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CN101460146B - 包含有机酸的前药的囊状制剂及其制备工艺 - Google Patents

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CN101460146B CN2007800210296A CN200780021029A CN101460146B CN 101460146 B CN101460146 B CN 101460146B CN 2007800210296 A CN2007800210296 A CN 2007800210296A CN 200780021029 A CN200780021029 A CN 200780021029A CN 101460146 B CN101460146 B CN 101460146B
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Abstract

一种包含前药的囊状制剂，其特征在于包括弱有机酸的前药和保护前药使之不被血浆降解的脂质体或微胞囊状载体的混合物，所述弱有机酸具有以下通式：R1COOH(I)或R1SO2H(II)；其中R1优选地选自包含苯环、吡啶环、吡嗪环或嘧啶的芳环，或取代的或未取代的、饱和的或不饱和的直链，例如苯甲酸、苯亚磺酸、肉桂酸、水杨酸、吡嗪酸、烟酸、哒嗪羧酸和嘧啶甲酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸的组。本发明还涉及制备脂质体制剂的方法，新的前药和药物组合物用于治疗结核疾病和其他分歧杆菌病。

Description

包含有机酸的前药的囊状制剂及其制备工艺
发明领域
本发明涉及包含有机酸的抗分枝杆菌的酯前药的囊状脂质体(liposomal)制剂、其制备工艺及其药物组合物。这些制剂保护前药使之免受血浆降解且在治疗结核病和其它的分枝杆菌病中是有用的。 
发明背景 
许多有机酸因其抗分枝杆菌的作用而众所周知。这些化合物经常遇到在实质上限制它们的治疗用途的细胞吸收或细胞穿透方面的问题。已知的实例是吡嗪酸、吡嗪酰胺的活化剂和对氨基水杨酸。 
最近，例如苯甲酸和水杨酸的大量的其它弱有机酸对抗结核分枝杆菌的菌株的药理活性在专利申请WO2004/062607中被证实了，这样强调了克服有机酸的上述缺点的需要。 
将要克服与有机酸相关联的药代动力学问题的一个替代的路线将会是使用药理上活性化合物的前药。 
前药是指由药理上活性分子结合到第二个化学个体而获得的新分子。得到的化合物显示出与祖分子(progenitor molecule)不同的理化性质。该前药可以本身是活性的、或其可以是无活性的且在产生活性分子的酶分解或化学分解之后变成活性的。以前药的形式，该化合物可以被吸收、穿过各种屏障和进入分枝杆菌。一旦进入内部，该化合物就被活化以产生可以接着在作用位点上起作用的有机酸。为了成为有效的，该前药必须能够经受住吸收和输送的过程，且在通过分枝杆菌酶(mycobacterial enzyme)活化之后产生活化剂。 
药物吡嗪酰胺是有机酸的前药的典型实例。这一化合物在通过分枝杆菌活化之后用于吡嗪酸的细胞内释放。然而，因为吡嗪酰胺活化仅通过一种酶，即吡嗪酰胺酶(pyrazinamidase)来进行，所以由于形成分枝杆菌突变而产生的抗药性的发生是普遍的，导致了严重的治疗问题。 
为了预防如上面对于吡嗪酰胺所述的由于抗药性产生的问题，提议吡嗪酸的酯作为前药。一些专利说明书显示了对在结核病和其它的分枝杆菌病(mycobacterioses)的治疗中使用这些化合物的普遍兴趣。 
Welch，J.T.和Cynamon，M.H.的美国专利4 962 111涉及作为抗结核病药剂的吡嗪酸(pirazinoic acid)的酯。要求保护了使用吡嗪酸的短链的吡嗪酸的酯作为抗结核病药剂。 
然而，所要求保护的化合物显示了在血浆中的高度减少的稳定性(Bergamnn，K.E.，Cynamon，M.H.，Welch，J.T.，“Quantitativestructureactivity relationships for the in vitro antimycobacteral activity ofpyrazoinic acid esters(吡嗪酸的酯的体外抗分枝杆菌活性的定量的结构-活性关系)”，Journal of Medicinal Chemistry，1996，39：3394-3400)且由于在到达它们各自的作用位点之前它们将水解而不能被使用。这些作者说明在血浆中的吡嗪酸的酯的稳定性随着烷氧基(alcoxy)链的长度按指数规律地降低。 
在1996年1月11日提交的同一发明人的美国专利5 643 912中，也描述了使用类似的化合物来对抗由鸟分枝杆菌引起的感染。然而，由于这些化合物对血浆是不稳定的，所以它们的治疗应用是不可能的。 
美国专利第6 120 758号(SIDDIQUI MUKHTAR等人)公开了包括基于水的脂质体悬浮液的用于局部应用的产品的防腐系统(preservativesystem)，以预防细菌、酵母和霉菌的生长，而没有皮肤刺激性。在这些系统中，公开了对羟基苯甲酸(对羟基苯甲酸(parahydroxibenzoic acid))的酯作为防腐剂。这些酯不是前药且没有显示出抗分枝杆菌的活性。脂质体制剂被描述为用于局部应用的产品的主要产品的形式，且没有配制为用于在肠胃外的形式(parenteric form)或吸入形式下预防弱酸的前药的血浆水解。可以在局部应用的油包水乳剂产品中呈现为润滑药的其它的酯包括水杨酸辛酯、棕榈酸辛酯和C12-C15烷基苯甲酸酯(C12-C15alkyl benzoate)。 
在WO 01/01949中公开了一种清洁组合物(cleansing composition)，例如包含酯组分的乳剂，所述酯组分尤其是己基癸基苯甲酸酯 (hexyldecylbenzoate)和丁基辛基苯甲酸酯(butyloctyl benzoate)的混合物。这些组合物中的酯预期作为清洁剂(cleansing agent)，不具有治疗活性且不是前药。没有公开脂质体的形式。在以John C.Carson等人的名义的美国2003/003069中，例如肉桂酸辛酯的酯也被用作在如泡沫剂、洗涤剂(cleanser)和洗发剂的多相表面活性剂组合物中的清洁剂。 
美国专利第4 556 495号公开了微乳剂系统，其包括用于从地层表面下回收油的脂肪族羧酸盐，例如对苯甲酸癸盐、十二烷基对苯甲酸盐、十四烷基对苯甲酸盐或十六烷基对苯甲酸盐和助表面活性剂。然而，在此专利中，所述对苯甲酸癸盐、十二烷基对苯甲酸盐、十四烷基对苯甲酸盐或十六烷基对苯甲酸盐是苯甲酸的盐(羧酸盐)而不是苯甲酸的酯。 
专利申请WO 2004/062607也涉及利用弱有机酸或其前体的用于结核病的治疗方法。然而，有机酸的酯在血浆中的低稳定性的问题尚待解决。 
由于酯酶在分枝杆菌中是充足的，所以这些化合物的优势将变得明显，且由此，可以在原位容易地进行前药活化。然而，这不能被研究结果所支持，由于存在于人血浆中的酯酶在前药能够到达靶细胞之前就水解前药，因此使前药不起作用。 
在将脂质体和其它囊状制剂施用至鼠的文献中所广泛描述的试验，已经显示出这些囊泡优先地聚集在包含网状内皮系统(RES)的大量的细胞的器官中，即肝、脾、骨髓和肺中。这是由于发生了局部巨噬细胞的吞噬作用。巨噬细胞是来自形成有机体的第一道防护线的RES的细胞，且具有吞噬作用以及破坏外来物的功能。 
由于脂质体系统经历巨噬细胞的吞噬作用，所以它们可以用作到被感染的巨噬细胞的药物载体，由此增加在最需要治疗的那些靶点中的药物浓度。 
关于这些感染的问题是分枝杆菌可以干扰巨噬细胞的杀菌机制，以潜伏形式长时间保留在细胞内且，随后成为造成再感染的原因。 
例如那些与药物的脂质体制剂相关联的治疗上活性的细胞内的药物浓度的成功产生，因此在治疗这些分枝杆菌病中是关键性的。 
结核病的病原体(结核分枝杆菌)的主要的宿主是人(智人)。但是，在某些情况下，牛(牛结核分枝杆菌)也可以构成重要的宿主。某 些分枝杆菌病对动物有特异性且只感染那些免疫低下的人。在这一类型的分枝杆菌病的公共卫生方面，在免疫低下的个体中由鸟分枝杆菌引起的感染是单个最重要的实例。 
发明概述 
在合成用于包封到脂质体中的长链酯的过程中，我们出乎意料地发现：它们不仅显示出高抗分枝杆菌活性，而且对血浆水解极其稳定且，特别是在它们包封到脂质体中之后。确实，将前药包封入例如脂质体的囊泡中使化合物免受血浆水解同时保留了化合物的活性。我们推断通过将具有适当的结构的前药与脂质体囊状制剂结合，获得在作用位点中释放弱酸的药物产品将是可能的，从而使前药免受血清酯酶的水解。本发明的上下文内，术语“囊状的”包括含有通常充满流体的内腔的封闭结构，如脂质体。 
在研究许多有机酸的酯的水解之后，我们进一步发现：具有长的烷氧基(alcoxyl)链的苯甲酸的酯尤其耐受被血浆水解。这表明增加有机酸的前药对被血浆水解的耐受性确实是可能的，从而可能解决上述问题。 
本发明由此涉及包含与脂质体囊状载体结合的弱有机酸的前药的新的囊状制剂，还涉及该新的囊状制剂的制备工艺、新的弱有机酸的前药和所述制剂的药物组合物。 
脂质体是由脂类微粒或脂类纳米微粒构成的囊状系统。将前药包封在脂质体中当它们于体内循环时保护前药。这种系统具有附加的优势，即自然地经历网状内皮系统的细胞的吞噬作用，以及使得能够在包含大量此系统的细胞的器官中积聚高浓度前药。 
本发明的前药是衍生于具有以下通式的有机酸： 
R1COOH  (I)或R1SO2H  (II) 
其中R1是优选地选自包含苯环、吡啶环、吡嗪环或嘧啶的芳环(pyrimidinicaromatic ring)，或取代的或未取代的、饱和的或不饱和的直链，例如苯甲酸、苯亚磺酸(benzenesulphinic acid)、肉桂酸、水杨酸、吡嗪酸、烟酸、哒嗪羧酸和嘧啶甲酸(pyrimidine carboxylic acid)、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸(estearic acid)的组。 
通常，这些酸具有在1至5之间的pKa。能够在活化之后释放羧酸的许多类型的羧酸的前药为本领域技术人员所知。一些实例是酯衍生物、酰胺和酰氧基烷基酯(acyloxyalkylic ester)。 
对于新的囊状制剂，特别优选的合适的前药是在本发明的囊状制剂中使用的弱酸的酯，其具有以下通式： 
R1COOR2  (III)或R1SO2R2  (IV) 
其中 
R1是如前面对于式(I)和(II)所定义的；以及 
R2选自取代的或未取代的芳基，或选自饱和的或不饱和的、直链的或支链的烷基链。 
对于R1的取代基优选吡嗪酸、苯甲酸和肉桂酸，而对于R2的取代基优选辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基和苯基。 
用于本发明的囊状制剂的前药优选一类在烷氧基链中具有许多的碳原子，使得前药的辛醇/水的分配系数的对数值至少大于3的前药。分配系数的对数可以由本领域技术人员容易地计算出来。分配系数是对于保持与囊泡的亲脂部分相关联的前药以及阻止其扩散到水介质中的重要的因素。 
没有上述缺点的具体的新的前药，例如吡嗪酸十二烷酯、吡嗪酸十四烷酯、吡嗪酸十六烷酯、吡嗪酸癸酯、苯甲酸癸酯，也构成本发明的目的。 
肉桂酸辛酯是没有上述缺点的另一种优选的前药。 
由于其亲脂特性，有机酸的前药特别适于以高的量包封到通常用于药物转运的脂质体、胶态系统中，带有不必分离所包封的药物的优势。这是非常重要的，尤其是对于工业化制备来说。 
本发明的前药还适于在药物转运的其它的胶态系统中使用，所述其它的胶态系统例如大分子络合物、微胶囊、微球和胶囊。这些胶态系统具有直径通常在50nm至2μm之间的尺寸的范围内变化的微粒，且其还是生物可降解的和无毒的。 
本发明的运输系统是脂质体系统。脂质体是由磷脂分散在水介质中而形成的。磷脂具有称为头部(head)的极性部分和称为尾部(tail)的 非极性部分。头部由于其极性特性而具有对于水和其他极性物质的亲合力，而非极性的尾部具有对于非极性部分的亲合力，所述非极性部分诸如例如在直接邻近的其它磷脂的尾部。这个特征意味着，当分散于过量的水中时，磷脂将把自身布置为双分子层。极性的头部将向外转，在这里其可以与水分子接触，而尾部向内转，偏向彼此。脂质体是由封住内部含水空间的一个或多个磷脂双分子层形成的囊泡。 
根据制备方法，脂质体可以在薄片尺寸和数量上有很大的变化。一般地，脂质体可以被分为单层(unilamellar)囊泡(当它们仅具有一个磷脂双分子层时)以及多层囊泡(如果他们具有多个磷脂双分子层时)。这些类型的囊泡都可以根据其直径尺寸来分类为，即：小囊泡(0.025-0.1μm)和大囊泡(＞0.1μm)。脂质体的分类还可以根据制备过程来进行，且这导致每种类型的囊泡包括几种细分。 
最普通的脂质体是多层囊泡(MLV)，其包括包围内部含水空间的几个磷脂层。这些系统通常具有在100nm和4μm之间的范围内的直径，但它们的尺寸可以被控制，例如，通过使它们在压力下通过校准孔。当使用探针对MLV系统进行超声处理时，形成更小的囊泡，即通常所说的小单层囊泡(SUV)。这些囊泡只包含封住含水空间的单个磷脂双分子层。 
本发明的脂质体的制备通常利用磷脂、胆固醇及其衍生物和其它的脂类或非脂类分子。实例包括以下脂类，氢化的或未被氢化的、单独地或在混合物中的：磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、胆固醇或其衍生物(Chol)、鞘磷脂(SM)、花生四烯酸(araquidonic acid)、鞘氨醇、神经节苷脂、神经酰胺、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酸(PA)。脂类或非脂类物质可以加入到脂质体，以便促进脂质体与靶细胞的缔合、通过巨噬细胞的脂质体的内化，或甚至增加脂质体循环的半衰期。这些化合物的一些实例包括抗体、神经酰胺、聚乙二醇、和聚乙二醇-脂类共轭物。 
羧酸的前药可以使用本领域技术人员已知的方法采用这些相同的化 合物来制备。 
酯衍生物可以例如通过使弱酸与亚硫酰氯或其它适当的试剂反应以得到相应的酰卤且随后使酰卤与醇或苯酚反应以得到前药来合成。 
这些酯衍生物还可以以令人满意的收率由其它的官能团获得，例如，通过使酸与醇在酸性介质中反应。这些可替代的反应是普遍已知的，且无需另外的试验就可以容易地进行。 
根据本发明的用于将有机酸的前药包封到脂质体中的一个优选的方法包括冻干包含前药和脂类组分的溶液，以及随后水合该冻干物(lyophilisate)。该方法用于生产无菌的脂质体，快速提高至工业化规模以及容易制备可以在使用前以冻干形式长期保存的制剂，从而有助于储藏和运输。 
可替代地，脂质体可以通过水合包含磷脂和前药的膜来方便地获得。 
简要地，根据本发明的用于脂质体制剂的制备工艺优选地包括以下步骤： 
a)酯化具有以下通式的弱有机酸： 
R1COOH  (I)或R1SO2H  (II) 
其中 
R1是优选地选自包含苯环、吡啶环、吡嗪环或嘧啶的芳环，或取代的或未取代的、饱和的或不饱和的直链，例如苯甲酸、苯亚磺酸、肉桂酸、水杨酸、吡嗪酸、烟酸、哒嗪羧酸和嘧啶甲酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸的组。 
b)在适当的溶剂中，制备包含脂类和在步骤a)中所获得的前药的溶液； 
c)通过蒸发或冻干除去溶剂；以及 
d)水合在c)中所获得的产物。 
然而，可以使用本领域技术人员已知的用于制备脂质体囊状系统的任何工艺，而不背离本发明的精神和范围。 
包括本发明的前药的囊状系统可以以包括静脉内的、肌肉内的、腹膜内的路线或通过吸入的许多方式来施用。 
我们试验了本发明的有机酸的前药对于分枝杆菌的活性，且发现它 们被赋予了甚至比最初的有机酸更高的体外活性。 
我们还用实验方法验证了将前药包封在囊泡中使前药免受血浆降解(plasmatic degradation)以及免受由肝酯酶(hepatic esterase)引起的降解。使用被结核分枝杆菌感染的巨噬细胞，我们发现本发明的前药，以其脂质体囊状的形式，对细胞内的分枝杆菌是有活性的。考虑到通过SRE细胞进行的脂质体的正常吞噬作用，这使得囊状前药尤其适于治疗结核病和其它分枝杆菌病。 
有机酸的前药与囊状载体的结合增加了所述前药在血浆中的稳定性且改善了所述化合物的药代动力学，从而提供了具有提高化合物的活性的特性的制剂。由于正被讨论的分子显示出对抗分枝杆菌的活性，所以制剂可以用于治疗结核病和其它传染病。 
因此，本发明的另一个目的是包括足以产生治疗有效量的具有上面所定义的式(I)或(II)的弱有机酸的、如上面所定义的囊状制剂的量的药物组合物。优选地，根据本发明的药物组合物是以吸入的、静脉内的、肌肉内的或皮下的形式。 
因此，在另外的目的中，本发明涉及用作药物的制剂。期望使用本发明的制剂来制备药物组合物以用于治疗与分枝杆菌感染相关联的疾病。特别是用于治疗结核分枝杆菌引起的感染、鸟分枝杆菌引起的感染、或其它分枝杆菌引起的感染。 
一种用于治疗在动物中的结核病感染或其它分枝杆菌病的方法，包括向所述动物施用足以产生治疗有效量的具有通式(I)或(II)的弱有机酸以治疗所述感染的量的本发明的制剂。 
所述制剂是通过吸入、静脉内、肌肉内、或皮下来施用的。 
优选地，将本发明的制剂施用至需要其的哺乳动物。更优选地，所述哺乳动物是人。 
根据本发明的方法或用途，其包括以药物组合物或如在此所描述的混合物的形式施用所述制剂。 
如在整个说明书和权利要求中所使用的，术语“治疗”包含相关领域技术人员已知的所有不同的形式或方式的治疗，且特别包括预防治疗、延迟进展治疗(delay of progression)和治愈性治疗(curative treatment)。 
体外MIC(肉汤分析(broth assay))的剂量是在10μg/ml和40μg/ml之间以及剂量为20μg/ml(被感染的巨噬细胞分析)。体内治疗有效量可以根据化合物和给药途径变动。 
本发明的说明，与对照或PZA和POA治疗相比，在体内致死活性(killing activity)方面，根据本发明的以游离态或以脂质体包封形式的C12制剂的活性显示出增加5倍至10倍。将C12包封在脂质体中相对于游离态的同一化合物增加了约50％的杀菌效果。 
附图简述 
现将参考附图描述本发明，其中， 
图1A是清晰地显示出以游离态或被包封在脂质体中的形式的化合物C12表现出与吡嗪酰胺(pirazinamide)(PZA)或吡嗪酸(POA)相比，在体内致死活性方面增加5倍至10倍的图。 
图1B是显示与图1A相同的结果的棒图。 
图2A显示出以游离态和以脂质体形式的化合物相对于对照和相对于用PZA或POA治疗的结果。 
图2B显示出本发明的三种新的化合物，即吡嗪酸十二烷酯、吡嗪酸十四烷酯(tetracyl pyrazinoate)和吡嗪酸十六烷酯，以游离态和以脂质体形式的杀菌效果。 
发明详述 
下面的实施例阐明了弱酸的前药的合成、包含弱酸的前药的脂质体制剂的制备和表征、制剂在血浆和肝匀浆中的稳定性、以及还有以游离态和以囊状形式的前药的活性。 
实施例1-吡嗪酸十二烷酯的合成 
将25ml的亚硫酰氯加入到26.5mmol的吡嗪酸(3.3g)中并在回流下加热溶液两小时。最初观察到粉红色，其逐渐地变得较暗。蒸发过量的亚 
硫酰氯且接着获得明显的白色结晶的形式的升华的吡嗪酸氯化物(pyrazinoic acid chloride)。将结晶立即溶于13ml的二氯甲烷中，随之将混合物放入冰浴中，且缓慢加入26.5mmol的十二烷醇和3.70ml的蒸馏过的三乙胺。该反应在冰浴中进行约半小时，且此后处于室温。然后加热反应混合物并回流一小时，且接着在室温下放置过夜约12小时。然后再次加热并回流另外的40分钟，随后使用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱液进行薄层色谱(TLC)分析。接着过滤反应混合物且相继地用20ml的蒸馏水和20ml的饱和的碳酸氢钠溶液洗涤滤液。用无水硫酸镁处理溶液且蒸发溶剂。通过使用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱液的柱色谱法纯化该化合物两次。在通过核磁共振(NMR)和红外光谱法(IR)鉴别和确认结构之后，获得蜡状的白色固体形式的纯的产物，其具有m.p.＝33-34℃，以及46％的收率。Vmax(cm-1)＝1723。NMR表征在表1中示出。 
实施例3-吡嗪酸十六烷酯的合成 
遵循与用于实施例1的吡嗪酸十二烷酯的合成相同的方法，但是改为使用26.5mmol的1-十六烷醇。化合物通过使用己烷:乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液的柱色谱法纯化。获得蜡状的白色固体形式的纯化的产物，其具有m.p.＝53-54℃，以及41％的最终收率。Vmax(cm-1)＝1723。NMR表征在表1中示出。 
实施例4-苯甲酸癸酯的合成 
向在25ml干乙醚中的12mmol的1-癸醇的溶液中加入25mmol的新近蒸馏过的三乙胺。将混合物置于搅拌下且一滴一滴地加入12.8mmol的苯甲酰氯。回流冷凝器被包括在内且反应置于搅拌下两个小时。随后加入30ml的水同时继续搅拌另外15分钟。有机相用5％HCl的水溶液(2×30ml)洗涤，并随后用饱和的碳酸氢钠溶液(2×30mL)洗涤。最后，有机相用硫酸镁干燥并通过真空蒸发除去溶剂。苯甲酸癸酯通过使用己烷:乙酸乙酯(5:2)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化。获得无色液体的形式的最终产物，具有74％的收率。 
实施例5-肉桂酸辛酯的合成 
遵循与用于实施例4的苯甲酸癸酯的合成相同的方法，但是使12mmol的辛醇与12.8mmol的肉桂酰氯反应。获得油的形式的最终产物，具有71％的最终收率。 
实施例6-N-十四烷基吡嗪酰胺的合成
遵循与实施例2的吡嗪酸十四烷酯的合成的方法相类似的方法，但是改为使用26.5mmol的十四烷胺。对于通过柱色谱法的产物纯化，使用的洗脱液是己烷:乙酸乙酯(1:1)。获得白色固体形式的纯的产物，其具有m.p.＝80-81℃，以及28％的最终收率。 
表I 
吡嗪酸酯衍生物的1H13CNMR化学位移δC(ppm)(在CDCl3中，参照物(CH3)4Si)。C12-吡嗪酸十二烷酯，C14-吡嗪酸十四烷酯以及C16-吡嗪酸十六烷酯。
  
化合物 R＝-(CH2)nCH3 Ar
            C12             0,81(3H，t，J＝6,6Hz，C12，H3)， 1,22-1,40 (16H，m，(CH2)8C12，H3)， 1,45(2H，m，-C3，H2-)， 1,84(2H，m，-C2，H2-)， 4,45(2H，t，J＝6,4Hz，OC1，H2) 8,75(1H，dd，J＝2,4，1,2Hz， C4ArH)， 8,78(1H，d，J＝2,4Hz，C5ArH， 9,32(1H，d，J＝1,2Hz，C2ArH)
            C14             0,81(3H，t，J＝6,6Hz，C14，H3)， 1,14-1,32 (20H，m，(CH2)10C14，H3)， 1,37(2H，m，-C3，H2-)， 1,76(2H，m，-C2，H2-)， 4,38(2H，t，J＝7,0Hz，-OC1，H2-) 8,67(1H，dd，J＝2,4，1,2Hz， C4ArH)， 8,70(1H，d，J＝2,4Hz，C5，H)， 9,25(1H，d，J＝1,2Hz，C2ArH)
            C16             0,88(3H，t，J＝6,6Hz，C16，H3)， 1,21-1,40 (24H，m(CH2)12C16，H3)， 1,45(2H，m，-C3，H2-)， 1,83(2H，m，-C2，H2-)， 4,45(2H，t，J＝6,8Hz，-OC1，H2-) 8,75(1H，dd，J＝2,4，1,2Hz， C4ArH)， 8,77(1H，d，J＝2,4Hz，C5ArH)， 9,32(1H，d，J＝1,2Hz，C2ArH)
[0095]   
      化合物 R＝-(CH2)nCH3 C＝O Ar
                  C12          14,11(-C12，H3)，22,67 (-C11，H2CH3)，25,87(-C10，H2-)，28,60 (-C9,H2-)，29,23(-C8，H2-)，29,33 (-C7，H2-)，29,48(-C6，H2)，29,55 (-C5，H2-)，29,61(C4，H2)， 29,62(-C3′H2)，31,90(-C2，H2)，66,53(-OC1，H2)                     163,     98                                                 143,66(C4Ar)，               144,45(C5Ar)，               146,26(C2Ar)，               147,55(C1Ar)                 
                  C14             14，13(-C14，H3)，22，69(-C13，H2-)， 25,88(-C12，H2-)，28,61(-C11，H2-)， 29,24(-C10，H2-)，29,36(-C9，H2-)， 29,50(-C8，H2-)，29,56(-C7，H2-)， 29,64(-C6，H2-)， 29,65(-C5，H2)， 29,66(-C4，H2-)，29,68(-C3，H2)，31,92(-C2，H2)，66,55(-OC1，H2-)                          164,     00                                                 143,67(C4Ar)，               144,46(C5Ar)，               146,28(C2Ar)，               147,56(C1Ar)                                
                     C16                14,12(-C16，H3)，22,69(-C15，H2-)， 25,88(-C14，H2-)，28,60(-C13，H2-)，29,24(-C12，H2-)，29,36(-C11，H2-)，29,49(-C10，H2)，29,55(-C9，H2-)， 29,56(-C8，H2-)， 29,63(-C7，H2-)，29,66(-C6，H2-)， 29,68(-C5，H2-)， 29,69(-C4，H2-)，31,92(-C3，H2-)， 33,00(-C2，H2-)， 66,54(-OC1，H2-)                               163,     98                                                                                    143,66(C4Ar)，               144,45(C5Ar)，               146,26(C2Ar)，               147,55(C1Ar)                                
[0096] 实施例7-通过脂类和药物的膜的水合制备脂质体 
称出不同的脂类(20μmol)和前药(2μmol)，将它们转移至圆底烧瓶，溶于氯仿且使用旋转蒸发器蒸发有机溶剂以形成脂膜(lipid film)。接着在真空高压容器(bomb)中干燥该膜来除去氯仿残留物并在比所使用的脂类的相转变温度(TC)高至少10℃的温度下加入1ml的等渗的pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)。搅拌混合物另外的五分钟以完成脂膜的水合并且，在静止几分钟之后，再次搅拌混合物另外的五分钟。 
为了确定包封率(incorporation efficiency)(EE)，收集水合后的脂质体悬浮液和离心分离后获得的脂质体悬浮液的等分部分、除去的上清液和在初始体积(在被离心分离之前)中的沉积物的再悬浮液。EE计算为再悬浮的脂质体悬浮液中的前药浓度与初始的脂质体悬浮液中的前药浓度之间的比率。表2至表6显示不同的前药的几种制剂所获得的EE值。 
使用设置为400×放大倍数的光学相差显微镜(optical phase contrastmicroscope)来检查所有的制备的悬浮液。 
表II 
在具有通过脂类和药物的膜的水合而获得的不同的脂类组合物的脂质体中的吡嗪酸十二烷酯的包封率(EE) 
  
脂类制剂 EE(％)
DPPC 93,1
DMPC 94,7
               DMPC:DMPG(7:3) 82,7
                DMPC:DMPG(9:1) 87,0
                DPPC:DPPG(7:3) 90,2
                DPPC:DPPG(9:1) 87,2
[0103] 表III 
在具有不同的脂类组合物的脂质体中的吡嗪酸十四烷酯的包封率(EE) 
  
脂类制剂 EE(％)
DMPC 97
DPPC 90
DMPC:DMPG(9:1)                 90,4     
DMPC 91,5
DPPC 94,2
                DMPC:DMPG(9:1) 76,3     
表IV 
在具有通过脂类和药物的膜的水合而获得的不同的脂类组合物的脂质体中的吡嗪酸十六烷酯的包封率(EE) 
  
脂类制剂 EE(％)
DMPC 95,2
DPPC 96,7
                DMPC：DMPG(9：1) 97,9
DMPC 73,7
DPPC 83,9
                DMPC：DMPG(9：1) 68,94
表V 
在具有通过脂类和药物的膜的水合而获得的不同的脂类组合物的脂质体中的肉桂酸辛酯(CO)和苯甲酸癸酯(BD)的包封率(EE)
  
脂类制剂 被包封的化合物 EE(％)
DMPC CO 92,2
DPPC CO 94,5
DMPC BD 94,1
DPPC BD 93,4
表VI 
在具有通过脂类和药物的膜的水合而获得的不同的脂类组合物的脂质体中的N-十四烷基吡嗪酰胺(A14)和十六烷基吡嗪酰胺(A16)的包封率(EE) 
实施例8-通过脂类和前药冻干物(lyophilisate)的水合法制备脂质体 
制备在10ml的叔丁醇中包含有20μmol的脂类和2μmol的前药的溶液，通过无菌过滤器过滤溶液。这些溶液接着在液氮中被冻结且被冻干24小时。 
在冻干之后，通过在比脂类的相转变温度(TC)高至少10℃的温度下添加1ml的PBS来使溶液水合，使用超声波水浴两分钟。包封率(EE)如上面对于通过脂膜的水合进行的脂质体制备所述的来计算，且在表7中显示。 
使用设置为400×放大倍数的光学显微镜来检查所有的制备的悬浮 液。 
表VII 
在通过脂类和前药冻干物的水合获得的不同的脂类组合物的脂质体中的吡嗪酸十二烷酯(C12)、吡嗪酸十四烷酯(C14)和吡嗪酸十六烷酯(C16)的包封率(EE)。 
  
脂类制剂 被包封的化合物 EE％
DMPC C12 95,6
DMPC C14 98,2
DMPC C16 97,3
DPPC C14 97,4
比较的实施例：以游离态和以被包封在脂质体中的形式的吡嗪酸十二烷酯、吡嗪酸十四烷酯和吡嗪酸十六烷酯在人血浆中的稳定性。 
向在试管中的每一种游离态的试验化合物中加入750μl的血浆、700μl的PBS和50μl的化合物的储备溶液(3.6×10-3M)。于37℃在搅拌下培育试管，且每五分种取出150μl等分部分，该等分部分用600μl的乙腈(ACN)稀释，并随后离心分离。上清液被取出且注入到HPLC系统中。使用对于每个色谱图所获得的的面积值来确定每种前药的半衰期。 
向试管中的每种脂质体悬浮液中加入750μl的血浆且用PBS稀释至最终体积3000μl。在每个试管中的最终药物浓度是2×10-3M。接着在37℃带搅拌下培育试管，且随后在设定的时间间隔取出150μl等分部分，该等分部分用600μl的乙腈(ACN)稀释，并随后离心分离。对于此方法的剩余部分，遵循与上面对于游离态情况所述的相同的过程。 
表VIII 
以游离态和以囊状(DMPC的MLV)形式的前药在血浆中的半衰期的比较。C12-吡嗪酸十二烷酯，C14-吡嗪酸十四烷酯，C16-吡嗪酸十六烷酯。
分离的药物在肝匀浆中的稳定性 
对于每种游离态的化合物，在试管中加入50μl的鼠肝匀浆、1400μl的PBS和50μl的化合物储备溶液(3.6×10-3M)。于37℃在搅拌下培育试管，且每分种取出150μl等分部分，该等分部分用600μl的乙腈(ACN)稀释，并随后离心分离。上清液被取出且放入自动进样器的小瓶中并用HPLC分析。 
向试管中的每种脂质体悬浮液，加入50μl的匀浆且用PBS稀释至最终体积1500μl。最终药物浓度是2×10-3M。于37℃在搅拌下培育试管，且通过与用于确定脂质体药物在血浆中的稳定性的相同的过程进行试样收集和分析。 
IIX 
以游离态和以囊状(DMPC的MLV)形式的前药在鼠肝匀浆中的半衰期的比较。C12-吡嗪酸十二烷酯，C14-吡嗪酸十四烷酯，C16-吡嗪酸十六烷酯。 
活性 
1-最低抑菌浓度(MIC)的确定 
结核分枝杆菌H37Ra用作参照菌株。酯C12、C14和C16，吡嗪酰胺(PZA)和吡嗪酸(POA)在二甲亚砜(DMSO)的储备溶液中制备为8mg/ml 的浓度。最低抑菌浓度通过逐步稀释的方法来确定。使用补充OADC(Difco)的培养基Myco(营养素Broth-Difco，10g/L；Middlebrook7H9-Difco，10g/L，0.05％的葡萄糖和0.01％的吐温80)，且调节pH至5.5。 
向试验化合物的逐步稀释的每一阶段的每个试管加入充足体积的细菌培养液以便提供104CFU/ml(CFU＝菌落形成单位)的最终浓度。在37℃培育试管约21天。定期检查对照试管中(不含药物)的浑浊的出现。一旦在对照试管中出现浑浊，就记录结果，其中MIC值定义为能够抑制分枝杆菌的生长的药物的最低浓度(注意，在逐步稀释顺序的第一个试管中完全没有浑浊)。对于每个试验化合物，进行三份这样的试验。如所预期的，PZA的MIC为100μg/ml。结果在表X中显示。 
表X 
对于每种药物的最低抑菌浓度(MIC)。POA-吡嗪酸，PZA-吡嗪酰胺，C12-吡嗪酸十二烷酯，C14-吡嗪酸十四烷酯，C16-吡嗪酸十六烷酯 
  
化合物 MIC(μg/ml)
POA 100-200
PZA 100-200
C12 20-40
C14 10-20
C16 20-40
如在表X中所显示的，化合物C12、C14和C15表明：在体外，其MIC值比PZA和POA的MIC值低10倍，显示出在pH5.5直接与M.tb接触时更高的杀菌效果。 
2-以游离态和以被包封的形式的化合物的抗分枝杆菌的(Antimycobaterial)活性，使用被结核分枝杆菌感染的巨噬细胞 
在评价抗分枝杆菌的活性中，利用常规方法(Anes等人，Nat Cell Biol， 2003)，该方法使用鼠巨噬细胞(细胞系J774.A1)的细胞培养物。 
简要地，于37℃在5％二氧化碳气氛下在24井细胞培养皿中，将巨噬细胞覆盖在具有高葡萄糖浓度的DMEM培养基中并补充10％的胎牛血清。一旦获得约80％的融合，细胞就以获得每个井106分枝杆菌/ml的细菌培养液的浓度的速率感染上结核分枝杆菌H37Ra。 
在细菌摄取(uptake)3小时之后，预期每个井每个被感染的细胞有1个至5个杆菌且总计为约10E4-5细菌/ml。然后用pH7的缓冲液PBS对被感染的培养物进行三次清洗，以便除去未被巨噬细胞内化的所有细菌。与试验化合物一起以及不与试验化合物一起加入新鲜的DMEM培养基。 
培养期是7天，每3天使用新鲜的培养基。内化3小时后加入化合物，且保持化合物与被感染的细胞接触，直至加入新鲜的培养基DMEM。 
从感染开始的3小时、1天、3天、5天和7天之后，用在水中的1％IGEPAL溶液(Sigma)溶解被感染的巨噬细胞来重新获得细胞内细菌。在此浓度下，巨噬细胞被溶解而对分枝杆菌的存活率没有影响。 
在用水逐步稀释溶解产物之后，在补充有OADC(Difco)的Middlebrook 7H10培养基中培养存活的细菌。在37℃下培育约2星期后，计算菌落形成单位(Unity Forming Colony)(UFC)。在独立的实验中，每个试验进行一式三份。 
如在图1A中可以看到的，与对照或PZA和POA治疗相比，在体内致死活性方面，以游离态或以脂质体包封形式的化合物C12显示出增加5倍至10倍。在感染7天后这一效应增强了，其中，在前3个例子中，细菌恢复了它们的细胞内生长的能力，然而在包含C12的那些化合物中观察到了潜伏状态。在以棒图的形式显示相同的结果的图1B中，这一效应更明显。相对于游离态的相同化合物，将C12包封在脂质体中增加了约50％的杀菌效果。然而，使用DPPC和DMPC制剂没有观察到这样的显著性差异。 
图2A相对于对照、PZA治疗和POA治疗，比较了以游离态或以囊状形式的所有化合物所获得的结果。以游离态或以囊状形式的所有这些前药，比参照的前药更能杀菌。在所有新的前药中，以游离态或以囊状形式的C12，显示出最大的杀菌效果(图2B)。

Claims (13)

1.包含抗分枝杆菌前药的囊状制剂，其特征在于，包括含有弱有机酸酯衍生物前药的混合物，所述前药选自吡嗪酸十二烷基酯、吡嗪酸十四烷基酯、吡嗪酸十六烷基酯、苯甲酸癸酯或肉桂酸辛酯，
及一种脂质体囊状载体，该囊状载体包括至少一种氢化的或未被氢化的脂类、或脂类的混合物，所述脂类选自：磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油烯基磷脂酰胆碱、二油烯基磷脂酰甘油、胆固醇或其衍生物、鞘磷脂、花生四烯酸、鞘氨醇、神经节苷脂、神经酰胺、磷脂酰肌醇和磷脂酸，所得到的囊状制剂使抗分枝杆菌的前药免受血浆降解，
所述囊状制剂相对于游离态增加了抗分枝杆菌的活性。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述脂质体囊状制剂是以冻干的或水合的形式存在。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述囊状载体包括非脂类或非表面活性剂种类的另外的中性的或带电的分子。
4.用于制备根据权利要求1至3中任一项所述的脂质体制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)酯化弱有机酸以得到前药，所述有机酸选自吡嗪酸、苯甲酸和肉桂酸组成的组；
b)在适当的溶剂中，制备包含脂类和在步骤a)中所获得的前药的溶液；
c)通过蒸发或冻干除去所述溶剂；以及
d)水合所获得的产物。
5.酯前药，其选自由吡嗪酸十二烷酯、吡嗪酸十四烷酯或吡嗪酸十六烷酯组成的组。
6.药物组合物，其特征在于包括以足以产生治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的脂质体囊状制剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其通过吸入形式、静脉内形式、肌肉内形式或皮下形式给药。
8.用于治疗结核病和其它的分枝杆菌病的根据权利要求1至4中任一项所述的脂质体囊状制剂的药物组合物。
9.一种根据权利要求1或2所述的包含选自吡嗪酸十二烷基酯、吡嗪酸十四烷基酯、吡嗪酸十六烷基酯、苯甲酸癸酯或肉桂酸辛酯的弱有机酸酯衍生物前药的囊状制剂用于制备治疗动物的结核病感染或其它分枝杆菌病的药物的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述制剂是通过吸入、静脉内、肌肉内或皮下来施用的。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述动物是人。
12.根据权利要求9所述的用途，其中所述感染是结核分枝杆菌的感染。
13.根据权利要求9所述的用途，其中所述感染是鸟分枝杆菌的感染。
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