷基，
或者
R6A和R6B彼此连接并且一起形成-(CH2)r桥，在其中
r意思是数字2，3，4或者5，
和
R3代表苯基，萘基或者具有最高达两个来自N，O和/或S的杂原子的5到10-元杂芳基，其每一个可以最高达三次地、相同地或者不同地被卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和/或苯基取代，
在其中，最后提出的苯基基团本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中同样特别优选的是具有式(I)的化合物，其中A代表N或者C-R4，在其中
R4意思是氢或者甲基，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以一或者二次地、相同地或者不同地被选自氟，氧代，三氟甲基，(C3-C6)环烷基，苯基，-OR10，-C(＝O)-OR13和-C(＝O)-NR14R15的基团取代，在其中
(i)(C3-C6)环烷基可以最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羟基和/或(C1-C4)烷氧基取代，
(ii)苯基可以最高达二次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基甲基，(C1-C4)烷氧基，羟基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，氨基羰基，一-(C1-C4)烷基氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的基团取代，
和
(iii)R10，R13，R14和R15在各自单独出现时互相独立地意思是氢，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)环烷基，其中
(C1-C4)烷基本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被羟基，(C1-C4)烷氧基，羟基羰基和/或(C1-C4)烷氧基羰基取代，
和
(C3-C6)环烷基本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羟基和/或(C1-C4)烷氧基取代，
或者
R1代表(C2-C6)链烯基，其可以被羟基羰基和/或(C1-C4)烷氧基羰基取代，
或者
代表(C3-C6)环烷基，其可以最高达二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基和/或羟基取代，
R2代表苯基或者噻吩基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基的基团取代，
L1代表具有式-CR5AR5B-的基团，在其中
R5A和R5B互相独立地意思是氢或者甲基，
L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基团，在其中
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
q意思是数字0或者1，
R6A意思是氢或者甲基，
R6B意思是氢，甲基，三氟甲基或者具有式-C(＝O)-OR16或者-C(＝O)-NR17R18的基团，在其中
R16，R17和R18互相独立地表示氢，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)环烷基
或者
R17和R18连同它们连接的氮原子形成4到6-元杂环，其可以包含作为另外的杂原子的氧原子，
或者
R6A和R6B彼此连接并且一起形成-(CH2)r桥，在其中
r意思是数字2，3，4或者5
并且桥的一个CH2基团可以换成-O-，
R7A意思是氢，氟或者甲基，
R7B意思是氢，氟，甲基或者具有式-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基团，在其中
R23，R24和R25互相独立地表示氢，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)环烷基
或者
R24和R25连同它们连接的氮原子形成4到6-元杂环，其可以包含作为另外的杂原子的氧原子，
或者
R7A和R7B一起形成氧代基
或者
R7A和R7B彼此连接并且一起形成-(CH2)s桥，在其中
s意思是数字2，3，4或者5
并且桥的一个CH2基团可以换成-O-，
或者
L2代表具有下式的基团
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
x意思是数字1，2，3或者4，
其中环的一个CH2基团可以换成-O-，
和
R6B和R7B每一个具有上述意思，
和
R3代表苯基，萘基，吡啶基，喹啉基或者异喹啉基，其每一个可以一-二次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷基-硫代和苯基的基团取代，
在其中，最后提出的苯基基团本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中非常特别优选的是具有式(I)的化合物，其中A代表N或者CH，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以一或者二次地、相同地或者不同地被选自氟，氧代，羟基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，(C3-C6)环烷基和苯基的基团取代，
其中苯基本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，羟基羰基，氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的基团取代，
或者
R1代表(C2-C4)链烯基或者(C3-C6)环烷基，
R2代表苯基或者噻吩基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，溴，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
L1代表-CH2-，-CH(CH3)-或者-CH2CH2-，
L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基团，在其中
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
q意思是数字0或者1，
R6A意思是氢或者甲基，
R6B意思是氢，甲基，三氟甲基或者具有式-C(＝O)-NR17R18的基团，在其中
R17和R18互相独立地表示氢，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)环烷基
或者
R17和R18连同它们连接的氮原子形成4到6-元杂环，其可以包含作为另外的杂原子的氧原子，
或者
R6A和R6B彼此连接并且一起形成-(CH2)r桥，在其中
r意思是数字2，3，4或者5
并且桥的一个CH2基团可以换成-O-，
R7A意思是氢，氟或者甲基，
R7B意思是氢，氟，甲基或者具有式-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基团，在其中
R23，R24和R25互相独立地表示氢或者(C1-C4)烷基
或者
R24和R25连同它们连接的氮原子形成4到6-元杂环，其可以包含作为另外的杂原子的氧原子，
或者
R7A和R7B一起形成氧代基
或者
R7A和R7B彼此连接并且一起形成-(CH2)s桥，在其中
s意思是数字2，3，4或者5
并且桥的一个CH2基团可以换成-O-，
或者
L2代表具有下式的基团
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
x意思是数字1，2，3或者4
和
R6B和R7B每一个具有上述意思，
和
R3代表苯基或者吡啶基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基的基团取代，或者代表萘基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中极特别优选的是具有式(I)的化合物，其中A代表N或者CH，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被选自氟，氧代，羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，环丙基和苯基的基团取代，
其中苯基本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，氰基，甲基，羟基甲基，甲氧基，羟基羰基，氨基羰基和二甲基氨基羰基的基团取代，
或者
R1代表乙烯基，烯丙基或者环丙基，
R2代表苯基或者噻吩基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被选自氟，氯，甲基和甲氧基的基团取代，
L1代表-CH2-，
L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基团，在其中
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
q意思是数字0或者1，
R6A意思是氢或者甲基，
R6B意思是氢，甲基，三氟甲基或者具有式-C(＝O)-NR17R18的基团，在其中
R17和R18互相独立地表示氢，甲基，乙基或者环丙基
或者
R17和R18连同它们连接的氮原子形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶或者吗啉环，
或者
R6A和R6B彼此连接在一起并且连同它们连接的碳原子形成具有下式的基团
R7A意思是氢，氟或者甲基，
R7B意思是氢，氟，甲基或者具有式-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基团，在其中
R23，R24和R25互相独立地表示氢，甲基或者乙基
或者
R24和R25连同它们连接的氮原子形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶或者吗啉环，
或者
R7A和R7B一起形成氧代基
或者
R7A和R7B彼此连接并且一起形成-(CH2)s桥，在其中
s意思是数字2，3，4或者5
并且桥的一个CH2基团可以换成-O-，
或者
L2代表具有下式的基团
和
R3代表苯基，其可以一或者二次地、相同地或者不同地被氟，氯，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，或者代表1-萘基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中非常特别优选的还是具有式(I)的化合物，其中
A代表N或者CH，
R1代表(C1-C4)烷基，2-甲氧基乙基，环丙基，环己基甲基，苄基或者1-苯基乙基，
其中在所说的苄基-和1-苯基乙基基团中的苯环可以被氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基或者三氟甲氧基取代，
R2代表苯基或者噻吩基，其每一个一或二次地、相同地或者不同地被氟，氯，溴，甲基和/或甲氧基取代，
L1代表-CH2-，-CH2CH2-或者-CH(CH3)-，
L2代表-CH2-，-CH(CH3)-或者-CH(CH3)2-，
和
R3代表苯基，其一或二次地、相同地或者不同地被氟，氯，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，或者代表1-萘基，
和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在各个基团的组合和/或优选组合中详细陈述的基团定义不依赖于各个陈述的基团的组合还任意被其它组合的基团定义所替换。
非常特别优选的是两个或多个上述优选范围的组合。
本发明另外的目的是具有式(I)的根据本发明化合物的生产方法，
其特征在于
[A]在惰性溶剂中，在活化羧酸官能团下，具有下式(II)的化合物
其中A，L1，R1和R2各自具有上述意思，
与具有下式(III)的化合物偶联
R3-L2-NH2 (III)，
其中L2和R3具有上述意思，
或者
[B]在惰性溶剂中，在碱存在的条件下，具有下式(IV)的化合物
其中A，R1和R2各自具有上述意思，
与具有下式(V)的化合物反应
其中L1，L2和R3每一个具有上述意思，
和
X代表离去基团，例如卤素，甲磺酸根或者甲苯磺酸根，并且产生的具有式(I)的化合物任选用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或者酸转化成它们的溶剂化物，盐和/或该盐的溶剂化物。
对于方法步骤(II)+(III)→(I)的惰性溶剂是例如醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲基醚或者二甘醇二甲基醚，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油馏分，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，三氯乙烯或者氯苯，或者其它的溶剂，例如丙酮，乙酸乙基酯，乙腈，吡啶，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同样地可以使用所说的溶剂的混合物。优选二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或者这些溶剂的混合物。
在方法步骤(II)+(III)→(I)中作为酰胺化的缩合剂，合适的是例如碳化二亚胺，例如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)或者N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸化物(EDC)，光气衍生物，例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)，1，2-噁唑鎓(oxazolium)化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基-异噁唑鎓(isoxazolium)高氯酸盐，酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或者氯甲酸异丁基酯，丙烷膦酸酸酐，氰基膦酸二乙基酯，双-(2-氧-3-噁唑烷基)-膦酰基氯，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(O-(benzo-triazol-1-yl)-N，N，N′，N′-tetramethyluronium tetrafluoroborate)(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或者O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TCTU)，任选联合其它的助剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或者N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，和，作为碱，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者钾或者碳酸氢钠或钾，或者有机碱，例如三烷基胺，例如三乙基胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶或者N，N-二异丙基乙基胺。优选EDC与HOBt联合或者TBTU与N，N-二异丙基乙基胺联合使用。
缩合(II)+(III)→(I)通常在-20℃-+60℃温度范围，优选在0℃-+40℃下进行。反应可以在常压，增压或者减压(例如0.5-5巴)下进行。操作通常在常压下进行。
对于方法步骤(IV)+(V)→(I)惰性溶剂是例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烯或者氯苯，醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者二甘醇二甲醚，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油馏分，或者其它的溶剂，例如丙酮，甲基乙基酮，乙酸乙基酯，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者吡啶。同样地可以使用所说的溶剂的混合物。优选使用乙腈，丙酮或者二甲基甲酰胺。
作为用于方法步骤(IV)+(V)→(I)的碱，通常的无机或者有机碱是合适的。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或者氢氧化钾，碱金属或者碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙或者碳酸铯，碱金属醇盐，例如甲醇钠或者甲醇钾，乙醇钠或者乙醇钾或者叔-丁醇钠或者叔-丁醇钾，碱金属氢化物，例如氢化钠或者氢化钾，氨基化物，例如氨基化钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或者双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾或者二异丙基氨基化锂，或者有机胺，例如三乙基胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N，N-二异丙基乙基胺，吡啶，1，5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或者1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(
)。优选使用碳酸钾或者碳酸铯。
为此，碱以1-5mol，优选以1-2.5mol的量使用，基于1mol具有式(IV)的化合物计。反应通常在0℃-+100℃的温度范围，优选在+20℃-+80℃下进行。反应可以在常压，增压或者减压(例如0.5-5巴)下进行。操作通常在常压下进行。
根据本发明的化合物的生产通过以下合成方案解释：
方案1
具有式(II)的化合物，其中A代表N，可以通过碱诱导的具有式(IVa)的5-芳基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮的烷基化生成N2-取代的化合物(VIIa)和随后的酯水解获得(参见方案2)：
方案2
[Alk＝烷基，Hal＝卤素]。
或者，具有式(VIIa)的化合物也可以由在文献[参见例如M.Arnswald，W.P.Neumann，J.Org.Chem.58(25)，7022-7028(1993)；E.P.Papadopoulos，J.Org.Chem.41(6)，962-965(1976)]中已知的具有式(IX)的N-(烷氧基羰基)-芳基硫代酰胺通过与具有式(VIII)的肼基酯反应和随后的在三唑酮(Xa)的N-4上烷基化获得(方案3)：
方案3
具有式(II)的化合物，其中A代表C-R4，可通过具有式(XI)的α-氨基酮与具有式(XII)的异氰酸酯的反应和随后的酯水解达到(方案4)。具有式(XI)的化合物本身可以以在文献中已知的方式由具有式(XIV)的α-溴酮和具有式(XV)的氨基酯合成(方案5)：
方案4
方案5
具有式(IV)的化合物，其中A代表N，可以从具有式(XVI)的羧酰肼开始通过与具有式(XII)的异氰酸酯或者具有式(XVII)的氨基甲酸硝基苯基酯反应和随后的碱诱导的中间体氨基脲(XVIII)的环化产生(方案6)：
方案6
具有式(V)的化合物例如可通过具有式(III)的胺与具有式(XIX)的酰氯的酰化达到(方案7)：
方案7
在特别的变换方法中，具有式(VIIa)或者(VIIb)的化合物还可以任选如下产生：替换在方案2，3，4或者6中描述的方法中的R1，首先使用临时保护基团(PG)，例如烯丙基或者4-甲氧基苄基；它们裂解以产生具有式(X)的化合物后，具有式(VII)的化合物可以通过适当的N-烷基化获得(方案8)：
方案8
[PG＝保护基团，例如烯丙基或者4-甲氧基苄基]。
类似的转化PG→R1还可以任选随后在具有式(IIa)，(IIb)或者(I)的化合物的阶段实施：
方案9
这里保护基团PG的引入和裂解通过常规文献方法进行[参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999]。因此烯丙基基团优选在四(三苯基膦)合钯(0)催化剂和胺碱例如三乙基胺存在的条件下通过甲酸除去。对-甲氧基苄基保护基团的裂解优选通过强酸，例如三氟乙酸，或者通过氧化途径，例如通过用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或者硝酸铈(IV)铵处理进行。
随后的N-烷基化(X)→(VII)或者(XXII)→(I)类似于之前描述的方法步骤(IV)+(V)→(I)进行。作为惰性溶剂，丙酮，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者其混合物是优选的。作为碱，优选使用氢化钠或者碳酸钾或者碳酸铯。任选地，这些烷基化可有利地添加催化剂，例如溴化锂，碘化钠，溴化四-正-丁基铵或者氯化苄基三乙基铵进行。反应通常在0℃-+150℃温度范围，优选在+20℃-+80℃下进行。
具有式(III)，(VI)，(VIII)，(IX)，(XII)，(XIII)，(XV)，(XVI)，(XVII)和(XIX)的化合物许多可商购，在文献中已知或者可通过通常已知的方法获取。
根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质并可以用于预防和/或治疗在人和动物中的各种疾病和疾病-诱发的状态。
根据本发明的化合物是有效的选择性V1a，选择性V2和特别是双V1a/V2受体拮抗剂，其抑制体外和活体加压素活性。此外，根据本发明的化合物同样作为关于催产素受体的拮抗剂。
根据本发明的化合物特别适合于预防和/或治疗心血管疾病。在这方面，以下例如并优选作为目标适应症提到：急性和慢性心功能不全，高动脉压，冠心病，稳定和不稳定型心绞痛，心肌局部缺血，心肌梗死，休克，动脉硬化，房和室性心律失常，暂时性和缺血性发作，中风，炎症性心血管疾病，外围和心血管疾病，外周循环病，动脉肺性高血压症，冠状动脉和外围动脉痉挛，血栓形成，血栓栓塞病，浮肿形成，例如肺水肿，脑水肿，肾原性水肿或者心功能不全-有关的浮肿，和例如血栓溶解治疗后的再狭窄，经皮腔内血管成形术(PTA)，腔内冠状动脉成形术(PTCA)，心脏移植和旁路手术。
在本发明意义上，术语心功能不全还包括更特殊的或者有关疾病形式，例如右心机能不全，左心机能不全，完全性机能不全，缺血性心肌病，扩张性心肌病，先天性心脏缺陷，心脏瓣膜缺陷，伴随心脏瓣膜缺陷的心机能不全，二尖瓣狭窄，二尖瓣机能不全，主动脉瓣狭窄，主动脉瓣机能不全，有三尖的狭窄，有三尖的机能不全，肺动脉瓣狭窄，肺动脉瓣机能不全，混合性心脏瓣膜缺陷，心肌炎症(心肌炎)，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病心机能不全，醇-中毒性心肌病，心存储病(kardiale speicher-erkrankungen)，心脏舒张供血不足和心脏收缩供血不足。
此外，根据本发明的化合物适于用作治疗浮肿的利尿剂和用于电解质病，特别是用于高血容量性和等血容量性低钠血症。
根据本发明的化合物还适合于预防和/或治疗多囊肾疾病(PCKD)和加压素分泌异常综合征(SIADH)。
另外，根据本发明的化合物可以用于预防和/或治疗肝硬化，腹水，糖尿病和糖尿病并发症，例如神经病和肾病，急性和慢性肾衰竭和慢性肾功能不全。
进一步地，根据本发明的化合物适于预防和/或治疗中枢性神经紊乱，例如焦虑状态和抑郁症，青光眼和肿瘤，特别是肺部肿瘤。
此外，根据本发明的化合物可以用于预防和/或治疗炎症性疾病，气喘病，慢性-梗阻性呼吸道疾病(COPD)，疼痛状态，前列腺肥大，失禁，膀胱炎，活动亢进的膀胱，肾上腺疾病，例如嗜铬细胞瘤和肾上腺中风，肠疾病，例如克罗恩病和腹泻，或者月经失调，例如痛经。
本发明进一步的目的是根据本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的应用。
本发明进一步的目的是根据本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的药物中的应用。
本发明进一步的目的是借助于有效量至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。
根据本发明的化合物可以单独或者如有必要与其它的活性的物质结合使用。本发明进一步的目的是包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它的活性物质，特别是对于治疗和/或预防上述疾病的药物。作为适合于此的结合活性物质，例如可以并优选提到以下：
·有机硝酸酯(盐)和NO供体，例如硝普酸钠，硝化甘油，单硝酸异山梨醇酯，硝酸异山梨醇酯，吗斯酮胺或者SIN-1，和吸入的NO；
·利尿药，特别是袢利尿药和噻嗪类和像噻嗪类的利尿药；
·增强收缩力的活性物质，例如强心苷(地高辛)，和β-肾上腺素和多巴胺激动剂，例如异丙基肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺和多巴酚丁胺；
·抑制环鸟苷酸(cGMP)和/或环腺苷酸(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1，2，3，4和/或5，特别是PDE5抑制剂，例如西登那菲(sildenafil)，伐地那非(vardenafil)和他达拉非(tadalafil)，和PDE3抑制剂，例如氨利酮和米力农；
·钠尿肽，例如“心房钠尿肽”(ANP，阿那立肽)，“B-型钠尿肽”或者“脑钠尿肽”(BNP，奈西立肽(nesiritide))，“C-型钠尿肽”(CNP)和利尿素(urodilatin)；
·钙敏化物，例如和优选levosimendan；
·NO-和血-无关的鸟苷酸环化酶活化剂，例如特别是在WO01/19355，WO 01/19776，WO 01/19778，WO 01/19780，WO02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
·NO-无关的，但是血-依赖的鸟苷酸环化酶激活剂，例如特别是在WO 00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；
·人嗜中性弹性蛋白酶抑制剂(HNE)，例如西维来司(sivelestat)或者DX-890(reltran)；
·抑制信号转导串联的化合物，例如酪氨酸激酶抑制剂，特别是索拉非尼(sorafenib)，imatinib，吉非替尼(gefitinib)和erlotinib；
·影响心能量代谢的化合物，例如和优选依托莫司(etomoxir)，二氯乙酸酯，雷诺嗪(ranolazine)或者三甲氧苄嗪；
·具有抗血栓形成作用的药剂，例如和优选凝血细胞凝聚抑制剂，抗凝血剂或者前纤维蛋白溶解物质；
·降血压活性物质，例如和优选钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，内皮肽拮抗剂，血管紧张肽原酶抑制剂，α受体阻断剂，β受体阻断剂，盐皮质激素受体拮抗剂和ρ-激酶抑制剂；和/或
·改进脂肪代谢的活性物质，例如和优选甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA还原酶或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α-，PPAR-γ-和/或PPAR-Δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，聚合五倍子酸吸附剂，五倍子酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与利尿药，例如和优选腹安酸(furosemid)，利尿胺，托西酰胺，苄氟噻嗪，氯草硫安，双氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，甲氯噻嗪，多噻嗪，三氯噻嗪，氯噻酮，吲达帕胺，甲磺喹唑磺胺，喹乙唑酮，乙酰唑胺，二氯氧二苯脒(dichlorophenamid)，醋甲唑胺，甘油，异山梨醇，甘露糖醇，氨氯吡嗪脒或者三氨蝶呤结合服用。
具有抗血栓形成作用的药剂优选理解成来自凝血细胞凝聚抑制剂，抗凝血剂或者前纤维蛋白溶解物质的化合物。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与凝血细胞凝聚抑制剂，例如和优选阿斯匹林，氯吡格雷，噻氯匹定或者双嘧哌胺醇结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与凝血抑制因子，例如和优选希美加群(ximela-gatran)，美拉加群(melagatran)，比伐卢定(bivalirudin)或者克塞(clexane)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替洛非班或者阿昔单抗结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选rivaroxaban(BAY 59-7939)，DU-176b，apixaban，otamixaban，fidexaban，razaxaban，fondaparinux，idraparinux，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV 803，SSR-126512或者SSR-128428结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或者低分子量(LMW)肝素衍生物结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素结合服用。
降血压剂优选理解成意思是来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，内皮肽拮抗剂，血管紧张肽原酶抑制剂，α受体阻断剂，β受体阻断剂，盐皮质素受体拮抗剂，ρ-激酶抑制剂和利尿剂的化合物。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平，氨氧地平，维拉帕米或者地尔硫草结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选洛沙坦，坎德沙坦，缬沙坦，替米沙坦或者embusartan结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利，甲巯丙脯酸，赖诺普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，喹那普利(quinopril)，培哚普利或者群多普利结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管肽酶抑制剂或者中性的内肽酶(NEP)，例如和优选omapatrilat或者AVE-7688结合。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与内皮肽拮抗剂，例如和优选波生坦，darusentan，ambrisentan或者sitaxsentan结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张肽原酶抑制剂，例如和优选aliskiren，SPP-600或者SPP-800结合。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与α-1受体阻断剂，例如和优选哌唑嗪结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与β受体阻断剂，例如和优选普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，布拉洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，卡拉洛尔，索他洛尔，美托洛尔，倍他洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，阿达洛尔，兰地洛尔，萘必洛尔，依泮洛尔或者布新洛尔结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选类甾醇螺旋内酯，依匹乐酮(eplerenon)，坎利酮或者坎利酸钾。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ρ-激酶抑制剂，例如和优选法舒地尔，Y-27632，SLx-2119，BF-66851，BF-66852，BF-66853，KI-23095或者BA-1049结合服用。
脂肪代谢-改性剂优选理解成意思是来自CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α-，PPAR-γ-和/或PPAR-Δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚合五倍子酸吸附剂，五倍子酸再吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选torcetrapib(CP-529414)，JJT-705，BAY 60-5521，BAY 78-7499或者CETP-疫苗(Avant)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素，3，5，3′-三碘甲腺原氨酸(T3)，CGS23425或者Axitirome(CGS 26214)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与来自抑制素一类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀，斯伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，西立伐他汀或者匹伐他汀结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或者TAK-475结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布，亚油甲苄胺，pactimibe，eflucimibe或者SMP-797结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选implitapide，BMS-201038，R-103757或者JTT-130结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮(pioglitazone)或者罗格列酮(rosiglitazone)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-Δ激动剂，例如和优选GW-501516或者BAY 68-5042结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝，替喹胺或者帕马喹结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂肪酶抑制剂，例如和优选奥利司他结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与聚胆汁酸吸附剂，消胆胺，降脂树脂II号，colesolvam，cholestagel或者colestimid酸结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与五倍子酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或者SC-635结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如和优选gemcabene钙(CI-1027)或者烟酸结合服用。
本发明进一步地目的是包含至少一种根据发明的化合物，通常连同一种或多种惰性的，无毒的，药理学合适的添加剂的药物，和其对于上述目的的应用。
根据本发明的化合物可以全身地和/或局部地起作用。为此目的，它们可以以合适的方式，例如通过口，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠，真皮，透过皮肤，结膜或者耳的途径服用或者作为移植物或者支架(stent)给药。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以合适的给药形式服用。
对于口服，根据现有技术水平起作用，迅速地释放和/或以改进方式释放根据本发明的化合物的给药形式，其包含以结晶和/或无定形和/或溶解形式，例如片(无涂层的或者例如具有抗胃液的或者延迟溶解的或者不溶解的涂层的糖衣片剂，其控制根据本发明的化合物的释放)，在口腔中快速分解的片剂或者膜/薄膜，膜/冷冻干产物，胶囊(例如硬的或者软的凝胶胶囊)，糖衣片，颗粒，丸，粉末，乳液，悬浮液，气雾剂或者溶液的根据本发明的化合物是合适的。
肠胃外给药可以省略吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或者腰内服用)或者包括吸收(例如肌肉内，皮下，皮内，经皮或者腹膜内服用)地实施。对于肠胃外给药法合适的服用形式包括注射和注入以溶液，悬浮液，乳剂，冻干物或者无菌粉末形式的制剂。
对于另一个给药途径，例如吸入制剂(特别地粉末吸入剂和雾化剂)，滴鼻剂，溶液或者喷雾，用于舌的片，舌下或者颊服用片，膜/薄片或者胶囊，栓剂，口服或者眼用制剂，阴道胶囊，水悬浮液(洗液，可摇动的混合物)，亲脂性的悬浮液，油膏，乳剂，经皮吸收剂型(例如膏药)，乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，移植物或者支架是合适的。
优选的口服或者肠胃外给药，特别是口服和静脉内服用。
根据本发明的化合物可以变为所述的服用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的添加剂混合实施。这些添加剂包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，油酸聚氧失水山梨糖醇酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，色素(例如无机颜料，例如氧化铁)和食用香料或者气味改进剂。
通常，为在肠胃外给药中实现有效的结果已经发现服用大约0.001-10mg/kg，优选大约0.01-1mg/kg体重的量是有利的。在口服中，剂量大约0.01-100mg/kg，优选大约0.01-20mg/kg和相当特别优选0.1-10mg/kg体重。
尽管如此有时必须偏离所说的量，即取决于体重，给药途径，个体对活性物质的反应，制剂的性质和服用进行的时间或者间隔。因此有时用小于上述最低数量对付可能是足够的，而在另外情况下必须超过所述的上限。如果大量服用，全天将这些划分成几个单独的服用可能是合理的。
以下应用实施例解释了本发明。本发明不局限于该实施例。
除非另有说明，在下面试验和实施例中所述的百分比是重量百分数，份是重量份，和关于液体/液体溶液的溶剂比，稀释比和浓度信息各基于体积。
A.实施例
缩写：
Alk 烷基
Boc 叔-丁氧基羰基
CI 化学电离(在MS中)
DCI 直接化学电离(在MS中)
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
of theory 理论的(对于产率)
EDC N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(盐酸盐)
EA 乙酸乙基酯
eq. 当量
ESI 电喷射离子化作用(在MS中)
FMOC 9-芴基甲氧基羰基
GC/MS 气相色谱质谱联机
sat. 饱和的
hr(s) 小时
Hal 卤素
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物
HPLC 高压高效液相色谱
conc. 浓的
LC/MS 液相色谱质谱联用
LDA 二异丙基氨基化锂
LiHMDS 六甲基二硅氮烷锂
min(s) 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振波谱法
PG 保护基团
rac 外消旋的/外消旋物
Rf 停留因子(在硅胶薄层色谱法中)
RT 室温
Rt 停留时间(在HPLC中)
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
THF 四氢呋喃
TMOF 原甲酸三甲基酯
UV 紫外光谱法
v/v (溶液的)体积与体积比
LC/MS-，HPLC-和GC/MS-方法：
方法1(HPLC)：仪器：具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱液A：5ml HClO4(70％)/升水，洗脱液B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→9min 90％B→9.2min 2％B→10min 2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。
方法2(HPLC)：仪器：具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱液A：5ml HClO4(70％)升水，洗脱液B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→6.5min 90％B→6.7min 2％B→7.5min 2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。
方法3(LC/MS)：仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Platform LCZ；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％甲酸；洗脱液B：1l乙腈+0.5ml50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；炉：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。
方法4(LC/MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RPMercury 20mm×4mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法5(LC/MS)：仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RPMercury 20mm×4mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；炉：50℃；UV检测：208-400nm。
方法6(LC/MS)：仪器MS：Waters ZQ 2000；仪器HPLC：Agilent1100，2-柱转换；自动取样器：HTC PAL；柱：YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；洗脱液A：水+0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→2.0min 5％A→3.2min 5％A→3.21min 100％A→3.35min 100％A；炉：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。
方法7(LC/MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury20mm×4mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法8(LC/MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法9(制备HPLC)：仪器：Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806；柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE，250mm×30mm；洗脱液：A＝水，B＝乙腈；梯度：0.0min 30％B，3min 30％B，31min 95％B，44min 95％B，44.01min 30％B，45min 30％B；流速：50ml/min；柱温：RT；UV检测：210nm。
方法10(制备HPLC)：仪器：Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806；柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10μm，250mm×20mm；洗脱液：A＝水，B＝乙腈；梯度：0.0min 10％B，5min 10％B，30min 95％B，34min 95％B，34.01min 10％B，38min 10％B；流速：25ml/min；柱温：RT；UV检测：210nm。
方法11(制备HPLC)：仪器：Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806；柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10μm，250mm×20mm；洗脱液：A＝水，B＝乙腈；梯度：0.0min 10％B，3min 10％B，30min 95％B，42min 95％B，42.01min 10％B，45min 10％B；流速：50ml/min；柱温：RT；UV检测：210nm。
方法12(制备HPLC)：仪器：Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806；柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10μm，250mm×40mm；洗脱液：A＝水，B＝乙腈；梯度：0.0min 10％B，3min 10％B，27min 98％B，34min 98％B，38min 10％B；流速：50ml/min；柱温：RT；UV检测：214nm。
方法13(制备HPLC)：仪器：Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806；柱：Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5C18 Nautilus 5μm；洗脱液：A＝乙腈，B＝水+0.1％甲酸；梯度：0.0min10％A，2.00min 10％A，6.00min 90％A，7.00min 90％A，7.10min10％A，8min 10％A；运行时间：每次分离大约10min；流速：25ml/min；柱温：RT；UV检测：220nm。
方法14(制备HPLC)：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-叔-丁基酰胺)的手性硅胶相；柱：680mm×40mm；洗脱液：异-己烷/乙酸乙基酯1∶1(v/v)；流速：50ml/min；温度：24℃；UV检测：260nm。分析柱：250mm×4.6mm；相同的洗脱液；流速：2ml/min。
方法15(制备HPLC)：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)的手性硅胶相；柱：250mm×30mm；洗脱液：异-己烷/乙酸乙基酯3∶7(v/v)；流速：25ml/min；温度：24℃；UV检测：260nm.分析柱：250mm×4.6mm；相同的洗脱液；流速：2ml/min。
方法16(制备HPLC)：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-D-缬氨酸-3-戊基酰胺)的手性硅胶相；柱：250mm×20mm；洗脱液：异-己烷/乙酸乙基酯1∶3(v/v)；流速：25ml/min；温度：24℃；UV检测：260nm。分析柱：250mm×4.6mm；相同的洗脱液；流速：2ml/min。
方法17(LC/MS)：仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速：2ml/min；炉：40℃；UV检测：208-400nm。
方法18(LC/MS)：仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Gemini 3μm，30mm×3.00mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：208-400nm。
方法19(LC/MS)：MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速：2ml/min；炉：40℃；UV检测：210nm。
方法20(制备HPLC)：柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE，10μm，250mm×30mm；洗脱液A：在水中的0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈；流速：50ml/min；程序：0-3min 10％B，3-27min梯度-95％B；27-34min95％B；34.01-38min 10％B。
方法21(GC/MS)：仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：RestekRTX-35 15m×200μm×0.33μm；用氦恒流速：0.88ml/min；炉：70℃；进口：250℃；梯度：70℃，30℃/min(310℃(保持3min)。
方法22(LC/MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP100A Mercury 20mm×4mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→3.0min 5％A→4.0min 5％A→4.01min 90％A；流速：2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法23(LC/MS)：仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100AMercury 20mm×4mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→3.0min5％A→4.0min 5％A→4.1min 90％A；流速：2ml/min；炉：50℃；UV检测：208-400nm。
方法24(LC/MS)：仪器MS：Micromass TOF(LCT)；仪器HPLC：水2690；自动取样器：Waters 2700；柱：YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；洗脱液A：水+0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→2.0min 5％A→3.2min 5％A→3.21min 100％A→3.35min 100％A；炉：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。
起始化合物和中间体：
实施例1A
2-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺
在室温下，14.0g(56.8mmol)无水氯化铈(III)在60ml四氢呋喃中在氩气氛下搅拌2小时。冷却到-50℃后，在该温度下缓慢滴加35.5ml 1.6M甲基锂在乙醚中的溶液并且混合物在-50℃下进一步地搅拌30分钟。之后在-50℃下滴加溶于30ml四氢呋喃中的3.24g(18.9mmol)3-三氟甲基苄腈，使其能够缓慢地暖到室温和之后搅拌过夜。为了后处理，添加20ml 25％氨水溶液，混合物通过硅藻土过滤并且洗脱液在真空中浓缩。残余物在乙酸乙基酯中吸收并且用1N盐酸提取两次。合并的含水相用1N含水的氢氧化钠调节到pH12并且用乙酸乙基酯提取两次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并且在真空中除去溶剂后残余3.41g(理论的98％)目标化合物。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.44min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.39(s，6H)，2.01(br.s，2H)，7.48-7.56(m，2H)，7.78-7.85(m，1H)，7.90(s，1H).
实施例2A
2-(4-氯苯甲酰基)-N-环丙基氨基脲
在氩气氛下，在50ml四氢呋喃中放入4.00g(23.4mmol)4-氯苯甲酰肼。在50℃下滴加溶于50ml四氢呋喃中的1.95g(23.4mmol)异氰酸环丙基酯，并且混合物进一步在50℃下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，向残余物中添加乙醚并且通过过滤分离和提纯形成的固体和再用乙醚洗涤。因此获得5.92g(大约理论的100％)目标化合物。
HPLC[方法2]：Rt＝3.69min
MS[CIpos]：m/z＝371(M+NH4)+，354(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.33-0.46(m，2H)，0.51-0.65(m，2H)，2.44-2.52(m，1H)，6.69(s，1H)，7.55，7.57(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.88(s，1H)，7.88，7.90(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，10.16(s，1H).
相同地获得以下化合物：
实施例8A
2-(3-氯苯甲酰基)-N-环丙基氨基脲
在氩气氛下，在6ml四氢呋喃中放入430mg(2.52mmol)3-氯苯甲酰肼。滴加溶于2ml四氢呋喃中的209mg(2.52mmol)异氰酸环丙基酯并且进一步在室温下搅拌过夜。浓缩并且通过残余物与乙醚搅拌提纯，过滤，进一步地用乙醚洗涤和在真空中干燥。因此获得514mg(理论的80％)目标化合物。
LC/MS[方法5]：Rt＝1.41min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.34-0.46(m，2H)，0.51-0.65(m，2H)，2.44-2.56(m，1H)，6.71(s，1H)，7.52(t，1H)，7.64(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.91(d，1H)，7.92(s，1H)，10.19(s，1H).
以下化合物相同地获得：
实施例10A
2-(2-氯苯甲酰基)-N-环丙基氨基脲
在氩气氛下，在50ml四氢呋喃中放入10.0g(58.6mmol)2-氯苯甲酰肼。在50℃下滴加溶于50ml四氢呋喃中的4.87g(58.6mmol)异氰酸环丙基酯，并且混合物进一步在50℃下搅拌过夜。冷却到室温后滤掉产生的沉淀和之后用乙醚洗涤。因此获得13.9g(理论的93％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝1.01min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.33-0.45(m，2H)，0.53-0.67(m，2H)，2.45-2.53(m，1H)，6.47(d，1H)，7.39-7.55(m，4H)，8.00(s，1H)，9.95(s，1H).
以下化合物相同地获得：
实施例14A
N-环丙基-2-(2-甲氧基苯甲酰基)-氨基脲
向溶于7ml THF中的500mg(3.01mmol)2-甲氧基苯甲酰肼中滴加溶于3ml THF中的250mg(3.01mmol)异氰酸环丙基酯，并且混合物在室温下搅拌过夜。滤掉产生的沉淀，用乙醚洗涤并且在真空中干燥。因此获得709mg(理论的94％)目标化合物。
LC/MS[方法5]：Rt＝1.27min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.32-0.45(m，2H)，0.53-0.66(m，2H)，2.45-2.53(m，1H)，3.88(s，3H)，7.05(t，1H)，7.15(d，1H)，7.50(ddd，1H)，6.49(br.s，1H)，7.72(dd，1H)，7.99(d，1H)，9.62(d，1H).
以下相同地获得：
实施例15A
N-乙基-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-氨基脲
LC/MS[方法5]：Rt＝1.14min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.00(t，3H)，3.05(dq，2H)，3.81(s，3H)，6.43(br.s，1H)，7.00，7.02(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.73(s，1H)，7.86，7.88(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，9.94(s，1H).
实施例16A
2-(2-氯苯甲酰基)-N-(4-甲氧基苯基甲基)-氨基脲
在室温下，在30ml四氢呋喃中放入2.50g(14.7mmol)4-氯苯甲酰肼。伴随搅拌向该悬浮液中迅速地滴加溶于6ml四氢呋喃中的2.50g(15.3mmol)异氰酸4-甲氧基苯基甲基酯。混合物在室温下进一步搅拌6小时和之后使其能够静止大约65小时。之后伴随搅拌添加50ml乙醚，反应容器在冰/水浴中冷却，并且滤掉沉淀，进一步用冷的乙醚洗涤和在真空中干燥。因此获得4.80g(理论的98％)目标化合物。
LC/MS[方法5]：Rt＝1.87min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.72(s，3H)，4.17(d，2H)，6.85，6.87(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.03(br.t，1H)，7.18，7.20(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，7.56，7.58(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.90，7.93(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，7.96(s，1H)，10.24(s，1H).
实施例17A
2-(4-氯苯甲酰基)-N-(3-氟苯基甲基)-氨基脲
在室温下，在10ml四氢呋喃中放入553mg(3.24mmol)3-氯苯甲酰肼。伴随搅拌向该悬浮液中迅速地滴加溶于5ml四氢呋喃中的500mg(3.31mmol)异氰酸3-氟苯基甲基酯。混合物进一步在室温下搅拌过夜。反应混合物用50ml乙醚处理，并且通过过滤回收沉淀，之后用乙醚洗涤和在真空中干燥。因此获得965mg(理论的92％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.00min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.26(d，2H)，6.98-7.12(m，3H)，7.20(br.s，1H)，7.34(q，1H)，7.56，7.58(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.91，7.94(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，8.08(s，1H)，10.28(s，1H).
类似于三个上述实施例，获得以下：
实施例32A
2-(3-溴苯甲酰基)-N-异丁基氨基脲
在室温下，在50ml四氢呋喃中放入5.00g(23.3mmol)3-溴苯甲酰肼。伴随搅拌向该悬浮液中迅速地滴加溶于10ml四氢呋喃中的2.70g(27.2mmol)异氰酸异丁基酯。混合物首先进一步在室温下搅拌和之后使其能够静止过夜。添加100ml乙醚后滤掉形成的沉淀和之后再用乙醚洗涤。因此获得1.42g(理论的19％)初始数量的目标化合物。浓缩母液，并且残余物再次在乙醚中成浆并且过滤。用乙醚洗涤和在真空中干燥后，还剩余5.62g(理论的77％)目标化合物。
LC/MS[方法5]：Rt＝1.78min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.83(d，6H)，2.85(t，2H)，6.56(br.t，1H)，7.46(t，1H)，7.77(d，1H)，7.82(s，1H)，7.88(d，1H)，8.07(s，1H)，10.22(s，1H).
实施例33A
2-(2-苯基苯甲酰基)-N-异丁基氨基脲
在室温下，在10ml四氢呋喃中放入1.00g(4.71mmol)2-苯基苯甲酰肼。伴随搅拌迅速地滴加溶于2ml四氢呋喃中的0.51g(5.15mmol)异氰酸异丁基酯。混合物首先进一步在室温下搅拌和之后使其静止过夜。添加等体积的乙醚和10ml环己烷导致少量固体的分离，其被滤掉并丢弃。浓缩滤液产生1.53g(大约理论的100％)轻微THF-润湿的产物，其进一步按原样使用。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.1min。
实施例34A
2-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基氨基脲
先后向在15ml二氯甲烷中的500mg(2.93mmol)4-氯苯甲酰肼中加入575mg(2.93mmol)甲基氨基甲酸4-硝基苯基酯和417mg(3.22mmol)N，N-二异丙基乙基胺并且混合物在室温下搅拌过夜。浓缩，残余物通过制备HPLC[方法9]提纯并且因此获得410mg(理论的61％)目标化合物。
LC/MS[方法5]：Rt＝1.24min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.57(d，3H)，6.45(br.d，1H)，7.56，7.58(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.89(br.s，1H)，7.89，7.91(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，10.19(s，1H).
实施例35A
N-甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)-氨基脲
向在15ml二氯甲烷中的500mg(3.33mmol)4-甲基苯甲酰肼中加入653mg(3.33mmol)甲基氨基甲酸4-硝基苯基酯和473mg(3.22mmol)N，N-二异丙基乙基胺并且混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤回收形成的沉淀，用乙醚洗涤并且在真空中干燥。因此获得602mg(理论的87％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝0.94min。
实施例36A
5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
在回流下在60ml 2N含水的氢氧化钠中加热14.65g(57.7mmol)来自实施例2A的2-(4-氯苯甲酰基)-N-氯丙基氨基脲过夜。冷却后，混合物用2N盐酸酸化到pH1并且用乙酸乙基酯提取。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物用二氯甲烷搅拌，并且滤掉产生的沉淀，之后用二氯甲烷洗涤并且在真空中干燥。因此获得10.9g(理论的69％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝1.57min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.50-0.62(m，2H)，0.79-0.93(m，2H)，3.10(dddd，1H)，7.57，7.59(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.79，7.81(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，11.85(s，1H).
实施例37A
4-环丙基-5-(2-氟苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
在回流下在3.75ml 2N含水的氢氧化钠中加热0.89g(3.75mmol)来自实施例3A的2-(2-氟苯甲酰基)-N-环丙基氨基脲大约45小时。为完成反应，进一步添加5ml 6N含水的氢氧化钠并且混合物再一次在回流下加热6小时。冷却后，伴随搅拌用1N盐酸酸化并且反应混合物用乙酸乙基酯提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并且浓缩。因此获得0.74g(理论的73％)目标化合物，其没有进一步提纯地进一步反应。
LC/MS[方法4]：Rt＝1.66min。
实施例38A
4-环丙基-5-(2，4-二氟苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
在回流下在4ml 4N含水的氢氧化钠中加热1.00g(3.92mmol)来自实施例5A的N-环丙基-2-(2，4-二氟苯甲酰基)-氨基脲28小时。冷却后，用2N酸化到大约pH2并且用水稀释和用乙酸乙基酯提取四次。合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤，浓缩和残余物在真空中干燥。因此获得0.415g(理论的31％)目标化合物，其同样进一步反应。
LC/MS[方法7]：Rt＝1.38min。
实施例39A
5-(2-氯苯基)-4-环丙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
在回流下在30ml 3N含水的氢氧化钠中加热7.00g(27.6mmol)来自实施例10A的2-(2-氯苯甲酰基)-N-环丙基氨基脲大约60小时(通过LC/MS分析转化率测试)。冷却后，用1N盐酸酸化并且混合物用乙酸乙基酯提取三次。合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液两次，通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。因此获得3.32g(理论的48％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝1.38min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.49-0.56(m，2H)，0.60-0.67(m，2H)，2.80(dddd，1H)，7.46-7.67(m，4H)，11.86(br.s，1H).
以下相同地获得：
通过制备HPLC另外提纯后相同地获得以下[方法9]：
实施例49A
5-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
在回流下在10ml 3N含水的氢氧化钠中加热1.28g(4.71mmol)来自实施例13A的2-(4-氯苯甲酰基)-N-(2-甲氧基乙基)-氨基脲过夜。冷却后，伴随冰-冷却用1N盐酸酸化到大约pH2.5并且滤掉产生的沉淀和在真空中干燥。因此获得1.09g(理论的92％)目标化合物，其没有进一步提纯地反应。
LC/MS[方法7]：Rt＝1.53min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.11(s，3H)，3.45(t，2H)，3.83(t，2H)，7.58，7.60(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.70，7.72(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，11.98(s，1H).
相同地获得以下：
通过制备HPLC另外提纯后相同地获得以下[方法12]：
实施例63A
4-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
700mg(2.81mmol)来自实施例14A的N-环丙基-2-(2-甲氧基苯甲酰基)-氨基脲在10ml 3N含水的氢氧化钠中在回流下加热过夜。冷却后，用稀盐酸酸化到pH5-6，并且浓缩混合物和残余物用制备HPLC提纯[方法12]。因此获得240mg(理论的37％)目标化合物。
LC/MS[方法5]：Rt＝1.49min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.37-0.50(m，2H)，0.53-0.67(m，2H)，2.76(dddd，1H)，3.84(s，3H)，7.05(t，1H)，7.17(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.53(ddd，1H)，大约11.5-12(宽，1H).
实施例64A
5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
400mg(1.78mmol)来自实施例34A的2-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基氨基脲在7ml 3N含水的氢氧化钠中在回流下加热过夜。冷却后，用柠檬酸水溶液调节到pH大约11并且滤掉产生的沉淀，用水洗涤和在真空中干燥。因此获得350mg(理论的95％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝1.39min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.24(s，3H)，7.59，7.61(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.71，7.73(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，11.96(s，1H).
相同地获得以下：
实施例68A
[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯
向在10ml乙腈中的500mg(2.12mmol)来自实施例36A的5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮和260mg(2.12mmol)氯乙酸乙基酯中添加586mg(4.24mmol)碳酸钾并且混合物在回流下伴随搅拌加热2小时。之后浓缩，在水中吸收的残余物用二氯甲烷提取，有机相通过硫酸钠干燥和再一次浓缩。通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提纯后获得448mg(理论的66％)目标化合物。
MS[CIpos]：m/z＝339(M+NH4)+，322(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.50-0.64(m，2H)，0.83-0.97(m，2H)，1.21(t，3H)，3.21(dddd，1H)，4.15(q，2H)，4.62(s，2H)，7.59，7.61(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.81，7.83(AA′BB′体系的BB′部分，2H).
实施例69A
[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯
向在20ml乙腈中的1.09g(4.30mmol)来自实施例49A的5-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮和1.19g(8.59mmol)碳酸钾中添加527mg(4.30mmol)氯乙酸乙基酯并且混合物在回流下伴随搅拌加热3小时。产生的粗产物通过制备HPLC提纯[方法9]后获得810mg(理论的42％)目标化合物。
LC/MS[方法5]：Rt＝2.16min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.21(t，3H)，3.11(s，3H)，3.47(t，2H)，3.89(t，2H)，4.16(q，2H)，4.67(s，2H)，7.60，7.63(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.72，7.74(AA′BB′体系的BB′部分，2H).
通过制备HPLC提纯[方法11]后相同地获得以下：
通过制备HPLC提纯[方法12]后相同地获得以下：
实施例78A
[3-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯
向在60ml乙腈中的2.90g(9.18mmol)来自实施例55A的5-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮和1.13g(9.18mmol)氯乙酸乙基酯中添加2.54g(18.4mmol)碳酸钾并且混合物在回流下伴随搅拌加热过夜。之后浓缩，残余物在乙酸乙基酯和水之间分配并且含水相再用乙酸乙基酯提取三次。通过蒸发合并并且通过硫酸镁干燥的有机相，获得3.58g(理论的97％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.54min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.22(t，3H)，3.70(s，3H)，4.18(q，2H)，4.73(s，2H)，4.94(s，2H)，6.83，6.85(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，6.97，6.99(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，7.55(AA′BB′体系的中心，4H).
相同地获得以下：
通过制备HPLC另外提纯[方法12]后相同地获得以下：
实施例84A
[4-异丁基-5-氧代-3-(3-噻吩基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸甲基酯
LC/MS[方法8]：Rt＝2.06min。
实施例85A
消旋-2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙酸乙基酯
向在5ml乙腈中的500mg(2.12mmol)来自实施例36A的5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮中添加384mg(2.12mmol)2-溴丙酸乙基酯和1.38g(4.24mmol)碳酸铯并且反应混合物在85℃下加热过夜。之后在真空中浓缩，在水和二氯甲烷之间分配残余物，并且分离的有机相通过硫酸钠干燥和再次蒸发。通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇200∶1)提纯残余物后，获得729mg(理论的97％)目标化合物。
HPLC[方法2]：Rt＝4.47min
MS[CIpos]：m/z＝353(M+NH4)+，336(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.49-0.65(m，2H)，0.84-0.96(m，2H)，1.16(t，3H)，1.56(d，3H)，3.21(dddd，1H)，4.12(q，2H)，4.94(q，1H)，7.59，7.61(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.81，7.83(AA′BB′体系的BB′部分，2H).
通过制备HPLC另外提纯后相同地获得以下：
实施例86A
2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲基-丙酸乙基酯
HPLC[方法2]：Rt＝4.75min
MS[CIpos]：m/z＝367(M+NH4)+，350(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.48-0.61(m，2H)，0.82-0.96(m，2H)，1.15(t，3H)，1.64(s，6H)，3.17(dddd，1H)，4.12(q，2H)，7.59，7.61(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.81，7.84(AA′BB′体系的BB′部分，2H).
实施例87A
3-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙酸乙基酯
向在5ml乙腈中的500mg(2.12mmol)来自实施例36A的5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮中添加290mg(2.12mmol)3-氯丙酸乙基酯和586mg(4.24mmol)碳酸钾并且反应混合物在85℃下加热过夜。添加1.38g(4.24mmol)碳酸铯和一刮勺尖碘化钾，并且混合物在85℃下再搅拌4小时。之后在真空中浓缩，在水和二氯甲烷之间分配残余物，并且分离的有机相通过硫酸钠干燥和再次蒸发。通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提纯残余物后，获得580mg(理论的80％)目标化合物。
HPLC[方法2]：Rt＝4.18min
MS[ESIpos]：m/z＝336(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.50-0.63(m，2H)，0.81-0.95(m，2H)，1.15(t，3H)，3.15(dddd，1H)，2.72(t，2H)，3.96(t，2H)，4.05(q，2H)，7.58，7.60(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.78，7.80(AA′BB′体系的BB′部分，2H).
实施例88A
[[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
方法A：
在12ml甲醇中放入4.84g(15.0mmol)来自实施例69A的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸乙基酯并且在室温下用4ml 20％含水的氢氧化钾搅拌2小时。浓缩并且用2N盐酸调节到大约pH1。滤掉沉淀固体，用水和二氯甲烷洗涤和之后在真空中干燥。因此获得4.06g(理论的95％)目标化合物。
MS[ESIpos]：m/z＝294(M+H)+；[ESIneg]：m/z＝292(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.50-0.64(m，2H)，0.82-0.97(m，2H)，3.20(dddd，1H)，4.47(s，2H)，7.58，7.61(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.81，7.83(AA′BB′体系的BB′部分，2H).
方法B：
向在14.6ml乙腈中的700mg(2.97mmol)来自实施例49A的5-(4-氯-苯基)-4-环丙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮和821mg(5.94mmol)碳酸钾中添加364mg(2.97mmol)氯乙酸乙基酯并且混合物伴随搅拌在回流下加热3小时。之后浓缩，在10ml甲醇中吸收，添加1ml 20％含水的氢氧化钾，并且混合物在室温下搅拌4小时。为了后处理，反应混合物用水稀释，用2N盐酸酸化到大约pH3和之后用乙酸乙基酯提取五次。合并的有机相通过硫酸镁干燥和浓缩。因此获得684mg(理论的79％)目标化合物。
对于实施例88A/方法A相同地获得以下：
实施例95A
[4-环丙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
在0.3ml甲醇中放入140mg(0.44mmol)来自实施例72A的[4-环丙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯并且在室温下用0.12ml 20％含水的氢氧化钾搅拌过夜。之后浓缩并且用1N盐酸调节到大约pH1。滤掉沉淀固体，用乙醚洗涤和之后在真空中干燥。因此获得81mg(理论的63％)目标化合物。
HPLC[方法1]：Rt＝3.61min
MS[ESIpos]：m/z＝290(M+H)+；[ESIneg]：m/z＝288(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.38-0.51(m，2H)，0.57-0.72(m，2H)，2.86(dddd，1H)，3.86(s，3H)，4.46(s，2H)，7.06(t，1H)，7.19(d，1H)，7.33(d，1H)，7.55(t，1H)，13.07(br.s，1H).
实施例96A
[3-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
在40ml甲醇中放入3.58g(8.91mmol)来自实施例78A的[3-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯并且在室温下用4ml的20％含水的氢氧化钾搅拌过夜。用1N盐酸调节到pH6并且通过制备HPLC提纯[方法12]。因此获得2.71g(理论的81％)目标化合物。
LC/MS[方法5]：Rt＝1.94min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.70(s，3H)，4.60(s，2H)，4.93(s，2H)，6.83，6.85(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，6.98，7.00(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，7.56(AA′BB′体系的中心，4H)，13.19(br.s，1H).
相同地获得以下：
对于实施例88A/方法B相同地获得以下：
实施例104A
[3-(3-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
LC/MS[方法8]：Rt＝1.92min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.52-0.66(m，2H)，0.82-0.97(m，2H)，3.25(dddd，1H)，7.56(t，1H)，7.62(br.d，1H)，7.77(d，1H)，7.83(br.s，1H)，13.17(br.s，1H).
实施例105A
消旋-2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙酸
在8ml甲醇中放入630mg(1.88mmol)来自实施例85A的消旋-2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙酸乙基酯并且用4ml 20％含水的氢氧化钾处理和在室温下搅拌2小时。在真空中除去甲醇，用2N盐酸酸化含水的残余物，用二氯甲烷提取，并且有机相通过硫酸钠干燥和在真空中蒸发。因此获得463mg(理论的80％)目标化合物。
HPLC[方法2]：Rt＝3.96min
MS[ESIpos]：m/z＝307(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.47-0.68(m，2H)，0.82-0.97(m，2H)，1.54(d，3H)，3.20(dddd，1H)，4.83(q，1H)，7.58，7.60(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.81，7.83(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，13.02(s，1H).
相同地获得以下：
实施例106A
2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲基丙酸
HPLC[方法2]：Rt＝4.17min
MS[ESIpos]：m/z＝322(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.48-0.61(m，2H)，0.81-0.95(m，2H)，1.64(s，6H)，3.17(dddd，1H)，7.58，7.60(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.80，7.83(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，12.88(s，1H).
实施例107A
3-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙酸
在1.5ml甲醇中放入560mg(1.67mmol)来自实施例87A的3-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙酸乙基酯，用0.5ml 20％含水的氢氧化钾处理和在室温下搅拌2小时。在真空中除去甲醇，含水的残余物用2N盐酸酸化到pH1并且通过过滤分离产生的沉淀。因此获得439mg(大约理论的73％)目标化合物。
HPLC[方法2]：Rt＝3.81min
MS[ESIpos]：m/z＝308(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.50-0.63(m，2H)，0.80-0.97(m，2H)，2.66(t，2H)，3.15(dddd，1H)，3.92(t，2H)，7.58，7.60(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.78，7.80(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，12.36(s，1H).
实施例108A
[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯
向在10ml乙醇中的479mg(2.00mmol)N-(乙氧基羰基)-4-甲氧基苯基羧酸硫代酰胺[E.P.Papadopoulos，J.Org.Chem.41(6)，962-965(1976)]中添加618mg(4.00mmol)肼基乙酸乙基酯盐酸盐并且混合物在回流下加热六小时。冷却后，产生的悬浮液用乙醚搅拌并且通过过滤分离沉淀。用水搅拌该粗产物，再次过滤并且在真空中干燥产生167mg(理论的30％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝1.54min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.21(t，3H)，3.81(s，3H)，4.16(q，2H)，4.57(s，2H)，7.04，7.06(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.72，7.74(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，12.20(s，1H).
实施例109A
4-乙基-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯
方法A：
在0.5ml二甲基甲酰胺中放入6.1mg(0.15mmol)氢化钠(在矿物油中60％)并且用在2ml二甲基甲酰胺中的40mg(0.14mmol)来自实施例108A的[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯处理。在室温下搅拌10分钟，之后添加22mg(0.012ml，0.14mmol)碘乙烷并且在室温下继续搅拌过夜。为了后处理，反应混合物用2ml水处理，用1N盐酸调节到pH2并且通过制备HPLC提纯。因此获得4.1mg(理论的9％)目标化合物。
LC/MS[方法4]：Rt＝2.20min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.10(t，3H)，1.21(t，3H)，3.74(q，2H)，3.83(s，3H)，4.15(q，2H)，4.63(s，2H)，7.09，7.11(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.72，7.74(AA′BB′体系的BB′部分，2H).
另外，分离3.8mg(理论的9％)[5-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸乙基酯：
LC/MS[方法4]：Rt＝2.59min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.21(t，3H)，1.36(t，3H)，3.79(s，3H)，4.17(q，2H)，4.49(q，2H)，4.87(s，2H)，6.98，7.01(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.82，7.85(AA′BB′体系的BB′部分，2H).
方法B：
向在1.8ml乙腈中的200mg(0.912mmol)来自实施例66A的4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮和252mg(1.82mmol)碳酸钾中添加112mg(0.912mmol)氯乙酸乙基酯并且混合物伴随搅拌在回流下加热3小时。产生的粗产物通过制备HPLC提纯后[方法9]，获得212mg(理论的76％)目标化合物。
实施例110A
4-乙基-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
205mg(0.67mmol)来自实施例109A的4-乙基-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸酯溶于0.46ml甲醇，用0.18ml20％含水的氢氧化钾处理并且搅拌过夜。接下来用1N盐酸产生1的pH，蒸发并且残余物在真空中干燥。因此获得207mg作为粗产物的目标化合物，其同样地进一步反应。
LC/MS[方法4]：Rt＝1.65min。
相同地获得以下：
实施例111A
4-甲基-[3-(4-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
LC/MS[方法4]：Rt＝1.65min。
实施例112A
2-溴-1-(4-氯苯基)丙-1-酮
在15ml二氯甲烷中放入3000mg(17.791mmol)1-(4-氯苯基)丙-1-酮并且用一滴氢溴酸处理。混合物在35℃下搅拌，之后滴加2843mg(17.791mmol)溴以便反应溶液每次添加后再次脱色。反应开始后三个小时，蒸干混合物。获得4490mg(理论的96％)目标化合物。
HPLC[方法2]：Rt＝4.92min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.78(d，3H)，5.82(q，1H)，7.64(d，2H)，8.05(d，2H).
实施例113A
N-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-N′-环丙基脲
在20ml二氯甲烷中放入1000mg(4.853mmol)2-氨基-1-(4-氯苯基)乙酮盐酸盐，冷却到0℃并且逐滴地用363mg(4.367mmol)异氰酸环丙基酯在2ml二氯甲烷中的溶液处理。在0℃下再搅拌10分钟和之后滴加627mg(4.853mmol)N，N-二异丙基乙基胺在4ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌两小时后蒸发反应混合物并且粗产物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇100∶1)提纯。获得1000mg(理论的73％)目标化合物。
MS[CIpos]：m/z＝270(M+NH4)+
HPLC[方法2]：Rt＝3.99min。
相同地制备以下：
实施例117A
N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-甘氨酸乙基酯
200mg(0.808mmol)来自实施例112A的2-溴-1-(4-氯苯基)丙-1-酮溶于1ml乙腈并且用226mg(1.616mmol)甘氨酸乙基酯盐酸盐和209mg(1.616mmol)N，N-二异丙基乙基胺处理。在室温下搅拌过夜后，蒸发反应混合物并且在水和二氯甲烷之间分配残余物。分离有机相，通过硫酸钠干燥并且浓缩。粗产物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇200∶1)提纯。因此获得91mg(理论的42％)目标化合物。
MS[CIpos]：m/z＝270(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝3.77min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.15(t，3H)，1.17(d，3H)，3.33(s，2H)，4.05(q，2H)，4.40(q，1H)，7.61(d，2H)，8.01(d，2H).
实施例118A
5-(4-氯苯基)-1-环丙基-1，3-二氢-2H-1，2，1-咪唑-2-酮
1525mg(6.035mmol)来自实施例113A的N-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-N′-环丙基脲悬浮于25ml浓盐酸中，用25ml甲醇处理并且在室温下搅拌一小时。蒸干反应混合物并且残余物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇100∶1，之后50∶1)提纯。获得1300mg(理论的90％)目标化合物。
MS[CIpos]：m/z＝252(M+NH4)+
HPLC[方法2]：Rt＝3.92min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.46(m，2H)，0.78(m，2H)，2.95(tt，1H)，6.62(d，1H)，7.44(d，2H)，7.54(d，2H)，10.17(s，1H).
相同地制备以下：
实施例121A
5-(4-氯苯基)-1-乙基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮
990mg(4.113mmol)来自实施例115A的N-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-N′-乙基脲悬浮于16ml浓盐酸中，用16ml甲醇处理并且在室温下搅拌一小时。蒸干反应混合物，残余物用二氯甲烷提取，并且有机相通过硫酸钠干燥和再次浓缩。粗产物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇100∶1，之后50∶1)提纯并因此获得701mg(理论的77％)目标化合物。
MS[ESIpos]：m/z＝223(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝3.94min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.99(t，3H)，3.66(q，2H)，6.60(d，1H)，7.43(d，2H)，7.48(d，2H)，10.28(s，1H).
实施例122A
[4-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸乙基酯
740mg(3.15mmol)来自实施例118A的5-(4-氯苯基)-1-环丙基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮溶于15ml乙腈并且用386mg(3.15mmol)氯乙酸乙基酯和872mg(6.31mmol)碳酸钾处理。混合物在回流下搅拌过夜。之后浓缩，残余物在二氯甲烷和水之间分配，分离有机相，并且通过硫酸钠干燥和再次浓缩。粗产物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇200∶1→100∶1))提纯并因此产生602mg(理论的57％)目标化合物。
MS[ESIpos]：m/z＝321(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝4.33min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.47(m，2H)，0.81(m，2H)，1.21(t，3H)，3.04(tt，1H)，4.14(q，2H)，4.40(s，2H)，6.77(s，1H)，7.47(d，2H)，7.55(d，2H).
实施例123A
(3-环丙基-2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-乙酸乙基酯
270mg(1.35mmol)来自实施例119A的1-环丙基-5-苯基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮溶于5ml乙腈并且用165mg(1.35mmol)氯乙酸乙基酯和373mg(2.70mmol)碳酸钾处理。混合物在回流下搅拌4小时，之后再添加165mg(1.35mmol)氯乙酸乙基酯。在回流下搅拌过夜后蒸发反应混合物。残余物在二氯甲烷和水之间分开，分离有机相，并且通过硫酸钠干燥和再次浓缩。粗产物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇首先200∶1，之后100∶1)提纯并因此产生353mg(理论的91％)目标化合物。
MS[ESIpos]：m/z＝287(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.47(m，2H)，0.78(m，2H)，1.21(t，3H)，3.04(tt，1H)，4.14(q，2H)，4.40(s，2H)，6.70(s，1H)，7.32(t，2H)，7.42(t，2H)，7.51(d，2H).
实施例124A
[4-(4-溴苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸乙基酯
392mg(1.40mmol)来自实施例120A的5-(4-溴苯基)-1-环丙基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮溶于7.7ml乙腈，用172mg(1.40mmol)氯乙酸乙基酯和388mg(2.81mmol)碳酸钾处理并回流加热两小时。冷却后，过滤，滤液蒸发，并且残余物在乙酸乙基酯和水之间分配，分离有机相，通过硫酸钠干燥和再次浓缩。因此获得502mg(理论的98％)目标化合物，其没有进一步提纯地反应。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.07min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.40-0.53(m，2H)，0.74-0.88(m，2H)，1.21(t，3H)，3.04(dddd，1H)，4.14(q，2H)，4.40(s，2H)，6.78(s，1H)，7.47，7.49(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.59，7.61(AA′BB′体系的BB′部分，2H).
实施例125A
2-[4-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-丙酸乙基酯
500mg(2.13mmol)来自实施例118A的5-(4-氯苯基)-1-环丙基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮溶于5ml乙腈并且用386mg(2.13mmol)2-溴丙酸乙基酯和1388mg(4.26mmol)碳酸铯处理。混合物在回流下搅拌过夜。之后浓缩，残余物在二氯甲烷和水之间分配，分离有机相，并且通过硫酸钠干燥和再次浓缩。粗产物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇200∶1→100∶1))提纯并因此产生338mg(理论的45％)目标化合物。
MS[ESIpos]：m/z＝335(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝4.50min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.43(m，1H)，0.51(m，1H)，0.81(m，2H)，1.18(t，3H)，2.94(d，3H)，3.04(tt，1H)，4.12(q，2H)，4.74(q，1H)，6.92(s，1H)，7.47(d，2H)，7.58(d，2H).
实施例126A
[4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸乙基酯
355mg(1.32mmol)来自实施例117A的N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-甘氨酸乙基酯放入5ml四氢呋喃中，用109mg(1.32mmol)异氰酸环丙基酯处理并且在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物并且残余物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇200∶1→100∶1)提纯。因此获得425mg(理论的91％)目标化合物。
MS[ESIpos]：m/z＝335(M+H)+
HPLC[方法1]：Rt＝4.49min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.14(m，1H)，0.25(m，1H)，0.39(m，1H)，0.78(m，1H)，1.21(t，3H)，2.23(tt，1H)，2.50(s，3H)，3.32(s，2H)，4.11(q，2H)，7.45(d，2H)，7.51(d，2H).
实施例127A
[4-(4-氯苯基)-3-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸
685mg(3.076mmol)来自实施例119A的5-(4-氯苯基)-1-乙基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮放入10ml乙腈中，用377mg(3.076mmol)氯乙酸乙基酯和850mg(6.152mmol)碳酸钾处理并且在回流下搅拌过夜。蒸发反应混合物，残余物在二氯甲烷和水之间分配，分离有机相，并且通过硫酸钠干燥和再次浓缩。粗产物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1→50∶1)提纯并且因此产生226mg(理论的26％)目标化合物。
MS[ESIpos]：m/z＝281(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝3.89min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02(t，3H)，3.69(q，2H)，4.13(s，2H)，6.70(s，1H)，7.41(d，2H)，7.49(d，2H)，10.30(br.s，1H).
实施例128A
(3-环丙基-2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-乙酸
350mg(1.222mmol)来自实施例123A的(3-环丙基-2-氧代-4-苯基-2，3二氢-1H-咪唑-1-基)-乙酸乙基酯放入2ml甲醇中，用0.5ml 20％含水的氢氧化钾处理并且在室温下搅拌两小时。在旋转蒸发器上除去甲醇，并且残余物用2N盐酸酸化和用二氯甲烷提取。分离有机相，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇首先50∶1，然后25∶1)提纯。因此获得166mg(理论的53％)目标化合物。
MS[ESIpos]：m/z＝259(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝3.84min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.47(m，2H)，0.78(m，2H)，3.04(tt，1H)，4.30(s，2H)，6.69(s，1H)，7.32(t，1H)，7.41(t，2H)，7.51(d，2H)，12.96(br.s，1H).
实施例129A
[4-(4-溴苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸
502mg(1.28mmol)来自实施例124A的[4-(4-溴苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-乙酸乙基酯放入0.94ml甲醇中，用0.34ml20％含水的氢氧化钾处理并且在室温下搅拌过夜。用1N盐酸调节到pH3，通过过滤回收产生的沉淀，并且用水洗涤产物和在真空中干燥。因此获得369mg(理论的80％)目标化合物，其未进一步提纯地反应。
LC/MS[方法7]：Rt＝1.71min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.40-0.53(m，2H)，0.74-0.88(m，2H)，3.03(dddd，1H)，4.30(s，2H)，6.78(s，1H)，7.46，7.49(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.59，7.61(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，12.98(br.s，1H).
相同地制备以下：
实施例133A
2-氯-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
2.5g(12.3mmol)来自实施例1A的化合物和1.70g(12.3mmol)碳酸钾放入30ml二氯甲烷中并且在RT下用1.46g(12.9mmol)氯乙酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液缓慢地处理。混合物在RT下搅拌3小时和之后用150ml水和缓慢地用30ml 1N盐酸处理。用二氯甲烷提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥和在旋转蒸发器上除去溶剂。因此获得2.65g(理论的77％)标题化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.37min；m/z＝280(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.59(s，6H)，4.05(s，2H)，7.50-7.67(m，4H)，8.60(s，1H).
实施例134A
2-氯-N-[2-(三氟甲基)苄基]乙酰胺
与实施例133A类似，由2.5g(14.3mmol)2-三氟甲基苄基胺和1.69g(15.0mmol)氯乙酰氯获得2.43g(理论的68％)标题化合物。
LC/MS[方法18]：Rt＝2.00min；m/z＝252(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.18(s，2H)，4.49(d，J＝6Hz，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，8.81(br.t，1H).
实施例135A
5-溴-4-(2-氟苄基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
步骤a)：N-(2-氟苄基)-2-甲酰基氨基脲的制备
在氩下，1.99g(33mmol)甲酰肼放入80ml THF中。溶液加热到50℃，用5.00g(33mmol)异氰酸2-氟苄基酯在50ml THF中的溶液滴加处理并且产生的混合物在50℃下再搅拌30分钟。之后在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物用乙醚搅拌，沉淀抽吸过滤，之后用乙醚洗涤并且白色固体在高度真空下干燥。获得5.73g(理论的82％)目标产物。
LC/MS[方法7]：Rt＝0.88min；m/z＝212(M+H)+。
步骤b)：4-(2-氟苄基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮的制备
来自步骤a(5.73g，27.1mmol)的产物在60ml 3M含水的氢氧化钠中在回流下搅拌5小时。混合物之后在冰浴中冷却并且用1N盐酸缓慢地酸化到pH2。在抽吸下滤掉沉淀的固体，之后再用水洗涤并且在高度真空下干燥。获得3.38g(理论的64％)目标产物。
LC/MS[方法17]：Rt＝1.35min；m/z＝194(M+H)+。
步骤c)：5-溴-4-(2-氟苄基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮的制备
来自步骤b(3.35g，17.3mmol)的产物连同氢氧化钠(970mg，24.2mmol)放入37ml水中。在RT下伴随搅拌滴加溴(893μl，17.3mmol)。在加入期间，浅棕色固体沉淀。在RT下继续搅拌过夜。在抽吸下滤掉沉淀固体，再用一点水洗涤和之后在高度真空下干燥。获得4.25g具有足够纯度(通过LC/MS大约83％)的目标产物。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.81min；m/z＝272(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.84(s，2H)，7.14-7.28(m，3H)，7.35-7.42(m，1H)，12.22(s，1H).
实施例136A
5-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
从异氰酸2-甲氧基乙基酯开始，类似于实施例135A描述的合成顺序制备标题化合物。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.12min；m/z＝222(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.24(s，3H)，3.51(d，J＝5.5Hz，2H)，3.72(d，J＝5.5Hz，2H)，12.10(s，1H).
实施例137A
5-溴-4-(3-氟苄基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
从异氰酸3-氟苄基酯开始，类似于实施例135A描述的合成顺序制备标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.79min；m/z＝272(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.81(s，2H)，7.04-7.12(m，2H)，7.15(dt，1H)，7.43(q，1H)，12.3(s，1H).
实施例138A
[3-溴-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸甲基酯
300mg(1.1mmol)来自实施例135A的化合物连同150mg(1.38mmol)氯乙酸甲基酯和在10ml乙腈中的168mg(1.21mmol)碳酸钾在回流下搅拌2小时。冷却后，混合物用乙酸乙基酯稀释并且用1N盐酸处理。分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去挥发性的组分。残余物在高度真空下干燥。因此获得的产物(360mg，通过LC/MS纯度大约73％)未进一步提纯地用于接下来的合成步骤。
LC/MS[方法17]：Rt＝2.83min；m/z＝344(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.70(s，3H)，4.59(s，2H)，4.92(s，2H)，7.15-7.30(m，3H)，7.35-7.43(m，1H).
实施例139A
[[3-溴-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
来自实施例138A的化合物(360mg)溶于10ml甲醇并且用4.2ml 1M氢氧化锂水溶液处理。混合物在RT下搅拌过夜和之后除去甲醇。残余物用200ml水稀释并且用1N盐酸缓慢地酸化到pH2。含水相用乙酸乙基酯提取三次，合并的有机相通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物溶于一点DMSO并且通过制备HPLC提纯(方法20)。获得246mg(0.75mmol)标题化合物
LC/MS[方法19]：Rt＝2.00min：m/z＝330(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.53(s，2H)，4.91(s，2H)，7.15-7.30(m，3H)，7.35-7.45(m，1H)，13.10(br.s，1H).
实施例140A
2-[3-溴-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{2-[(2-三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
246mg(0.64mmol)来自实施例139A的化合物和121mg HOBt(0.90mmol)放入5ml DMF中并且用172mg EDC(0.90mmol)处理。在RT下搅拌20分钟后，添加2-(2-三氟甲基苯基)乙胺(139mg，0.74mmol)并且混合物在RT下再搅拌1小时。接下来反应混合物直接通过制备HPLC分离(方法20)。分离321mg(理论的99％)标题化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.60min；m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.90(t，2H)，3.29-3.37(m，2H)，4.36(s，2H)，4.90(s，2H)，7.19-7.29(m，3H)，7.37-7.50(m，3H)，7.62(t，1H)，7.69(d，1H)，8.33(t，1H).
实施例141A
2-[3-溴-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[(3-三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
703mg(2.15mmol)来自实施例135A的化合物连同在15ml乙腈中的600mg(2.15mmol)2-氯-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(实施例133A)和593mg(4.29mmol)碳酸钾在回流下搅拌过夜。冷却后，过滤混合物并且滤液直接通过制备HPLC提纯(方法20)。获得780mg(理论的71％)标题化合物。
LC/MS[方法17]；Rt＝3.73min；m/z＝515(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.59(s，6H)，4.43(s，2H)，4.86(s，2H)，7.10-7.26(m，3H)，7.34-7.41(m，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.61(s，1H)，7.65(br.d，J～6.8Hz，1H)，8.54(s，1H).
实施例142A
2-[3-溴-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[(2-三氟甲基)苄基]-乙酰胺
312mg(0.95mmol)来自实施例135A的化合物连同在6ml乙腈中的240mg(0.95mmol)2-氯-N-[2-(三氟甲基)苄基]-乙酰胺(实施例134A)和264mg(1.21mmol)碳酸钾在回流下搅拌过夜。冷却后，混合物用水处理并且用二氯甲烷提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并且在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物通过制备HPLC提纯(方法20)。获得385mg(理论的79％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.46min；m/z＝487(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.48(d，J＝5.6Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.90(s，2H)，7.18-7.29(m，3H)，7.36-7.43(m，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，8.74(t，J＝5.8Hz，1H).
实施例143A
2-[3-溴-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[(3-三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
0.82g来自实施例136A的化合物(91％纯度，3.58mmol)连同在25ml乙腈中的1.0g(3.58mmol)2-氯-B-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基}-乙酰胺(实施例133A)和0.99g(7.15mmol)碳酸钾在回流下搅拌过夜。冷却后，用水处理混合物并用二氯甲烷提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物在高度真空下干燥。获得1.47g(理论的88％)标题化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.24min；m/z＝465(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.58(s，6H)，3.22(s，3H)，3.50(t，2H)，3.74(t，2H)，4.39(s，2H)，7.50-7.57(m，2H)，7.60(s，1H)，7.65(br.d，1H)，8.55(s，1H).
实施例144A
2-(3-溴-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-{1-甲基-1-[(3-三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
438mg(2.15mmol)5-溴-4-环丙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(为了制备参见EP 0425948-A2，实施例II-3)连同在15ml乙腈中的600mg(2.15mmol)2-氯-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)乙基}-乙酰胺(实施例133A)和593mg(4.29mmol)碳酸钾在回流下搅拌过夜。冷却后，混合物用水处理并且用乙酸乙基酯提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物在高度真空下干燥。获得860mg(理论的90％)作为浅棕色固体的标题化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.35min；m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86-0.92(m，2H)，0.92-1.01(m，2H)，1.58(s，6H)，2.80(m，1H)，4.33(s，2H)，7.50-7.57(m，2H)，7.59(s，1H)，7.65(m，1H)，8.50(s，1H).
实施例145A
2-(3-溴-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-{(2-三氟甲基)苄基]-乙酰胺
通过如在实施例144A中描述的相同的方法，从487mg(2.38mmol)5-溴-4-环丙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(为了制备参见EP 0425948-A2，实施例II-3)和600mg(2.38mmol)2-氯-N-[2-(三氟甲基)苄基]-乙酰胺(实施例134A)开始，获得900mg(理论的90％)作为浅棕色固体的标题化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.02min；m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90-1.03(m，4H)，2.85(m，1H)，4.41(s，2H)，4.48(d，2H)，7.45-7.54(m，2H)，7.69(t，1H)，7.72(d，1H)，8.54(t，1H).
实施例146A
[3-溴-4-(3-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
1.50g(4.69mmol)来自实施例137A的化合物连同在33ml乙腈中的508mg(4.69mmol)氯乙酸甲基酯和1.30g(9.4mmol)碳酸钾在回流下搅拌4小时。冷却后，混合物用1N盐酸中和并用乙酸乙基酯稀释。分离有机相，用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物溶于20ml二氯甲烷并吸收到3g硅藻土上。在旋转蒸发器上除去溶剂后固体转移到硅胶层析柱并通过用环己烷/乙酸乙基酯(梯度5∶1→1∶1)洗脱提纯。获得1.36g(理论的84％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.07min；m/z＝344(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.70(s，3H)，4.69(s，2H)，4.90(s，2H)，7.08(br.d，2H)，7.17(br.t，1H)，7.45(q，1H).
实施例147A
[3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
在氩下，250mg(0.73mmol)来自实施例146A的化合物和190mg(1.07mmol)4-氯-2-甲氧基苯基硼酸溶于7ml脱气DMF。添加碳酸钠(在水中2N，1.09ml，2.18mmol)的预先脱气溶液和42mg四(三苯基瞵)合钯(0.036mmol)。加热产生的混合物并在90℃下搅拌8小时。冷却到RT后用10％盐酸酸化并过滤混合物。滤液通过制备HPLC提纯(方法20)。获得159mg(理论的54％)标题化合物和54mg(理论的18％)通过水解形成的对应的酸。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.54min；m/z＝406(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.69(s，3H)，3.72(s，3H)，4.72(s，4H)，6.78(br.d，1H)，6.82(d，1H)，7.05(dt，1H)，7.07(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.25(d，1H)，7.31(dt，1H).
实施例148A
[3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸
在4ml甲醇中的159mg(0.39mmol)来自实施例147A的化合物用在水中的1.57ml 1N氢氧化锂水溶液(1.57mmol)处理并且产生的混合物在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发器上除去甲醇，残余物用水稀释并且产生的含水相用二氯甲烷提取两次。丢弃这些有机相。之后含水相用1N盐酸酸化并且用二氯甲烷提取三次。合并提取物，通过硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物在高度真空下干燥。获得144mg(理论的94％)标题化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.20min；m/z＝392(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.69(s，3H)，4.57(s，2H)，4.71(s，2H)，6.76-6.84(m，2H)，7.05(dt，1H)，7.07(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.24(d，1H)，7.29(dt，1H)，13.2(br.s，1H).
实施例149A
[4-(3-氟苄基)-3-(2-羟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
通过实施例147A描述的方法，从250mg(0.73mmol)来自实施例146A的化合物和138mg(1.02mmol)2-羟基苯基硼酸开始，获得22mg(理论的8％)标题化合物和222mg(理论的85％)通过水解形成的对应的酸(参见实施例150A)。
LC/MS[方法17]：Rt＝2.94min；m/z＝358(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.72(s，3H)，4.70(s，2H)，4.82(s，2H)，6.73(br.d，1H)，6.79(d，1H)，6.83(t，1H)，6.98(d，1H)，7.03(dt，1H)，7.12(dd，1H)，7.28(dt，1H)，7.35(ddd，1H)，10.04(s，1H).
实施例150A
[4-(3-氟苄基)-3-(2-羟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸
标题化合物或者直接作为在实施例149A合成中的副组分获得或者可以通过如在实施例148A中描述的相同的方法通过来自实施例149A的甲基酯的水解产生。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.20min；m/z＝392(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.55(s，2H)，4.82(s，2H)，6.75(br.d，1H)，6.79(d，1H)，6.83(t，1H)，6.98(d，1H)，7.02(dt，1H)，7.12(dd，1H)，7.26(dt，1H)，7.35(ddd，1H)，10.04(s，1H)，13.2(br.s，1H).
实施例151A
N-(2-氟苄基)-2-(5-氯噻吩-2-羰基)-氨基脲
伴随加热在100ml THF中溶解3.53g(20mmol)5-氯-2-噻吩酰肼并且溶液之后再次冷却到RT。迅速滴加3.08g(20.4mmol)异氰酸2-氟苄基酯，期间形成稠的悬浮液。进一步在RT下搅拌过夜和之后用100ml乙醚稀释。通过过滤分离沉淀，用乙醚洗涤和在高度真空下干燥。获得6.3g固体(理论的96％)，其没有另外提纯地进一步反应。
MS[DCI/NH3]：m/z＝328(M+H)+，345(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.27(d，2H)，7.12(br.s，1H)，7.12-7.19(m，2H)，7.23(d，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.35(t，1H)，7.70(d，1H)，8.12(s，1H).
实施例152A
5-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
6.3g(19.2mmol)来自实施例151A的化合物在38.4ml 4N含水的氢氧化钠中在回流下加热过夜。冷却到RT后，混合物用水稀释并且通过添加1N盐酸调节到pH 10。产物用乙酸乙基酯提取几次。合并的有机相用水洗涤到中性的pH值，之后用饱和氯化钠溶液洗涤并且通过硫酸钠干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。获得4.07g(理论的68％)标题化合物。
MS[DCI/NH3]：m/z＝310(M+H)+，327(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.08(s，2H)，7.03(t，1H)，7.13-7.26(m，4H)，7.31-7.38(m，1H)，12.25(br.s，1H).
实施例153A
[3-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
2.39g(7.71mmol)来自实施例152A的化合物在79ml乙腈中连同1.05g氯乙酸甲基酯(9.6mmol)和1.17g碳酸钾(8.5mmol)在回流下加热过夜。冷却到RT后，混合物用乙酸乙基酯稀释。产生的有机相用1N盐酸，之后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。产物在高度真空下干燥。获得2.9g(理论的92％)标题化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.30min；m/z＝382(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.71(s，3H)，4.75(s，2H)，5.15(s，2H)，7.02(t，1H)，7.13-7.28(m，4H)，7.32-7.39(m，1H).
实施例154A
[3-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸
2.90g(7.60mmol)来自实施例153A的酯溶于77ml甲醇并用1N氢氧化锂水溶液(30.3ml，30.4mmol)处理。混合物在RT下搅拌过夜，之后在旋转蒸发器上除去甲醇并用200ml水稀释。添加1N盐酸到pH值2后，产物作为白色固体沉淀析出，其通过过滤分离并在高度真空中干燥。获得2.45g(理论的88％)标题化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝1.93min；m/z＝368(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.60(s，2H)，5.13(s，2H)，7.03(t，1H)，7.12-7.28(m，4H)，7.32-7.38(m，1H)，13.23(br.s，1H).
实施例155A
[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
从来自实施例40A的化合物和氯乙酸甲基酯开始，通过如实施例153A描述的相同的方法获得标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.45min；m/z＝375(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.71(s，3H)，4.75(s，2H)，5.05(s，2H)，7.03(t，1H)，7.11(t，1H)，7.16(d，1H)，7.50-7.60(m，4H).
实施例156A
[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸
类似于实施例154A，通过来自实施例155A的酯的水解制备标题化合物。通过LC/MS和NMR，纯度是大约86％。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.17min；m/z＝361(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.60(s，2H)，5.04(s，2H)，7.03(t，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.52-7.58(m，4H)，13.18(br.s，1H).
实施例157A
[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺盐酸盐
在氩下，向冰冷却的5-氯-2-(三氟甲基)苄腈(1.50g，7.3mmol)在45ml无水的THF中的溶液中缓慢地滴加29.2ml硼烷-THF配合物(29.2mmol)。添加结束后，混合物在回流下加热1小时，之后伴随冷却在RT下搅拌过夜。之后伴随冰-冷却滴加30ml 1N盐酸。在旋转蒸发器上除去THF。滤掉沉淀固体并丢弃。滤液用水稀释并用二氯甲烷提取两次。同样丢弃这些有机相。酸性的含水相用1N含水的氢氧化钠调节到pH 14并用二氯甲烷提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在20ml乙醚中吸收并用3ml 4N氯化氢在二噁烷中的溶液处理，期间产物沉淀。溶剂在旋转蒸发器上，之后在高度真空中完全除去。分离1.89g(理论的99％)标题化合物。
LC/MS[方法17]；Rt＝1.02min；m/z＝210(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.17(s，2H)，7.85(d，1H)，7.89(s，1H)，7.92(d，1H)，8.70(br.s，3H).
类似于实施例157A，由对应腈通过硼烷还原获得以下胺(作为盐酸盐)：
实施例162A
1-[2-(三氟甲基)苄基]环丙胺盐酸盐
在氩下，在RT下向1.3g 2-(三氟甲基)苯基乙腈(7.2mmol)和2.20g(7.7mmol)异丙醇钛(IV)在50ml乙醚中的溶液中缓慢地滴加4.68ml(14.0mmol)3M溴化乙基镁在乙醚中的溶液。在RT下搅拌1小时，之后用1.78ml三氟化硼-乙醚配合物处理并在RT下再搅拌30分钟。为了后处理，添加50ml 2M含水的氢氧化钠并且混合物用乙醚提取三次。合并的有机相每次用70ml 1N盐酸提取两次。合并的含水相之后用2N含水的氢氧化钠调节到pH 14并且用二氯甲烷提取三次。这些合并的有机相通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩到大约30ml的体积。用4ml 4N氯化氢在二噁烷中的溶液处理。在抽吸下滤掉沉淀固体并且在高度真空下干燥。获得670mg(理论的38％)标题化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝1.02min；m/z＝210(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.64(m，2H)，1.01(m，2H)，3.27(s，2H)，7.50(t，1H)，7.61(d，2H)，7.68(t，1H)，7.72(d，1H)，8.50(br.s，3H).
实施例163A
2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-丙腈
在氩下伴随温和冷却在6ml无水的乙醚中的500mg(2.7mmol)3-(三氟甲基)苯基乙腈用316mg(8.1mmol)氨基钠处理。接下来混合物冷却到0℃并且用1.53g(10.8mmol)碘甲烷处理。30分钟后，除去冰浴并且反应混合物进一步在RT下搅拌过夜。此后，添加2ml饱和的氯化铵溶液。混合物用乙醚稀释并且用水洗涤两次。有机相通过硫酸镁干燥并且在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物(微红的液体)相当于纯的标题化合物(545mg，理论的95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.76(s，6H)，7.70(t，1H)，7.75(d，1H)，7.82(s，1H)，7.88(d，1H).
实施例164A
2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-丙胺盐酸盐
类似于实施例157A通过来自实施例163A的腈的硼烷还原获得标题化合物。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.59min；m/z＝218(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.49(s，6H)，3.11(s，2H)，7.59-7.68(m，2H)，7.71(s，1H)，7.76(d，1H)，7.78(br.s，3H).
实施例165A
2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-丙腈
2.0g(10.8mmol)2-(三氟甲基)苯基乙腈和6.13g(43mmol)碘甲烷在16ml DMSO中的溶液缓慢地用3.16ml 50％含水的氢氧化钠处理，以便反应温度保持在40℃-45℃。添加完成后，混合物在RT下搅拌过夜。用水稀释并且用二氯甲烷提取三次。合并的有机相用水洗涤，通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物相当于标题化合物(2.30g，理论的100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.80(s，6H)，7.63(t，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.85(d，1H).
实施例166A
2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-丙胺盐酸盐
类似于实施例157A通过来自实施例165A的腈的硼烷还原获得标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.10min；m/z＝218(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.50(s，6H)，3.15(s，2H)，7.53(t，1H)，7.65-7.74(m，2H)，7.85(d，1H)，7.90(br.s，3H).
实施例167A
2-[3-(三氟甲基)苯基]丙腈
在80℃下在5ml甲苯中放入1.0g(5.4mmol)3-(三氟甲基)苯基乙腈和767mg碘甲烷(5.4mmol)并且缓慢地用50％氨基钠在甲苯中的悬浮液处理。接下来混合物在80℃下再搅拌1小时，之后冷却到RT并用水，之后二氯甲烷处理。分离有机相，用水洗涤，通过硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物(1.7g，理论的84％)包含具有通过GC/MS的大约53％纯度的标题化合物并且接下来的反应没有提纯地使用。
GC/MS[方法21]：Rt＝3.42min；m/z＝199(M)+。
实施例168A
2-[3-(三氟甲基)苯基]丙胺盐酸盐
类似于实施例157A通过来自实施例167A的腈的硼烷还原获得标题化合物(粗产物)(产率理论的31％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.52min；m/z＝204(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.29(d，3H)，3.00-3.11(m，2H)，3.13-3.25(m，1H)，7.55-7.69(m，4H)，7.98(br.s，3H).
实施例169A
2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙酮盐酸盐
1.0g(3.75mmol)2-溴-1-[(2-三氟甲基)苯基]乙酮在4ml乙腈中的溶液在RT下用413mg(4.34mmol)二甲酰胺化钠(diformylamide sodium)处理并且搅拌2.5小时。接下来，悬浮液加热到70℃并热过滤。固体用2ml热的乙腈洗涤。合并的滤液在旋转蒸发器上除去溶剂。根据LC/MS[方法8；Rt＝2.00min；m/z＝260(M+H)+]，深色的油状残余物相当于乙二醛中间体阶段。该残余物用10ml 5％乙醇氯化氢溶液处理并且在RT下搅拌两天。在旋转蒸发器上除去挥发性组分。获得的黄色固体在20ml乙醚中在回流下搅拌10分钟并且之后悬浮液冷却到RT。在抽吸下滤掉白色固体，用乙醚洗涤并且在高度真空下干燥。获得570mg(理论的64％)标题化合物。
HPLC[方法2]：Rt＝3.19min；
MS(DCI/NH3)：m/z＝204(M+H)+，221(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.53(s，2H)，7.80-7.90(m，2H)，7.95(d，1H)，8.03(d，1H)，8.49(br.s，3H).
实施例170A
[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-甲基铵-三氟醋酸盐
通过用10ml 25％哌啶在DMF中的溶液搅拌30分钟，之后树脂过滤并且用10ml 25％哌啶在DMF中的溶液重新处理30分钟活化1.75gRink-
(0.96mmol)。在抽吸下滤掉聚合物，每次用DMF，甲醇和二氯甲烷连续洗涤三次和之后使其能够在10ml原甲酸三甲基酯(TMOF)中膨胀。添加400mg(1.9mmol)2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛并且悬浮液搅拌5小时。之后滤掉聚合物，每次用DMF，甲醇和二氯甲烷连续地洗涤三次并且在旋转蒸发器上干燥。聚合物再次在10mlTMOF中预膨胀，之后添加987mg(3.84mmol)氢硼化四丁铵，和缓慢地添加878μl(15mmol)乙酸。悬浮液在RT下搅拌过夜。在抽吸下滤掉聚合物并每次用DMF，甲醇和二氯甲烷连续地洗涤五次。接下来用20ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)搅拌。1小时后，在抽吸下滤掉聚合物并用二氯甲烷洗涤。滤液在旋转蒸发器上除去挥发性组分并且残余物简短地在高度真空下干燥。以可接受的纯度(＞50％)获得170mg(理论的27％)标题化合物，其进一步以该形式使用。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.30min；m/z＝210(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.25(q，2H)，7.69(t，1H)，7.88(d，1H)，7.85(d，1H)，8.32(br.s，3H).
实施例171A
[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-甲基铵-三氟醋酸盐
通过如实施例170A描述的相同的方法由2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛产生标题化合物(产率：理论的49％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.36min；m/z＝190(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.44(s，3H)，4.17(q，2H)，7.49(t，1H)，7.68(d，1H)，7.72(d，1H)，8.22(br.s，3H).
实施例172A
[2-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸甲基酯盐酸盐
在9ml甲醇中放入300mg(1.37mmol)DL-[2-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸并且在RT下用130μl亚硫酰氯缓慢地处理。溶液在回流下加热过夜，之后冷却到RT并且在旋转蒸发器上除去挥发性组分。因为通过LC/MS残余物仍然包含大约44％原料，它再次在以上描述的条件下反应。此后，转化完成。获得371mg(理论的93％)标题化合物。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.14min；m/z＝233(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.72(s，3H)，5.27(s，1H)，7.66-7.78(m，2H)，7.84(t，1H)，7.89(d，1H)，9.21(br.s，3H).
实施例173A
N-叔-丁氧基羰基-[3-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸
226mg(1.03mmol)DL-[3-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸溶于10ml含水的5％碳酸氢钠溶液并且用4ml二噁烷处理。添加261μl(1.13mmol)二碳酸二叔-丁基酯并且混合物在RT下搅拌过夜。为了后处理，溶液用1N盐酸小心地酸化到pH2。沉淀产物通过添加乙腈再溶解，并且通过制备HPLC提纯(方法20)。获得135mg(理论的41％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.53min；m/z＝319(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.39(s，9H)，5.28(d，1H)，7.59(t，1H)，7.68(d，1H)，7.72(d，1H)，7.79(s，1H)，7.80(d，1H)，12.99(br.s，1H).
实施例174A
{2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯
在8ml DMF中放入125mg(392μmol)来自实施例173A的化合物和95mg HOBt(705μmol)并且在RT下用135mg(705μmol)EDC处理。20分钟后，添加2M二甲胺在THF中的溶液(294μl，587μmol)并且混合物在RT下搅拌过夜。添加1ml 1N盐酸后，混合物直接通过制备HPLC分离(方法20)。获得90mg(理论的64％)标题化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.55min；m/z＝347(M+H)+。
实施例175A
2-二甲基氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷盐酸盐
130mg(375μmol)来自实施例174A的化合物在RT下在2ml 4M氯化氢在二噁烷中的溶液中搅拌。完全转化后，在旋转蒸发器上除去挥发性组分并且残余物在高度真空下干燥。获得105mg(理论的99％)标题化合物。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.42min；m/z＝247(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.70(s，1H)，7.72(t，1H)，7.80(d，1H)，7.83(d，1H)，7.95(s，1H)，8.75(br.s，3H).
或者叔-丁氧基羰基保护基团的裂解可以通过用在二氯甲烷中的过量三氟乙酸处理来自实施例174A的化合物实施。在旋转蒸发器上除去挥发性组分后，获得作为三氟乙酸盐的产物。
实施例176A
N-叔-丁氧基羰基-[2-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸
1.0g(4.56mmol)DL-[2-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸溶于30ml含水的5％碳酸氢钠溶液并且用4ml二噁烷处理。添加1.15ml(5.02mmol)二碳酸二叔-丁基酯并且混合物在RT下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物倒入100ml 1N盐酸并且用二氯甲烷提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物在高度真空下干燥。获得1.26g(理论的86％)标题化合物。
MS[DCI/NH3]：m/z＝337(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(s，9H)，5.49(d，1H)，7.55(t，1H)，7.61(d，1H)，7.69(t，1H)，7.72(d，1H)，7.82(d，1H)，12.99(br.s，1H).
通过如在实施例174A和175A中描述的相同的酰胺化/Boc裂解反应顺序，以下化合物由实施例173A或者实施例176A和对应的胺(这里甲胺用作在乙醇中的溶液；氨用作33％水溶液)生产：
实施例187A
2-(2，3-二氯苄基)-2-甲基丙腈
由1.00g 2，3-二氯苯基乙腈(5.37mmol)，通过在实施例165A中描述的方法获得1.10g标题化合物(理论的96％)。
GC/MS[方法21]：Rt＝5.56min；m/z＝213(M)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.81(s，6H)，7.46(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.72(dd，1H).
实施例188A
2-(2，6-二氯苄基)-2-甲基丙腈
由500mg 2，6-二氯苯基乙腈(2.69mmol)，通过在实施例165A中描述的方法获得262mg标题化合物(理论的46％)和135mg(理论的25％)一甲基化衍生物(参见实施例189A)。
GC/MS[方法21]：Rt＝5.71min；m/z＝213(M)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.01(s，6H)，7.49(t，1H)，7.54(d，2H).
实施例189A
2-(2，3-二氯苄基)丙腈
在实施例188A的制备中获得作为副产物的标题化合物。
GC/MS[方法21]：Rt＝5.28min；m/z＝199(M)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(d，3H)，4.97(q，1H)，7.42(t，1H)，7.56(d，2H).
实施例190A
2-[2，3-二氯苯基]-2-甲基丙胺盐酸盐
类似于实施例157A，通过来自实施例187A的腈的硼烷还原获得标题化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝1.71min；m/z＝218(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.51(s，6H)，3.40(s，2H)，7.38(t，1H)，7.42(d，1H)，7.63(d，1H)，7.80(br.s，3H).
实施例191A
2-[2，6-二氯苯基]-2-甲基丙胺盐酸盐
类似于实施例157A，通过来自实施例188A的腈的硼烷还原获得标题化合物。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.48min；m/z＝218(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.72(s，6H)，3.50(s，2H)，7.29(t，1H)，7.47(d，2H)，8.00(br.s，3H).
实施例192A
2-(2，6-二氯苯基)-丙胺盐酸盐
类似于实施例157A，通过来自实施例189A的腈的硼烷还原获得标题化合物。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.39min；m/z＝204(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(d，3H)，3.25(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.93(m，1H)，7.32(t，1H)，7.45(d，1H)，7.51(d，1H)，8.07(br.s，3H).
实施例193A
3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙基酯
在氩下，通过在-15℃下向591μl二异丙基胺(4.21mmol)在3ml无水THF中的溶液中缓慢滴加正-丁基锂溶液(在己烷中1.6M，2.6ml，4.13mmol)和在0℃下搅拌10分钟制备LDA溶液。该LDA溶液冷却到70℃并缓慢地用500mg 2-(三氟甲基)苯基乙酸乙基酯和氨基甲酸N-甲氧基甲基苄基酯(350mg，1.79mmol)在3ml THF中的溶液处理。在-70℃下15分钟后，添加1.17ml(3.95mmol)异丙醇钛(IV)。混合物在该温度下再搅拌1小时，之后在-60℃下过夜。接下来使其能够在一小时内暖到0℃并在该温度下再搅拌一小时。混合物用20ml 1N盐酸处理并用二氯甲烷提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物在高度真空下干燥。获得450mg(理论的49％，纯度大约92％)标题化合物。
MS[DCI/NH3]：m/z＝413(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.00(t，3H)，3.35(m，1H)，3.69(m，1H)，3.99-4.11(m，2H)，4.23(t，1H)，4.99(s，2H)，7.26-7.38(m，5H)，7.48-7.56(m，2H)，7.62-7.75(m，3H).
实施例194A
3-氨基-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙基酯盐酸盐
450mg(1.05mmol)来自实施例193A的化合物溶于10ml乙醇并在氢下(常压)用50mg作为催化剂的钯(在活性炭上10％)氢化。18小时后反应试验显示转化完全。滤掉催化剂并且滤液在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物在10ml乙醚中吸收并用0.4ml 4M氯化氢在二噁烷中的溶液处理。在抽吸下滤掉沉淀固体并且在高度真空下干燥。获得262mg(理论的84％)标题化合物。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.52min；m/z＝262(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.11(t，3H)，3.06(m，1H)，3.51(m，1H)，4.07-4.18(m，2H)，4.31(m，1H)，7.53(d，1H)，7.59(t，1H)，7.22(d，1H)，7.80(d，1H)，8.18(br.s，3H).
实施例195A
3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙基酯
通过如实施例193A描述的相同的方法，由700mg(3.02mmol)3-(三氟甲基)苯基乙酸乙基酯获得334mg(理论的28％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.83min；m/z＝396(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.12(t，3H)，3.40(m，1H)，3.60(m，1H)，4.00(t，1H)，4.03-4.15(m，2H)，4.99(s，2H)，7.22-7.38(m，5H)，7.46(t，1H)，7.52-7.70(m，4H).
实施例196A
3-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙基酯盐酸盐
类似于实施例194A的制备，由315mg来自实施例195A的化合物获得220mg标题化合物(纯度大约87％，理论的81％)。它没有进一步提纯地使用。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.27min；m/z＝262(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.12(t，3H)，3.20(m，1H)，3.51(m，1H)，4.12(q，2H)，4.22(t，1H)，7.07-7.25(m，4H)，8.11(br.s，3H).
实施例197A
1-(2，3-二氯苄基)环丙胺盐酸盐
由1.00g 2，3-二氯苯基乙腈(5.37mmol)，通过在实施例162A中描述的方法获得723mg标题化合物(理论的53％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.48min；m/z＝216(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.71(m，2H)，0.98(m，2H)，3.23(s，2H)，7.38(t，1H)，7.46(d，1H)，7.60(d，1H)，8.41(br.s，3H).
实施例198A
1-(2，6-二氯苄基)环丙胺盐酸盐
由1.30g 2，6-二氯苯基乙腈(6.99mmol)，通过在实施例162A中描述的方法获得1.24g标题化合物(理论的62％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝0.94min；m/z＝216(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.35(m，2H)，0.91(m，2H)，3.52(s，2H)，7.36(t，1H)，7.50(d，2H)，8.59(br.s，3H).
实施例199A
1-[2，3-双(三氟甲基)苯基]乙亚铵(ethaniminium)氯化物
在氩下，200mg(0.84mmol)2，3-双(三氟甲基)苄腈在2.5ml甲苯中的溶液加热到回流并且用3.59ml溴化甲基镁(1.4M在甲苯/THF3∶1中的溶液；5mmol)处理。在回流温度下再搅拌3小时，之后冷却到RT。接下来，滴加10ml饱和的碳酸钠溶液。反应混合物用水稀释并且用乙酸乙基酯提取两次。合并的有机相用1N盐酸提取两次。合并的含水相用2N含水的氢氧化钠调节到pH 12并且用二氯甲烷提取两次。这些有机相合并，通过硫酸钠干燥并过滤。滤液用1ml 4N氯化氢在二噁烷中的溶液处理和之后在旋转蒸发器上除去溶剂。获得172mg(理论的67％)标题化合物。
MS[DCI/NH3]：m/z＝256(M+H)+，273(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.82(s，3H)，8.11(d，1H)，8.17(t，1H)，8.31(d，1H)，13.35(br.s，2H).
实施例200A
1-[2，3-双(三氟甲基)苯基]乙胺盐酸盐
170mg(0.58mmol)来自实施例199A的化合物溶于4ml甲醇并且在RT下先后用147mg(2.33mmol)氰基硼氢钠和334μl乙酸处理。混合物在RT下搅拌过夜，之后用水稀释并且用二氯甲烷提取两次。酸性的含水相用2N含水的氢氧化钠调节到pH 14并且用二氯甲烷提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并过滤。滤液用1ml 4N氯化氢在二噁烷中的溶液处理和之后在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在高度真空下干燥和相当于标题化合物(160mg，理论的93％)。
MS[DCI/NH3]：m/z＝258(M+H)+，275(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(d，3H)，4.65(q，1H)，8.03-8.11(m，2H)，8.39(d，1H)，8.78(br.s，3H).
实施例201A
[3-(三氟甲基)苯基]-对-甲苯磺酰基腙
2.35g(12.6mmol)对-甲苯璜酰肼在5ml甲醇中的溶液在RT下缓慢地用2.00g 3-(三氟甲基)苯甲醛处理。在RT下搅拌过夜和之后在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在40ml环己烷/二氯甲烷(5∶1)中吸收并搅拌过夜。在抽吸下滤掉沉淀固体，用一点环己烷/二氯甲烷(5∶1)洗涤并在高度真空下干燥。获得1.27g标题化合物。因为母液仍然包含许多产物，它在旋转蒸发器浓缩到大约10ml的体积。再次抽吸-过滤沉淀固体，用一点环己烷/乙酸乙基酯(5∶1)洗涤并在高度真空下干燥。再获得2.02g标题化合物(总产率理论的84％)。
LC/MS[方法19]：Rt＝3.62min；m/z＝343(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.36(s，3H)，7.40(d，2H)，7.63(t，1H)，7.72-7.79(m，3H)，7.85-7.90(m，2H)，8.00(s，1H)，11.70(s，1H).
实施例202A
顺式-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}邻苯二甲酰亚胺
在14ml THF中的1.00g(2.92mmol)来自实施例201A的化合物在-78℃下在氩下缓慢地用4.38ml LiHMDS(1M在THF中的溶液，4.38mmol)处理。在该温度下15分钟后，使反应混合物能够暖到RT。在旋转蒸发器上除去THF。向剩余锂盐中添加67mg氯化苄基三乙基铵(0.29mmol)，13mg乙酸铑二聚体(29μmol)，2.02g N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺(11.68mmol)和之后14ml二噁烷。反应混合物在RT下搅拌过夜，之后倒入水并用二氯甲烷提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物通过制备HPLC提纯(通过方法20，但是用乙腈/0.3％盐酸替换乙腈/甲酸)。包含产物的组分在旋转蒸发器上除去挥发性组分并且残余物在高度真空下干燥。获得346mg标题化合物(纯度大约73％，理论的26％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.30(t，3H)，1.68(m，1H)，2.01(m，1H)，2.70(q，1H)，3.16(m，1H)，7.27(s，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.69-7.80(m，4H).
实施例203A
顺式-2-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基胺盐酸盐
346mg(0.76mmol)来自实施例202A的化合物在3ml乙醇中用185μl(3.8mmol)水合肼在40℃下搅拌3小时和之后在旋转蒸发器上除去所有的挥发性组分。残余物用3-4ml DMSO处理，过滤并且滤液通过制备HPLC提纯(方法20)。包含产物的组分用3ml 1N盐酸处理并且在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物在高度真空下干燥并且相当于标题化合物(66mg，理论的36％)。
LC/MS[方法23]：Rt＝0.65min；m/z＝202(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.31-1.37(m，2H)，2.49(m，1H)，2.89(m，1H)，7.56-7.73(m，4H)，8.14(br.s，3H).
实施例204A
二氟-[3-(三氟甲基)苯基]-乙腈
500mg[3-(三氟甲基)苯基]-乙腈(2.70mmol)在12ml无水的THF中的溶液在-78℃下逐滴地用3.50ml叔-丁基锂溶液(在戊烷中1.7M，5.94mmol)处理。棕色反应混合物在-78℃下搅拌1小时，之后添加2.04g(6.5mmol)N-氟苯磺酸亚胺在12ml THF中的溶液。在-78℃下再搅拌2小时和之后反应通过添加0.1M盐酸停止。暖到RT后，混合物用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用稀碳酸氢钠溶液之后用饱和的氯化钠溶液洗涤，和之后通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物通过制备HPLC提纯(方法20)。包含产物的组分在旋转蒸发器上除去乙腈并且剩余含水相用二氯甲烷提取。有机相通过硫酸镁干燥并且在旋转蒸发器上除去溶剂。获得85mg大约81％纯度(理论的12％)的标题化合物。
GC/MS[方法21]：Rt＝1.49min；m/z＝221(M)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.35-7.43(m，2H)，7.63-7.70(m，2H).
实施例205A
2，2-二氟-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺盐酸盐
通过在实施例157A中描述的方法来自实施例204A的化合物的硼烷还原产生73mg(理论的68％)标题化合物。
LC/MS[方法23]：Rt＝0.69min；m/z＝226(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.37(t，2H)，7.81(t，1H)，7.94-8.03(m，3H)，8.71(br.s，3H).
实施例206A
2-(4-氯苯甲酰基)-N-烯丙基氨基脲
在氩气氛下，在150ml THF中放入19.00g(111.4mmol)4-氯苯甲酰肼。在50℃下滴加溶于110ml THF中的9.44g(111.6mmol)异氰酸烯丙酯并且混合物在下50℃进一步搅拌过夜。之后溶剂在真空中蒸发，向残余物中添加乙醚并且分离形成的固体并通过过滤提纯和进一步用乙醚洗涤。因此获得26.80g(理论的95％)目标化合物。
LC/MS[方法18]：Rt＝1.51min；MS[ESIpos]：m/z＝254(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.60-3.70(m，2H)，5.01(d，1H)，5.15(d，1H)，5.80(m，1H)，6.70(s，1H)，7.56(d，2H)，7.90(d，2H)，7.92(s，1H)，10.21(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例210A
5-(4-氯苯基)-4-烯丙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
26.80g(105.6mmol)来自实施例206A的2-(4-氯苯甲酰基)-N-烯丙基氨基脲在211ml 3N含水的氢氧化钠中在回流下加热过夜。冷却后，用6N盐酸调节到pH 10，期间产物几乎完全沉淀。抽吸-过滤沉淀，用大量水洗涤和之后用甲醇搅拌。剩余不能溶解的白色沉淀，其被过滤掉。在真空中浓缩滤液并且剩余残余物在高度真空下干燥。因此获得21.5g(理论的86％)目标化合物。
LC/MS[方法18]：Rt＝1.79min；MS[ESIpos]：m/z＝236(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.30-4.35(m，2H)，4.90(d，1H)，5.12(d，1H)，5.85(m，1H)，7.57(d，2H)，7.63(d，2H)，12.06(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例214A
[3-(4-氯苯基)-4-烯丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
向在350ml乙腈中的21.50g(91.2mmol)来自实施例210A的5-(4-氯苯基)-4-烯丙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮和11.88g(109.5mmol)氯乙酸甲基酯中添加13.87mg(100.35mmol)碳酸钾并且混合物在回流下伴随搅拌加热5小时。之后浓缩并且在乙酸乙基酯中吸收的残余物用1N盐酸和之后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相通过硫酸钠干燥。过滤后，滤液在真空中浓缩。通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：环己烷/乙酸乙基酯2∶1)提纯后获得24.00g(理论的85％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.70(s，3H)，4.36-4.43(m，2H)，4.72(s，2H)，4.93(d，1H)，5.15(d，1H)，5.86(m，1H)，7.60(d，2H)，7.66(d，2H).
相同地制备以下化合物：
实施例218A
[3-(4-氯苯基)-4-烯丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸
在48ml甲醇中放入4.88g(15.9mmol)来自实施例214A的[3-(4-氯苯基)-4-烯丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯并且在室温下用5ml 20％含水的氢氧化钾搅拌2小时。溶液浓缩至大约一半，之后用水稀释并且用乙酸乙基酯提取。含水相用大约2ml浓盐酸酸化并且每次用100ml乙酸乙基酯提取两次。合并最后的有机提取物，通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。在高度真空中干燥后，因此获得4.20g(理论的90％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.93min；MS[ESIpos]：m/z＝294(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.36-4.43(m，2H)，4.59(s，2H)，4.93(d，1H)，5.15(d，1H)，5.87(m，1H)，7.60(d，2H)，7.67(d，2H)，13.17(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例222A
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
在氩气氛下，200mg(0.65mmol)来自实施例214A的化合物，49μl甲酸(1.3mmol)，226μl三乙胺(1.63mmol)和38mg四(三苯基膦)合钯(0)(32μmol)溶于2ml脱气二噁烷并且在回流温度下搅拌过夜。为溶解沉淀固体，冷却到RT后反应混合物用20ml甲醇稀释。滤掉钯催化剂并且滤液在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物用5ml乙腈搅拌和之后抽吸-过滤。固体用乙腈洗涤并且在高度真空下干燥。它相当于具有大约76％纯度的标题化合物(130mg，理论的57％)并且未进一步提纯地用于接下来的反应。
LC/MS[方法19]：Rt＝2.34min；m/z＝268(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.70(s，3H)，4.63(s，2H)，7.59(d，2H)，7.80(d，2H).
实施例223A
{4-[4-(叔-丁氧基)-4-氧代-正-丁基]-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基}-乙酸甲基酯
在氩气氛下，在0℃下130mg(0.38mmol)来自实施例222A的化合物在1ml DMF和2ml DME中的溶液用505μl LiHMDS溶液(在THF中1M，505μmol)处理。添加113mg(505μmol)4-溴丁酸叔-丁基酯前除去冷却浴并且混合物在RT下搅拌15分钟。混合物在70℃下搅拌过夜。冷却后，添加0.5ml 1N盐酸。之后反应混合物通过制备HPLC直接分离(方法20)。获得48mg(理论的30％)标题化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.67min；m/z＝410(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.31(s，9H)，1.69(quin，2H)，2.12(t，2H)，3.70(s，3H)，3.79(t，2H)，4.69(s，2H)，7.52(d，2H)，7.70(d，2H).
实施例224A
{4-[4-(叔-丁氧基)-4-氧代-正-丁基]-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基}-乙酸
48mg(117μmol)来自实施例223A的化合物在2ml甲醇中的溶液用1N氢氧化锂水溶液(470μl，470μmol)处理。在RT下1小时后，在旋转蒸发器上除去甲醇。残余物溶于二甲亚砜并且通过制备HPLC提纯。获得41mg(理论的88％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.48min；m/z＝396(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.33(s，9H)，1.68(quin，2H)，2.14(t，2H)，3.77(t，2H)，4.54(s，2H)，7.61(d，2H)，7.70(d，2H)，13.14(br.s，1H).
实施例225A
[3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
在20ml二噁烷和9ml水中放入1.00g(3.25mmol)来自实施例214A的化合物和217mg OsEnCat40(微囊密封的四氧化锇，0.3mmol/g，65μmol)并在RT下缓慢地用2.09g(9.8mmol)高碘酸钠处理。使其能够伴随剧烈搅拌反应(1-4天)直到混合物的HPLC试验显示充分转化。为了后处理，通过过滤除去锇催化剂，之后用二噁烷洗涤并且全部滤液在旋转蒸发器上除去有机溶剂。含水的残余物用更多水稀释并且用二氯甲烷提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去溶剂。在高度真空下干燥油状的残余物。获得948mg(纯度大约84％，理论的79％)标题化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝1.89min；m/z＝310(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.79(s，3H)，4.61(s，2H)，4.67(s，2H)，7.37-7.59(m，4H)，9.62(s，1H).
实施例226A
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯(外消旋物)
在0℃下先后向948mg(2.57mmol)来自实施例225A的化合物在17ml THF中的溶液中添加6.69ml 0.5M(三氟甲基)三甲硅烷在THF中的溶液和39μl 1M氟化四-正-丁基铵在THF(39μmol)中的溶液。使温度能够上升到RT并且混合物再搅拌1小时。为了后处理，反应混合物用8ml 1N盐酸处理。在RT下搅拌1小时，之后THF在旋转蒸发器上除去。含水的残余物用乙酸乙基酯提取。有机相用水洗涤两次和用饱和氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物通过硅胶色谱分离(流动剂：二氯甲烷/甲醇100∶1→100∶2)提纯。获得630mg(理论的65％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.23min；m/z＝380(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.70(s，3H)，3.84(dd，1H)，4.00(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.71(s，2H)，6.91(d，1H)，7.63(d，2H)，7.76(d，2H).
来自实施例226A的外消旋物可以通过HPLC在手性相分离成对映异构体[柱：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)的手性硅胶相，430mmx40mm；洗脱液：步骤梯度异-己烷/乙酸乙基酯1∶1→乙酸乙基酯→异-己烷/乙酸乙基酯1∶1；流速：80ml/min；温度：24℃；UV检测：260纳米]。用这样的方式，由615mg外消旋化合物获得265mg第一个洗脱对映异构体1(实施例227A)和271mg后洗脱的对映异构体2(实施例228A)。
实施例227A
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯(对映异构体1)
首先洗脱的来自实施例226A外消旋物分离的对映异构体。
Rt＝3.21min[[柱：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)的手性硅胶相，250mmx4.6mm；洗脱液：异-己烷/乙酸乙基酯1∶1；流速：1ml/min；UV检测：260nm]。
实施例228A
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯(对映异构体2)
最后洗脱来的自实施例226A外消旋物分离的对映异构体。
Rt＝4.48min[[柱：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)的手性硅胶相，250mmx4.6mm；洗脱液：异-己烷/乙酸乙基酯1∶1；流速：1ml/min；UV检测：260nm]。
实施例229A
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸(对映异构体1)
来自实施例227A的对映异构体纯的酯(265mg，0.70mmol)溶于14ml甲醇并且用2.8ml 1M氢氧化锂水溶液处理。混合物在RT下搅拌1小时和之后在旋转蒸发器上除去甲醇。残余物用200ml水稀释并且用二氯甲烷提取一次。丢弃该有机相。含水相用1N盐酸缓慢地酸化到pH2。产物用二氯甲烷提取三次，合并的有机相通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在高度真空下干燥。因此获得142mg(理论的56％)标题化合物。因为含水相仍然包含更多产物，它在旋转蒸发器上蒸干，并且残余物溶于一点二甲亚砜和通过制备HPLC提纯(方法20)。进一步获得71mg(理论的28％)纯的标题化合物。
[α]D 20＝+3.4°(甲醇，c＝0.37g/100ml)
LC/MS[方法17]：Rt＝2.83min；m/z＝366(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.84(dd，1H)，4.00(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.58(s，2H)，6.91(d，1H)，7.63(d，2H)，7.78(d，2H)，13.20(br.s，1H).
实施例230A
[[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸(对映异构体2)
类似于实施例229A，由271mg来自实施例228A的对映异构体纯的酯获得210mg(理论的80％)标题化合物。
[α]D 20＝-4.6°(甲醇，c＝0.44g/100ml)
LC/MS[方法17]：Rt＝2.83min；m/z＝366(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.84(dd，1H)，4.00(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.58(s，2H)，6.91(d，1H)，7.63(d，2H)，7.78(d，2H)，13.20(br.s，1H).
实施例231A
{[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]氨基}乙酸甲基酯
甘氨酸甲基酯盐酸盐(5.00g，39.8mmol)在80ml甲基异丁基酮中的溶液用12.6g碳酸钠处理并且混合物在RT下搅拌过夜。接下来，向该悬浮液中滴加2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(8.37g，35.8mmol)在40ml甲基异丁基酮中的溶液。混合物在RT下再搅拌1小时，之后固体抽吸-过滤并且用55ml甲基异丁基酮洗涤。滤液用12ml 6N盐酸酸化，之后用6.4ml异丙醇处理。在抽吸下滤掉沉淀固体，用一点甲基异丁基酮洗涤，之后在240ml乙腈中搅拌并再次抽吸-过滤。因此获得3.41g(理论的34％)纯的标题化合物。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.20min；m/z＝242(M+H)+.
实施例232A
[4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯
向995mg(12.27mmol)异氰酸钾在11ml甲醇/水(7∶3)中的溶液中滴加3.41g(12.27mmol)来自实施例231A的化合物在14ml甲醇/水(7∶3)中的溶液。其在RT下搅拌1小时。稠的悬浮液用7.4ml水和39ml甲醇稀释以促进搅拌，之后在回流下加热1小时和之后任其在RT下静止过夜。冷却到0℃后，滤掉沉淀，用冰冻水洗涤并在干燥箱中在60℃下干燥过夜。获得2.84g(理论的76％)标题化合物。
LC/MS[方法4]：Rt＝2.03min；m/z＝267(M+H)+.
实施例233A
[4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸
在20ml甲醇中放入770mg(2.89mmol)来自实施例232A的[4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯，用5.8ml 1M含水的氢氧化锂溶液处理并在室温下搅拌18小时。之后在旋转蒸发器上除去甲醇并且残余物用1N盐酸酸化。在抽吸下滤掉产生的沉淀，用水洗涤和在高度真空下干燥。因此获得690mg(理论的94％)目标化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝2.19min；MS[ESIpos]：m/z＝253(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.30(s，2H)，7.08(s，1H)，7.41(d，2H)，7.51(d，2H)，10.08(s，1H)，13.01(s，1H).
实施例234A
2-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}-乙酰胺
在10mlDMF中放入318mg(1.26mmol)来自实施例233A的[4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸并且用221mg(1.64mmol)HOBt和314mg(1.64mmol)EDC盐酸盐处理。搅拌10分钟后，添加332mg(1.64mmol)来自实施例1A的1-甲基-1-[(3-三氟甲基)苯基]乙胺并且混合物在室温下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物用100ml水搅拌。接下来，产生的沉淀抽吸-过滤，用水洗涤并且在高度真空下干燥。通过制备HPLC进行进一步提纯[方法10]。因此获得209mg(理论的38％)目标化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.57min；MS[ESIpos]：m/z＝438(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.26(s，2H)，6.96(s，1H)，7.32-7.69(m，8H)，8.71(s，2H)，10.71(s，1H).
实施例235A
1-[2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氧代乙基]-3-(2-氟苄基)-脲
在26ml二氯甲烷中放入850mg(4.007mmol)2-氨基-1-(4-氯-2-噻吩基)乙酮盐酸盐，冷却到0℃并用606mg(4.007mmol)异氰酸2-氟苄基酯在2ml二氯甲烷中的溶液逐滴地处理。它在0℃下再搅拌10分钟和之后滴加518mg(4.007mmol)N，N-二异丙基乙基胺在4ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌两小时后蒸发反应混合物并且粗产物(1300mg，理论的99％)没有提纯地进一步反应。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.11min；MS[ESIpos]：m/z＝327(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.26(s，2H)，6.96(s，1H)，7.32-7.69(m，8H)，8.71(s，2H)，10.71(s，1H).
实施例236A
5-(5-氯-2-噻吩基)-1-(2-氟苄基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮
1300mg(大约4.0mmol)1-[2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氧代乙基]-3-(2-氟苄基)-脲(实施例235A)悬浮于15ml浓盐酸中，用15ml甲醇稀释并且在RT下搅拌2小时。过滤悬浮液，滤液在真空中浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得220mg(理论的18％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.10min；MS[ESIpos]：m/z＝309(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.90(s，2H)，6.78-7.38(m，7H)，10.61(s，1H).
实施例237A
[4-(5-氯-2-噻吩基)-3-(2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸乙基酯
650mg(2.15mmol)来自实施例236A的5-(5-氯-2-噻吩基)-1-(2-氟苄基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮，516mg(4.21mmol)氯乙酸乙基酯和582mg(4.21mmol)碳酸钾在80℃下在12ml乙腈中搅拌7小时。反应溶液用乙酸乙基酯稀释并且用饱和的氯化钠溶液洗涤三次。有机相通过硫酸钠干燥。由干燥剂过滤后，滤液在真空中浓缩。通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：环己烷/乙酸乙基酯首先5∶1，然后1∶1)提纯后，获得610mg(理论的74％)目标化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.74min；MS[ESIpos]：m/z＝395(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.22(t，3H)，4.18(q，2H)，4.51(s，2H)，4.97(s，2H)，6.86-6.94(m，2H)，6.98(s，1H)，7.05(d，1H)，7.10-7.22(m，2H)，7.27-7.36(m，1H).
实施例238A
[4-(5-氯-2-噻吩基)-3-(2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸
类似于实施例129A的步骤，由165mg(0.418mmol)来自实施例237A的化合物获得150mg(理论的99％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.01min；MS[ESIpos]：m/z＝367(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.40(s，2H)，4.97(s，2H)，6.82-6.95(m，2H)，6.98(s，1H)，7.04-7.22(m，3H)，7.25-7.36(m，1H).
实施例239A
[4-(4-氯苯基)-3-(环丙基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯
在12ml丙酮中放入300mg(1.13mmol)来自实施例232A的化合物连同1.10g(3.38mmol)碳酸铯并用456mg(3.38mmol)溴-甲基环丙烷处理。其在50℃下搅拌2小时。之后反应混合物用各10ml乙酸乙基酯和水稀释并用1N盐酸酸化。相分离并且含水相再次用10ml乙酸乙基酯提取。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备HPLC进行进一步提纯[方法10]。因此获得60mg(理论的17％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.28min；MS[ESIpos]：m/z＝321(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.05(m，2H)，0.39(m，2H)，0.76(m，1H)，3.60(d，2H)，3.70(s，3H)，4.46(s，2H)，6.73(s，1H)，7.40-7.55(m，4H).
实施例240A
[4-(4-氯苯基)-3-(环丙基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸
类似于实施例129A的步骤，从87mg(0.271mmol)来自实施例239A的[4-(4-氯苯基)-3-(环丙基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯开始获得84mg(理论的100％)目标化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝2.86min；MS[ESIpos]：m/z＝307(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.05(m，2H)，0.28(m，2H)，0.65(m，1H)，3.60(d，2H)，4.33(s，2H)，6.73(s，1H)，7.40-7.55(m，4H)，13.03(br.s，1H).
实施例241A
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
2.00g(4.12mmol)来自实施例371的2-[3-(4-氯苯基)-4-烯丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于20ml脱气二噁烷并且在氩下用97mg四(三苯基膦)-合钯(0)(0.084mmol)，1.46ml(10.44mmol)三乙胺和0.32ml(8.35mmol)甲酸处理并且在85℃下搅拌两小时。之后使悬浮液能够冷却到室温并且在抽吸下滤掉沉淀结晶和用异丙醇洗涤。母液在真空中浓缩并且用异丙醇处理，期间结晶进一步沉淀，其同样地被抽吸-过滤并且用异丙醇洗涤。因此共获得1.56g(理论的85％)目标化合物
LC/MS[方法8]：Rt＝2.47min；MS[ESIpos]：m/z＝439(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.61(s，2H)，7.50-7.70(m，6H)，7.78(d，2H)，8.55(s，1H)，12.27(s，1H).
相同地获得以下化合物：
实施例246A
2-[(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)羰基]-N-异丁基氨基脲
在室温下在10ml THF中放入1.00g(5.25mmol)3-氯-4-甲基噻吩-2-基羧酰肼(carboxylic acid hydrazide)。伴随搅拌迅速地添加溶于2mlTHF中的520mg(5.25mmol)异氰酸异丁基酯。混合物进一步在室温下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物用10ml乙醚处理，在水/冰浴中冷却到大约0℃，并通过过滤回收产生的沉淀，用乙醚洗涤和在真空中干燥。因此获得1.29g(理论的85％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝1.63min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.84(d，6H)，1.59-1.73(m，1H)，2.18(s，3H)，2.86(t，2H)，6.37(t，1H)，7.60(s，1H)，7.92(s，1H)，9.70(s，1H).
实施例247A
5-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-异丁基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
1.28g(4.42mmol)来自实施例246A的2-[(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)羰基]-N-异丁基氨基脲在12ml 3N含水的氢氧化钠中的悬浮液首先在回流下加热过夜。冷却后，它被过滤。滤液包含不纯的产物。而滤掉的固体主要相当于原料。该固体再次在大约15ml 3N乙醇含水的氢氧化钠中吸收并再次在回流下加热过夜。用1N盐酸中和和浓缩后，残余物连同来自含水的反应的浓缩滤液通过制备HPLC提纯[方法12]。蒸发并干燥产物组分后，因此获得562mg(理论的47％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.13min.
实施例248A
2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-异丁基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸乙基酯
向560mg(2.06mmol)来自实施例247A的5-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-异丁基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮和253mg(2.06mmol)氯乙酸乙基酯在10ml乙腈中的悬浮液中添加570mg(4.12mmol)碳酸钾并在回流下加热4小时。为了后处理，其被浓缩，残余物在水中吸收并用乙酸乙基酯提取三次。浓缩合并的有机相，作为残余物剩余的粗产物通过制备HPLC提纯[方法12]。因此获得705mg(理论的96％)目标化合物。
LC/MS [方法5]：Rt＝2.49min.
实施例249A
2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-异丁基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸
在10ml甲醇中放入700mg(1.96mmol)来自实施例248A的2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-异丁基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸乙基酯并用1ml 20％含水的氢氧化钾处理。其在室温下搅拌过夜，反应混合物之后用1N盐酸调节到pH 6并直接通过制备HPLC提纯[方法12]。因此获得555mg(理论的86％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.17min；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.72(d，6H)，1.71-1.86(m，1H)，2.23(s，3H)，3.45(d，2H)，4.56(s，2H)，7.72(s，1H)，13.15(br.s，1H).
实施例250A
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]-乙酰胺
向在10ml三氟乙酸中的780mg(1.47mmol)来自实施例153的2-[3-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基-甲基]-乙酰胺中添加31.8mg(0.294mmol)茴香醚并在回流下搅拌72小时。为了后处理，冷却后向水中添加反应混合物并且混合物用乙酸乙基酯提取。浓缩有机相，并且残余物在甲醇中吸收并通过制备HPLC提纯[方法12]。以这种方式，获得360mg(理论的60％)目标化合物。
LC/MS[方法5]：Rt＝2.22min；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.40(d，2H)，4.45(s，2H)，7.54-7.65(m，6H)，7.79，7.81(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，8.70(t，1H)，12.35(s，1H).
实施例251A
3-(硝基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]氧杂环丁烷
103mg 1-溴-3-(三氟甲基)苯(0.46mmol)在4ml无水的THF中的溶液在-78℃下缓慢地用正-丁基锂溶液(在己烷中1.6M，312μl，0.50mmol)处理。在-78℃下搅拌15分钟后，添加50mg(0.43mmol)3-硝基亚甲基氧杂环丁烷[制备：G.Wuitschik等，Angew.Chem.Int.Ed.45(46)，7736-7739(2006)]在2ml THF中的溶液。混合物在-78℃下搅拌过夜和之后反应通过在-78℃下添加5ml饱和的氯化铵溶液停止。暖到RT后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去挥发性组分。油状的残余物简短地在高度真空下干燥。获得53mg(理论的33％)大约70％纯度的标题化合物。
GC/MS[方法21]：Rt＝5.44min；m/z＝201[M-CH2NO2]+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.95(d，2H)，5.07(s，2H)，5.09(d，2H)，7.31(d，1H)，7.36(s，1H)，7.53(t，1H)，7.60(d，1H).
实施例252A
1-{3-[3-(三氟甲基)苯基]氧杂环丁烷-3-基}-甲胺盐酸盐
在1atm氢下在RT下在15mg(0.11mmol)氢氧化钯(在活性炭上20％)存在的条件下，50mg来自实施例251A的化合物(0.134mmol)在2ml乙醇中氢化过夜。之后滤掉催化剂，并且滤液用水稀释，用1N盐酸调节到pH 1并用二氯甲烷洗涤两次。含水相用2N含水的氢氧化钠调节到pH 13并用二氯甲烷提取三次。合并较后的有机相，通过硫酸钠干燥并过滤。滤液用200μl 4N氯化氢在二噁烷中的溶液处理并在旋转蒸发器浓缩。残余物在高度真空下干燥。获得20mg标题化合物，其进一步作为粗产物(纯度大约60％)使用。
LC/MS[方法22]：Rt＝0.47min；m/z＝231[M+H]+.
应用实施例：
实施例1
2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙基}-乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入50.0mg(0.170mmol)来自实施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和32.8mg(0.187mmol)3-三氟甲基苄基胺并用27.6mg(0.204mmol)HOBt处理。搅拌10分钟后，添加42.4mg(0.221mmol)EDC盐酸盐并且混合物在室温下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，分离有机相，通过硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇首先200∶1，然后100∶1)提纯并因此产生76mg(理论的99％)目标化合物
MS[ESIpos]：m/z＝451(M+H)+
HPLC[方法1]：Rt＝4.74min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.59(m，2H)，0.90(m，2H)，3.18(tt，1H)，4.40(d，2H)，4.44(s，2H)，7.53-7.66(m，6H)，7.80(d，2H)，8.67(t，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例27
2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
在1ml二甲基甲酰胺中放入40.0mg(0.136mmol)来自实施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸，28.3mg(0.150mmol)1-[(3-三氟甲基)苯基]-乙胺和22.1mg(0.163mmol)HOBt并用33.9mg(0.177mmol)EDC盐酸盐处理。混合物在室温下搅拌过夜和之后为了后处理用15ml水处理。产生的沉淀通过过滤分离和之后通过制备HPLC提纯[方法9]。因此获得20mg(理论的32％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.34min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.50-0.64(m，2H)，0.82-0.96(m，2H)，1.39(d，3H)，3.17(dddd，1H)，4.42(s，2H)，5.00(dq，1H)，7.52-7.69(m，4H)，7.57，7.60(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.78，7.80(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，8.71(d，1H).
相同地制备以下化合物：
进一步地，相同地获得以下：
实施例75
2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入70.0mg(0.238mmol)来自实施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和53.3mg(0.262mmol)来自实施例1A的1-甲基-1-[(3-三氟甲基)-苯基]乙胺并用38.6mg(0.286mmol)HOBt处理。搅拌10分钟后，添加59.4mg(0.310mmol)EDC盐酸盐并且混合物在室温下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，并分离有机相，通过硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇首先200∶1，然后100∶1)提纯。因此获得76mg(理论的85％)目标化合物。
HPLC[方法1]：Rt＝4.79min
MS[ESIpos]：m/z＝479(M+H)+；[ESIneg]：m/z＝477(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.48-0.61(m，2H)，0.81-0.95(m，2H)，1.59(s，6H)，3.15(dddd，1H)，4.42(s，2H)，7.48-7.69(m，4H)，7.57，7.59(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.77，7.79(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，8.55(s，1H).
实施例76
2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-(3，5-二氯苯基)-1-甲基乙基]乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入70.0mg(0.238mmol)来自实施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和48.6mg(0.238mmol)2-(3，5-二氯苯基)丙-2-胺并用38.6mg(0.286mmol)HOBt处理。搅拌10分钟后，添加59.4mg(0.310mmol)EDC盐酸盐并且混合物在室温下搅拌过夜。没有进一步地后处理，混合物直接通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得70mg(理论的61％)目标化合物。
MS[ESIpos]：m/z＝479(M+H)+
HPLC[方法1]：Rt＝4.99min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.57(m，2H)，0.89(m，2H)，1.54(s，6H)，3.16(tt，1H)，4.42(s，2H)，7.33(d，2H)，7.39(t，1H)，7.58(d，2H)，7.80(d，2H)，8.53(s，1H).
实施例77
2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入70.0mg(0.238mmol)来自实施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和32.2mg(0.238mmol)2-苯基丙-2-胺并用38.7mg(0.286mmol)HOBt处理。搅拌10分钟后，添加59.4mg(0.310mmol)EDC盐酸盐并且混合物在室温下搅拌过夜。此后，再次向反应混合物中加入32.2mg(0.238mmol)2-苯基丙-2-胺，38.7mg(0.286mmol)HOBt和59.4mg(0.310mmol)EDC盐酸盐并在室温下再搅拌两小时。没有进一步地后处理，混合物直接通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得44mg(理论的45％)目标化合物。
MS[ESIpos]：m/z＝411(M+H)+
HPLC[方法1]：Rt＝4.99min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.55(m，2H)，0.89(m，2H)，1.56(s，6H)，3.15(tt，1H)，4.41(s，2H)，7.17(t，1H)，7.27(t，2H)，7.35(d，2H)，7.59(d，2H)，7.79(d，2H)，8.34(s，1H).
实施例78
N-[1-(3-氯苯基)环丁基]-2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入57.2mg(0.262mmol)1-(3-氯苯基)环丁胺盐酸盐并用26.5mg(0.262mmol)三乙胺处理。搅拌10分钟后，添加70.0mg(0.238mmol)来自实施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和38.7mg(0.286mmol)HOBt。再搅拌10分钟后，混合物用59.4mg(0.310mmol)EDC盐酸盐处理并在室温下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，并分离有机相，通过硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇首先200∶1，然后100∶1)提纯并因此产生66mg(理论的61％)目标化合物。
MS[ESIpos]：m/z＝457(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝4.82min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.57(m，2H)，0.89(m，2H)，1.83(m，1H)，2.02(m，1H)，2.44(t，4H)，3.16(tt，1H)，4.39(s，2H)，7.25(br.d，1H)，7.31-7.41(m，3H)，7.58(d，2H)，7.79(d，2H)，8.83(s，1H).
实施例79
N-[1-(3-氯苯基)环己基]-2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入70.0mg(0.238mmol)来自实施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和50.0mg(0.238mmol)1-(3-氯苯基)-环己胺并用38.7mg(0.286mmol)HOBt处理。搅拌10分钟后，添加59.4mg(0.310mmol)EDC盐酸盐并且混合物在室温下搅拌过夜。此后，再次向反应混合物中加入50.0mg(0.238mmol)1-(3-氯苯基)-环己胺，38.7mg(0.286mmol)HOBt和59.4mg(0.310mmol)EDC盐酸盐并首先在室温下搅拌两小时，然后在60℃下过夜。在80℃下最后搅拌两小时并通过制备HPLC直接提纯混合物[方法10]没有进一步后处理地生产6mg(理论的5％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.64min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.56(m，2H)，0.89(m，2H)，1.49-1.69(m，8H)，2.25(m，2H)，3.16(tt，1H)，4.49(s，2H)，7.22(br.d，1H)，7.27-7.38(m，3H)，7.59(d，2H)，7.79(d，2H)，8.11(s，1H).
实施例80
2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(对映异构体A)
在10ml二甲基甲酰胺中放入2000.0mg(6.809mmol)来自实施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和1417.0mg(7.490mmol)1-[(3-三氟甲基)-苯基]乙胺并用1104.0mg(8.171mmol)HOBt处理。搅拌10分钟后，添加1697.0mg(8.852mmol)EDC盐酸盐并且混合物在室温下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，并分离有机相，通过硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇首先200∶1，然后100∶1)提纯。随后在手性相上通过制备HPLC的对映异构体分离[方法14]产生1460mg(理论的46％)对映异构体纯的目标化合物(参见实施例81)。
MS[ESIpos]：m/z＝465(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝4.74min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.57(m，2H)，0.89(m，2H)，1.39(d，3H)，3.17(tt，1H)，4.42(s，2H)，5.00(dq，1H)，7.52-7.68(m，6H)，7.79(d，2H)，8.69(d，1H).
手性的HPLC[方法14]：Rt＝2.02min.
实施例81
2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(对映异构体B)
在10ml二甲基甲酰胺中放入2000.0mg(6.809mmol)来自实施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和1417.0mg(7.490mmol)1-[(3-三氟甲基)-苯基]乙胺并用1104.0mg(8.171mmol)HOBt处理。搅拌10分钟后，添加1697.0mg(8.852mmol)EDC盐酸盐并且混合物在室温下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，并分离有机相，通过硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过在硅胶上的快速层析法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇首先200∶1，然后100∶1)提纯。随后在手性相上通过制备HPLC的对映异构体分离[方法14]产生1260mg(理论的40％)对映异构体纯的目标化合物(参见实施例80)。
MS[ESIpos]：m/z＝465(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝4.74min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.58(m，2H)，0.89(m，2H)，1.40(d，3H)，3.17(tt，1H)，4.43(s，2H)，5.01(dq，1H)，7.52-7.68(m，6H)，7.79(d，2H)，8.70(d，1H).
手性的HPLC[方法14]：Rt＝2.71min.
实施例82
N-(5-溴-2-氟苯基甲基)-2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酰胺
在1.5ml二甲基甲酰胺中放入40.0mg(0.144mmol)来自实施例93A的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸，36.0mg(0.150mmol)5-溴-2-氟苄基胺盐酸盐，22.1mg(0.163mmol)HOBt和17.6mg(0.136mmol)N，N-二异丙基乙胺并用33.9mg(0.177mmol)EDC盐酸盐处理。在室温下搅拌过夜，之后用15ml水稀释并用乙酸乙基酯提取。有机相蒸发后，粗产物通过制备HPLC提纯[方法13]。因此获得21mg(理论的32％)目标化合物。
LC/MS[方法5]：Rt＝2.39min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.53-0.67(m，2H)，0.83-0.98(m，2H)，3.18(dddd，1H)，4.34(d，2H)，4.45(s，2H)，7.15-7.23(m，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.59，7.61(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.82，7.84(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，8.62(t，1H).
实施例83
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入50.0mg(0.160mmol)来自实施例90A的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸，30.9mg(0.176mmol)3-三氟甲基苄基胺和40.0mg(0.209mmol)HOBt并用26.0mg(0.192mmol)EDC盐酸盐处理。在室温下搅拌过夜，之后用15ml水稀释并且产生的沉淀通过过滤回收。粗产物用水洗涤并在真空中干燥。因此获得66.9mg(理论的89％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.24min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.13(s，3H)，3.50(t，2H)，3.88(t，2H)，4.41(d，2H)，4.50(s，2H)，7.54-7.65(m，6H)，7.70-7.75(m，2H)，8.71(t，1H).
相同地获得以下化合物：
进一步地，相同地获得以下：
实施例126
2-[4-环丙基-3-(2-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(2-苯乙基)-乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入40.0mg(0.144mmol)来自实施例92A的[4-环丙基-3-(2-氟苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-基]-乙酸，19.2mg(0.159mmol)2-苯基乙基胺和23.4mg(0.173mmol)HOBt并用36.0mg(0.188mmol)EDC盐酸盐处理。在室温下搅拌过夜，之后用10ml水稀释并用乙酸乙基酯提取。有机相蒸发后，粗产物通过制备HPLC提纯[方法9]。因此获得32.0mg(理论的58％)目标化合物。
LC/MS[方法4]：Rt＝2.13min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.45-0.58(m，2H)，0.68-0.82(m，2H)，2.72(t，2H)，2.90-2.98(m，1H)，3.29(t，2H)，4.34(s，2H)，7.17-7.24(m，3H)，7.24-7.31(m，2H)，7.35-7.47(m，2H)，7.57-7.69(m，2H)，8.17(t，1H).
相同地获得以下：
实施例136
2-[4-环丙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺
方法a)：
76mg(0.26mmol)来自实施例95A的[4-环丙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸和45mg(0.28mmol)羰基二咪唑在1ml 1，2-二氯乙烷中搅拌，直到最初的气体逸出结束。添加51mg(0.29mmol)3-三氟甲基苄基胺在0.55ml 1，2-二氯乙烷中的溶液并在70℃下搅拌过夜。为了后处理，在真空中除去溶剂并且残余物通过制备HPLC提纯[方法11]。因此获得46mg(理论的39％)目标化合物。
方法b)：
在3.2ml二甲基甲酰胺中放入150mg(0.52mmol)来自实施例95A的[4-环丙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸，100mg(0.57mmol)3-三氟甲基苄基胺和84mg(0.62mmol)HOBt并用129mg(0.67mmol)EDC盐酸盐处理。在室温下搅拌过夜和之后直接通过制备HPLC提纯[方法11]。因此获得222mg(理论的96％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.05min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.41-0.55(m，2H)，0.58-0.72(m，2H)，2.86(dddd，1H)，3.86(s，3H)，4.42(d，2H)，4.43(s，2H)，7.06(t，1H)，7.19(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.52-7.65(m，5H)，8.65(t，1H).
实施例137
2-[3-(3-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]-乙酰胺
在0.75ml二甲基甲酰胺中放入30.0mg(0.102mmol)来自实施例104A的[3-(3-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸，19.7mg(0.112mmol)3-三氟甲基苄基胺和16.6mg(0.123mmol)HOBt并用25.5mg(0.133mmol)EDC盐酸盐处理。在室温下搅拌过夜并且反应溶液直接通过制备HPLC提纯[方法9]。因此获得20mg(理论的43％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.27min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.53-0.68(m，2H)，0.83-0.98(m，2H)，3.22(dddd，1H)，4.41(d，2H)，4.46(s，2H)，7.53-7.64(m，6H)，7.74-7.83(m，2H)，8.66(t，1H).
相同地获得以下：
实施例141
2-[3-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺
200mg(0.66mmol)来自实施例41A的5-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，193mg(0.69mmol)2-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺[可根据EP 0 163 607，实施例28制备]和182mg(1.32mmol)碳酸钾悬浮于2.5ml乙腈中并且在回流下加热过夜。冷却后，其被用水稀释，并且通过制备HPLC提纯[方法9]并因此获得219mg(理论的64％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.57min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.44(d，2H)，4.58(s，2H)，5.01(s，2H)，6.93-7.01(m，2H)，7.09(td，1H)，7.36(dt，1H)，7.49-7.67(m，8H)，8.76(t，1H).
相同地获得以下：
同样相同地获得以下：
实施例1532-[3-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺
1.00g(3.17mmol)来自实施例55A的5-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，0.80g(3.17mmol)2-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺和0.88g(6.33mmol)碳酸钾悬浮于20ml乙腈中并且在回流下加热8小时。之后混合物在真空中浓缩，并且残余物在水中吸收并用乙酸乙基酯提取三次。浓缩合并的有机相并且残余物通过制备HPLC提纯[方法12]。并因此获得1.07g(理论的64％)目标化合物。
LC/MS[方法5]：Rt＝2.67min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.70(s，3H)，4.43(d，2H)，4.6(s，2H)，4.92(s，2H)，6.83，6.86(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.02，7.04(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，7.51-7.66(m，8H)，8.75(t，1H).
相同地获得以下：
通过如下平行合成制备进一步的应用实施例的数据库：
0.12mmol相应的胺和0.10mmol相应的三唑基乙酸溶于0.6ml二甲基亚砜，用25.8mg(0.2mmol)N，N-二异丙基乙基胺和41.7mg(0.130mmol)TBTU处理并且在室温下振荡过夜。过滤反应溶液并且滤液通过制备的LC/MS提纯[方法6]。以这种方式获得以下：
实施例186
2-[3-(4-氯乙基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]丙酰胺(非对映异构体A)
在2ml DMF中放入100.0mg(0.325mmol)来自实施例105A的2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-丙酸并用61.2mg(0.357mmol)(1S)-1-(1-萘基)乙胺，52.7mg(0.390mmol)HOBt和81.0mg(0.422mmol)EDC盐酸盐处理。混合物在室温下搅拌过夜，之后在二氯甲烷和水之间分配，并分离有机相，通过硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过在硅胶上的快速层析(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提纯和之后进一步在手性相上通过制备HPLC分离[方法15]。因此获得52mg(理论的35％)非对映异构体纯的目标化合物(参见实施例187)。
MS[ESIpos]：m/z＝461(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝4.84min
手性的HPLC[方法15]：Rt＝2.49min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.52(m，2H)，0.87(m，2H)，1.50(d，3H)，1.53(d，3H)，3.13(tt，1H)，4.80(q，1H)，5.68(dq，1H)，7.43(t，1H)，7.48-7.61(m，5H)，7.74(d，2H)，7.82(d，1H)，7.93(m，1H)，8.05(m，1H)，8.54(d，1H).
实施例187
2-[3-(4-氯乙基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]丙酰胺(非对映异构体B)
在2ml DMF中放入100.0mg(0.325mmol)来自实施例105A的2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-丙酸并用61.2mg(0.357mmol)(1S)-1-(1-萘基)乙胺，52.7mg(0.390mmol)HOBt和81.0mg(0.422mmol)EDC盐酸盐处理。混合物在室温下搅拌过夜，之后在二氯甲烷和水之间分配，并分离有机相，通过硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过在硅胶上的快速层析(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提纯和之后进一步在手性相上通过制备HPLC分离[方法15]。因此获得51mg(理论的34％)非对映异构体纯的目标化合物(参见实施例186)。
MS[ESIpos]：m/z＝461(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝4.84min
手性的HPLC[方法15]：Rt＝5.03min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.57(m，2H)，0.89(m，2H)，1.51(br.d，6H)，3.16(tt，1H)，4.78(q，1H)，5.67(dq，1H)，7.46-7.61(m，6H)，7.78(d，2H)，7.83(d，1H)，7.94(br.d，1H)，8.06(br.d，1H)，8.60(d，1H).
实施例188
2-[3-(4-氯乙基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]丙酰胺(非对映异构体A)
在2ml DMF中放入100.0mg(0.325mmol)来自实施例105A的2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-丙酸并用61.2mg(0.357mmol)(1R)-1-(1-萘基)乙胺，52.7mg(0.390mmol)HOBt和81.0mg(0.422mmol)EDC盐酸盐处理。混合物在室温下搅拌过夜，之后在二氯甲烷和水之间分配，并分离有机相，通过硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过在硅胶上的快速层析(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提纯和之后进一步在手性相上通过制备HPLC分离[方法16]。因此获得44mg(理论的29％)非对映异构体纯的目标化合物(参见实施例189)。
MS[ESIpos]：m/z＝461(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝4.84min
手性的HPLC[方法16]：Rt＝2.43min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.52(m，2H)，0.87(m，2H)，1.50(d，3H)，1.53(d，3H)，3.13(tt，1H)，4.80(q，1H)，5.68(dq，1H)，7.43(t，1H)，7.47-7.61(m，5H)，7.74(d，2H)，7.82(d，1H)，7.93(m，1H)，8.05(m，1H)，8.53(d，1H).
实施例189
2-[3-(4-氯乙基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]丙酰胺(非对映异构体B)
在2ml DMF中放入100.0mg(0.325mmol)来自实施例105A的2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-丙酸并用61.2mg(0.357mmol)(1R)-1-(1-萘基)乙胺，52.7mg(0.390mmol)HOBt和81.0mg(0.422mmol)EDC盐酸盐处理。混合物在室温下搅拌过夜，之后在二氯甲烷和水之间分配，并分离有机相，通过硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过在硅胶上的快速层析(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提纯和之后进一步在手性相上通过制备HPLC分离[方法16]。因此获得58mg(理论的39％)非对映异构体纯的目标化合物(参见实施例188)。
MS[ESIpos]：m/z＝461(M+H)+
HPLC[方法2]：Rt＝4.84min
手性的HPLC[方法16]：Rt＝6.14min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.57(m，2H)，0.89(m，2H)，1.51(br.d，6H)，3.16(tt，1H)，4.77(q，1H)，5.67(dq，1H)，7.46-7.61(m，6H)，7.78(d，2H)，7.83(br.d，1H)，7.94(br.d，1H)，8.06(br.d，1H)，8.60(d，1H).
实施例190
消旋-2-(3-环丙基-2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-N-[1-(2-萘基)乙基]-乙酰胺
40mg(0.155mmol)来自实施例128A的(3-环丙基-2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-乙酸，29.2mg(0.17mmol)1-(2-萘基)乙胺，38.6mg(0.20mmol)EDC盐酸盐和25.1mg(0.19mmol)HOBt溶于1.5ml无水DMF中并且在RT下搅拌过夜。粗产物通过制备HPLC提纯[方法10，伴随添加0.01M在水中盐酸。获得41mg(理论的63％)产率的目标化合物。
HPLC[方法2]：Rt＝4.44min
MS[ESIpos]：m/z＝412(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.46(m，2H)，0.78(m，2H)，1.47(d，3H)，3.00(m，1H)，4.28(s，2H)，5.08(m，1H)，6.65(s，1H)，7.25-7.54(m，8H)，7.77-7.93(m，4H)，8.70(d，1H).
实施例191
消旋-2-[4-(4-溴苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-{1-[3-(三氟-甲基)苯基]乙基}乙酰胺
在1.5ml二甲基甲酰胺中放入40.0mg(0.119mmol)来自实施例129A的4-(4-溴苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸，24.7mg(0.130mmol)1-[(3-三氟甲基)苯基]-乙胺和19.2mg(0.142mmol)HOBt并用29.6mg(0.154mmol)EDC盐酸盐处理。其在室温下搅拌过夜，之后用15ml水搅拌，并且分离产生的沉淀和该粗产物通过制备HPLC提纯[方法13]。因此获得23mg(理论的38％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.43min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.39-0.53(m，2H)，0.73-0.88(m，2H)，1.39(d，3H)，3.00(dddd，1H)，4.25(AB体系的中心，2H)，4.99(dq，1H)，6.72(s，1H)，7.44，7.46(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.52-7.68(m，4H)，7.57，7.59(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，8.71(d，1H).
相同地获得以下：
实施例194
2-[4-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺
在1.5ml二甲基甲酰胺中放入50.0mg(0.171mmol)来自实施例130A的4-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸，32.9mg(0.188mmol)3-三氟甲基苄基胺和27.7mg(0.205mmol)HOBt并用42.6mg(0.222mmol)EDC盐酸盐处理。其在室温下搅拌过夜，之后用19ml水搅拌并且通过过滤回收产生的沉淀。粗产物用水洗涤并在真空中干燥。因此获得65mg(理论的85％)目标化合物。
LC/MS[方法4]：Rt＝2.59min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.42-0.55(m，2H)，0.73-0.88(m，2H)，3.02(dddd，1H)，4.27(s，2H)，4.39(d，2H)，6.76(s，1H)，7.43-7.66(m，8H)，8.66(t，1H).
实施例195
消旋-2-[4-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-{1-[3-(三氟-甲基)苯基]乙基}乙酰胺
在1.5ml二甲基甲酰胺中放入50.0mg(0.171mmol)来自实施例130A的4-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸，35.5mg(0.188mmol)1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙胺和27.7mg(0.205mmol)HOBt并用42.6mg(0.222mmol)EDC盐酸盐处理。其在室温下搅拌过夜，之后用19ml水搅拌并通过过滤回收产生的沉淀。粗产物用水洗涤，在真空中干燥并通过制备HPLC提纯[方法9]。因此获得14mg(理论的18％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.38min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.39-0.53(m，2H)，0.73-0.87(m，2H)，1.39(d，3H)，3.00(dddd，1H)，4.25(AB体系的中心，2H)，7.54-7.64(m，4H)，7.58，7.60(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.51，7.53(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，7.54-7.69(m，4H)，8.71(d，1H).
相同地获得以下：
实施例196
消旋-2-[4-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-[1-(2-萘基)乙基]乙酰胺
LC/MS[方法7]：Rt＝2.38min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.39-0.53(m，2H)，0.73-0.88(m，2H)，1.47(d，3H)，3.01(dddd，1H)，4.27(s，2H)，5.07(dq，1H)，6.72(s，1H)，7.41-7.54(m，7H)，7.81(s，1H)，7.84-7.91(m，3H)，8.70(d，1H).
实施例197
2-[4-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]乙酰胺
150mg(0.512mmol)来自实施例130A的[4-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸，96.5mg(0.564mmol)(1R)-1-(1-萘基)乙胺，128mg(0.67mmol)EDC盐酸盐和83.1mg(0.62mmol)HOBt溶于2ml无水的二甲基甲酰胺中并在室温下搅拌过夜。粗产物通过在硅胶上的快速层析(洗脱液：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提纯。获得172mg(理论的75％)产率的目标化合物。
HPLC[方法2]：Rt＝4.78min
MS[ESIpos]：m/z＝446(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.45(m，2H)，0.79(m，2H)，1.51(d，3H)，3.00(m，1H)，4.25(d，2H)，5.70(m，1H)，6.70(s，1H)，7.40-7.61(m，8H)，7.84(d，1H)，7.95(d，1H)，8.10(d，1H)，8.76(d，1H).
类似于实施例190和197获得以下：
实施例213
2-[4-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]丙酰胺
50mg(0.163mmol)来自实施例131A的2-(4-[4-氯苯基]-3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-丙酸，31.4mg(0.179mmol)3-三氟甲基苄基胺，40.6mg(0.212mmol)EDC盐酸盐和26.4mg(0.196mmol)HOBt溶于1ml无水的二甲基甲酰胺中并在室温下搅拌过夜。混合物在水和二氯甲烷之间分配，并且分离的有机相通过硫酸钠干燥并浓缩。剩余的粗产物通过在硅胶上的快速层析(流动剂：首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1→50∶1)提纯。因此获得42mg(理论的56％)目标化合物。
MS[ESIpos]：m/z＝464(M+H)+；[ESIneg]：m/z＝462(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.42-0.54(m，2H)，0.75-0.87(m，2H)，1.47(d，3H)，3.02(dddd，1H)，4.37(d，2H)，4.74(q，1H)，6.91(s，1H)，7.44，7.47(AA′BB′体系的AA′部分，2H)，7.53-7.63(m，4H)，7.55，7.57(AA′BB′体系的BB′部分，2H)，8.75(t，1H).
相同地获得以下：
实施例216
2-[3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
在氩下，70mg(0.14mmol)来自实施例141A的溴化物和35.4mg(2-甲氧基-4-氯苯基)硼酸(0.19mmol)溶于1.75脱气DMF中并用204μl脱气的2M碳酸钠在水中的溶液(0.41mmol)处理。添加大约8mg四(三苯基膦)合钯(大约7μmol)并且混合物在90℃下加热5小时。冷却后，过滤，固体用一点DMSO洗涤并通过制备HPLC分离全部滤液(方法20)。获得65mg(理论的83％)标题化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.63min；m/z＝577(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，3.68(s，3H)，4.49(s，2H)，4.71(s，2H)，6.96-7.08(m，4H)，7.16(d，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.48-7.57(m，2H)，7.62(s，1H)，7.67(d，1H)，8.51(br.s，1H).
通过相同的方法，由对应的硼酸(所有的可商购)和所述的原料溴化物制备以下实施例。在一些情况下，使用对应的4，4，5，5-四甲基-1，2，3-环戊硼烷衍生物(环状的硼酸四甲基乙二醇酯)替换硼酸。
实施例244
2-[3-(4-氯-2-羟苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
在氩下，41mg(71μmol)来自实施例216的化合物的溶液在-20℃下用355μl三溴化硼在二氯甲烷(355μmol)中的溶液处理。除去冷却浴并且反应混合物进一步地在RT下搅拌过夜。反应通过添加750μl甲醇停止。在旋转蒸发器上除去挥发性组分并且残余物通过制备HPLC提纯(方法20)。获得15mg(理论的38％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.72min；m/z＝563(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.49(s，2H)，4.71(s，2H)，6.86(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.96-7.07(m，4H)，7.23(m，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.52(s，1H)，7.58(d，1H)，8.52(s，1H)，10.89(br.s，1H).
实施例245
2-[3-(4-氯-2-羟基苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[(2-三氟甲基-苯基)甲基]-乙酰胺
标题化合物通过相同的方法如实施例244描述，从实施例227开始制备。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.33min；m/z＝535(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.50(d，2H)，4.55(s，2H)，4.86(s，2H)，6.89(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.02-7.10(m，3H)，7.12(d，1H)，7.25(m，1H)，7.49(t，1H)，7.59(d，1H)，7.65(t，1H)，7.72(d，1H)，8.54(t，1H)，10.90(br.s，1H).
实施例246
2-[3-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
在4ml DMF中放入来自实施例154A的羧酸(150mg，0.41mmol)和1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙胺(实施例1A，91.2mg，0.45mmol)并且在RT下用66.1mg(0.49mmol)HOBt处理。10分钟后，添加101.6mg(0.53mmol)EDC并且混合物在RT下搅拌过夜。之后用水和乙酸乙基酯处理。分离相，并且含水相用乙酸乙基酯提取。合并的有机相用水，之后用饱和氯化钠溶液洗涤，通过滤过Extrelut滤芯干燥并且在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物通过在硅胶上色谱分离提纯(Biotage滤芯25M，洗脱液：环己烷/乙酸乙基酯1∶1)。因此获得192mg(理论的85％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.92min；m/z＝553(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.72(s，6H)，4.53(s，2H)，5.15(s，2H)，6.63(s，1H)，6.86(d，1H)，6.94(d，1H)，7.04-7.11(m，3H)，7.30(m，1H)，7.43(t，1H)，7.49(d，1H)，7.58(d，1H)，7.59(s，1H).
相同地制备在下表中的化合物。这里使用的胺可商购。
实施例253
2-[4-(3-氟苄基)-3-(2-羟基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
在1ml DMF中放入来自实施例150A的羧酸(50mg，0.15mmol)和HOBt(35.4mg，0.26mmol)并在RT下用50.3mg(0.26mmol)EDC处理。20分钟后，添加1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙胺(实施例1A，44.4mg，0.22mmol)并且混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物之后直接通过制备HPLC分离(方法20)。获得24mg(理论的31％)标题化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.68min；m/z＝529(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.59(s，6H)，4.48(s，2H)，4.78(s，2H)，6.72(d，1H)，6.76(d，1H)，6.82(t，1H)，6.94-7.03(m，2H)，7.08(dd，1H)，7.23(dt，1H)，7.33(dt，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.63(s，1H)，7.67(d，1H)，8.53(s，1H)，10.33(s，1H).
后处理备选方案：
反应结束，溶液直接通过制备HPLC分离(方法20)之前，反应混合物可以用1N盐酸(每mmol使用的羧酸2-8ml)处理。对于较大的量(使用的羧酸＞0.4mmol)，粗产物通过制备HPLC提纯之前进行提取后处理，例如在实施例246中描述的。
类似于实施例253，制备在下表中的化合物。除非另有说明，胺原料可商购。当胺原料用作盐(盐酸盐或者三氟醋酸盐)时，向反应混合物中添加1当量N，N-二异丙基乙胺。
实施例263
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
100mg(0.36mmol)来自实施例133A的化合物，108.6mg(0.36mmol)来自实施例40A的化合物和98.8mg(0.72mmol)碳酸钾在回流温度下在2.7ml乙腈中搅拌过夜。冷却后，混合物用水稀释并且用乙酸乙基酯提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物在高度真空下干燥。获得192mg(理论的98％)标题化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.70min；m/z＝547(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.52(s，2H)，5.00(s，2H)，6.98-7.16(m，3H)，7.25-7.32(m，1H)，7.48-7.56(m，6H)，7.62(s，1H)，7.67(d，1H)，8.58(s，1H).
实施例264
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
在0.86ml DMF中放入来自实施例156A的羧酸(60mg，0.14mmol)和HOBt(27.0mg，0.20mmol)并在RT下用38.2mg(0.20mmol)EDC处理。20分钟后，添加27mg 2-(2-三氟甲基-苯基)乙胺(0.14mmol)并且混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物之后直接通过制备HPLC分离(方法20)。获得69mg(理论的91％)标题化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.57min；m/z＝533(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.92(t，2H)，3.35(q，2H)，4.44(s，2H)，5.03(s，2H)，7.06-7.19(m，3H)，7.28-7.35(m，1H)，7.43(t，1H)，7.49(d，1H)，7.60(t，1H)，7.68(d，1H)，8.32(t，1H).
相同地制备在下表中的化合物。除非另有说明，胺原料可商购。如果胺原料用作盐(盐酸盐或者三氟醋酸盐)时，向反应混合物中添加1当量的N，N-二异丙基乙胺。
实施例300
N-{[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酰基}-(2-三氟甲基)-D-苯基丙氨酸
在5ml甲醇中来自实施例287的化合物(50mg，0.085mmol)用1M氢氧化锂水溶液(423μl)处理并且混合物在RT下搅拌过夜。然后它用1N盐酸酸化到pH 1，用30ml水处理并用乙酸乙基酯提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残余物在高度真空下干燥。获得44mg(理论的90％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.76min；m/z＝577(M+H)+.
实施例301
Nα-{[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酰基}-N，N-二甲基-2-三氟甲基-L-苯基丙氨酰胺
在1ml DMF中放入24mg(42μmol)N-{[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酰基}-(2-三氟甲基)-L-苯基丙氨酸[从实施例156A和L-2-三氟甲基苯基丙氨酸甲基酯开始类似于实施例287制备，接着类似于实施例300甲基酯水解]和8mg HOBt(58μmol)并在RT下用11mg(58μmol)EDC处理。20分钟后，添加2M二甲胺在THF(25μl，50μmol)中的溶液并且混合物在RT下搅拌过夜。添加1ml 1N盐酸后，直接通过制备HPLC分离混合物(方法20)。获得16mg(理论的64％)标题化合物。
LC/MS[方法19]：Rt＝3.68min；m/z＝604(M+H)+.
实施例302
N-{2-氨基-氧代-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酰胺
在RT下200mg来自实施例293的化合物(347μmol)在36ml甲醇中用3.47ml 1N氢氧化锂水溶液搅拌2小时。接下来混合物用1N盐酸调节到pH 2。在旋转蒸发器上除去甲醇，并且残余的混合物用水稀释并且用乙酸乙基酯提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上除去挥发性组分。因此获得的羧酸在高度真空下干燥[定量产率，LC/MS[方法17]：Rt＝3.67min；m/z＝563(M+H)+]。
在0.9ml DMF中放入23mg(41μmol)以上获得的羧酸和10mgHOBt(74μmol))并在RT下用14mg(74μmol))EDC处理。20分钟后，添加氨水溶液(32％，1.09g，20mmol)并且混合物在RT下搅拌过夜。添加1ml 1N盐酸后，混合物直接通过制备HPLC分离(方法20)。获得13mg(理论的57％)标题化合物。
LC/MS[方法22]：Rt＝1.94min；m/z＝562(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.50(d，1H)，4.68(d，1H)，5.02(s，2H)，5.66(d，1H)，7.01-7.18(m，3H)，7.27-7.34(m，1H)，7.44(s，1H)，7.52(s，4H)，7.54(t，1H)，7.64(d，1H)，7.65(s，1H)，7.69-7.75(m，2H)，9.04(d，1H).
实施例303
2-[3-(4-氯苯基)-4-(环丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
在3ml DMF中放入来自实施例88A的羧酸(50mg，0.14mmol)和HOBt(35mg，0.26mmol)并在RT下用49mg(0.26mmol)EDC处理。20分钟后，添加41mg2-(2-三氟甲基-苯基)乙胺(0.21mmol)并且混合物在RT下搅拌过夜。添加1ml 1N盐酸后，混合物直接通过制备HPLC分离(方法20)。获得51mg(理论的77％)标题化合物。
LC/MS[方法19]：Rt＝3.50min；m/z＝465(M+H)+
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.56-0.63(m，2H)，0.87-0.94(m，2H)，2.89(t，2H)，3.17(m，1H)，3.30-3.37(m，2H)，4.33(s，2H)，7.43(t，1H)，7.47(d，1H)，7.57-7.64(m，3H)，7.68(d，1H)，7.81(d，2H)，8.25(t，1H).
相同地制备在下表中的化合物。除非另有说明，胺原料可商购。如果胺原料用作盐(盐酸盐或者三氟醋酸盐)时，向反应混合物中添加1当量的N，N-二异丙基乙胺。
实施例342
2-[3-(4-氯苯基)-4-(环丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(2-氯-苯基)-3-羟基丙基]-乙酰胺
通过在实施例303中描述的方法，由来自实施例88A的羧酸和2-(2-氯苯基)-3-羟基丙胺[制备：参见Arch.Pharm.301，750(1968)]以83％的产率获得标题化合物。
LC/MS[方法19]：Rt＝2.99min；m/z＝461(M+H)+.
实施例343
2-({[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-N-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺
在1.7ml DMF中放入来自实施例90A的羧酸(25mg，81μmol)和HOBt(20mg，145μmol)并在RT下用28mg(145μmol)EDC处理。20分钟后，添加36mg(97μmol)来自实施例181A的三氟醋酸胺和28μl(161μmol)N，N-二异丙基乙基胺并且混合物在RT下搅拌过夜。添加1ml1N盐酸后，混合物直接通过制备HPLC分离(方法20)。获得30mg(理论的67％)标题化合物。
LC/MS[方法23]：Rt＝2.09min；m/z＝552(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.27-0.35(m，1H)，0.39-0.47(m，1H)，0.56-0.70(m，2H)，2.58-2.66(m，1H)，3.11(s，3H)，3.46(t，2H)，3.87(t，2H)，4.57(m[AB]，2H)，5.48(d，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.65-7.73(m，4H)，7.76(s，1H)，8.53(d，1H)，9.05(d，1H).
相同地在下表中的化合物制备。除非另有说明，胺原料可商购。
实施例354
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2，2-二乙氧基-2-(吡啶-2-基)乙基)]-乙酰胺盐酸盐
由来自实施例90A的羧酸(50mg，160μmol)和2，2-二乙氧基-2-(吡啶基-2-基)乙胺二盐酸化物(68mg，240μmol；对于制备参见Synthesis，1980(4)，329)，通过在实施例343中描述的方法获得80mg(理论的92％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.09min；m/z＝504(M+H)+.
实施例355
2-[3-(4-氯苯基)-4-(环丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{(1RS，2RS)-[2-(3-三氟甲基-苯基)环丙基]}-乙酰胺
在1ml DMF中放入来自实施例88A的羧酸(28mg，96μmol)和HOBt(19mg，0.14mmol)并在RT下用28mg(0.14mmol)EDC处理。20分钟后，添加25mg(0.11mmol)来自实施例203A的化合物和23μlN，N-二异丙基乙基胺(134μmol)并且混合物在RT下搅拌5小时。之后混合物直接通过制备HPLC分离(方法20)。获得39mg(理论的86％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.57min；m/z＝477(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.50-0.60(m，2H)，0.83-0.92(m，2H)，1.14(m，1H)，1.35(m，1H)，2.31(m，1H)，3.01(m，1H)，3.14(m，1H)，4.01(d，1H)，4.19(d，1H)，7.38-7.52(m，4H)，7.59(d，2H)，7.73(d，2H)，8.20(d，1H).
实施例356
2-[3-(4-氯苯基)-4-(环丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{2，2-二氟-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
从实施例88A和实施例205A开始，通过在实施例355中描述的方法以68％的产率获得标题化合物。
LC/MS[方法23]：Rt＝2.30min；m/z＝501(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.54-0.60(m，2H)，0.86-0.93(m，2H)，3.17(m，1H)，3.94(dt，2H)，4.36(s，2H)，7.59(d，2H)，7.71-7.81(m，3H)，7.82-7.88(m，2H)，7.91(d，1H)，8.59(t，1H).
实施例357
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{(1RS，2RS)-[2-(3-三氟甲基-苯基)环丙基]}-乙酰胺
在1ml DMF中放入来自实施例229A的羧酸(对映异构体1；35mg，96μmol)和HOBt(19mg，0.14mmol)并在RT下用28mg(0.14mmol)EDC处理。20分钟后，添加25mg(0.11mmol)来自实施例203A的化合物和23μl(0.13mmol)N，N-二异丙基乙基胺并且混合物在RT下搅拌过夜。之后混合物直接通过制备HPLC分离(方法20)。获得46mg(理论的88％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.67min；m/z＝549(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.15(q，1H)，1.37(dt，1H)，2.33(q，1H)，3.03(m，1H)，3.80(dd，1H)，3.93(br.d，1H)，4.06(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.26(dd，1H)，6.89(d，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.60-7.65(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，8.25(dd，1H).
相同地在下表中的化合物制备。除非另有说明，胺原料可商购。
实施例365
4-{3-(4-氯苯基)-1-[2-({2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基}-丁酸叔-丁基酯
在0.75ml DMF中放入来自实施例224A的羧酸(20mg，51μmol)，HOBt(13mg，91μmol)和N，N-二异丙基乙基胺(13μl，76μmol)并且在RT下用17.4mg(91μmol)EDC处理。20分钟后，添加17mg(66μmol)来自实施例166A的化合物并且混合物在RT下搅拌过夜。之后混合物直接通过制备HPLC分离(方法20)。获得24mg(理论的80％)标题化合物。
LC/MS[方法22]：Rt＝2.54min；m/z＝595(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(s，9H)，1.39(s，6H)，1.69(quin，2H)，2.14(t，2H)，3.45(d，2H)，3.75(t，2H)，4.45(s，2H)，7.45(t，1H)，7.56-7.69(m，6H)，7.75(d，1H)，7.91(t，1H).
实施例366
4-{3-(4-氯苯基)-1-[2-({2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基}-氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基}-丁酸叔-丁基酯
从实施例224A和实施例175A(作为三氟醋酸盐)开始，类似于实施例365获得标题化合物。
LC/MS[方法22]：Rt＝2.32min；m/z＝624(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.32(s，9H)，1.69(quin，2H)，2.14(t，2H)，2.85(s，3H)，2.99(s，3H)，3.75(t，2H)，4.50(m，2H)，5.99(d，1H)，7.58-7.72(m，7H)，7.77(s，1H)，8.99(d，1H).
实施例367
4-{3-(4-氯苯基)-1-[2-({2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基}-丁酸
来自实施例365的化合物(22mg，37μmol)在RT下用1ml 4M氯化氢在二噁烷中的溶液搅拌过夜。之后在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在DMSO中吸收和通过制备HPLC提纯(方法20)。获得14mg(理论的70％)标题化合物。
LC/MS[方法22]：Rt＝1.98min，m/z＝539(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.39(s，6H)，1.69(quin，2H)，2.18(t，2H)，3.45(d，2H)，3.74(t，2H)，4.35(s，2H)，7.44(t，1H)，7.56-7.63(m，3H)，7.63-7.68(m，3H)，7.77(d，1H)，7.91(t，1H)，12.12(br.s，1H).
实施例368
4-{3-(4-氯苯基)-1-[2-({2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基}-氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基}-丁酸
从实施例366开始，类似于实施例367获得标题化合物。
LC/MS[方法22]：Rt＝1.80min；m/z＝568(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.69(quin，2H)，2.17(t，2H)，2.85(s，3H)，2.99(s，3H)，3.75(t，2H)，4.50(m，2H)，5.99(d，1H)，7.57-7.73(m，7H)，7.76(s，1H)，8.99(d，1H)，12.11(br.s，1H).
实施例369
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-(异喹啉-1-基)乙基]-乙酰胺
类似于实施例264由来自实施例156A的羧酸(40mg，0.11mmol)和26.7mg(0.16mmol)1-异喹啉-1-基乙胺[制备：参见Chem.Ber.108，3771-3778(1975)]制备标题化合物。产率：理论的70％
LC/MS[方法17]：Rt＝3.47min；m/z＝516(M+H)+.
实施例370
2-[3-(4-氯苯基)-4-(环丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{3-二甲基氨基-3-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-乙酰胺
来自实施例317的化合物(55mg，102μmol)类似于实施例300水解成相应的羧酸(52mg)。30mg该酸(59μmol)之后类似于实施例301与二甲胺反应以产生标题化合物(31mg，理论的98％)。
LC/MS[方法22]：Rt＝1.93min；m/z＝536(M+H)+.
实施例371
2-[3-(4-氯苯基)-4-烯丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
在50ml二甲基甲酰胺中放入1.98g(6.74mmol)来自实施例218A的[3-(4-氯苯基)-4-烯丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和1.51g(7.42mmol)来自实施例1A的1-甲基-1-[(3-三氟甲基)-苯基]乙胺并用1.09g(8.09mmol)HOBt处理。搅拌10分钟后，添加1.68g(8.76mmol)EDC盐酸盐并且混合物在RT下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物用500ml水搅拌。接下来，产生的沉淀抽吸-过滤，用水洗涤和在高度真空下干燥。因此获得2.41g(理论的75％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.49min；MS[ESIpos]：m/z＝479(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.30-4.38(m，4H)，4.50(s，2H)，4.92(d，1H)，5.11(d，1H)，5.82(m，1H)，7.50-7.70(m，8H)，8.55(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例378
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
在60ml二甲基甲酰胺中放入2.90g(9.30mmol)来自实施例90A的[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和2.08g(10.23mmol)来自实施例1A的1-甲基-1-[(3-三氟甲基)-苯基]乙胺并用1.51g(11.2mmol)HOBt处理。搅拌10分钟后，添加2.32g(12.1mmol)EDC盐酸盐并且混合物在RT下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物用500ml水搅拌。接下来，产生的沉淀抽吸-过滤，用水洗涤和在高度真空下干燥。因此获得3.27g(理论的71％)-目标化合物。
LC/MS[方法19]：Rt＝3.60min；MS[ESIpos]：m/z＝497(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，3.10(s，3H)，3.45(t，2H)，3.84(t，2H)，4.47(s，2H)，7.48-7.72(m，8H)，8.56(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例396
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-羟基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
2.95g(5.94mmol)来自实施例378的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺溶于40ml三氯甲烷并在RT下用6.76ml(47.5mmol)碘代-三甲硅烷处理。在RT下搅拌1小时。接下来，伴随剧烈搅拌伴随冰-冷却添加40ml甲醇和5.99g(47.5mmol)亚硫酸钠的混合物。反应溶液用100ml水稀释并每次用50ml乙酸乙基酯提取两次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物溶于50ml异丙醇。添加大约50ml水后，期望产物沉淀出来。混合物在RT下搅拌一小时。接下来，结晶抽吸-过滤并用一点水和一点环己烷洗涤。在高度真空下干燥后，因此获得2.56g(理论的89％)目标化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.45min；MS[ESIpos]：m/z＝483(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，3.54(q，2H)，3.75(t，2H)，4.47(s，2H)，5.00(t，1H)，7.48-7.78(m，8H)，8.55(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例401
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
0.5g(1.04mmol)来自实施例396的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-羟基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺溶于30ml二氯甲烷并在0℃下用0.57g(1.35mmol)1，1，1-三-(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3-(1H)-酮(戴斯-马丁试剂(Dess-Martin Periodinan))处理。在RT下搅拌18小时。之后进一步添加0.38g(0.90mmol)戴斯-马丁试剂。3小时后，悬浮液在硅胶上直接通过快速层析提纯(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙基酯/甲醇100∶100∶1)。因此获得的产物在50ml乙酸乙基酯中吸收并用50ml0.05N盐酸洗涤一次。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。因此获得0.32g(理论的64％)目标化合物。
LC/MS[方法19]：Rt＝3.21min；MS[ESIpos]：m/z＝481(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.71(s，6H)，4.52(s，2H)，4.49(s，2H)，6.55(s，1H)，7.44-7.70(m，8H)，9.61(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例403
2-[3-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
75mg(0.17mmol)来自实施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和84mg(0.26mmol)碳酸铯悬浮于2.5ml丙酮中并用45mg(0.22mmol)3-甲氧基苄基氯处理。在50℃下搅拌6小时和之后在RT下18小时。该悬浮液用1ml水处理并用乙酸乙基酯提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并过滤。有机相蒸发后，粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得55.6mg(理论的58％)目标化合物。
LC/MS[方法18]：Rt＝2.78min；MS[ESIpos]：m/z＝559(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，3.60(s，3H)，4.54(s，2H)，4.95(s，2H)，6.59-6.64(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，7.18(t，1H)，7.46-7.72(m，8H)，8.58(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例423
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
75mg(0.17mmol)来自实施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和84mg(0.26mmol)碳酸铯悬浮于2.5ml丙酮和0.5ml DMF的混合物中并用185mg(1.12mmol)1-溴-2-氟-2-甲基丙烷处理。在50℃下搅拌18小时。之后该悬浮液用1ml水处理并用乙酸乙基酯提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并过滤。蒸发后，粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。获得37.3mg(理论的44％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.56min；MS[ESIpos]：m/z＝493(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，1.62(s，3H)，3.60(s，3H)，4.27(s，2H)，4.46(s，1H)，4.52(s，2H)，4.80(s，1H)，7.48-7.70(m，8H)，8.54(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例425
(2Z)-3-3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基胺基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基-丙烯酸乙基酯
和
实施例426
(2E)-3-3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基-丙烯酸乙基酯
75mg(0.17mmol)来自实施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和84mg(0.26mmol)碳酸铯悬浮于2.5ml丙酮中并用40mg(0.22mmol)顺式-3-溴代丙烯酸乙基酯处理。在50℃下搅拌18小时。之后该悬浮液用1ml水处理并用乙酸乙基酯提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并过滤。蒸发后，粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。以分离的形式获得标题化合物的Z-和E-异构体。
Z-异构体(实施例425)：
产率：32.1mg(理论的35％)
LC/MS[方法8]：Rt＝2.79min；MS[ESIpos]：m/z＝537(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.01(t，3H)，1.60(s，6H)，3.90(q，2H)，4.50(s，2H)，6.09(d，1H)，6.90(d，1H)，7.48-7.70(m，8H)，8.56(s，1H).
E-异构体(实施例426)：
产率：43.4mg(理论的49％)
LC/MS[方法8]：Rt＝2.91min；MS[ESIpos]：m/z＝537(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20(t，3H)，1.60(s，6H)，4.14(q，2H)，4.52(s，2H)，6.72(d，1H)，7.41(d，1H)，7.48-7.70(m，8H)，8.60(s，1H).
实施例427
4-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)-苯甲酸甲基酯
100mg(0.23mmol)来自实施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和111mg(0.34mmol)碳酸铯和34mg(0.23mmol)碘化钠悬浮于2.5ml丙酮中并用55mg(0.30mmol)4-(氯甲基)-苯甲酸甲基酯处理。在50℃下搅拌4小时。之后该悬浮液用1.5ml水处理并每次用2ml乙酸乙基酯提取四次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并过滤。蒸发后，粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得56.6mg(理论的42％)目标化合物。
LC/MS[方法19]：Rt＝3.84min；MS[ESIpos]：m/z＝587(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，3.81(s，3H)，4.54(s，2H)，5.07(s，2H)，7.21(d，2H)，7.43-7.71(m，8H)，7.86(d，2H)，8.60(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例430
2-[3-(4-叔-丁基苄基)-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
75mg(0.17mmol)来自实施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和84mg(0.26mmol)碳酸铯和25mg(0.17mmol)碘化钠悬浮于2.5mlDMF中并用50mg(0.22mmol)1-(溴甲基)-4-叔丁基苯处理。在RT下搅拌1小时。通过Millipore过滤器过滤后，悬浮液直接通过制备HPLC提纯[方法9]。因此获得44mg(理论的44％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝3.09min；MS[ESIpos]：m/z＝585(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.21(s，9H)，1.60(s，6H)，4.52(s，2H)，4.94(s，2H)，6.99(d，2H)，7.29(d，2H)，7.50-7.70(m，8H)，8.59(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例433
2-[3-(4-氯苯基)-4-(3-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
75mg(0.17mmol)来自实施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于0.6ml DMF和1.1ml 1，2-二甲氧基乙烷(DME)的混合物。冷却到0℃并用9mg(0.22mmol)氢化钠处理。10分钟后，添加45mg(0.51mmol)溴化锂，并且之后该混合物在RT下搅拌15分钟。接下来，添加溶于0.3ml DME的42mg(0.22mmol)3-氟苄基溴，并且该混合物在75℃下搅拌5小时。之后反应混合物用乙酸乙基酯稀释，通过硅胶/Extrelut滤芯过滤，之后再用乙酸乙基酯洗涤和在真空中浓缩。粗产物在乙腈中吸收并通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得68mg(理论的72％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.91min；MS[ESIpos]：m/z＝547(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.54(s，2H)，4.99(s，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.02-7.11(m，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.45-7.72(m，8H)，8.60(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例441
2-[4-(2-氯乙基)-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(三氟甲基)-苄基]-乙酰胺
500mg(1.01mmol)来自实施例243A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-乙酰胺和230mg(1.01mmol)氯化苄基三乙基铵溶于10ml甲苯。接下来，添加658mg(2.02mmol)碳酸铯溶于1.0ml水的溶液，并且混合物在RT下剧烈搅拌30分钟。添加1.92g(10.13mmol)1-碘代-2-氯乙烷后，混合物在80℃下伴随剧烈搅拌加热7小时。之后悬浮液用乙酸乙基酯稀释并每次用水，10％硫代硫酸钠和饱和的氯化铵溶液洗涤一次。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯[方法9]。因此获得195mg(理论的41％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.31min；MS[ESIpos]：m/z＝473/475(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.79(t，2H)，4.10(t，3H)，4.50(d，2H)，4.56(d，2H)，4.99(s，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.50(t，1H)，7.52-7.73(m，7H)，8.70(t，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例443
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(2-氧代丁基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
94mg(0.21mmol)来自实施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和97.7mg(0.30mmol)碳酸铯悬浮于2.5ml DMF中并用50mg(0.30mmol)1-溴代-2-丁酮(90％)处理。在75℃下搅拌3小时。之后悬浮液用10ml乙酸乙基酯稀释并每次用5ml水洗涤两次和用5ml饱和的氯化钠溶液洗涤一次。有机相通过硫酸钠干燥并过滤。浓缩后，粗产物在硅胶上通过制备的薄层色谱提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇10∶1)。因此获得64.8mg(理论的59％)目标化合物。
LC/MS[方法19]：Rt＝3.66min；MS[ESIpos]：m/z＝509(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.88(t，3H)，1.60(s，6H)，2.50(q，2H)，4.49(s，2H)，4.77(s，2H)，6.59-6.64(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，7.18(t，1H)，7.46-7.72(m，8H)，8.55(s，1H).
实施例444
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-乙酰胺
100mg(0.24mmol)来自实施例243A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-乙酰胺和119mg(0.37mmol)碳酸铯放于0.6ml DMSO中并用137mg(1.22mmol)1，1，1-三氟-2，3-环氧丙烷处理。在120℃下搅拌3小时。接下来，再次添加137mg(1.22mmol)1，1，1-三氟-2，3-环氧丙烷并且混合物进一步搅拌小时。之后悬浮液冷却到RT，用乙酸乙基酯稀释并用饱和的氯化铵溶液洗涤三次。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得30.6mg(理论的24％)目标化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.69min；MS[ESIpos]：m/z＝523(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.83(dd，1H)，3.98(dd，1H)，4.30(m，1H)，4.47-4.60(m，4H)，6.90(d，1H)，7.46-7.81(m，8H)，8.70(t，1H).
相同地制备以下化合物：
通过在手性相上制备HPLC[Daicel Chiralcel OD-H，5μm，250mmx20mm；洗脱液：异己烷/异丙醇3∶1；流速：15ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]来自实施例447的外消旋物分离成对映异构体(参见实施例448和449)。对于对映异构体旋光度αD测定如下[Perkin-ElmerPolarimeter 341；波长：589nm；溶剂：甲醇；层厚度：100mm]：
实施例450
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(外消旋物)
3.61g(8.23mmol)来自实施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和3.75g(11.52mmol)碳酸铯溶于20ml DMF并用2.22g(11.52mmol)1，1，1-三氟-2，3-环氧丙烷处理。在75℃下搅拌2.5小时。之后悬浮液用30ml乙酸乙基酯稀释并每次用20ml水洗涤两次。有机相通过硫酸钠干燥并过滤。浓缩后，粗产物在硅胶上通过快速层析提纯(洗脱液：环己烷/乙酸乙基酯首先5∶1，然后1∶1)。因此获得3.14g(理论的69％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.75min；MS[ESIpos]：m/z＝551(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.72(s，6H)，3.99(dd，1H)，4.06(dd，1H)，4.41-4.58(m，3H)，4.85(m，1H)，6.45(s，1H)，7.40-7.63(m，8H).
通过在手性相上制备HPLC[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mmx20mm；洗脱液：异己烷/异丙醇85∶15；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]，来自实施例450的外消旋物分离成对映异构体(参见实施例451和452)：
实施例451
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(对映异构体1)
产率：1.31g(理论的29％)
Rt＝4.02min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mmx4.6mm；洗脱液：异己烷/异丙醇85∶15；流速：1.0ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。
实施例452
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(对映异构体2)
产率：1.20g(理论的26％)
Rt＝4.71min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mmx4.6mm；洗脱液：异己烷/异丙醇85∶15；流速：1.0ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。
实施例453
2-[3-(4-氯苯基)-4-(3-羟基丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺
和
实施例454
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-羟基丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺
100mg(0.22mmol)来自实施例372的2-[4-烯丙基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]-乙酰胺溶于5ml THF并在0℃下用0.67ml 1M硼烷-THF配合物在THF中的溶液处理。在RT下搅拌18小时。反应溶液之后再次冷却到0℃，并添加4.5ml 10％含水的氢氧化钠和4.5ml 30％过氧化氢溶液。搅拌3小时后，混合物倒入10ml水中并每次用15ml乙酸乙基酯提取三次。合并的有机相用5ml 10％硫代硫酸钠溶液和5ml饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，并过滤和在真空中浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。以分离的形式获得两异构醇。
实施例453
产率：20mg(理论的19％)
LC/MS[方法18]：Rt＝2.18min；MS[ESIpos]：m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.68(quin，2H)，3.27-3.40(m，2H)，3.80(t，2H)，4.41(d，2H)，4.45-4.56(m，3H)，7.52-7.73(m，8H)，8.68(t，1H).
实施例454
产率：13mg(理论的13％)
LC/MS[方法18]：Rt＝2.18min；MS[ESIpos]：m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.0(d，3H)，3.52-3.68(m，2H)，3.86(m，1H)，4.36-4.56(m，4H)，5.04(d，1H)，7.51-7.67(m，6H)，7.80(d，2H)，8.68(t，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例457
2-{3-(4-氯苄基)-5-氧代-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基}-N-[3-(三氟甲基)苄基]-乙酰胺
22mg(0.047mmol)来自实施例454的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-羟基丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]-乙酰胺溶于1ml吡啶并在RT下用9.6mg(0.084mmol)甲磺酰氯处理。在RT下搅拌2小时。接下来，用5ml乙酸乙基酯稀释并每次用5ml 1N盐酸洗涤三次。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物溶于1ml无水甲醇，用20mg(0.94mmol)甲醇钠处理，在RT下搅拌18小时。为完成反应，进一步添加81mg(0.38mmol)甲醇钠，并且混合物进一步在RT下搅拌48小时。混合物用0.5ml 1N盐酸中和并直接通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得4.8mg(理论的23％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.66min；MS[ESIpos]：m/z＝451(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.80(d，3H)，4.55(d，2H)，4.62(s，2H)，6.19-6.34(m，3H)，6.67(m，1H)，7.43-7.59(m，8H).
实施例458
2-{3-(4-氯苯基)-4-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基}-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
和
实施例459
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-乙烯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
35mg(0.07mmol)来自实施例442的2-[4-(2-氯乙基)-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于0.7ml DMF并且在RT下用127mg(1.56mmol)二甲胺盐酸盐，10.5ml(0.07mmol)碘化钠和106mg(0.77mmol)碳酸钾处理。在100℃下在密闭容器中搅拌24小时。冷却后，用5ml水稀释并每次用5ml乙酸乙基酯提取两次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上通过快速层析提纯(洗脱液：环己烷/乙酸乙基酯1∶1)首先产生4-乙烯基衍生物(实施例459)。通过进一步用二氯甲烷/7N甲醇的氨溶液(10∶1)洗脱，获得4-[2-(二甲基-氨基)乙基]衍生物(实施例458)，其进一步通过制备的厚层色谱提纯(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙基酯/7N甲醇的氨溶液10∶10∶0.5)。
实施例458
产率：7.6mg(理论的21％)
LC/MS[方法8]：Rt＝1.60min；MS[ESIpos]：m/z＝510(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，1.98(s，6H)，2.29(t，2H)，3.79(t，2H)，4.46(s，2H)，7.48-7.70(m，8H)，8.54(s，1H).
实施例459
产率：6.8mg(理论的21％)
LC/MS[方法8]：Rt＝2.62min；MS[ESIpos]：m/z＝465(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.50(s，2H)，5.10(d，1H)，5.74(d，1H)，6.61(dd，1H)，7.49-7.70(m，8H)，8.60(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例462
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-吗啉-4-基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
0.10g(0.21mmol)来自实施例401的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于30ml二氯甲烷和0.4ml DMF并在RT下用22mg(0.2mmol)吗啉搅拌1小时。接下来，添加66mg(0.31mmol)三乙酰氧基硼氢化钠并且混合物在RT下搅拌18小时。反应混合物用10ml饱和的碳酸氢钠溶液处理并每次用10ml乙酸乙基酯提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。获得11.0mg(理论的10％)目标化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝2.78min；MS[ESIpos]：m/z＝552(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.59(s，6H)，2.16(m，4H)，2.34(t，2H)，3.31(m，4H)，3.80(t，2H)，4.46(s，2H)，7.48-7.72(m，8H)，8.54(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例466
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-1-(2-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]氨基乙基)-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-乙酸
119mg(0.23mmol)来自实施例420的[3-(4-氯苯基)-5-氧代-1-(2-氧代-2-{[3-(三氟甲基)-苄基]氨基}乙基)-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-乙酸叔-丁基酯溶于9ml二氯甲烷并且用3ml三氟乙酸处理。在RT下搅拌24小时。之后反应混合物用10ml甲苯处理并在减压下浓缩。进一步添加10ml甲苯，并且混合物再次蒸发。该步骤再次重复。之后粗产物在高度真空下除去溶剂残余物。因此获得110mg(定量的)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.00min；MS[ESIpos]：m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝4.41(s，2H)，4.52(2s，4H)，7.52-7.66(m，8H)，8.76(t，1H)，13.30(br.s，1H).
实施例467
3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基-乙酸
237mg(0.45mmol)来自实施例429的{3-(4-氯苯基)-1-[2-({1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-乙酸乙基酯溶于3ml甲醇并且用0.9ml 1N氢氧化锂水溶液处理。在RT下搅拌24小时。之后反应混合物在减压下浓缩。添加5ml水，并且混合物用1ml 1N盐酸酸化并每次用10ml乙酸乙基酯提取两次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。剩余产物在高度真空下除去溶剂残余物。因此获得220mg(理论的97％)目标化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.49min；MS[ESIpos]：m/z＝497(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.50(2s，4H)，7.48-7.70(m，8H)，8.57(s，1H)，13.30(br.s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例471
3-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)-苯甲酸
180mg(0.31mmol)3-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)-苯甲酸甲基酯(实施例411)溶于3ml甲醇和3ml THF，用0.3ml2N含水的氢氧化钠处理并且在70℃下搅拌1小时。之后向中大约10ml水加入反应混合物，用1N盐酸产生pH 4，并且在RT下搅拌2小时。在抽吸下滤掉产生的沉淀，用水洗涤并且在高度真空下除去溶剂残余物。获得154mg(理论的88％)目标化合物。
LC/MS[方法17]：Rt＝3.69min；MS[ESIpos]：m/z＝573(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.52(s，2H)，5.05(s，2H)，7.28(d，1H)，7.40(t，1H)，7.47-7.72(m，6H)，7.80(d，2H)，8.60(s，1H)，13.02(br.s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例475
3-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
在0.5ml DMF中放入30mg(0.052mmol)3-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)-苯甲酸(实施例471)并用9.2mg(0.068mmol)HOBt和13.0mg(0.068mmol)EDC盐酸盐处理。搅拌10分钟后，添加6.0mg(0.073mmol)二甲基-胺盐酸盐和10.2mg(0.079mmol)N，N-二异丙基乙基胺并且混合物在RT下搅拌过夜。没有进一步后处理，粗产物直接通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得29.8mg(理论的95％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.59min；MS[ESIpos]：m/z＝600(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，2.66(s，3H)，2.85(s，3H)，4.55(s，2H)，5.02(s，2H)，7.04(s，1H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.33(t，1H)，7.45-7.75(m，8H)，8.60(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例479
2-{3-(4-氯苯基)-4-[3-(羟基甲基)苄基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基}-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
30mg(0.052mmol)3-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)-苯甲酸(实施例471)溶于2ml THF并用24mg(0.24mmol)三乙胺和33mg(0.24mmol)氯甲酸异丁基酯处理。在RT下搅拌1小时，然后缓慢地添加24mg(0.63mmol)硼氢化钠在0.05ml水中的溶液。1小时后，混合物用0.06ml(1.05mmol)乙酸处理和之后在真空中浓缩。残余物在10ml乙酸乙基酯中吸收，并且用10ml水洗涤。含水相用10ml乙酸乙基酯重新提取一次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得23mg(理论的79％)目标化合物。
LC/MS[方法19]：Rt＝3.53min；MS[ESIpos]：m/z＝559(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.40(d，2H)，4.52(s，2H)，4.96(s，2H)，5.15(t，1H)，6.89(d，1H)，7.04(s，1H)，7.14-7.26(m，2H)，7.47-7.59(m，6H)，7.65(s，1H)，7.69(d，1H)，8.60(s，1H).
实施例480
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基)乙基]-乙酰胺
50mg(0.10mmol)来自实施例396的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-羟基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于1.5ml二氯甲烷并在-10℃下用20.5μl(0.155mmol)二乙基氨基三氟化硫处理。在1小时内暖到RT。接下来，反应溶液用5ml水处理并每次用5ml乙酸乙基酯提取两次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得37mg(理论的73％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.63min；MS[ESIpos]：m/z＝485(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.00(t，1H)，4.07(t，1H)，4.43(s，2H)，4.44(t，1H)，4.62(t，1H)，7.48-7.70(m，8H)，8.59(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例482
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(甲基磺酰基)苄基]-乙酰胺
55mg(0.11mmol)来自实施例394的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(甲硫基)苄基]-乙酰胺溶于3ml三氯甲烷并在RT下用82mg(0.33mmol)间-氯过苯甲酸处理。1小时后，反应溶液用10ml二氯甲烷稀释并用5ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。含水相用10ml二氯甲烷提取一次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过制备的厚层色谱法层色谱提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇20∶1)。因此获得18mg(理论的30％)目标化合物。
LC/MS[方法23]：Rt＝2.08min；MS[ESIpos]：m/z＝529(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.32(s，3H)，4.60(s，2H)，4.77(d，2H)，5.04(s，2H)，7.03-7.20(m，3H)，7.25-7.49(m，1H)，7.48-7.72(m，7H)，7.93(d，1H)，8.80(t，1H).
实施例483
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(2-羟基丁基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(外消旋物)
62mg(0.12mmol)来自实施例443的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(2-氧代丁基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于2ml甲醇并在RT下用4.7mg(0.12mmol)硼氢化钠处理。在RT下搅拌1小时。之后用饱和氯化铵溶液处理并用10ml乙酸乙基酯提取。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。因此获得57mg(理论的92％)目标化合物。
LC/MS[方法23]：Rt＝2.26min；MS[ESIpos]：m/z＝511(M+H)+.
在手性相上通过制备HPLC[Sepaserve Sepapak-2，5μm，250mmx20mm；洗脱液：异己烷/乙醇70∶30；流速：15ml/min；温度：35℃；UV检测：220nm]来自实施例483的外消旋物分离成对映异构体(参见实施例484和485)：
实施例484
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(2-羟基丁基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(对映异构体1)
产率：19mg(理论的31％)
Rt＝5.55min[[Sepaserve Sepapak-2，5μm，250mmx4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇70∶30；流速：1ml/min；温度：35℃；UV检测：220nm]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.95(t，3H)，1.40-1.52(m，2H)，1.72(s，6H)，1.90(br.s，1H)，3.67-3.87(m，2H)，3.93(m，1H)，4.50(s，2H)，6.63(s，1H)，7.35-7.65(m，8H).
实施例485
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(2-羟基丁基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(对映异构体2)
产率：21mg(理论的33％)
Rt＝7.44min[[Sepaserve Sepapak-2，5μm，250mmx4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇70∶30；流速：1ml/min；温度：35℃；UV检测：220nm]。
实施例486
2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-环丙基-2-羟基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
103mg(0.21mmol)来自实施例401的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于1ml THF并在-78℃下用1.1ml(0.54mmol)溴化环丙基镁(在THF中的0.5M溶液)处理。在RT下搅拌3小时和之后进一步在50℃下搅拌2小时。为了后处理，用饱和氯化铵溶液处理并每次用10ml乙酸乙基酯提取两次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得12mg(理论的11％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.61min；MS[ESIpos]：m/z＝523(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.22(m，1H)，0.33(m，1H)，0.50(m，2H)，0.71(m，1H)，1.72(s，6H)，2.68(d，1H)，3.34(m，1H)，3.91(dd，1H)，3.99(dd，1H)，4.50(s，2H)，6.62(s，1H)，7.37-7.65(m，8H).
相同地制备以下：
实施例488
2-{3-(4-氯苯基)-4-[(1-羟基环丙基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基}-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
72mg(0.14mmol)来自实施例401的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺连同4mg(0.014mmol)异丙醇钛(IV)溶于0.45ml乙醚和0.3ml THF并在RT下在1小时内用108μl(0.32mmol)溴化乙基镁(在乙醚中的3M溶液)处理，用0.4ml乙醚稀释。进一步在RT下搅拌10分钟。为了后处理，混合物倒入10ml冰冷的10％硫酸中并每次用10ml乙酸乙基酯提取两次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得5mg(理论的7％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.54min；MS[ESIpos]：m/z＝509(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.51(m，2H)，0.81(m，2H)，1.72(s，6H)，3.82(br.s，1H)，3.95(d，2H)，4.52(s，2H)，6.62(s，1H)，7.37-7.62(m，8H).
实施例489
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
1.2g(2.18mmol)来自实施例452的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于30ml二氯甲烷并在0℃下用1.2g(2.83mmol)1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(戴斯-马丁试剂)处理。在RT下搅拌3小时。之后反应溶液用30ml乙酸乙基酯稀释并每次用15ml 1N含水的氢氧化钠洗涤三次。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过在硅胶上的快速层析法提纯(洗脱液：环己烷/乙酸乙基酯首先4∶1，然后1∶1)。获得0.90g(理论的75％)目标化合物。
LC/MS[方法22]：Rt＝2.25min；MS[ESIpos]：m/z＝549(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.08(s，2H)，4.48(s，2H)，7.44-7.71(m，8H)，8.54(s，1H).
如下通过平行合成制备进一步的应用实施例：
在0.2ml DMSO中放入0.10mmol相应的胺组分并用0.10mmol来自实施例90A的三唑基乙酸(溶于0.2ml DMSO)处理。接下来，用25.8mg(0.2mmol)N，N-二异丙基乙胺和41.7mg(0.130mmol)TBTU处理并且混合物在RT下振荡过夜。之后过滤反应溶液并且滤液通过制备的LC/MS提纯[方法24]。以这样的方式获得以下：
实施例496
2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-异丁基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]-乙酰胺
在1.5ml DMF中放入40.0mg(0.121mmol)来自实施例249A的2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-异丁基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和23.4mg(0.133mmol)3-三氟甲基-苄胺并用19.7mg(0.146mmol)HOBt处理。添加30.2mg(0.158mmol)EDC盐酸盐并且混合物在RT下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物用大约15ml水搅拌并且滤掉产生的沉淀，用水洗涤并且在真空中干燥。因此获得43mg(理论的73％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.52min；
1.H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.73(d，6H)，1.73-1.85(m，1H)，2.23(s，3H)，3.45(d，2H)，4.41(d，2H)，4.52(s，2H)，7.52-7.65(m，4H)，7.72(s，1H)，8.73(t，1H).
实施例497
2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-异丁基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-乙酰胺
在1.5ml DMF中放入40.0mg(0.121mmol)来自实施例249A的2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-异丁基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和23.4mg(0.133mmol)2-三氟甲基-苄胺并用19.7mg(0.146mmol)HOBt处理。添加30.2mg(0.158mmol)EDC盐酸盐并且混合物在RT下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物用大约15ml水搅拌，用氯化钠饱和并用乙酸乙基酯提取。分离有机相并浓缩，并且残余物溶于甲醇和通过制备HPLC[方法12]提纯。因此获得26mg(理论的44％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.52min；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.73(d，6H)，1.72-1.87(m，1H)，2.23(s，3H)，3.45(d，2H)，4.49(d，2H)，4.57(s，2H)，7.49(t，1H)，7.56(d，1H)，7.65(t，1H)，7.69-7.75(m，2H)，8.73(t，1H).
实施例498
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-1-(2-氧代-2-{[3-(三氟甲基)苯基甲基]氨基}乙基)-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-乙酸叔-丁基酯
向在5.0ml丙酮中的150.0mg(0.365mmol)来自实施例242A的(0.365mmol)2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]-乙酰胺和178.5mg(0.548mmol)碳酸铯中添加92.6mg(0.475mmol)溴乙酸叔-丁基酯并且在回流下加热5小时。为了后处理，冷却后浓缩反应混合物，残余物在水和乙酸乙基酯之间分配，分离有机相并且含水相用乙酸乙基酯再提取几次。浓缩合并的有机相并且残余物通过制备HPLC提纯[方法12]。因此获得139mg(理论的73％)目标化合物。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.56min；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.28(s，9H)，4.41(d，2H)，4.54(d，4H)，7.53-7.65(m，8H)，8.75(t，1H).
实施例499
2-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(外消旋物)
在0.45ml DMF中放入174mg(0.397mmol)2-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3二氢-1H-咪唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺，12.8mg(0.04mmol)溴化四-正-丁基铵和37.5mg(0.199mmol)碳酸钾并用49.0mg(0.437mmol)1，1，1-三氟-2，3-环氧丙烷处理。在130℃下搅拌1小时。悬浮液用5ml乙酸乙基酯稀释并每次用5ml水洗涤两次。有机相通过硫酸钠干燥并过滤。蒸发后粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。获得48mg(理论的22％)目标化合物。
LC/MS[方法19]：Rt＝3.76min；MS[ESIpos]：m/z＝550(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，3.73(dd，1H)，3.87(dd，1H)，4.23(m，1H)，4.31(s，2H)，6.15(s，1H)，6.20(d，1H)，7.45-7.70(m，8H)，8.56(s，1H).
在手性相上通过制备HPLC[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mmx20mm；洗脱液：异己烷/异丙醇85∶15；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]，来自实施例499的外消旋物分离成对映异构体(参见实施例500和501)：
实施例500
2-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(对映异构体1)
Rt＝7.23min[[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mmx4.6mm；洗脱液：异己烷/异丙醇85∶15；流速：1.0ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。
实施例501
2-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(对映异构体2)
Rt＝5.43min[[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mmx4.6mm；洗脱液：异己烷/异丙醇85∶15；流速：1.0ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。
实施例502
2-[4-(5-氯-2-噻吩基)-3-(2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
在1.5ml DMF中放入45mg(0.123mmol)来自实施例238A的[4-(5-氯-2-噻吩基)-3-(2-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙酸，20mg(0.147mmol)HOBt和31mg(0.159mmol)EDC盐酸盐并搅拌10分钟。接下来，添加30mg(0.147mmol)来自实施例1A的1-甲基-1-[(3-三氟甲基)苯基]乙胺并且混合物在RT下搅拌过夜。为了后处理，反应混合物用2ml水搅拌并每次用5ml乙酸乙基酯提取两次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯[方法10]。因此获得50mg(理论的74％)目标化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝3.00min；MS[ESIpos]：m/z＝552(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60(s，6H)，4.36(s，2H)，4.93(s，2H)，6.82(d，1H)，6.84(s，1H)，6.88(t，1H)，7.05(d，1H)，7.07(t，1H)，7.16(t，1H)，7.30(m，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.63(s，1H)，7.67(d，1H)，8.56(s，1H).
相同地制备以下化合物：
实施例509
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{2-氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
在0.91ml DMF中放入来自实施例229A的羧酸(对映异构体1；23mg，63μmol)和HOBt(13mg，94μmol)并在RT下用18mg(94μmol)EDC处理。20分钟后，添加25mg(0.11mmol)来自实施例184A的化合物和22μl(0.13mmol)N，N-二异丙基乙胺并且混合物在RT下搅拌过夜。之后添加1ml 1N盐酸并且混合物直接通过制备HPLC分离(方法20)。获得26mg(理论的73％)标题化合物。
LC/MS[方法23]：Rt＝2.06min；m/z＝566(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.82(dd，1H)，3.96(br.d，1H)，4.26(m，1H)，4.50-4.70(m，2H[ABM体系])，5.51(d，1H)，6.89(t，1H)，7.33(s，1H)，7.57-7.65(m，3H)，7.68(d，1H)，7.70-7.77(m，3H)，7.81(s，1H)，7.88(s，1H)，9.99(d，1H).
实施例510
2-([3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酰氨基)-N-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺
类似于实施例509的制备，由25mg(69μmol)来自实施例229A的羧酸和31mg(82μmol)来自实施例181A的化合物获得27mg(理论的65％)标题化合物。
LC/MS[方法23]：Rt＝2.24min；m/z＝606(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.25-0.35(m，1H)，0.39-0.48(m，1H)，0.55-0.71(m，2H)，2.58-2.69(m，1H)，3.82(dd，1H)，3.96(br.d，1H)，4.26(m，1H)，4.53-4.65(m，2H[ABM体系])，5.48(d，1H)，6.89(t，1H)，7.57-7.79(m，8H)，8.53(d，1H)，9.06(d，1H).
实施例511
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{2-吗啉-4-基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
类似于实施例509的制备，由21mg(58μmol)来自实施例229A的羧酸和28mg(70μmol)来自实施例177A的化合物获得36mg(理论的97％)标题化合物。
LC/MS[方法8]：Rt＝2.57min；m/z＝636(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.18-3.39(m，2H)，3.40-3.66(m，6H)，3.83(dd，1H)，3.97(br.d，1H)，4.26(m，1H)，4.49-4.59(m，2H[ABM体系])，6.03(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.59-7.79(m，8H)，8.53(d，1H)，9.07(d，1H).
实施例512
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氧杂环丁烷-3-基}甲基)-乙酰胺
在710μlDMF中的24.8mg(68μmol)来自实施例229A的羧酸(对映异构体1)先后用14mg(102μmol)HOBt，20mg(102μmol)EDC，20mg(75μmol)来自实施例252A的化合物和17μl N，N-二异丙基乙胺(95μmol)处理。反应混合物在RT下搅拌过夜和之后直接通过制备HPLC分离(方法20)。合并包含产物的组分并在旋转蒸发器上浓缩。残余物包含标题化合物和副产物并且进一步地通过硅胶色谱分离提纯(洗脱液：环己烷/乙酸乙基酯7∶1)。因此获得9mg(理论的23％)标题化合物。
LC/MS[方法22]：Rt＝2.07min；m/z＝579[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.82(dd，1H)，3.95(dd，1H)，4.26(m，1H)，4.36(m，2H[AB-体系])，4.75(m，2H)，4.83(d，2H)，4.89(d，2H)，6.90(d，1H)，7.46-7.76(m，8H)，8.29(t，1H).
B.药理学活性评价
根据本发明的化合物的药理学活性可以在下面的试验中显示：
缩写：
EDTA 乙二胺四乙酸
DMEM 达尔贝科改进Eagle培养基
FCS 胎儿小牛血清
HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
SmGM 平滑肌细胞生长培养基
Tris-HCl 2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇盐酸盐
UtSMC 子宫平滑肌细胞
B-1.测定加压素受体活性的体外细胞试验
人和大鼠身上的V1a-和V2-加压素受体的激动剂和拮抗剂的识别和根据本发明的化合物的活性的量化通过重组细胞系进行。这些细胞最初来源于仓鼠(Chinese Hamster Ovary，CHO K1，ATCC：AmericanType Culture Collection，Manassas，VA 20108，美国)的卵巢上皮细胞。试验细胞系组成上表示钙-敏感的发光蛋白水母蛋白的修改型，该蛋白用辅助因子coelenterazine重构后在游离钙浓度的增加时发光[Rizzuto R，Simpson AW，Brini M，Pozzan T，Nature 358，325-327(1992)]。另外，该细胞稳定地用人或者大鼠V1a-或V2受体转染。在Gs-偶联V2受体的情况下，细胞稳定地用进一步的为混杂的Gα16-蛋白编码的基因转染[Amatruda TT，Steele DA，Slepak VZ，Simon MI，Proceedings in the National Academy of Science美国88，5587-5591(1991)]。产生的加压素受体试验细胞伴随钙离子的胞内的释放对重组表达的加压素受体的刺激作出反应，该释放可以通过产生的水母蛋白发光用合适的光度计量化[Milligan G，Marshall F，Rees S，Trends inPharmacological Sciences 17，235-237(1996)]。
试验程序：
在试验前当天，细胞在于384-孔微量滴定板中的培养基(DMEM，10％FCS，2mM谷氨酰胺，10mM HEPES)中培养(ausplattiert)并且保持在细胞培养箱(96％大气湿度，5％ v/v CO2，37℃)中。在试验当天，培养基被蒂罗德溶液(140mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，2mM CaCl2，20mM葡萄糖，20mM HEPES)替换，该溶液另外包含辅助因子coelenterazine(50μm)，并且该微量滴定板之后进一步培养3-4小时。以各种浓度的试验物质预先放置在微量滴定板的孔中10-20分钟，之后添加激动剂[Arg8]-加压素并且产生的光信号立即在光度计中测量。通过计算机程序GraphPad PRISM(版本3.02)计算IC50值。
下表显示在用人V1a-或V2受体转染的细胞系中根据本发明的化合物代表性的IC50值：
表
| 实施例号 | IC50hV1a[μM] | IC50hV2[μM] |
| 25 | 6.3 | 0.18 |
| 28 | 0.030 | 0.18 |
| 29 | 0.17 | 0.009 |
| 59 | 1.1 | 0.009 |
| 63 | 0.038 | ＞10 |
| 75 | 0.39 | 0.026 |
| 84 | 0.32 | 0.008 |
| 101 | 0.094 | 1.1 |
| 143 | 0.96 | 0.006 |
| 145 | 0.095 | 0.007 |
| 151 | 3.4 | 0.93 |
| 153 | 0.042 | 0.012 |
| 159 | 0.44 | 0.42 |
| 207 | 0.23 | 0.063 |
| 209 | 0.14 | 0.26 |
| 214 | 6.3 | 0.18 |
| 216 | 0.073 | 0.006 |
| 219 | 0.090 | 0.009 |
| 221 | 0.165 | 0.030 |
| 227 | 0.008 | 0.037 |
| 230 | 0.783 | 0.083 |
| 241 | 0.076 | 0.271 |
| 251 | 0.037 | 0.013 |
| 252 | 0.018 | 0.447 |
| 260 | 0.030 | 0.154 |
| 262 | 0.157 | 0.005 |
| 265 | 0.028 | 0.749 |
| 284 | 0.009 | 0.191 |
| 实施例号 | IC50hV1a[μM] | IC50hV2[μM] |
| 288 | 0.761 | 0.666 |
| 296 | 0.054 | 0.009 |
| 305 | 0.093 | 0.784 |
| 313 | 0.003 | 1.025 |
| 320 | 0.024 | 1.517 |
| 321 | 0.050 | 0.51 |
| 325 | 0.107 | 0.028 |
| 340 | 0.039 | 1.149 |
| 348 | 0.004 | 0.217 |
| 357 | 0.338 | 0.005 |
| 359 | 0.019 | 0.009 |
| 364 | 0.022 | 0.008 |
| 386 | 0.611 | 0.023 |
| 394 | 0.019 | 0.019 |
| 415 | 0.870 | 0.026 |
| 421 | 0.032 | 0.088 |
| 423 | 0.157 | 0.015 |
| 433 | 0.199 | 0.009 |
| 439 | 0.058 | 0.077 |
| 443 | 0.093 | 0.023 |
| 451 | 0.012 | 0.002 |
| 457 | 0.043 | 0.029 |
| 462 | 0.373 | 0.046 |
| 467 | 0.439 | 0.026 |
| 471 | 0.039 | 0.002 |
| 475 | 0.328 | 0.020 |
| 476 | 1.229 | 0.094 |
| 482 | 0.009 | 0.25 |
| 485 | 0.012 | 0.002 |
| 489 | 0.035 | 0.002 |
| 实施例号 | IC50hV1a[μM] | IC50hV2[μM] |
| 494 | 0.049 | 0.257 |
| 496 | 0.166 | 0.576 |
| 501 | 0.012 | 0.003 |
| 503 | 0.025 | 0.221 |
| 508 | 0.005 | 0.336 |
| 509 | 0.008 | 0.004 |
| 510 | 0.004 | 0.007 |
| 511 | 0.004 | 0.011 |
B-2.为测定催产素受体亲合力对于人子宫的平滑肌细胞的膜制剂 的结合研究
在SmGM-2培养基(Cambrex Bio Science公司)中培养人子宫的平滑肌细胞(UtSMC；Cambrex Bio Science公司，Walkersville，美国)。达到80％融合后，细胞悬浮于10ml冰冷的均化缓冲液(10mMTris-HCl，5mM EDTA，pH 7.4)/175cm2细胞培养瓶中并且通过Ultra-Turrax装置均化。在1000g和4℃下均浆离心10分钟。除去上清液并在35000g和4℃下离心20分钟。具有催产素受体的膜沉淀物在10ml结合缓冲液(50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，pH 7.4)中吸收并在-80℃下存储。为了结合实验，100μg膜制剂与放射-配体[3H]-催产素(0.5nM)混合并在室温下在具有0.1％牛血清清蛋白的缓冲液中伴随试验化合物浓度增加培养60分钟。培养通过在10000g下离心10分钟接着在4℃下在结合缓冲液中用0.1％牛血清清蛋白洗涤停止。在10000g和4℃下进行进一步离心10分钟。沉淀物再悬浮于0.1ml 1N含水的氢氧化钠中并转移到闪烁管中。添加4ml Ultima Gold闪烁剂后，在膜上结合的放射性强度通过LS6000IC闪烁计数器(Beckman Coulter公司)量化。在1μm催产素存在的条件下放射性强度定义为非特异性的结合。通过计算机程序GraphPad PRISM(版本3.02)计算IC50值。
B-3.测定心血管作用的体内试验；对于麻醉大鼠的血压测量
在异氟烷麻醉(2％异氟烷，33％氧和65％一氧化二氮)下的雄威斯塔(Wistar)大鼠中(350-450g体重)，聚乙烯管(PE-50；
)，其预装填包含肝素的(500I.E./ml)等渗氯化钠溶液，引入到股动脉和股静脉中和之后包扎。试验物质通过注射器通过静脉路径服用。动脉插管连接到压力传感器上，其将它的信号输入到装有合适的记录软件的测定电脑中。在连续记录的压力曲线基础上，测定收缩和舒张血压并且从此计算动脉平均压并测定心率。在试验装置的进一步改进中，还打开腹腔，出现膀胱并且塑料管通过小的切口插入膀胱中，并通过缝合固定，通过该塑料管连续收集尿。
在典型的实验中，在等渗氯化钠溶液中具有限定量的Arg-加压素的快速浓注给予试验动物服药，并且血压再次达到起始值后，要试验的物质作为在合适的溶剂中的丸剂服用。此后，如开始在限定间隔下再次服用相同量的Arg-加压素。在血压值基础上，测定试验物质抵消Arg-加压素的血压-增加作用的程度和时间。对照动物仅仅给予溶剂而没有试验物质。
与溶剂控制相比，静脉内服用后根据本发明的化合物导致由Arg-加压素所引起的血压增加的抑制。
B-4.测定心血管作用的体内试验：对于在新陈代谢笼中有知觉的 鼠的利尿研究
威斯塔大鼠(300-450g体重)保持自由接近食物(Altromin)和饮用水。在实验期间，动物在适合于该重量级的大鼠的代谢笼中分别保持4-6小时(Tecniplast德国有限公司，D-82383 Hohenpeiβenberg)伴随自由接近饮用水。实验开始时，在3ml体积合适的溶剂/公斤体重中的待试验物质通过胃饲管给动物服药到胃中。作为对照的动物仅仅给予溶剂。在同一天平行进行对照和物质试验。对照组和物质剂量组各由3-6只动物组成。在实验期间，通过动物排泄的尿在笼地板上的收集容器中连续地收集。对于每只动物，每单位时间的尿量分别测定并且在尿中排泄的钠和/或钾离子的浓度通过标准火焰光度法测定。为了获得足够量的尿，实验开始时通过胃饲管给动物服用限定量的水(一般地10ml/公斤体重)。实验开始前和实验结束后，测定个体动物的体重。
与溶剂的对照服用相比，口服后根据本发明的化合物导致排尿增加，其主要由于增加的水排泄(促排水作用(aquaresis))。
C.药物组合物的应用实施例
根据本发明的化合物可以转变为如下药物制剂：
片：
组合物：
100mg根据本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(国产)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF公司，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。
片重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
生产：
根据本发明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中5％溶液(w/w)造粒。干燥后，颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物用用普通压片机(片尺寸：参见以上)压缩。作为指导原则，15kN的压力用于压缩。
可口服的悬浮液：
组合物：
1000mg根据发明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg
(来自FMC公司的黄原胶，宾夕法尼亚，美国)和99g水。
10ml口服悬浮液相当于具有100mg根据本发明的化合物的单剂量。
生产：
Rhodigel悬浮于乙醇中，并且向悬浮液中添加根据本发明的化合物。伴随搅拌添加水。混合物搅拌大约6小时直到Rhodigel溶胀完成。
可口服的溶液：
组合物：
500mg根据本发明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相当于具有100mg根据本发明的化合物的单剂量。
生产：
根据本发明的化合物伴随搅拌悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。继续搅拌过程直到根据本发明的化合物完全的溶解。
体内溶液：
根据本发明的化合物以低于饱和溶解性的浓度溶于生理相容的溶剂(例如等渗氯化钠溶液，5％葡萄糖溶液和/或30％ PEG 400溶液)。溶液无菌-过滤并装入无菌的和无热原的注射容器。
Claims (8)
1.具有下式(I)的化合物，
其中
A代表N，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以一或二次地、相同地或者不同地被选自氟、氧代、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基和苯基的基团取代，
其中苯基本身可以最高达二次地、相同地或者不同地被选自氟、氯、氰基、甲基、羟基甲基、甲氧基、羟基羰基、氨基羰基和二甲基氨基羰基的基团取代，
或者
R1代表乙烯基、烯丙基或者环丙基，
R2代表苯基或者噻吩基，其可以一至二次地、相同地或者不同地被选自氟、溴、氯、甲基和甲氧基的基团取代，
L1代表-CH2-，
L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基团，在其中
*意思是与酰胺基团的N原子的结合位置，
q意思是数字0或者1，
R6A意思是氢或者甲基，
R6B意思是氢、甲基、三氟甲基或者具有式-C(＝O)-NR17R18的基团，其中
R17和R18互相独立地表示氢、甲基、乙基或者环丙基
或者
R17和R18连同它们连接的氮原子形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或者吗啉环，
或者
R6A和R6B彼此连接在一起并且连同它们连接的碳原子形成具有下式的基团
R7A意思是氢、氟或者甲基，
R7B意思是氢、氟、甲基或者具有式-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基团，其中
R23、R24和R25互相独立地表示氢、甲基或者乙基，
或者
R24和R25连同它们连接的氮原子形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或者吗啉环，
或者
R7A和R7B一起形成氧代基，
或者
R7A和R7B彼此连接并且一起形成-(CH2)s桥，其中
s意思是数字2、3、4或者5，
并且桥的一个CH2基团可以换成-O-，
或者
L2代表具有下式的基团
和
R3代表苯基，其可以一或者二次地、相同地或者不同地被氟、氯、三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，或者代表1-萘基，
和其盐。
2.根据权利要求书1所定义的具有式(I)的化合物，其中
A代表N，
R1代表(C1-C4)烷基、2-甲氧基乙基、环丙基、苄基或者1-苯基乙基，其中在所说的苄基-和1-苯基乙基基团中的苯环可以被氟、氯、甲 基、或甲氧基取代，
R2代表苯基或者噻吩基，其每一个一或二次地、相同地或者不同地被氟、氯、溴、甲基和/或甲氧基取代，
L1代表-CH2-，
L2代表-CH2-，-CH(CH3)-或者-C(CH3)2-，
和
R3代表苯基，其一或二次地、相同地或者不同地被氟、氯、三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，或者代表1-萘基，
和其盐。
3.生产如在权利要求1或2所定义的具有式(I)的化合物的方法，特征在于
[A]在惰性溶剂中，在活化羧酸官能团下，具有下式(II)的化合物
其中A，L1，R1和R2各自具有权利要求1-2中任一项所述的意思，与具有下式(III)的化合物偶联
R3-L2-NH2 (III)，
其中L2和R3具有权利要求1-2中任一项所述的意思，
或者
[B]在惰性溶剂中，在碱存在的条件下，具有下式(IV)的化合物
其中A，R1和R2各自具有权利要求1-2中任一项所述的意思，
与具有下式(V)的化合物反应
其中L1，L2和R3各自具有权利要求1-2中任一项所述的意思，
和
X代表离去基团，其选自卤素，甲磺酸根或者甲苯磺酸根，并且产生的具有式(I)的化合物任选用适当的(i)溶剂和碱或者酸或(ii)碱或者酸在没有溶剂的情况下转化成它们盐。
4.如权利要求1或2所定义的具有式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
5.如权利要求1或2所定义的具有式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防急性和慢性心功能不全、高血容量性和等血容量性低钠血症、慢性间质性肝炎、腹水、浮肿和加压素分泌异常综合征(SIADH)的药物中的应用。
6.药物组合物，其包含如权利要求1或2所定义的具有式(I)的化合物，并结合惰性的、无毒的、药理学可接受的添加剂。
7.药物，其包含如权利要求1或2所定义的具有式(I)的化合物，并结合一种或多种选自利尿药、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、β受体阻断剂、盐皮质素受体拮抗体、有机硝酸酯、NO供体和具有正性肌力作用的物质的其它的活性物质。
8.根据权利要求7的药物，其用于治疗和/或预防急性和慢性心功能不全、高血容量性和等血容量性低钠血症、慢性间质性肝炎、腹水、浮肿和加压素分泌异常综合征(SIADH)。
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
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| et al.RP-TLC determination of the lipophilicity of some new derivatives of 1,2,4-triazole and thiosemicarbazide with potential antituberculosis activity.《Journal of Planar Chromatography》.2006,第19卷32-41. |
| et al.RP-TLC determination of the lipophilicity of some new derivatives of 1,2,4-triazole and thiosemicarbazide with potential antituberculosis activity.《Journal of Planar Chromatography》.2006,第19卷32-41. * |
| Flieger, J. * |
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