JPH0789874A

JPH0789874A - 血管内皮損傷部位を認識する担体

Info

Publication number: JPH0789874A
Application number: JP6107006A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Kawahara; 一夫川原; Hideki Uchiyama; 英樹内山; Junji Kimura; 順治木村; Koichiro Miyajima; 孝一郎宮嶋
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1993-07-27
Filing date: 1994-05-20
Publication date: 1995-04-04
Anticipated expiration: 2019-09-29
Also published as: JP3570561B2

Abstract

(57)【要約】【構成】生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する
化合物を少なくとも１つの構成成分とし、前記生理的ｐ
Ｈ範囲で陽電荷を帯びる部位の少なくとも一部が表面に
存在する、薬剤を内包した担体。前記化合物としては、
グルカミン誘導体、ガラクトサミン誘導体、グルコサミ
ン誘導体等、薬剤としては血管内皮損傷部位の診断およ
び治療薬が挙げられる。【効果】中性あるいはアニオン性の物質の封入率が高
く、血管内皮損傷部位へのターゲッティング性が非常に
高い。また、安全性も非常に高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血管内皮損傷部位を認
識し、当該血管内皮損傷部位を診断または治療するため
の薬物を封入してなる薬物担体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】血管、特に大動脈の内皮に生じる損傷
が、血管平滑筋細胞の過剰増殖などを生じて動脈硬化症
の発生の原因のひとつであることは広く知られるところ
である（ロスら、ニューイングランドジャーナル
オブメディシン（Ｒ．Ｒｏｓｓｅｔａｌ，Ｎ．Ｅｎ
ｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．），３１４，４８８（１９８
６））。このような傷害を生ずる原因としては血栓形
成、あるいは過酸化反応による内皮細胞の傷害などがあ
るが、最近冠動脈の狭窄部位を物理的力により圧迫、あ
るいは、切削、あるいは焼き切りなどの方法で拡大する
療法が実用化されるにともない、このような物理的処置
により傷害された部位において組織の肥厚が起こり、い
ったん拡大された血管腔が再び狭窄するいわゆる再狭窄
が問題とされている。

【０００３】特に、狭窄した冠動脈を経皮的に血管内に
導入したカテーテルを用いて物理的圧迫力により拡大す
る方法（ＰＴＣＡ）は、狭心症等の虚血性心疾患の治療
法として非常に広範囲に普及しており、処置後３０〜５
０％の患者に生じる再狭窄の予防は当該疾患の治療にと
って最も重要な課題となっている。この再狭窄は主とし
て血管平滑筋細胞の過剰増殖によって引き起こされるた
め、この増殖を抑える作用を持つ薬物による再狭窄の防
止が試みられている。しかし現在までのところ、シャー
レ上に培養した平滑筋細胞の増殖を抑制する効果を持つ
薬物は多数見つけられるが、臨床的に効果のある薬物は
皆無である（キャッセルス、サーキュレーション（Ｗ．
Ｃａｓｓｃｅｌｌｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ），８６
（３），７２４（１９９２））。

【０００４】このように臨床的に効果が認められない原
因のひとつとして、当該薬物を静脈内投与や経口投与に
よって全身的に投与した場合には、当該薬物の全身への
作用を起こすことのない投与量によっては、血管内皮傷
害部位において平滑筋細胞の増殖を抑制するに充分な濃
度を確保することができないことがあげられる。例えば
ヘパリンはこのような作用を有する薬物であるが、全身
的に投与する場合には、出血傾向などの作用のため、充
分量の薬物の投与は困難である。しかしこれを血管局所
に投与すればそのような作用無しに血管肥厚を抑制し得
ることは岡田らによる実験で確かめられている（岡田知
久ら，ディディエス（ＤＤＳ），７（１），５１，
（１９９２））。彼らは、開胸して、当該血管の外部に
ヘパリン入りのゲルを外から張り付ける方法で血管局所
における薬物濃度の充分な上昇とそれによる治療効果を
確認している。

【０００５】しかしながらこのような投与方法は、余り
に生体にとって侵襲が大きすぎ、特に低侵襲な治療法で
あることがその実用的価値のひとつとなっているＰＴＣ
Ａ療法と組み合わせる方法としては到底認められないも
のである。すなわち当該分野においては、経口、静脈
内、あるいは最も侵襲度の高い場合でもカテーテルによ
る局所投与など侵襲度の低い投与法によっても血管皮傷
害部位に特異的にかつ充分な濃度で薬物を集積させるこ
とができる薬物担体、すなわち血管内皮傷害部位への特
異的集積度が高く、かつ高い薬物包有力を有する薬物担
体が望まれているが、そのような薬物担体はこれまで実
現されていなかった。

【０００６】近年、リポソーム、エマルジョン、リピッ
ドマイクロスフェア、ナノパーテイクルなどの閉鎖小胞
を薬物担体としてドラッグデリバリーシステムに応用し
ようとする研究が盛んに行われるようになってきた。

【０００７】しかし、これら閉鎖小胞を上記分野におけ
る薬物担体として用いる上での最大の問題点として、体
内動態の制御が極めて困難であることが上げられる。特
に閉鎖小胞は肝臓や脾臓などの細網内皮系（ＲＥＳ）に
補足されやすくそのため、ＲＥＳ以外の体内器官へのタ
ーゲッティングは非常に難しく、特に、血管内皮が損傷
している部位へのターゲッティングはまったく考慮され
てこなかった。

【０００８】さらに、閉鎖小胞に物質を封入しようとす
る際、一般的に用いられている膜材から構成される閉鎖
小胞では高濃度の薬物を封入することができずに、結果
としてこれら閉鎖小胞のメリットを生かしきれないばか
りか、製造コスト増をまねくなどの問題や、血液中では
安定性がすこぶる悪く、閉鎖小胞同志が血液中の蛋白質
を介して凝集してしまうなどの問題がこれら薬物担体の
実用化を困難なものとしてきた。

【０００９】これらの問題点を克服するために、様々な
工夫が考案されている。例えば、膜構成成分としてステ
アリルアミンなどの荷電物質を用いることにより血中滞
留性の向上をもたらしめる方法（特開昭６３−７７８２
４号）、シアル酸、グルクロン酸などの糖およびその誘
導体により小胞の表面を修飾する方法（バイオケミカバ
イオフィジックアクタ（ＢＢＡ），１１２６，２５５
（１９９２）、ディディエス（ＤＤＳ），７，３４５
（１９９２））、ポリエチレングリコールのごとき親水
性高分子の誘導体を蛋白質吸着抑制剤として用いる方法
を開示している（特開平２−１４９５１２号、特開平３
−２１８３０９号）。また、膜構成成分として、グルコ
サミン誘導体を用いたものなどが、開示されている（特
開平４−１５９２１６号）。

【００１０】しかしこれらの方法のどれによっても、血
管内皮傷害部位への特異的集積が高く、高い薬物包有力
を有する薬物担体は実現されていなかった。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、薬物封入率が高く、体内安定性に優れ、なおか
つ、例えばＰＴＣＡ施行後や動脈硬化病巣などの血管内
皮が損傷している部位を認識することのできる薬物担体
を供給することにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】上記目的は以下の本発明
によって解決される。

【００１３】（１）血管内皮損傷部位を認識する担体で
あって、生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する
化合物を少なくとも１つの構成成分とし、前記生理的ｐ
Ｈ範囲で陽電荷を帯びる部位が前記担体の表面に存在す
ることを特徴とする薬物担体。

【００１４】（２）前記担体構成成分に、さらに親水性
高分子誘導体を含み、前記親水性高分子誘導体の親水性
高分子部位の少なくとも一部が前記担体の表面に存在す
る上記（１）に記載の薬物担体。

【００１５】（３）内部に血管内皮損傷部位を診断およ
び／または治療するための薬物を封入してなる上記
（１）乃至（２）に記載の薬物担体。

【００１６】（４）前記担体の径が０.０２〜２５０μm
の大きさを有する微小粒子よりなる上記（１）乃至
（３）に記載の薬物担体。

【００１７】（５）前記担体が、巨大分子、微集合体、
微粒子、微小球、ナノ小球、リポソームおよびエマルジ
ョンのうちの少なくとも一つから構成される上記（１）
乃至（４）に記載の薬物担体。

【００１８】（６）前記担体がリン脂質あるいはその誘
導体、および／またはリン脂質以外の脂質あるいはその
誘導体、および／または安定化剤、および／または酸化
防止剤、および／またはその他の表面修飾剤を含有する
上記（１）乃至（５）に記載の薬物担体。

【００１９】（７）前記生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯び
る部位を有する化合物が、少なくとも一つ以上の脂肪族
第一，二級アミノ基、アミジノ基、芳香族第一、二級ア
ミノ基を有する化合物、及びさらに前記化合物に１つ以
上の水酸基を有する残基と結合させた化合物からなる上
記（１）乃至（６）に記載の薬物担体。

【００２０】（８）前記生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯び
る部位を有する化合物が、アミノ糖である上記（１）乃
至（６）に記載の薬物担体。

【００２１】（９）上記アミノ糖が、グルコサミン、ガ
ラクトサミン、マンノサミン、イノラミン酸、イノラミ
ン酸エステルなどの単糖、およびこれらの遊離型ないし
各種グリコシドからなる上記（８）に記載の薬物担体。

【００２２】（１０）上記アミノ糖が、キチンなどのオ
リゴ糖、多糖、およびこれらの遊離型ないし各種グリコ
シドからなる上記（８）に記載の薬物担体。

【００２３】（１１）前記親水性高分子誘導体が、ポリ
エチレングリコールの、長鎖脂肪族アルコール、ステロ
ール、ポリオキシプロピレンアルキル、またはグリセリ
ン脂肪酸エステルとの誘導体である上記（２）乃至（１
１）に記載の薬物担体。

【００２４】（１２）前記血管内皮損傷部位を診断およ
び／または治療するための薬物が、電気的に中性あるい
はアニオン性である上記（３）乃至（１１）に記載の薬
物担体。

【００２５】（１３）前記血管内皮損傷部位を診断およ
び／または治療するための薬物が、抗炎症剤、抗癌剤、
酵素剤、抗生物質、抗酸化剤、脂質取り込み阻害剤、ホ
ルモン剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、平滑筋細
胞の増殖・遊走阻害剤、血小板凝集阻害剤、ケミカルメ
デイエーターの遊離抑制剤、あるいは血管内皮細胞の増
殖または抑制剤である上記（３）乃至（１２）に記載の
薬物担体。

【００２６】（１４）前記血管内皮損傷部位を診断およ
び／または治療するための薬物が、グリコサミノグリカ
ン及びその誘導体である上記（３）乃至（１２）に記載
の薬物担体。

【００２７】（１５）前記血管内皮損傷部位を診断およ
び／または治療するための薬物が、オリゴおよび／また
は多糖、およびそれらの誘導体である上記（３）乃至
（１２）に記載の薬物担体。

【００２８】（１６）前記血管内皮損傷部位を診断およ
び／または治療するための薬物が、Ｘ線造影剤、放射性
同位元素標識核医学診断薬、核磁気共鳴診断用診断薬等
の各種体内診断薬である上記（３）乃至（１２）に記載
の薬物担体。

【００２９】（１７）前記血管内皮損傷部位を診断およ
び／または治療するための薬物が、ヘパリン、テオフェ
リン、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、カプトプリ
ル、パパベリン、フォルスコリンの中の少なくとも１つ
である上記（３）乃至（１２）に記載の薬物担体。

【００３０】本発明者らは、各種薬物担体の体内動態を
制御するファクターについて研究を進めていく過程にお
いて、まったく驚くべきことに、薬物担体表面に、生理
的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化合物の、前
記生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位の少なくとも一
部を存在させると、薬物担体が血管内皮損傷部位へ集積
することを見出した。

【００３１】また、さらに驚くべきことには、前記陽電
荷を帯びた部位を存在させた薬物担体の表面に、さらに
親水性高分子を存在させることによって、前記担体の血
管内皮損傷部位への集積性はまったく阻害されず、一方
で、担体の血液中での凝集の防止による血液中での安定
性の確保ならびにＲＥＳ補足の回避による血中滞留性の
向上が可能になることを見い出し、本発明を完成させ
た。

【００３２】従って、上記目的に沿う本発明は、表面に
生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有し、その内部
に血管内皮損傷部位を診断および／または治療するため
の薬物を封入してなる血管内皮損傷部位を認識する薬物
担体である。また、その表面にさらに親水性高分子が存
在する薬物担体である。

【００３３】本発明の担体は粒径が０.０２〜２５０μ
ｍ、とりわけ０.０５〜０.４μｍの大きさが好ましい。

【００３４】また、構造としては様々な形態が考えら
れ、限定する必要はないが、特にその内部に薬物を高濃
度封入することのできる潜在的機能を有する、巨大分
子、微集合体、微粒子、微小球、ナノ小球、リポソーム
およびエマルジョンのうちより少なくとも一つ以上から
なることが最も望ましい。

【００３５】本発明において、薬物担体の構成成分とし
て生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化合
物、さらには親水性高分子部位を有する親水性高分子誘
導体を有していればよいが、これら以外の構成成分とし
ては、上記の形態を形成できるものであれば特にその配
合に限定する必要はないが、その安全性や、生体内にお
いて安定性を考慮すると、リン脂質あるいはその誘導
体、リン脂質以外の脂質あるいはその誘導体、または安
定化剤、酸化防止剤、その他の表面修飾剤の配合が望ま
しい。

【００３６】リン脂質としては、ホスファチジルコリン
（＝レシチン）、ホスファチジルグリセロール、ホスフ
ァチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエ
タノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジ
ルイノシトール、スフィンゴミエリン、カルジオリビン
等の天然あるいは合成のリン脂質、またはこれらを常法
にしたがって水素添加したもの等を挙げることができ
る。

【００３７】安定化剤としては、膜流動性を低下させる
コレステロールなどのステロール、あるいはグリセロー
ル、シュクロースなどの糖類が挙げられる。

【００３８】酸化防止剤としては、トコフェロール同族
体すなわちビタミンＥなどが挙げられる。トコフェロー
ルには、α，β，γ，δの４個の異性体が存在するが本
発明においてはいずれも使用できる。

【００３９】その他の表面修飾剤としては、グルクロン
酸、シアル酸、デキストランなどの水溶性多糖類の誘導
体等が挙げられる。

【００４０】生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有
する化合物に関しては、薬物担体の構造安定を損なうも
のでなければ特に限定されるものではないが、少なくと
も一つ以上の脂肪族第一，二級アミノ基、アミジノ基、
芳香族第一、二級アミノ基を有する化合物、及び前記化
合物に１つ以上の水酸基を有する残基と結合させた化合
物が挙げられる。

【００４１】具体的には、前記化合物とパルミチン酸、
ステアリン酸等の長鎖脂肪族アルコール、ステロール、
ポリオキシプロピレンアルキル、またはグリセリン脂肪
酸エステル等の疎水性化合物との誘導体が好ましい。こ
れら誘導体は、疎水性化合物部位を薬物担体（例えばリ
ポソーム）の膜へ安定に挿入することができ、前記生理
的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を薬物担体の表面に存
在させることができる。

【００４２】また、前記生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯び
る部位を有する化合物としては、アミノ糖が挙げられ、
前記アミノ糖としては、グルコサミン、ガラクトサミ
ン、マンノサミン、イノラミン酸、イノラミン酸エステ
ルなどの単糖、及びキチンなどのオリゴ糖、多糖、また
これらの遊離型ないし各種グリコシドが挙げられる。

【００４３】前記アミノ糖は、疎水性化合物部位を薬物
担体（例えばリポソーム）の膜へ安定に挿入することが
でき、前記生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を担体
の表面に存在させることができる。

【００４４】本発明において、生理的ｐＨ範囲とは、生
体内、主に血液中、細胞質及びそこに存在するオルガネ
ラの内部等のｐＨ範囲であり、具体的にはｐＨ４〜１０
で、より好ましくはｐＨ６〜８である。

【００４５】本発明において、表面に存在させる親水性
高分子部位としては、薬物担体の構造安定を損なうもの
でなければ特に限定されるものではない。親水性高分子
としては様々なものが考えられる。例えば、ポリエチレ
ングリコール、デキストラン、プルラン、フィコール、
ポリビニルアルコール、スチレン−無水マレイン酸交互
共重合体、ジビニルエーテル−無水マレイン酸交互共重
合体、合成ポリアミノ酸、アミロース、アミロペクチ
ン、キトサン、マンナン、シクロデキストリン、ペクチ
ン、カラギーナンなどである。その中でもポリエチレン
グリコールは血中滞留性を向上させる効果が顕著であ
り、最も望ましい。

【００４６】また、前記親水性高分子は、長鎖脂肪族ア
ルコール、ステロール、ポリオキシプロピレンアルキ
ル、またはグリセリン脂肪酸エステル等の疎水性化合物
と結合させた誘導体を用いることによって、疎水性化合
物部位を薬物担体（例えば、リポソーム）の膜へ安定に
挿入することができる。そのことにより、薬物担体表面
に親水性高分子を存在させることができる。

【００４７】本発明において具体的に用いることができ
る親水性高分子誘導体としては、ポリエチレングリコー
ル−フォスファチジルエタノールアミン等が挙げられ
る。

【００４８】本発明において、薬物担体に封入する薬剤
としては、内皮傷害部位の診断および／または治療の目
的に応じて薬学的に許容し得る薬理的活性物質、生理的
活性物質または診断用物質を用いることができる。

【００４９】封入する薬剤の性質として、基本的にはど
の物質においても問題ないが、担体の表面が陽電荷を持
つ特徴から、電気的に中性あるいはアニオン性である物
質の方が高封入率が期待できる。

【００５０】封入する薬剤の種類としては、薬物担体の
形成を損ねないかぎり特に限定されるものではなく、血
管内皮損傷部位における様々の反応を抑制し、正常な血
管組織へ誘導する薬物であれば何等の制限なく使用でき
る。具体的には、抗炎症剤、抗癌剤、酵素剤、抗生物
質、抗酸化剤、脂質取り込み阻害剤、ホルモン剤、アン
ジオテンシン変換酵素阻害剤、平滑筋細胞の増殖・遊走
阻害剤、血小板凝集阻害剤、ケミカルメデイエーターの
遊離抑制剤、あるいは血管内皮細胞の増殖促進または抑
制剤等として使用可能なものが挙げられる。

【００５１】特に、ヘパリンなどの硫酸化グリコサミノ
グリカン、オリゴおよび多糖およびそれらの誘導体は血
管内皮損傷部位において血管肥厚の原因である平滑筋細
胞の増殖・遊走を阻害する物質として有効である。その
他にも、テオフェリン、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭ
Ｐ）、カプトプリル、パパベリン、フォルスコリンなど
が挙げられる。

【００５２】しかし基本的には本発明の担体は、血管内
皮損傷部位に集積する性質を持つものであるから、その
部位の疾患の特徴に応じて、それに最適な薬物を選択す
ることにおいて何等の制限はない。特に傷害部位では、
血小板の活性化が起こり易く、また各種白血球の集積が
認められ様々のケミカルメデイエーターを放出して炎症
反応を引き起こしている。またこれら組織では、脂質の
過酸化や、脂質取り込みの亢進が起こることもよく知ら
れており、これら反応が複合的に進行して動脈硬化性の
病変を引き起こすものと考えられる。これらの現象の病
変形成への寄与は症例毎に各々異なると予想されること
から、これらの症状へ対応した薬物は全て本発明の対象
とすることができることは言うまでもない。

【００５３】また、薬物治療に先立って、障害部位を特
定することは重要であり、この目的と使用し得る各種体
内診断薬（Ｘ線造影剤、放射性同位元素標識核医学診断
薬、核磁気共鳴診断用診断薬等）は、本発明の担体に封
入することにより血管障害部の特異的診断を可能にする
ものであり、前記診断薬も本発明の対象とすることがで
きることは言うまでもない。

【００５４】本発明の薬物担体は常法によって容易に得
ることができるが、その一例を以下に示す。フラスコ内
に生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化合物
及びリン脂質等の他の担体構成成分を、クロロホルム等
の有機溶媒により混合し、有機溶媒を留去後真空乾燥す
ることによりフラスコ内壁に薄膜を形成させる。次に、
当該フラスコ内に薬物を加え、激しく撹拌することによ
り、リポソーム分散液を得る。得られたリポソーム分散
液を遠心分離し、上清をデカンテーションし封入されな
かった薬物を除去することにより、薬物担体を分散液と
して得ることができる。また、上記の各構成成分を混合
し、高圧吐出型乳化機により高圧吐出させることにより
得ることもできる。

【００５５】本発明の薬物担体は、静注などによって投
与可能であるが、特に好ましい方法はカテーテルを血管
内に挿入して、その先端を血管内皮損傷部位付近に導
き、当該カテーテルを通して投与する方法が好ましい。

【００５６】本発明の薬物担体は、血中及び血管内皮損
傷部位での滞留性に優れており、１回の投与後、６時間
以上は血中に滞留し、３日以上は血管内皮損傷部位に安
定に滞留している。

【００５７】また、本発明の薬物担体はＰＴＣＡ術後な
どにより血管損傷が発生してから、特に１時間以内に投
与することが効果的である。なぜならば、血管損傷が発
生してから約１時間してから投与すると一時的に本発明
の薬物担体の血管損傷部位への集積が減少するためであ
る。これは、血小板等の血管損傷部位への付着の影響が
考えられる。したがって、本発明の薬物担体は血管損傷
が発生してから１時間以内に投与することが好ましい。

【００５８】しかしながら、ある程度時間が経過すると
本発明の薬物担体の血管損傷部へ集積性は再び向上す
る。したがって、血管損傷発生後１時間以降の投与が無
効になる訳ではなく、その後の投与も有効である。

【００５９】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説
明する。

【００６０】（実施例１）式Iにその構造を示す６−ｏ
−パルミトイル−メチル−Ｄ−ガラクトサミナイド（６
−ｏ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｇａｌ
ａｃｔｏｓａｍｉｎｉｄｅ）を膜構成成分として含有す
るリポソームを下記の通りに調製した。

【００６１】下記の３種類の膜構成成分を、それぞれク
ロロホルム溶液として容量５０ｍｌのナス型フラスコに
加え混合した。

【００６２】・フォスファチジルコリン（濃度１００ｍ
Ｍ）：８４０μｌ・コレステロール（濃度１００ｍＭ）：２４０μｌ・６−ｏ−パルミトイル−メチル−Ｄ−ガラクトサミナ
イド（１０ｍＭ）：１２００μｌ

【００６３】

【化１】

【００６４】さらに、クロロホルム１０ｍｌを加えた。
クロロホルムを留去した後、一晩真空乾燥することによ
りフラスコ内壁に脂質薄膜を形成した。次いで、１００
μｇのヘパリンを溶解させた３００ｍＭソルビトール／
１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液４ｍｌをフラスコ内
に加え、激しく浸盪撹拌することにより、リポソーム
（ＭＬＶ）分散液を得た。

【００６５】この分散液を遠心分離（１２０，０００
ｇ、７０分間）した。上清をデカンテーションし、未封
入のヘパリンを除去することにより、リポソームのペレ
ットを得た。このペレットを３００ｍＭソルビトール／
１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌに分散することにより、ヘ
パリンを封入した標記のリポソーム分散液を得た。

【００６６】（参考例）本実施例に使用する６−ｏ−パ
ルミトイル−メチル−Ｄ−ガラクトサミナイドは以下の
通りに作製した。

【００６７】公知の手法に従ってＤ−ガラクトサミナ
イドからＮ−ベンジルオキシカルボニル−メチル−Ｄ−
ガラクトサミナイドを得て、ピリジン（５０ｍｌ）中に
当該Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−メチル−Ｄ−ガラ
クトサミナイド（９.３ｇ）とパルミトイルクロリド
（８ｍｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で２４時間
撹拌する。反応終了後、反応混合物を１０％氷冷塩酸中
に注入し、酢酸エチルで抽出する。その後、抽出液を飽
和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）、食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥した後、
溶媒を除去して粗生成物を得て、さらに酢酸エチル溶液
から再結晶してＮ−ベンジルオキシカルボニル−６−ｏ
−パルミトイル−メチル−Ｄ−ガラクトサミナイド
（７.６５ｇ）を得た。

【００６８】このＮ−ベンジルオキシカルボニル−６−
ｏ−パルミトイル−メチル−Ｄ−ガラクトサミナイド
（１.３５ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、触
媒量の５％Ｐｄ−Ｃを加え、常温、常圧下で２４時間接
触還元を行い、反応終了後これを濾過して溶媒を除去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して目的化合物の６−ｏ−パルミトイル−メチル−Ｄ−
ガラクトサミナイド（８７４ｍｇ）を得た。このものの
下記に示すデータは式Iの構造を支持する。

【００６９】ｍ．ｐ．：１２２〜１２４℃ 元素分析：実測値Ｃ＝６４.２４％，Ｈ＝１０.８４
％，Ｎ＝３.０４％計算値Ｃ＝６４.００％，Ｈ＝１０.５１％，Ｎ＝３．
２５％（Ｃ₂₃Ｈ₄₃Ｏ₆Ｎとしての計算値）

【００７０】ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５３ｃｍ^-1，２９１
７ｃｍ^-1，２８５４ｃｍ^-1，１７２８ｃｍ^-1，１４６２
ｃｍ^-1 ＭＳ（ＦＡＢ）：４３５（Ｍ＋１）^＋

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆） δ（ｐｐ
ｍ）：５.１５（ｎ，１Ｈ），５.００（ｎ，１Ｈ），
４.５１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４.３０（ｄ，
Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄｄ，Ｊ＝６.６
Ｈｚ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.５３（ｍ，１Ｈ），
３.２６（ｓ，３Ｈ），３.１０（ｍ，２Ｈ），２.４０
（ｍ，１Ｈ），２.２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），
１.５１（ｍ，２Ｈ），１.２４（ｂ，２４Ｈ），０.８
６（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）。

【００７２】（実施例２）６−ｏ−パルミトイル−メチ
ル−Ｄ−ガラクトサミナイドおよび式IIにその構造を示
すポリエチレングリコール−フォスファチジルエタノー
ルアミン重合体（ＰＥＧ−ＰＥ）を膜構成成分として含
有するリポソームの調製を下記の通りに調製した。

【００７３】下記４種類の膜構成成分を、それぞれクロ
ロホルム溶液として容積５０ｍｌのナス型フラスコに加
え混合した。

【００７４】・フォスファチジルコリン（濃度１００ｍ
Ｍ）：８４０μｌ・コレステロール（濃度１００ｍＭ）：２４０μｌ・６−ｏ−パルミトイル−メチル−Ｄ−ガラクトサミナ
イド（１０ｍＭ）：１２００μｌ・ＰＥＧ−ＰＥ（濃度０.４Ｗ／Ｖ％）：１０００μ
ｌ。

【００７５】

【化２】

【００７６】以下、上記実施例１と同様に操作し、ヘパ
リンを保持した標記のリポソーム分散液を得た。

【００７７】（実施例３）式IIIにその構造を示すグル
カミンパルミトイルエステルを膜構成成分として含有す
るリポソームの調製を下記の通りに調製した。

【００７８】下記４種類の膜構成成分を、それぞれクロ
ロホルム溶液として容積５０ｍｌのナス型フラスコに加
え混合した。

【００７９】・フォスファチジルコリン（濃度１００ｍ
Ｍ）：８４０μｌ・コレステロール（濃度１００ｍＭ）：２４０μｌ・グルカミンパルミトイルエステル（濃度１０ｍＭ）：
１２００μｌ・ＰＥＧ−ＰＥ（濃度０.４Ｗ／Ｖ％）：１０００μ
ｌ。

【００８０】

【化３】

【００８１】以下、上記実施例１と同様に操作し、ヘパ
リンを保持した標記のリポソーム分散液を得た。

【００８２】（試験例１：ヘパリンの封入率の測定）実
施例１及び２において使用したヘパリンのリポソーム中
への封入率を次の様にして求めた。まず、遠心分離した
後の上清中におけるヘパリン量をカルバゾール法で定量
することにより、リポソーム中に封入されなかったヘパ
リン量を求めた。これをリポソーム調製にあたって最初
に添加したヘパリンの総量と比較することにより、リポ
ソーム中へのヘパリンの封入率を求めた。

【００８３】比較のために、６−ｏ−パルミトイル−メ
チル−Ｄ−ガラクトサミナイド及びＰＥＧ−ＰＥを用い
ることなく上記実施例と同様の方法で調製したリポソー
ム分散液を調製した。そして、上記と同様の方法でヘパ
リンの封入率を求めた。結果を表１に示す。

【００８４】

【表１】

【００８５】以上の結果から明らかなとおり、生理的ｐ
Ｈ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化合物、あるいは
生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化合物及
び親水性高分子誘導体を含むリポソームはこれを含まな
い中性リポソームに比べて、ヘパリンの高い封入率を示
した。

【００８６】また、表には記さないが本発明の他の生理
的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化合物を含ん
だリポソームも同様な優れた結果を示した。

【００８７】（試験例２：体内動態１）ウレタンで麻酔
されたＳＤ雄ラットの大腿静脈より、実施例１及び２に
準じて調製されたカルボキシフルオレセイン（Ｃａｒｂ
ｏｘｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ）１００ｍＭを封入させ
たリポソーム分散液５００μｌを静注した。経時的に血
液をエッペンドルフチューブに採取した。採取した血液
について蛍光強度を測定することにより、体内動態を測
定した。

【００８８】また、比較のために、６−ｏ−パルミトイ
ル−メチル−Ｄ−ガラクトサミナイド及びＰＥＧ−ＰＥ
を用いることなく、上記実施例に準じて調製されたリポ
ソーム分散液について、上記と同様の方法で体内動態を
測定した。結果を図１に示す。

【００８９】図１から明らかなとおり、生理的ｐＨ範囲
で陽電荷を帯びる部位を有する化合物を膜構成成分とし
て含有せしめた本発明のリポソームは、それを含有しな
い薬リポソームに比べて、血中滞留性が高いことが確認
された。また、さらに親水性高分子（ＰＥＧ−ＰＥ）に
より表面修飾されているリポソームは、生理的ｐＨ範囲
で陽電荷を帯びる部位を有する化合物のみの場合よりも
さらに血中滞留性が高いことが確認された。

【００９０】また、図には記さないが本発明の他の生理
的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化合物を含ん
だリポソームも同様な優れた結果を示した。

【００９１】（試験例３：臓器分布１）ウレタンで麻酔
されたＳＤ雄ラットの大腿静脈から２フレンチのバルー
ンカテーテルを挿入し、頚動脈部を５回擦過することに
より、血管内皮障害モデルを作成した。

【００９２】擦過後直ちに大腿静脈より、実施例１及び
２に準じて調製されたカルボキシフルオレセイン（Ｃａ
ｒｂｏｘｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ）１００ｍＭを封入
させたリポソーム分散液５００μｌを静注した。３時間
後、１６時間後、２４時間後、３日後に頸動脈を採取し
た。採取した頸動脈からカルボキシフルオレスセインを
抽出し、蛍光強度を測定することにより頸動脈へのリポ
ソームの集積量を測定した。

【００９３】さらに、頚動脈部を擦過しないラット大腿
静脈より、実施例１及び２に準じて調製されたカルボキ
シフルオレスイセン１００ｍＭを封入させたリポソーム
分散液５００μｌを静注した後、上記と同様の方法で頚
動脈へのリポソームの分布状況を測定した。

【００９４】また、比較のために、６−ｏ−パルミトイ
ル−メチル−Ｄ−ガラクトサミナイド及びＰＥＧ−ＰＥ
を用いることなく、上記実施例に準じて調製されたリポ
ソーム分散液について、上記と同様の方法で血管内皮障
害モデルの頸動脈へのリポソームの集積量を測定した。

【００９５】血管内皮障害モデルにおける３時間後の実
施例１，２及び比較対照の結果を図２に、経時的に３日
間測定した実施例２の結果を図３に示す。また、図示し
ないが血管内皮が損傷していない場合の集積量は、比較
の血管内皮障害モデルの頸動脈へのリポソームの集積量
とほぼ同等であった。

【００９６】以上の結果から明らかなとおり、生理的ｐ
Ｈ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化合物、あるいは
生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化合物お
よび親水性高分子誘導体を膜構成成分として含有せしめ
た本発明のリポソームは、それらを含有しないリポソー
ムに比べて血管損傷部位への集積性が高く、さらに内皮
が損傷していない血管と比べて血管損傷部位へ集積性が
高いことから血管損傷部位へのターゲッティング性に優
れている。

【００９７】また、擦過後直ちに投与した場合、３日間
は血管損傷部に滞留されることが判った。

【００９８】さらに同様なラットによる試験を実施例３
に準じて調製されたリポソームについて同様に行った結
果、図４に示す通り他の実施例と同様な優れた効果を示
した。

【００９９】また、図には記さないが本発明の他の生理
的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化合物を含ん
だ担体も同様な優れた結果を示した。

【０１００】（試験例４：体内動態２）ラットの代わり
に去勢ブタ（３０ｋｇ）を用いて試験例２と同様な実験
を行った。つまり、ケタミンで麻酔されたブタの大腿静
脈より、実施例２に準じて調製されたカルボキシフルオ
レセイン（Ｃａｒｂｏｘｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ）１
００ｍＭを封入させたリポソーム分散液３０ｍｌを静注
した。経時的に血液を採取した。採取した血液から血漿
を得て、その血漿の蛍光強度を測定することにより体内
動態を測定した。

【０１０１】また、比較のために、６−ｏ−パルミトイ
ル−メチル−Ｄ−ガラクトサミナイド及びＰＥＧ−ＰＥ
を用いることなく、上記実施例に準じて調製されたリポ
ソーム分散液について、上記と同様の方法で体内動態を
測定した。

【０１０２】その結果、試験例２と同様な優れた血中滞
留性を示し、本発明は大型動物であるブタにも有効であ
ることが示された。また比較対照も試験例２と同様な結
果であった。

【０１０３】（試験例５：臓器分布２）ケタミンで麻酔
された去勢ブタ（３０ｋｇ）の大腿動脈から７.５フレ
ンチのバルーンカテーテルを挿入し、頚動脈部を５回擦
過することにより、血管内皮障害モデルを作成した。

【０１０４】大腿静脈より実施例２に準じて調製された
カルボキシフルオレセイン１００ｍＭを封入させたリポ
ソーム分散液３０ｍｌを静注した。３時間後にブタの頚
動脈を採取した。採取した頚動脈からカルボキシフロー
レスセンを抽出し、蛍光強度を測定することにより頚動
脈へのリポソームの分布状況を測定した。

【０１０５】さらに、頚動脈部を擦過しないブタについ
ても、大腿静脈より、実施例１及び２に準じて調製され
たカルボキシフルオレスセイン１００ｍＭを封入させた
リポソーム分散液３０ｍｌを静注した後、上記と同様の
方法で頚動脈へのリポソームの分布状況を測定した。

【０１０６】比較のために、ＰＥＧ−ＰＥ、６−ｏ−パ
ルミトイル−メチル−Ｄ−ガラクトサミナイドを用いる
ことなく上記実施例に準じて調製されたリポソーム分散
液について上記と同様の方法で頚動脈へのリポソームの
分布状況を測定した。

【０１０７】試験例３で行ったラットによる結果ととも
に図５に示す通り、優れた血管損傷部位へ集積性を示し
た。また、比較対照のリポソームは血管損傷部位へ集積
性は示さなかった。

【０１０８】以上の結果から、本発明はよりヒトに近い
血管を持つと言われ、かつ大型動物であるブタにも有効
であることが示された。また、図には記さないが本発明
の他の生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化
合物を含んだリポソームも同様な優れた結果を示した。

【０１０９】（試験例６：臓器集積性）ウレタンで麻酔
されたＳＤ雄ラットの大腿動脈から２フレンチのバルー
ンカテーテルを挿入し、頚動脈部を５回擦過することに
より、血管内皮障害モデルを６群分作成した。

【０１１０】実施例２に準じて調製されたカルボキシフ
ルオレセイン１００ｍＭを封入させたリポソーム分散液
５００μｌをラット群別に大腿静脈より、擦過直後、
０.１、０.５、１、３、６、２４時間後にそれぞれ静注
した。各群ともに投与後３時間後に頚動脈を採取した。
採取した頚動脈からカルボキシフルオレスセインを抽出
し、蛍光強度を測定することにより各群の頚動脈へのリ
ポソームの分布状況の変化を測定した。結果を図６に示
す。

【０１１１】その結果、擦過後１時間経過した付近で
は、一時的なリポソームの集積性の低下が観察される
が、それ以後はコンスタントに集積されることが判っ
た。すなわち、リポソームは血管損傷部が生じてから１
時間以内の投与が特に効果的であるが、血管損傷後１時
間の経過後においても効果があることが判った。

【０１１２】また、本発明の他の生理的ｐＨ範囲で陽電
荷を帯びる部位を有する化合物を含んだリポソームも同
様な結果を示した。

【０１１３】（試験例７：封入薬物別リポソーム製剤の
血管肥厚の抑制効果）実施例２のヘパリン入りリポソー
ムと同様にして、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、カ
プトプリル、パパベリン、フォルスコリンを封入したリ
ポソーム製剤を作成した。コントロールには薬物未封入
のリポソームを用いた。

【０１１４】ウレタンで麻酔されたＳＤ雄ラットの大腿
動脈から２フレンチのバルーンカテーテルを挿入し、頚
動脈部を４回擦過することにより、血管内皮障害モデル
を作成した。各薬物入りリポソーム製剤を尾静脈から７
日間にわたり投与した後、頚動脈を採取した。採取した
頚動脈の断面の中膜と内膜の面積比によって血管肥厚度
を求めた。算出方法を図７に示し、結果を表２に示す。

【０１１５】

【表２】

【０１１６】表２に示す通り、各薬物入りリポソーム製
剤は優れた血管肥厚の抑制効果を示した。

【０１１７】（試験例８：急性毒性）この試験の目的
は、本発明の薬物担体の毒性が、従来のものの毒性と比
較してどの程度であるかを知ることである。そのため
に、薬物未封入の状態で調製された本発明の薬物担体と
従来の薬物担体のそれぞれについて、ラットに対する致
死毒性試験を行った。

【０１１８】（被験液の調製）１）６−ｏ−パルミトイル−メチル−Ｄ−ガラクトサミ
ナイドを含有する本発明のリポソーム分散液ヘパリンを加えなかった点を除き、実施例１と同様の方
法で、６−ｏ−パルミトイル−メチル−Ｄ−ガラクトサ
ミナイド、ＰＥＧ−ＰＥを含有するリポソーム分散液を
得た。これを限外ろ過膜を用いて濃縮し、さらに必要に
応じて注射用滅菌蒸留水で希釈して被験液とした。

【０１１９】２）６−ｏ−パルミトイル−メチル−Ｄ−
ガラクトサミナイド及びＰＥＧ−ＰＥを含有する本発明
のリポソーム分散液ヘパリンを加えなかった点を除き、実施例２と同様の方
法で、６−ｏ−パルミトイル−メチル−Ｄ−ガラクトサ
ミナイド、ＰＥＧ−ＰＥを含有するリポソーム分散液を
得た。これを限外ろ過膜を用いて濃縮し、さらに必要に
応じて注射用滅菌蒸留水で希釈して被験液とした。

【０１２０】３）従来のリポソーム分散液比較のために、６−ｏ−パルミトイル−メチル−Ｄ−ガ
ラクトサミナイド、ＰＥＧ−ＰＥを用いることなく、実
施例と同様の方法で中性リポソーム分散液を得た。これ
を限外ろ過膜を用いて濃縮し、さらに必要に応じて注射
用滅菌蒸留水で希釈して被験液とした。

【０１２１】（方法）検疫した５週齢のＳＤ雄性ラット
を１群３匹に区分し、腹腔内に上記の被験液２．０ｍｌ
を１回投与した。一方、溶媒対照群として、滅菌蒸留水
２．０ｍｌを投与した。

【０１２２】被験液投与後、１６日間にわたって少なく
とも１日１回、注意深く一般状態を観察して毒性徴候、
死亡状況を記録した。

【０１２３】（結果）表３に示す通りである。

【０１２４】

【表３】

【０１２５】上記の試験結果に示したように、本発明の
薬物担体については、観察期間中死亡例はなかった。し
かし、従来の薬物担体においては、投与開始後１日目か
ら体重が激減し、１５日目までに表中に示した様に大半
が死亡した。これはその後の臓器所見から、従来の薬物
担体では血液中において血球成分等と会合あるいはリポ
ソーム同士の会合により、血中に凝集塊が生成され、肺
などに塞栓を形成してしまうことが原因であることが確
認された。この結果から、本発明の薬物担体は、従来公
知の薬物担体に比べて、極めて毒性が低く、安全性の高
いものであると言える。

【０１２６】また、表には記さないが本発明の他の生理
的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化合物を含ん
だ担体も同様な優れた結果を示した。

【０１２７】

【発明の効果】以上、詳細に説明したように、本発明の
薬物担体は、従来の薬物担体と比較して、中性あるいは
アニオン性の物質の封入率が高く、また、血管内皮損傷
部位へのターゲッティング性が非常に高い。また、安全
性も非常に高い。

【０１２８】このような特徴から、薬学的に許容し得る
薬理的活性物質、生理的活性物質または診断用物質を封
入させた本発明の新規薬物担体は、血管内皮損傷部位に
おける診断及び治療という目的に対して非常に効果的で
ある。例えば、ヘパリン、多糖類およびその硫酸化体、
ならびにテオフェリン、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭ
Ｐ）、カプトプリル、パパベリン、フォルスコリンなど
を封入した場合は、血管内皮が損傷した部位における平
滑筋細胞の遊走を抑える血管肥厚防止薬として有用であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラットにおける本発明及び比較のリポソームの
血中滞留性を示す。

【図２】ラットにおける本発明及び比較のリポソームの
血管内皮損傷部位への集積性を示す。

【図３】ラットにおける本発明のリポソームの血管内皮
損傷部位での滞留性の経時的変化を示す。

【図４】ラットにおける本発明の他のリポソームの血管
内皮損傷部位での滞留性の経時的変化を示す。

【図５】ブタおよびラットにおける本発明及び比較のリ
ポソームの血管内皮損傷部位への集積性を示す。

【図６】血管損傷から投与までの時間と本発明のリポソ
ームの血管損傷部位への集積性を示す。

【図７】試験例７における血管肥厚度の求め方を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】血管内皮損傷部位を認識する担体であっ
て、生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位を有する化合
物を少なくとも１つの構成成分とし、前記生理的ｐＨ範
囲で陽電荷を帯びる部位が前記担体の表面に存在するこ
とを特徴とする薬物担体。
【請求項２】前記担体構成成分に、さらに親水性高分子
誘導体を含み、前記親水性高分子誘導体の親水性高分子
部位の少なくとも一部が前記担体の表面に存在する請求
項１に記載の薬物担体。
【請求項３】内部に血管内皮損傷部位を診断および／ま
たは治療するための薬物を封入してなる請求項１乃至２
に記載の薬物担体。
【請求項４】前記担体の径が０.０２〜２５０μmの大き
さを有する微小粒子よりなる請求項１乃至請求項３に記
載の薬物担体。
【請求項５】前記担体が、巨大分子、微集合体、微粒
子、微小球、ナノ小球、リポソームおよびエマルジョン
のうちの少なくとも一つから構成される請求項１乃至請
求項４に記載の薬物担体。
【請求項６】前記担体がリン脂質あるいはその誘導体、
および／またはリン脂質以外の脂質あるいはその誘導
体、および／または安定化剤、および／または酸化防止
剤、および／またはその他の表面修飾剤を含有する請求
項１乃至請求項５に記載の薬物担体。
【請求項７】前記生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位
を有する化合物が、少なくとも一つ以上の脂肪族第一，
二級アミノ基、アミジノ基、芳香族第一、二級アミノ基
を有する化合物、及びさらに前記化合物に１つ以上の水
酸基を有する残基と結合させた化合物からなる請求項１
乃至請求項６に記載の薬物担体。
【請求項８】前記生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる部位
を有する化合物が、アミノ糖である請求項１乃至請求項
６に記載の薬物担体。
【請求項９】上記アミノ糖が、グルコサミン、ガラクト
サミン、マンノサミン、イノラミン酸、イノラミン酸エ
ステルなどの単糖、およびこれらの遊離型ないし各種グ
リコシドからなる請求項８に記載の薬物担体。
【請求項１０】上記アミノ糖が、キチンなどのオリゴ
糖、多糖、およびこれらの遊離型ないし各種グリコシド
からなる請求項８に記載の薬物担体。
【請求項１１】前記親水性高分子誘導体が、ポリエチレ
ングリコールの、長鎖脂肪族アルコール、ステロール、
ポリオキシプロピレンアルキル、またはグリセリン脂肪
酸エステルとの誘導体である請求項２乃至請求項１１に
記載の薬物担体。
【請求項１２】前記血管内皮損傷部位を診断および／ま
たは治療するための薬物が、電気的に中性あるいはアニ
オン性である請求項３乃至請求項１１に記載の薬物担
体。
【請求項１３】前記血管内皮損傷部位を診断および／ま
たは治療するための薬物が、抗炎症剤、抗癌剤、酵素
剤、抗生物質、抗酸化剤、脂質取り込み阻害剤、ホルモ
ン剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、平滑筋細胞の
増殖・遊走阻害剤、血小板凝集阻害剤、ケミカルメデイ
エーターの遊離抑制剤、あるいは血管内皮細胞の増殖ま
たは抑制剤である請求項３乃至請求項１２に記載の薬物
担体。
【請求項１４】前記血管内皮損傷部位を診断および／ま
たは治療するための薬物が、グリコサミノグリカン及び
その誘導体である請求項３乃至請求項１２に記載の薬物
担体。
【請求項１５】前記血管内皮損傷部位を診断および／ま
たは治療するための薬物が、オリゴおよび／または多
糖、およびそれらの誘導体である請求項３乃至請求項１
２に記載の薬物担体。
【請求項１６】前記血管内皮損傷部位を診断および／ま
たは治療するための薬物が、Ｘ線造影剤、放射性同位元
素標識核医学診断薬、核磁気共鳴診断用診断薬等の各種
体内診断薬である請求項３乃至請求項１２に記載の薬物
担体。
【請求項１７】前記血管内皮損傷部位を診断および／ま
たは治療するための薬物が、ヘパリン、テオフェリン、
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、カプトプリル、パパ
ベリン、フォルスコリンの中の少なくとも１つである請
求項３乃至請求項１２に記載の薬物担体。